CN106619550B - 一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂及其制备方法。所述肠溶口崩片剂包含：肠溶小丸、稀释剂、崩解剂、润滑剂和非必须的调味剂；其中，所述肠溶小丸由内向外依次包含：含药小丸、隔离衣和肠溶衣；所述含药小丸包含：兰索拉唑、碱化剂、粘合剂和填充剂，且兰索拉唑和填充剂的重量比为1:2～1:3。相比于现有的兰索拉唑口崩片原研药，本发明的口崩片剂成本低、治疗效果好，可以显著减轻患者的用药负担。

Description

一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑为一种选择性抑制胃壁细胞H+2K+2ATP酶从而抑制胃酸分泌的抗溃疡药物。它对各种原因引起的胃酸分泌均具有抑制作用，具有保护和促进胃粘膜溃疡愈合的作用。而且，兰索拉唑及其化合物有较强的抑制幽门杆菌的作用，在降低消化性溃疡复发率方面具有良好的作用。兰索拉唑化学名为2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑，在酸性条件下不稳定，低pH环境下短时内即降解为非活性成分，因此在胃酸环境中容易降解。其化学结构式如下：
兰索拉唑临床主要用于治疗胃及十二指肠溃疡，其疗效较好，毒性副作用低，作用是奥美拉唑的两倍。目前，市场上国产的兰索拉唑(lansoprazole)制剂主要有肠溶片和肠溶胶囊两种形式，而微丸片只有日本武田公司生产的肠溶兰索拉唑口崩片，商品名为普托平。肠溶制剂主要有单单元制剂和多单元制剂两种，大多数的肠溶片剂都是单单元的制剂，因此药物的作用和吸收容易受到消化物迁移的影响，而多单元制剂能弥补这个缺点。可是，普通的胶囊体积较大，患者吞咽起来不易，用药的顺应性相应低；再者，有些药物使用时需要调整剂量，而片剂相较胶囊来说给药更加灵活。兰索拉唑口崩片是一个口腔内快速崩解的质子泵抑制。该药放入口腔后，会在30秒钟内崩解为无数包有肠溶衣的小丸微粒，每个微粒由几层结构组成，这样可以抵抗胃蠕动所造成的挤压，从而保证药效不受影响。这种独特的剂型使之具有多种服药方式，除了传统的直接用水送服外，还可以采用直接口服以及鼻胃管给药等方式进行服用，为有吞咽障碍的消化性溃疡、反流性食管炎等酸相关疾病的患者提供良好的治疗手段。
专利文献CN1311669A中涉及的是由武田药品工业株式会社发明的含有兰索拉唑的口崩片剂。在此文献中，先用滚动流化床制粒法制备出核芯的颗粒(含药小丸)，再生产带核芯的内层包膜颗粒和肠溶包衣颗粒，最后将肠溶包衣颗粒与其他空白颗粒混合并压制成口崩片。用滚动流化床虽然能制备出粒度很小，且含药量较大的小丸，但是用此方法制备核芯颗粒，效率较低，耗时较长。另外，此文献中，与小丸混合压片用的辅料要提前制成颗粒，再与小丸混合压片，工艺太过于复杂。
专利文献CN101378753A中涉及的是由特瓦制药公司发明的含有兰索拉唑的口崩片剂。在此文献中，采用流化床底喷包衣的方法将药物包在蔗糖丸芯上，再用流化床的方法包上惰性层和肠溶层，最后将肠溶小丸和其他赋形剂混合压成口崩片。与滚动流化床制备颗粒一样，流化床底喷包衣上药的效率较低，耗时较长。且在该文献中选择的空白丸芯太大(250～355μm)，上药和包衣之后，小丸太大会容易将鼻胃管堵塞。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明给十二指肠溃疡患者提供了一种成本低、治疗效果好的抑制胃酸分泌的抗溃疡药物。
由此，本发明的一个目的是提供一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂。相比于现有的兰索拉唑口崩片原研药，本发明的片剂成本低、治疗效果好，可以显著减轻患者的用药负担。
本发明的另一目的是提供一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的制备方法。该制备方法工艺耗时短，成本低，制备得到的口崩片剂与现有药物具有相当的治疗效果。
为了实现以上发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂，其包含：肠溶小丸、稀释剂、崩解剂、润滑剂和非必须的调味剂；
其中，所述肠溶小丸由内向外依次包含：含药小丸、隔离衣和肠溶衣；
所述含药小丸包含：兰索拉唑、碱化剂、粘合剂和填充剂，且兰索拉唑和填充剂的重量比为1:2～1:3。
如果含药小丸中活性成分兰索拉唑和填充剂的重量比大于1:2，由于兰索拉唑的可塑性较差，制得的含药小丸有用收率较低；如果活性成分和填充剂的比重小于1:3，制备得到的含药小丸含药量较少，会影响到小丸压片。
优选地，所述含药小丸是通过挤出滚圆法制成的。
目前市场上销售的兰索拉唑口崩片，其中的含药小丸是通过流化床包衣或者滚动流化床制备颗粒的工艺制备的，含药小丸的含药量较大，这两种方法制备含药小丸效率较低，耗时较长。而挤出滚圆的方法是将活性成分兰索拉唑、粘合剂及填充剂等混合在一起，然后挤出，将挤出物滚成小丸，使得制备含药小丸效率大大提高。
