CN1827089A - 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明通过在酸不稳定药物的肠溶包衣层外再包覆一层或多层包衣，得到了一种具有良好耐酸性的微细颗粒，该微细颗粒的平均粒径为450μm或更小，其在经历口腔pH环境再经历胃酸环境后，耐酸性没有显著降低，并具有良好的抗机械性能。本发明还提供了包含这种肠溶包衣颗粒的制剂，如片剂、分散剂、混悬剂。外包衣材料的选择对微细颗粒的耐酸性带来了显著的效果。外包衣层能够将肠溶衣层与分散介质或口腔唾液环境隔离开，避免肠溶层在分散介质或口腔中的部分溶解。在肠溶包衣层外再包覆一层或多层包衣也增加了活性成分微细颗粒的抗机械性能，更加适合于常规制剂。

Description

一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂

技术领域

本发明涉及一种药物的表现形式，描述一种含酸不稳定活性成分特别是酸不稳定质子泵抑制剂的微细颗粒及其制剂。

背景技术

酸不稳定活性成分，如红霉素、度洛西汀、苯并咪唑类质子泵抑制剂(H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂)在酸性和中性介质中易降解，而在与碱性化合物的混合物中则稳定。就这类活性物质的稳定性而言，显然必需被保护起来以防止与酸性胃液接触。质子泵抑制剂，特别是吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类质子泵抑制剂，对于治疗由胃酸分泌增加引起的病症是非常重要的。已上市的这类活性成分的例子有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。上述物质可用于预防和治疗与胃酸有关的哺乳动物和人的疾病，包括回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。

众所周知，可以应用肠溶衣对含有酸不稳定活性成分的片剂或小丸剂进行包衣，其中肠溶衣经过胃后在肠中的碱性介质中快速溶解。在美国专利US4853230中描述了这样的肠溶衣包衣小丸，所述小丸包括含有酸不稳定物质的碱性片芯、隔离层和肠溶包衣层。

将含酸不稳定药物的肠溶颗粒制成常规制剂后，由于其肠溶衣层材料在pH大于5.5的时候溶解度较高，这种颗粒在诸如分散剂、混悬剂等的分散介质(通常为水)中，肠溶衣层材料不稳定。在口服过程中，口腔唾液环境的pH值与肠液中的pH值比较接近，微细颗粒的肠衣层很容易发生部分溶解，导致酸不稳定活性物质被胃液破坏。另外，当将这种含药颗粒制成片剂时(如口腔崩解片、分散片)，压片过程可能破坏肠溶包衣层，导致耐酸性大大下降。在服药过程中，敏感的活性物质将被渗透的酸性胃液所破坏，难以达到良好的药效。

常规颗粒的粒径大，这在调剂时导致了较差的可加工性，粒径大的颗粒还会使口中产生粗糙感。尤其是当这种颗粒用于制备可口腔崩解的片剂时，对颗粒的平均粒径要求更高。对于酸不稳定活性成分的肠溶包衣颗粒，当它含有用于维持颗粒强度的粘合剂、维持颗粒崩解能力的崩解剂，以及当它需要再包覆外包衣层时，要生产平均粒径为450μm或更小的微细颗粒是非常困难的。

发明内容

本发明公开了一种包含有酸不稳定活性成分的微细颗粒，该微细颗粒的平均粒径为450um或更小，其在经历口腔pH环境再经历胃酸环境后，耐酸性没有显著降低；并具有良好的抗机械性能，适合于常规制片工艺。该颗粒的肠溶衣保护特性，也适合于将肠溶包衣颗粒制成分散剂、混悬剂等，本发明还提供了包含这种肠溶包衣颗粒的制剂，如片剂、分散剂、混悬剂。

通过研究我们发现，在粒径为100μm-200μm的核芯上包覆酸不稳定活性成分，并在其肠溶包衣层外再包覆一层或多层包衣可以达到本发明的目的。外包衣材料的筛选是本发明的另一个方面，它们对微细颗粒的耐酸性带来了显著的效果。外包衣层能够将肠溶衣层与分散介质或口腔唾液环境隔离开，避免肠溶层在分散介质或口腔中的部分溶解。在肠溶包衣层外再包覆一层或多层包衣也增加了活性成分微细颗粒的抗机械性能，更加适合于常规制剂。

