CN1546025A - 泮托拉唑钠肠溶微丸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋性剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层。根据需要，在核芯层与肠溶层之间可增加一抗酸层或隔离层，也可同时增加抗酸层及隔离层。本发明的优点是：1.即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不影响其整体肠溶性；2.在肠中释药均匀且不会产生局部浓度过高而引起不良反应等；3.而且服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合于吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种适应于急性十二指肠球部溃疡和胃溃疡药泮托拉唑的优良肠溶制剂，具体说一种泮托拉唑钠肠溶微丸。
泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑后第三个上市的H+/K+ATP酶抑制剂，适应症是急性十二指肠球部溃疡和胃溃疡以及缓解中至重度的反流性食管炎，由德国百克顿(BykGulden)药厂率先研制成功，于1994年首次在瑞士上市的，商品名为“潘妥洛克”。该药刚一上市，就因其良好的疗效和卓越的安全性而受到各国临床医生的青睐。
目前国内已有泮托拉唑钠原料及肠溶片上市，泮托拉唑钠肠溶胶囊也有单位在研制和生产。但泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊尚未见有关单位研制报导。
由于泮托拉唑钠肠溶片是由其普通片剂包薄膜衣制成的；泮托拉唑钠肠溶胶囊是由泮托拉唑钠原料装填进普通肠溶胶囊制成的。因此，两者都有当病人服用时易被咬破而失去肠溶性的缺点，其普通肠溶胶囊尤其易发生此类现象；并且两者都有在肠中释放时局部浓度过高的现象。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是现有的泮托拉唑钠服用时易失去肠溶性且在人体肠中释放时有局部浓度过高现象的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明包括由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋性剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层。
本发明的第二技术方案是在由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋性剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层之间还有一抗酸层。
本发明的第三技术方案是在由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋性剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层之间还有一隔离层。
本发明的第四技术方案是由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋性剂组成的核芯外有一抗酸层，抗酸层与由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层之间还有一隔离层。
本发明用先进的制剂工艺将泮托拉唑钠原料制备成微丸，再包肠溶薄膜衣，然后将上述所制备的肠溶微丸装填进普通肠溶胶囊中制备而成。其优点是：1.即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不影响其整体肠溶性；2.在肠中释药均匀且不会产生局部浓度过高而引起不良反应等；3.而且服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合于吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。
具体实施方式
下面具体介绍一下本发明的各种成分和层，同时介绍各种成分逐步构建泮托拉唑钠肠溶微丸的方法。
优选的微丸核芯通过将含有泮托拉唑钠的夹层涂覆在惰性核芯上进行制备。所属的核芯是药学领域中常用的，在所有工业国家都可以很方便的买到。最优选的核芯是食品和药物生产的淀粉和蔗糖制备的核芯。所选的赋形剂包括微晶纤维素、植物胶、腊等。惰性核芯的主要特征是，相对于泮托拉唑钠和微丸中的其他赋形剂以及将要服用微丸的患者而言是惰性的。
当然，核芯的大小取决于待生产微丸的所需大小，通常微丸可小至0.1mm，或大至2mm。优选的微丸为0.3-1mm，以便最终所得到所需优选大小的直径约为0.5-1.5mm微丸。
所用核芯的量取决于核芯以外的添加层的重量和厚度，通常，核芯占产物的约10％-70％。更优选核芯占产物量的15-45％。
本发明的制备过程包括泮托拉唑钠含药微丸、泮托拉唑钠抗酸微丸、泮托拉唑钠隔离层包衣微丸和泮托拉唑钠肠溶微丸的制备四个步骤。(1)泮托拉唑钠含药微丸制备：以空白丸芯为载体，以PVP K30溶液为粘合剂，按喷液-打粉-喷液-打粉的顺序将包衣粉末进行逐层包衣。含药包衣粉末为泮托拉唑钠、L-精氨酸。(2)泮托拉唑钠抗酸微丸制备：将抗酸层包衣粉末，以PVPK-30溶液为粘合剂，按喷液-打粉-喷液-打粉的顺序进行包衣。抗酸层包衣粉末为L-精氨酸。(3)泮托拉唑钠隔离层包衣微丸制备：将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二氧化钛、柠檬酸三乙酯(TEC)等配制成隔离层包衣液，进行隔离层包衣。(4)泮托拉唑钠肠溶微丸制备：将Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯(TEC)、滑石粉等配制成肠溶包衣液，进行肠溶包衣。