优选地，所述含药小丸中，所述碱化剂为十二烷基硫酸钠(SLS)。
更优选地，所述含药小丸中，所述碱化剂与兰索拉唑的重量比为1:10～1:20。
优选地，所述含药小丸中，所述粘合剂为含药小丸重量的2～4％。
由于兰索拉唑在小于pH7的条件下不稳定，而在碱性条件下稳定，因此，在制备含药小丸的过程中，加一定量的碱化剂十二烷基硫酸钠(SLS)。如果SLS与兰索拉唑重量比小于1:20，兰索拉唑可能会由于碱性条件不够而不稳定；如果SLS与兰索拉唑的重量比大于1:10，含药小丸收率会降低，制备出来的含药小丸也不圆整。
优选地，所述含药小丸中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉，优选为乳糖和微晶纤维素。
所述含药小丸，包覆隔离衣后成为隔离小丸。
所述隔离小丸，包覆肠溶衣后成为肠溶小丸。
所述隔离衣包含粘合剂、抗粘剂和碱化剂。
优选地，所述隔离衣中，粘合剂和抗粘剂的重量比为2:1～1:2，优选为约1:1。其中粘合剂为羟丙甲纤维素E5(HPMC E5)，抗粘剂为滑石粉。
虽然肠溶片中，隔离衣中的粘合剂和抗粘剂的比例对药物释放影响不大。但是，如果隔离衣中粘合剂和抗粘剂的重量比大于2:1，包衣过程中会出现小丸粘连的现象，且包衣速度很慢；如果粘合剂和抗粘剂的比重小于1:2，在包衣过程中会出现掉粉现象。
所述隔离衣中，碱化剂的用量为隔离小丸总重量的0.8～1.7％。如果碱化剂的用量过少，会导致兰索拉唑不稳定，如果碱化剂的量过多，会导致小丸包衣过程中掉粉，收率降低。通过研究发现，当碱化剂的用量为0.8～1.7％时，兰索拉唑较稳定，也不会影响小丸收率。所述碱化剂为十二烷基硫酸钠。
所述隔离衣的增重为含药小丸的5％～21％，优选为约8％～12％。
由于肠溶材料溶液显酸性，如果不包隔离衣，而直接包肠溶衣，会导致兰索拉唑不稳定而发生降解。因此，在含药小丸上包覆隔离衣，并在隔离衣处方中加碱化剂SLS，保证兰索拉唑的稳定性。通过耐酸实验发现，隔离衣增重到10％时，药物很稳定。
所述肠溶衣的增重为隔离小丸的50％～105％，优选为约75％～85％。
肠溶衣的增重是控制肠溶片溶出及耐酸的关键参数，在本发明中，如果肠溶衣增重小于50％，制备出的肠溶口崩片不耐酸，且在酸性条件下溶出过快；如果肠溶衣的增重大于105％，制备出的肠溶口崩片耐酸，但是在碱性条件下溶出比原药慢。
所述肠溶衣包含肠溶材料、增塑剂、表面活性剂、抗粘剂和非必须的色素。
优选地，所述肠溶材料选自丙烯酸树脂L30D、丙烯酸树脂NE30D和丙烯酸树脂L100-55，优选为丙烯酸树脂L100-55。
所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其用量为肠溶材料重量的8～13％，优选为约10％。
所述抗粘剂为滑石粉和单硬脂酸甘油酯，其用量为肠溶材料重量的10～13％。
所述表面活性剂为吐温80，其用量为肠溶材料重量的4～6％，优选为约5％。
所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和淀粉，优选为微晶纤维素和甘露醇；稀释剂占肠溶口崩片重量的44～50％。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠，优选为交联聚维酮，更优选为交联聚维酮XL-10(PVPP XL-10)，其用量占肠溶口崩片重量的4～7％，优选为约5％。
所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠的混合物，二者的重量比为1:1～2:1，优选为约2:1，润滑剂占肠溶口崩片重量的1～2％，优选为约1.5％。
为了肠溶口崩片有很好的口感，可以在处方中加入调味剂。
优选地，所述调味剂包含柠檬酸、阿斯巴甜和草莓香精。
所述肠溶小丸的粒径在300～400μm之间。
所述含有兰索拉唑的口崩片剂的制备方法，包含以下步骤：
(1)将活性成分兰索拉唑和填充剂混合均匀，加入含有碱化剂和粘合剂的溶液制成软材，挤出、滚圆，然后干燥，过筛制成含药小丸；
(2)将上述含药小丸包隔离衣，制成隔离小丸；
(3)将上述隔离小丸包肠溶衣，制成肠溶小丸；
(4)将上述肠溶小丸与稀释剂、崩解剂、润滑剂和非必须的调味剂混合并压制成片剂。
本发明的口崩片剂中使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格便宜，因此成本很低，可以显著减轻患者的用药负担。此外，本发明使用挤出滚圆的方法制备含药小丸，较原研药的切线喷上药方法耗时较短。肠溶小丸与稀释剂等辅料混合直接压成肠溶口崩片，较原研药将辅料湿法制粒再压片简单。
附图说明