因此，本发明涉及：

(1)一种平均粒径为450μm或更小的微细颗粒，该颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有酸不稳定药学活性成分，其中，所述肠溶包衣层外包覆了一层或多层包衣，外包衣层材料选自丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

(2)如上述1的微细颗粒，其中所述的外包衣层的材料选自丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

(3)如上述2的微细颗粒，其中所述的外包衣层的材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

(4)如上述1-3任一所述的微细颗粒，其中所述的酸不稳定活性成分为苯并咪唑化合物或其盐。

(5)如上述1-3任一所述的微细颗粒，其中所述的酸不稳定活性成分为度洛西汀或其盐。

(6)如上述4所述的微细颗粒，其中所述的苯并咪唑化合物为奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或其盐中的任何一种。

(7)如上述6所述的微细颗粒，其中所述的苯并咪唑化合物为奥美拉唑或其盐。

(8)如上述6或7任一所述的微细颗粒，其中所述的组合物包含一个被药学活性成分和碱性无机盐包覆的核芯。

(9)如上述8所述的微细颗粒，其中所述的核芯是由微晶纤维素组成的。

(10)一种包含上述1-9任一所述微细颗粒的药学制剂。

(11)如上述10所述的药学制剂，其中，所述的制剂为口腔崩解片剂、分散剂、混悬剂中的一种。

在本说明书中：

1)微细颗粒

所述微细颗粒可以含有核芯，该核芯与药学活性成分结合或与之分开。作为核芯，例如(1)含有结晶纤维素和乳糖的球形颗粒产物，如Nonpareil 105(商品名，Freund Industrial Co.，Ltd.制造)；(2)含有结晶纤维素的球形颗粒产物，例如Avicel SP(商品名，Asahi Chemical Industrial CO.，Ltd.制造)等等。

核芯可以不含有药物活性成分，通过含有活性成分的包衣层来控制活性物质的释放。“微细颗粒”可以通过常规包衣方法，利用任何其他组分进行包衣，其中必须有一层是肠溶包衣。例如，使用的一种方法包括用酸不稳定生理活性成分将含有结晶纤维素的核芯包衣。

除了粉状核芯以外，“核芯”优选是尽可能均匀的球形，以便减少包衣的不规则性。“球形”也指除了球形以外具有弯曲表面的形状，如具有椭圆形截面的形状、茄形或液滴性的形状。

2)平均粒径

“平均粒径”是指基于体积分布的正中直径(中值直径：来自累积分布的50％粒径)。例如，它可以借助于激光衍射颗粒分布测量法测定，如使用激光衍射分析仪。

在本发明中，“微细颗粒”具有的平均粒径等于或小于450μm，优选的微细颗粒的平均粒径是300-450μm。

3)酸不稳定活性成分

酸不稳定活性成分包括在酸性范围内不稳定的化合物或被酸灭活的化合物，尤其是药物活性成分。具体提及的有度洛西汀(duloxetine)以及具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物或其盐。优选苯并咪唑化合物或其盐，更优选奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑或其盐，最优选奥美拉唑或其盐。

苯并咪唑化合物为手性化合物，术语“苯并咪唑化合物”还包括它们的纯旋光异构体和它们任意混合比例的混合物。

此外，这些酸不稳定苯并咪唑化合物优选以与碱形成的盐形式存在，可以提到的与碱形成的盐为钠盐，钾盐、镁盐或钙盐。

两种或多种药用活性成分可以任选地以混合物形式应用在本发明中。

组合物中的“酸不稳定活性成分”的量是，例如，约为1-90％。活性成分的含量优选为2-70％、特别优选5-40％，更特别优选10-20％。

4)肠溶包衣层

在向独立的颗粒形式的核芯上施加肠溶包衣层之前，可以任选地用一种或多种隔离层将所述的颗粒包衣，所述隔离层含有药物赋形剂，其中任选地含有碱性化合物。该隔离层将核芯材料与作为肠溶包衣层的外层分隔开，隔离层用的材料是可药用化合物，例如糖，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它成分，它们单独使用或者以混合物的形式使用。在隔离层中也可以包含添加剂，例如增塑剂、着色剂、色素、填料、防粘剂和防静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉。