用泮托拉唑钠对核芯的包衣方法是“粉末包衣”，在该方法中，将核芯用粘稠性液体或粘合剂润湿，加入药物粉末，然后将混合物干燥，该方法在工业化药物生产中使用，适宜的装置时常用装置。事实上本发明也可使用流化床装置或旋转台装置制备本发明产品。
在制作含药微丸时，以空白丸芯为载体，以PVP K30溶液为粘合剂，按喷液-打粉-喷液-打粉的顺序将包衣粉末进行逐层包衣。含药包衣粉末主要含有泮托拉唑钠、L-精氨酸。
PVP的型号及溶液浓度影响着药物能否包在空白丸芯上，同时溶液的粘度对工艺研究和今后的生产又具有较大的影响。试验中，我们将PVP K15、K30、K90三种型号各配制成三种不同的浓度(W/W)来进行初步试验，即5％、10％、15％，试验结果表明，选用型号为K30的PVP浓度为10％(W/W)既能很好地将包在包衣粉末小丸上，又不会在上药操作过程中产生粉尘，避免了药物在操作过程中的损失。同时具有适度的粘性，不会在研究和生产过程中产生粘连现象。
L-精氨酸在抗酸层包衣中主要用于在胃酸同泮托拉唑钠接触前中和胃酸；L-精氨酸在抗酸层包衣粉末中用量采用隔离层包衣粉末中L-精氨酸重量与泮托拉唑钠含药微丸重量百分比表示。这种抗酸层的物质可以是丙烯酸树脂类辅料。
L-精氨酸为碱性化合物，其饱和水溶液PH值约为11，能较好地保护泮托拉唑钠不被胃酸破坏；由于泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊处方中泮托拉唑钠的用量相对确定，我们考察L-精氨酸在含药包衣粉末中用量时采用L-精氨酸与泮托拉唑钠的投料比例来确定L-精氨酸在含药包衣粉末中的用量。
试验中，我们将L-精氨酸：泮托拉唑分别按20∶40、25∶40、30∶40配制成三种不同投料比例的含药包衣粉末，然后制成三种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊，进行体外释放度试验；试验结果表明，L-精氨酸：泮托拉唑投料比例大于25∶40时，泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊抗酸效果良好，含药包衣粉末在微丸表面亦分布均匀，表面光滑，微丸成型较好。
试验中，我们将L-精氨酸：泮托拉唑钠含药微丸即核芯分别按10％、15％、20％配制成三种不同比例包抗酸层，然后制成三种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊，进行体外释放度试验；试验结果表明，抗酸层中的L-精氨酸：泮托拉唑钠含药微丸重量比达到15％时，泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊抗酸效果良好，含药包衣粉末在微丸表面亦分布均匀，表面光滑，微丸成型较好。实际制订处方时为了便于生产管理和计量，我们采用L-精氨酸：泮托拉唑钠含药微丸比例约为18.5％。
隔离层包衣主要是起隔离作用，防止外层包衣对微丸尤其是对药物的稳定性产生不良影响；隔离层包衣膜厚度采用隔离层包衣液中羟丙基甲基纤维素(HPMC)重量与泮托拉唑钠抗酸微丸(核芯加抗酸层)重量百分比表示，一般用量为1％-10％。试验中我们按5％比例进行投料。试验结果表明，当投料比例为5％时，制备的泮托拉唑钠肠钠溶微丸胶囊通过影响因素和稳定性试验考察，其隔离效果较好。
通过喷赋形剂可以将泮托拉唑钠粘附在核芯上，所述的赋形剂在润湿时发粘，干燥后可形成非常致密的膜。这些赋形剂为药剂学者所熟知，大部分为聚合物，所述的聚合物包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。其他物质包括，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶和明胶，粘附剂的用量为最终成品重量的4％-12％。
隔离层包衣液中二氧化钛主要是起遮光作用，防止光线对药物的稳定性产生不良影响；当二氧化钛重量与泮托拉唑钠抗酸微丸重量百分比为4％时，能起到有效的遮光作用，试验结果表明，当二氧化钛重量与泮托拉唑钠抗酸微丸重量百分比为4％时，制备的泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊通过影响因素和稳定性试验考察，其遮光效果较好。
隔离层包衣液中柠檬酸三乙酯主要起增塑作用，一般按羟丙基甲基纤维素(HPMC)重量20％添加，羟丙基甲基纤维素(HPMC)成膜效果良好。
还可以将其他固体与药物一起加到层上，需要加入的固体以便在包衣过程中助流、减少静电荷、有助于整体聚集并形成光滑的表面。可使用的惰性物质是滑石粉、高岭土、二氧化钛、润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、交联吡咯烷酮、以及非还原的糖如蔗糖。所述物质的量为最终成药重量的1％-30％，所述固体应当为粒径低于50um的粉末。
肠溶层材料由肠溶材料丙稀酸树脂和其他辅料如微粉化的滑石粉、柠檬酸三乙酯等组成，微粉化的滑石粉、柠檬酸三乙酯主要起增塑作用。肠溶包衣膜在胃酸中不溶解，而进入肠道后能很快溶解，能起到防止胃酸对泮托拉唑钠产生的破坏作用；肠溶包衣膜厚度采用肠溶包衣液中Eudragit L30D-55重量与泮托拉唑钠隔离层包衣微丸重量百分比表示，一般用量为10％-30％。
试验中我们采用药用辅料手册提供的肠溶包衣处方，分别按10％、15％、20％、25％、30％五个比例进行投料，分别制成五种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊后，通过体外释放度检测、影响因素和稳定性试验考察。实验结果如表：