图1为实施例1制备的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例1制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线。
图2为实施例2制备的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例2制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线。
图3为实施例3制备的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例3制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。
溶出度检测：
方法：中国药典二部，溶出二法(浆法)，75rpm。
溶出介质：1)0.1N盐酸溶液，500mL；2)pH6.8磷酸盐缓冲液，900mL。
检测样品：各个实施例中制备的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂和原研药(生产厂家为日本武田药品工业株式会社，批号B21098)。
实施例1：
处方(2000片)，见表1。
表1
制备含药小丸：
取适量水于烧杯中，加热至80-100℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解，按处方表中加入SLS，搅拌至完全溶解，配成含有碱化剂和粘合剂的溶液。按照表中处方量将兰索拉唑、微晶纤维素和乳糖置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度100-250转/分，切割刀速度1000-2000转/分，干混后逐渐加入含有碱化剂和粘合剂的溶液制成软材。
将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.3毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆40秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为50℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。
包隔离衣：
取适量水于烧杯中，加热至80-100℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解，按处方表中加入SLS，搅拌至完全溶解，再加入滑石粉，配成包衣混悬液。将含药小丸置于带Wurster的流化床中，启动仪器并设定实验参数后，以底喷方式进行隔离包衣。各实验参数分别为：物料温度35～45℃，雾化压力为0.15～0.22MPa。
包肠溶衣：
取适量水加热约90℃，加入处方量的吐温80，柠檬酸三乙酯，再加入单硬脂酸甘油酯后搅拌均匀，静置至室温后，慢慢加至尤特奇L30D-55中，边加边搅拌。混合均匀后，将处方量的滑石粉和氧化铁红加入上述混悬液中，搅拌至分散均匀。将隔离小丸置于带Wurster的流化床中，启动仪器并设定实验参数后，以底喷方式进行隔离包衣。各实验参数分别为：物料温度25～35℃，雾化压力为0.15～0.22MPa。
溶出度检测结果见图1。图1为实施例1制备的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例1制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线。
由图1可知，本发明制备的肠溶口崩片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，在酸中60min溶出5％左右，在碱中15min溶出约90％，两者的溶出相似，说明本发明含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的辅料易得、制备工艺相对简单，耗时较短，因此成本明显降低。
实施例2：
处方(2000片)，见表2。
表2
除了采用上表中的处方量之外，采用与实施例1相同的方法制备本发明的肠溶口崩片剂。
溶出度检测结果见图2。图2为实施例2制备的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例2制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线。
由图2可知，本发明制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，在酸中60min溶出5％左右，在碱中15min溶出大于80％，说明本发明含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的辅料易得、价格便宜，制备工艺相对较简单，且耗时较短，因此成本明显降低。