肠溶包衣层材料可以分散或溶解于水或合适的有机溶剂中，作为肠溶包衣层聚合物，可以使用一种或多种下列物质：甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶或其它合适的肠溶包衣层聚合物的溶液或分散液。

5)外包衣层

用肠溶衣包衣的颗粒再用一种或多种外包衣材料包衣，所述材料选自可药用化合物，例如丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它成分，它们单独使用或者以混合物的形式使用。在外包衣层中也可以包含添加剂，例如增塑剂、着色剂、色素、填料、防粘剂和防静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉。

6)组合物

“组合物”中除含有酸不药物活性成分之外，还可以含有水溶性聚合物、粘合剂、润滑剂、赋形剂等，此类水溶性聚合物、粘合剂、润滑剂、赋形剂的用量选自在制备普通剂型制剂中所用的常规用量。

“水溶性聚合物”包括可溶于乙醇的水溶性聚合物，如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；不溶于乙醇的水溶性聚合物，如羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、藻酸钠和瓜尔胶等。

7)碱性无机盐

“碱性无机盐”包括，例如钠、钾、镁或钙的碱性无机盐，优选镁和/或钙的碱性无机盐。

钠的碱性无机盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠等。

钾的碱性无机盐包括，例如碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾等。

镁的碱性无机盐包括，例如重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁等。

钙的碱性无机盐包括，例如沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。

“碱性无机盐”的优选实例是镁的碱性无机盐，并且更优选的实例包括重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。

8)制剂

可以通过常规方法将本发明的微细颗粒制成各种剂型，例如片剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬剂等，在制剂过程中可进一步含有多种普通剂型制备中常用的添加剂，用量为制备普通制剂的常规用量。此类添加剂例如是粘合剂、酸、起泡剂、人造甜味剂、矫味刑、润滑剂、着色剂、稳定剂、赋形剂、崩解剂等。

通过下列实施例对本发明进行更详细的说明，实施例中制得的微细颗粒，外包衣层的保护作用通过以下测试方法测定：

口腔保护作用

将所得样品浸泡于2ml pH相当于唾液的磷酸盐缓冲液中30″，1min，2min后转移至500ml人工胃液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)中，照释放度测定法(中国药典2000版附录XD第二法)，采用溶出度测定法(中国药典2000版附录XC)第二法装置，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟取样5ml，滤过，取续滤液测定吸收值，计算测试样品的耐酸力。

在分散介质中的保护作用

将所得制剂浸泡于50ml蒸馏水30″，1min，2min分钟后转移至500ml人工胃液中，调pH为1.2，照释放度测定法，采用溶出度测定法第二法装置，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟取样5ml，滤过，取续滤液测定吸收值，计算测试样品的耐酸力。

具体实施例———

实施例一：奥美拉唑外包衣肠溶颗粒的制备

1.制备含药层颗粒

向流化床(WBF-2型多功能流化床制粒包衣机，重庆英格)加料斗内加入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒径：100-200μm，日本旭化成)。分别将进风温度和出风温度控制在50℃和31℃，采用底喷工艺将含药层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

包衣液组成：

Omeprazole(微粉化)                  600g

重质碳酸镁                          300g

HPMC(Pharmacoat 606)                300g

蒸馏水                        6000g

2.制备含隔离层的含药颗粒

将含药层颗粒包隔离层，分别将进风温度和出风温度控制在50℃和30℃，采用底喷工艺将隔离层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

隔离层包衣液组成：

HPMC(Pharmacoat 606)          230g

滑石粉                        138g

PEG400                        34.5g

蒸馏水                        4200g

3.制备含肠衣层的含药颗粒

分别将进风温度和出风温度控制在48℃和31℃，采用底喷工艺将肠衣层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