试验结果表明：(1)当投料比例为10％时，制备的泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊通过体外释放度检测时，体外释放度检测结果不合格，且有部分肠溶微丸变色，表明微丸抗酸效果不好。(2)当投料比例为15％时，制备的泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊通过体外释放度检测时，体外释放度检测结果合格，但有少数肠溶微丸变色，表明微丸抗酸效果不够理想。(3)当投料比例为20％时，制备的泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊通过体外释放度检测时，肠溶微丸无变色现象，抗酸效果理想，且肠溶微丸释放度均超过80％，影响因素和稳定性试验考察效果较好。(4)当投料比例为25％时，制备的泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊通过体外释放度检测时，肠溶微丸胶囊无变色现象，抗酸效果理想，但体外释放度检测结果不理想。(5)当投料比例为30％时，制备的泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊通过体外释放度检测时，肠溶微丸胶囊无变色现象，抗酸效果理想，但体外释放度检测结果不合格。所以我们选择Eudragit L30D-55重量与泮托拉唑钠隔离层包衣微丸重量投料百分比为20％。
实施例1
核芯
空白丸芯 0.3-0.6mm
泮托拉唑钠 44.2mg
L-精氨酸 30mg
聚维酮K30 3mg
肠溶层
Eudragit L30D-55 25mg
滑石粉(微粉化) 10mg
柠檬酸三乙酯 2mg
实施例2
核芯
空白丸芯 0.6-0.8mm
泮托拉唑钠 44.2mg
L-精氨酸 25mg
聚维酮K30 4mg
隔离层
羟丙甲纤维素5cp 10mg
二氧化钛(微粉化) 20mg
柠檬酸三乙酯 5mg
肠溶层
Eudragit L30D-55 40mg
滑石粉(微粉化) 20mg
柠檬酸三乙酯 3mg
实施例3
核芯
空白丸芯 0.6-0.8mm
泮托拉唑钠 44.2mg
L-精氨酸 30mg
聚维酮K30 6mg
抗酸层：
L-精氨酸 30mg
聚维酮K30 3mg
隔离层：
羟丙甲纤维素5cp 12mg
二氧化钛(微粉化) 10mg
柠檬酸三乙酯 5mg
肠溶层：
Eudragit L30D-55 50mg
滑石粉(微粉化) 10mg
基本按照上述实施例所用的方法制备该产品，所不同的是该方法的规模放大更概括地讲，本发明提供以下处方：约44mg泮托拉唑钠(以泮托拉唑计40mg)。
更概括地讲，本发明提供如下配方：
40mg泮托拉唑钠肠溶胶囊(以泮托拉唑计)
原料表
核芯
空白丸芯 0.3-1.0mm
泮托拉唑钠 40-50mg
L-精氨酸 20-30mg
聚维酮K30 3-6mg
抗酸层
L-精氨酸 25-35mg
聚维酮K30 3-6mg
隔离层
羟丙甲纤维素5cp 8-12mg
二氧化钛(微粉化) 5-10mg
柠檬酸三乙酯 2-5mg
肠溶层
Eudragit L30D-55 25-50mg
滑石粉(微粉化) 10-30mg
柠檬酸三乙酯 2-5mg
根据上实施例制备的微丸，在药学领域常用的方法检测各批次微丸填充的胶囊。稳定性试验结果表明，微丸和胶囊具有足够的储藏稳定性，从而可以象常规药物一样销售和使用。
实验结果还表明，所述微丸和胶囊通过了一般条件下的常规肠溶保护试验，当所述微丸接触到小肠时的相同条件时。可迅速释放所含的药物。
Claims (10)
1、一种泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于它包括由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层。
2、如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于在所述的核芯及肠溶层之间还有一抗酸层。
3、如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于在所述的核芯及肠溶层之间还有一隔离层。
4、如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于在所述核芯外有一抗酸层，抗酸层与肠溶层之间还有一隔离层。
5、如权利要求1或2、3、4所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于核芯由惰性核及沉积在该惰性核芯上的泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋形剂制成。
6、如权利要求1或2、3、4所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于其中的泮托拉唑是以泮托拉唑钠盐的形式存在。
7、如权利要求1或2、3、4所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于其中含有30-60mg泮托拉唑钠。
8、如权利要求3或4所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于其中的隔离层含有羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯及二氧化钛。
9、如权利要求3或4所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于隔离层中还可包括惰性顺物质：滑石粉、高岭土、二氧化钛、润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、交联吡咯烷酮、以及非还原的糖如蔗糖中的一种或多种，所述惰性物质的用量为最终成药重量的1％-30％。
10、如权利要求1或2、3、4所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于其中的肠溶层的原料主要是丙烯酸树脂类辅料。
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