实施例3
处方，见表3
表3
除了采用上表中的处方量之外，采用与实施例1相同的方法制备本发明的肠溶口崩片剂。
溶出度检测结果见图3。图3为实施例3制备的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂和原研药的溶出度曲线图。其中，折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例3制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线。
由图3可知，本发明制备的肠溶口崩片剂的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，在酸中60min溶出5％左右，在碱中15min溶出约90％，说明本发明含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的溶出度与原研药比较相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的辅料易得、价格便宜，制备工艺相对较简单，且耗时较短，易实现，因此成本明显降低。

Claims (5)

1.一种含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂，其特征在于，所述肠溶口崩片剂包含：肠溶小丸、稀释剂、崩解剂、润滑剂和调味剂；
其中，所述肠溶小丸由内向外依次包含：含药小丸、隔离衣和肠溶衣；所述隔离衣的增重为含药小丸的5%~21%；所述肠溶衣的增重为隔离小丸的50%~105%；所述肠溶小丸的粒径在300~400μm之间；
所述含药小丸包含：兰索拉唑、碱化剂十二烷基硫酸钠、粘合剂和填充剂，且兰索拉唑和填充剂的重量比为1:2~1:3；所述碱化剂十二烷基硫酸钠与兰索拉唑的重量比为1:10~1:20；所述粘合剂为含药小丸重量的2~4%；所述填充剂为乳糖和微晶纤维素；所述含药小丸是通过挤出滚圆法制成的；
所述隔离衣包含粘合剂、抗粘剂和碱化剂；其中，粘合剂和抗粘剂的重量比为2:1~1:2；碱化剂的用量为隔离小丸总重量的0.8~1.7%；所述粘合剂为羟丙甲纤维素E5，抗粘剂为滑石粉，碱化剂为十二烷基硫酸钠；
所述肠溶衣包含肠溶材料、增塑剂、表面活性剂、抗粘剂和色素；所述肠溶材料选自丙烯酸树脂L30D；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其用量为肠溶材料重量的8~13%；所述抗粘剂为滑石粉和单硬脂酸甘油酯，其用量为肠溶材料重量的10~13%；所述表面活性剂为吐温80，其用量为肠溶材料重量的4~6%；
所述稀释剂为微晶纤维素和甘露醇；稀释剂占肠溶口崩片重量的44~50%；
所述崩解剂为交联聚维酮；崩解剂占肠溶口崩片重量的4~7%；
所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠的混合物，二者的重量比为1:1~2:1；润滑剂占肠溶口崩片重量的1~2%。
2.根据权利要求1所述的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂，其特征在于，所述隔离衣的增重为含药小丸的8%~12%；所述肠溶衣的增重为隔离小丸的75%~85%。
3.根据权利要求1所述的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂，其特征在于，所述调味剂选自柠檬酸、阿斯巴甜和草莓香精。
4.根据权利要求1所述的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮XL-10。
5.一种权利要求1~4中任一项所述的含有兰索拉唑的肠溶口崩片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：
（1）将活性成分兰索拉唑和填充剂混合均匀，加入含有碱化剂和粘合剂的溶液制成软材，挤出、滚圆，然后干燥，过筛制成含药小丸；
（2）将上述含药小丸包隔离衣，制成隔离小丸；
（3）将上述隔离小丸包肠溶衣，制成肠溶小丸；
（4）将上述肠溶小丸与稀释剂、崩解剂、润滑剂和调味剂混合并压制成片剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103565770A (zh) * 2012-07-31 2014-02-12 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片
CN105055350A (zh) * 2015-08-06 2015-11-18 海南华益泰康药业有限公司 一种含有质子泵抑制剂的片剂的制备方法

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