肠衣层组成：

水分散体——

Eudragit NE 30D                814g

Eudragit L100-55               1100g

NaOH溶液(4％)                 366.7g

蒸馏水                         1793g

包衣液——

水分散体                       4073.7g

滑石粉                         275g

钛白粉                         72g

柠檬酸三乙酯                   110g

蒸馏水                         4400g

4.制备含外包衣层的含药颗粒

分别将进风温度和出风温度控制在50℃和30℃，采用底喷工艺将保护层包衣液喷雾包衣，包衣完毕干燥10min。

外包衣层组成：

Eudragit E100                   200g

柠檬酸-水化合物                68.5g

蒸馏水                         1073g

包衣完毕后检测其平均粒径为420μm。分别测定肠溶颗粒和外包衣肠溶颗粒的耐酸力，结果如下：

样品	30″，2h	1′，2h	2′，2h
				奥美拉唑肠溶颗粒(％)	3.23±1.05	5.38±1.20	15.97±1.75
外包衣肠溶颗粒(％)	0.43±0.14	0.72±0.20	3.51±0.29

将处方量甘露醇和微晶纤维素混合均匀，用1％交联聚维酮乙醇溶液作为粘合剂，制软材，22目筛制粒，60℃烘干1h，35目筛整粒制得备用颗粒。将上述肠溶颗粒或外包衣肠溶颗粒与口崩片处方中其它组分混合均匀，压制成口崩片，口崩片处方如下：

包衣颗粒                                    10g

甘露醇                                      10g

微晶纤维素(Ceolus KG-802，AsahiKASEI)       10g

交联聚维酮(Polyplasdone XL，ISP)            2.25g

硬脂酸镁                                    0.25g

柠檬香精                                    0.12g

阿斯巴甜(ASPARTAME，Nutra Sweet)            0.12g

滑石粉                                      1g

                                            片重674.8mg，50片量

分别测定两种片剂在经历口腔模拟环境和胃酸环境下的耐酸力，结果如下：

样品	30″，2h	1′，2h	2′，2h
				奥美拉唑肠溶口崩片(％)	8.51±1.02	13.50±1.51	20.17±2.48
外包衣肠溶口崩片(％)	3.58±1.12	6.37±2.11	9.20±1.84

实施例二：泮托拉唑外包衣肠溶颗粒的制备

1、制备含药层颗粒

向流化床(WBF-2型多功能流化床制粒包衣机，重庆英格)加料斗内加入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒径：100-200μm，日本旭化成)。分别将进风温度和出风温度控制在50℃和31℃，采用底喷工艺将含药层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

包衣液组成：

Pantoprazole(微粉化)              600g

重质碳酸镁                        300g

HPMC(Pharmacoat 606)              300g

蒸馏水                            6000g

2、制备含隔离层的含药颗粒

将含药层颗粒包隔离层，分别将进风温度和出风温度控制在50℃和30℃，采用底喷工艺将隔离层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

隔离层包衣液组成：

HPMC(Pharmacoat 606)              230g

滑石粉                            138g

PEG400                            34.5g

蒸馏水                            4200g

3、制备含肠衣层的含药颗粒

分别将进风温度和出风温度控制在48℃和31℃，采用底喷工艺将肠衣层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

肠衣层组成：

水分散体——

Eudragit NE 30D                   814g

Eudragit L100-55                  1100g

NaOH溶液(4％)                    366.7g

蒸馏水                            1793g

包衣液——

水分散体                          4073.7g

滑石粉                            275g

钛白粉                         72g

柠檬酸三乙酯                   110g

蒸馏水                         4400g

4、制备含外包衣层的含药颗粒

分别将进风温度和出风温度控制在50℃和30℃，采用底喷工艺将保护层包衣液喷雾包衣，包衣完毕干燥10min。

外包衣液组成：

HPMC(Pharmacoat 606)           230g

滑石粉                         138g

PEG400                         34.5g

蒸馏水                         4200g

包衣完毕后检测其平均粒径为415μm。分别测定肠溶颗粒和外包衣肠溶颗粒的耐酸力，结果如下：

样品	30″，2h	1′，2h	2′，2h
				泮托拉唑肠溶颗粒(％)	3.27±1.00	6.24±1.15	13.86±1.62
外包衣肠溶颗粒(％)	0.49±0.12	0.83±0.14	3.67±0.29

利用常规方法，将上述肠溶颗粒或外包衣肠溶颗粒分别与干混悬剂中的其它组分混合均匀，制成干混悬剂。用水分散30″，1min，2min，转移至人工胃液，120分钟后，分别测定耐酸力，结果如下：

