CN1726011A - 稳定的多比拉米制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有有效量湿敏性活性成分的双或多相片剂，所述活性成分特别是多比拉米(topiramate)，其中至少一个相含有吸湿性树胶材料，它优选是黄原胶，并且其中无一相同时含有湿敏性活性成分和吸湿性树胶材料。

Description

稳定的多比拉米制剂

                         发明领域

本发明涉及一种双-或多-相片剂以及这种片剂的制备方法，其中所述片剂含有湿取性活性成分，特别是多比拉米(topiramate)，以及至少一个包含吸湿性树胶材料的相。

                         发明背景

用于药用活性成分口服给药的典型制剂包括液态溶液、乳剂或混悬剂，以及固体形式例如胶囊和片剂(在此使用的术语“片剂”是指任何有形和压缩的固体剂型，包括囊形片)。制备片剂的方法是本领域熟知的，其中所含药用成分保持稳定并具有活性。因此，片剂质量是比对规格如外观、硬度的测量并以溶解率和内容物均匀性验证药用成分的利用度。

多比拉米是一种药用活性成分，它对水分敏感并且当暴露在湿气下时会导致降解。多比拉米属于2，3；4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的氯硫酸酯类和氨基磺酸酯类，美国专利4,5`3,006揭示了此类化合物、其在哺乳动物中的抗惊厥活性及在治疗癫痫中的可利用性。具体而言，下文称作“多比拉米”的化合物2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯目前已经可以商购不同强度的片剂产品，它们成为治疗成人局部发作性癫痫时的辅助治疗药物。多比拉米可以按照美国专利4,513,006和5,387,700所述的方法制备，并且优选通过美国专利5,387,700的实施例1-3所述的方法制备。

暴露于湿气和加热下可导致固体剂型中多比拉米活性成分降解。特别是多比拉米对水分(湿气)非常敏感。当与湿气接触时，多比拉米迅速降解且由于降解产物对多比拉米自身降解过程具有催化作用导致降解加速。从物理外观的变化(片剂颜色由无色变为褐色或黑色)以及硫酸盐离子和有机降解化合物的形成很容易检测出多比拉米的降解，本领域的普通技术人员利用已知的标准技术很容易进行检测。所以，多比拉米必须避免与水分接触。

为进一步提高片剂质量并防止多比拉米活性成分的降解，应彻底干燥片剂以尽可能降低片剂中的含水量，从而防止多比拉米的降解。彻底干燥片剂的另一个原因是所谓的“温室效应”。多比拉米片剂中存在的和/或包封在泡罩腔室内的少量水分对多比拉米的稳定性产生不利影响。

为了维持片剂的质量，多比拉米片剂被包装在含有干燥剂的高密度聚乙烯(HDPE)瓶内和含有干燥剂的泡罩包装内。随时间的稳定性试验证实此类包装内的片剂可保存在不同温度、湿度和光照条件下。然而，目前市售包装中泡罩包装优于高密度聚乙烯瓶，因此成为多比拉米片剂的优选包装材料。泡罩包装可具有与HDPE瓶相当的稳定性和上市条件，但更加低廉、重量较轻且更便于保存；此外，其更易于获取、更易计算单位剂量并且对产品具有更好的保护作用。泡罩包装尤其适于包装湿敏性片剂，例如多比拉米，因为各片剂腔成为直接接触片剂的主要容器，故封闭极少的空气和湿气。

因此，泡罩包装内的片剂稳定性变成复合泡罩包装中所用材料的物理特性的函数，所述材料影响对湿气的渗透性和饱和包封产品免于光照和水分的性能。虽然其他因素影响着片剂的稳定性，例如片剂水分含量和包装环境本身，但制造商和包装商关注通过在片剂腔内提供附加材料例如干燥剂来提高稳定性和泡罩包装的性能。