样品	30″，2h	1′，2h	2′，2h
				泮托拉唑肠溶混悬剂(％)	5.23±1.31	8.50±1.51	13.17±2.18
外包衣肠溶混悬剂(％)	2.37±0.71	4.24±1.11	5.20±1.34

实施例三：度洛西汀外包衣肠溶颗粒的制备

1、制备含药层颗粒

向流化床(WBF～2型多功能流化床制粒包衣机，重庆英格)加料斗内加入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒径：100-200μm，日本旭化成)。分别将进风温度和出风温度控制在50℃和31℃，采用底喷工艺将含药层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

包衣液组成：

度洛西汀                        600g

HPMC(Pharmacoat 603)            300g

蒸馏水                          6000g

2、制备含隔离层的含药颗粒

将含药层颗粒包隔离层，分别将进风温度和出风温度控制在50℃和30℃，采用底喷工艺将隔离层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

隔离层包衣液组成：

HPMC(Pharmacoat 603)            230g

滑石粉                          138g

PEG400                          34.5g

蒸馏水                          4200g

3、制备含肠衣层的含药颗粒

分别将进风温度和出风温度控制在48℃和31℃，采用底喷工艺将肠衣层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。

肠衣层组成：

水分散体

Eudragit NE 30D                 814g

Eudragit L100-55                1100g

NaOH溶液(4％)                  366.7g

蒸馏水                          1793g

包衣液组成：

水分散体                        4073.7g

滑石粉                          275g

钛白粉                          72g

柠檬酸三乙酯                    110g

蒸馏水                          4400g

4、制备含外包衣层的含药颗粒

分别将进风温度和出风温度控制在50℃和30℃，采用底喷工艺将保护层包衣液喷雾包衣，包衣完毕干燥10min。

外包衣液组成：

EC(Aquacoat)                   250g

PEG 600                        30g

柠檬酸三乙酯                   50g

滑石粉                         100g

蒸馏水                         4000g

包衣完毕后检测其平均粒径为432μm。分别测定肠溶颗粒和外包衣肠溶颗粒的耐酸力，结果如下：

样品	30″，2h	1′，2h	2′，2h
				度洛西汀肠溶颗粒(％)	2.58±0.87	5.47±1.20	11.07±1.75
外包衣肠溶颗粒(％)	0.45±0.19	0.69±0.20	3.67±0.29

利用常规方法，将上述肠溶颗粒或外包衣肠溶颗粒分别与分散片处方中的其它组分混合均匀，制成分散片。分别用水分散30″，1min，2min，转移至人工胃液，120分钟后分别测定耐酸力，结果如下：

样品	30″，2h	1′，2h	2′，2h
				度洛西汀肠溶分散片(％)	5.37±1.01	7.50±1.21	10.17±1.37
外包衣肠溶分散片(％)	2.87±1.05	4.28±1.11	7.20±1.69

Claims (11)

1.一种平均粒径为450μm或更小的微细颗粒，该颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有酸不稳定药学活性成分，其中，所述肠溶包衣层外包覆了一层或多层包衣，外包衣层材料选自丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

2.如权利要求1的微细颗粒，其中所述的外包衣层材料选自丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

3.如权利要求2的微细颗粒，其中所述的外包衣层材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

4.如权利要求1-3任一所述的微细颗粒，其中所述的酸不稳定活性成分为苯并咪唑化合物或其盐。

5.如权利要求1-3任一所述的微细颗粒，其中所述的酸不稳定活性成分为度洛西汀或其盐。

6.如权利要求4所述的微细颗粒，其中所述的苯并咪唑化合物为奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或其盐中的任何一种。

7.如权利要求6所述的微细颗粒，其中所述的苯并咪唑化合物为奥美拉唑或其盐。

8.如权利要求6或7任一所述的微细颗粒，其中所述的组合物还包含一个被药学活性成分和碱性无机盐包覆的核芯。

9.如权利要求8所述的微细颗粒，其中所述的核芯是由微晶纤维素组成的。

10.一种包含权利要求1-9任一所述微细颗粒的药学制剂。

11.如权利要求10所述的药学制剂，其中，所述的制剂为口腔崩解片剂、分散剂、混悬剂中的一种。