WO-01/1304描述一种含有镇痛性曲马多和抗痉挛药物特别是多比拉米的组合的组合物，用于对抗神经痛。WO-99/44581也描述了具有含多比拉米的核芯颗粒的药物组合物及其制备方法，其中该颗粒具有掩蔽味道的包衣。WO-02/102369涉及多比拉米保护视网膜神经元的应用。

WO-01/89445描述一种不含干燥剂且保持活性成分稳定性的多比拉米泡罩装。这种泡罩包装包括一个放置预干燥多比拉米片剂的腔室的盘状薄片和密封该盘状薄片的盖板。目前上市的多比拉米片剂特别包装在WO-01/89445所述的泡罩包装。这些包装相对昂贵且需要麻烦地在包装之前小心干燥多比拉米片剂。

因此，目前亟需一种本身稳定且不需要预干步骤或者仅需要有限的预干步骤的含多比拉米片剂。并进一步需要能被包装在标准泡罩包装内的多比拉米片剂。本发明的双-或多-相片剂符合这些要求。

                        发明概述

本发明涉及一种含有存在于一个或多相内的有效量湿敏性活性成分的双或多相片剂其中所述活性成分特别是多比拉米，并且其中至少一个相含有吸湿性树胶材料且其中没有同时含有湿敏性活性成分和吸湿性树胶材料的相。

在具体实施方式中，本发明涉及双相片剂，其中一个相含有效量的湿敏性活性成分，特别是多比拉米，另一个相含有吸湿性树胶材料。

在某些实施方式中，本发明涉及含有有效量多比拉米的双-或多-层片剂，其中至少一层含有吸湿性树胶材料且其中无一相同时含有多比拉米和吸湿性树胶材料。

本发明的具体实施方式是双层片剂，其具有一个含有有效量的多比拉米的层和另一含有吸湿性树胶材料的层。

在本发明提及的方面或实施方式中，所述的吸湿性树胶材料特别是藻酸盐、阿拉伯胶或黄原胶，优选后者。

在另一方面，提供一种双-或多-相片剂，其中至少一个相基本上由吸湿性树胶材料组成，且其中无一相同时含有多比拉米和吸湿性树胶材料。

在一个具体方面，提供一种含有有效量的多比拉米的双-或多-层片剂，其中至少一个层基本上由吸湿性树胶材料组成，且其中无一层同时含有多比拉米和吸湿性树胶材料。

本发明另一方面提供一种制备双相或多相片剂的方法，所述方法包括制备两个或多个预先形成的相，并在合适的压制设备中压制两个或多个预先形成的相。

在一具体方面，提供一种制备本发明所述的双-或多-层片剂的方法，该方法包括压制一个适当的含多比拉米组合物形成一层，将含吸湿性树胶材料的组合物放置在该含多比拉米的层上，并且将整体进行压制；和如果必要可将其它多比拉米的组合物和/或其他含有吸湿性树胶材料的组合物叠放在其上，并且每次均进行整体的压制；和如果进一步需要时，将由此制备的剂型包衣。

在另一方面中提供一种制备本发明的双-或多-层片剂的方法，该方法包括压制含吸湿性树胶材料的组合物形成一层，将合适的含多比拉米的组合物放置在含吸湿性树胶材料的层上，并且将整体进行压制；和如果必要可将其它含多比拉米的组合物和/或其他含有吸湿性树胶材料的组合物叠放在其上，并且每次均进行整体的压制；和如果进一步需要时，将由此制备的剂型包衣。

在另一方面，提供一种本发明的含有有效量多比拉米的双-或多-相片剂，或者双-或多-层片剂，并且具有至少一个含有约20％-约100％，特别是约30％-约90％或约50％-80％吸湿性树胶材料的相或层。

在具体实施方式中，本发明的片剂用适当的包衣包封。该包衣可以是出于掩蔽味道或者其他目的。

此外，本发明涉及一种治疗患有癫痫的温血动物的方法，该方法包括施用含有有效量的多比拉米的双-或者多相片剂，该片剂如本申请所述。

                          发明详述

在本说明书和权利要求书内容中，所有百分比是指重量百分比。

本发明的片剂含有湿敏性活性成分，尤其是多比拉米。本发明的片剂进一步含有吸湿性树胶材料，它可以是任何能够吸收和保留水分的树胶材料。感兴趣的是那些能够形成基质的吸湿性树胶并优选上述那些树胶材料。

在此使用的“藻酸盐”是指藻酸或其盐，特别是是其碱金属盐，例如钠或钾盐。

应理解虽然无一相同时含有湿敏性活性成分和吸湿性树胶材料，但任何此类含有湿敏性活性成分的相可以含有极少量的吸湿性树胶材料，反之亦然。本文使用的“极少量”是指不影响多比拉米的正常释放、减慢释放的量。“极少量”例如是小于2％，特别是小于1％，更特别是小于0.5％(w/w相对于该相的总量)。

本发明的片剂含有至少两个相。此处所述的“相”是指在一片剂剂型中界定的三维形状部分，其含有相同的物质，并且其中各相彼此分开。本发明的片剂可以是双相或者多相，即具有3、4、5或更多相，其中优选双相。至少一个相应当含有吸湿性树胶材料并且至少另一相应当含有多比拉米。在多相片剂的情形中，可以存在不止一个含有吸湿性树胶材料的相或者不止一个含有多比拉米的相。

相的实例为层，其包括双或多层片剂。在此使用的术语“层”(即片剂的“层”)具有本领域已知的含义，即圆柱体形状且具有较小厚度的常规片剂中的立体部分。在片剂具有非常规圆形片剂的形状的情况下，各层可以具有其他形状。多层片剂可以是3、4、5、6或更多层的片剂，其他实例为圆柱体、球体或者可存在于片剂内的其他立体形状部分。这可构成不同的片剂形式，例如所谓的“靶心”片剂，或者具有被一个或多个其他圆柱形层包围的中心圆柱形部分的同心片剂(即环样组合)，或者“包衣的”片剂，其中事实上该包衣是一个完全包围在片芯外的层。优选双-或多-层片剂。

优选一个含有吸湿性树胶材料的相紧邻于一个含有多比拉米的相。

具体实施方式是含有多比拉米的片剂，其可以含有约10mg-500mg多比拉米/单位，优选约25mg-约200mg多比拉米/单位，例如，含有25，50，100或200mg/单位的片剂。

在一个具体方面，本发明的片剂含有有效量的多比拉米，其中该片剂具有至少一个相，其可以是一层，该层含有约20％-约100％，特别是约30％-约90％或约50％-80％的吸湿性树胶材料。

本发明的片剂中各相或各层还可以含有其他组分，例如淀粉、高岭土、润滑剂、粘合剂等。优选的附加载体为润滑剂，例如硬脂酸镁，流动增强剂或填充剂，如硅石(二氧化硅)，填充剂例如糖类，特别是乳糖，二氧化钛等。可以加入乳糖来提高混合物的可压缩性。可以加入硬脂酸镁来避免片剂在压制过程中粘着在冲的下部或上部。硬脂酸镁在片剂中的浓度优选为约0.5-约1.0％(w/w，相对于片剂的总重量计)。乳糖在片剂中的浓度优选为约5％-约80％，优选约10％-约65％，更优选约20％-约50％(w/w，相对于片剂的总重量计)。

在优选实施方式中，含吸湿性树胶相或层含有乳糖、硬脂酸镁、二氧化硅的一种或多种作为其他组分，和/或多比拉米相或层含有乳糖和硬脂酸镁的一种或多种作为其他组分。

本发明的片剂可以通过将活性成分，优选为多比拉米，与适当载体组分混合并压缩该混合物成为所需形状的相，例如片剂层。不同强度的压缩可以采用，例如完全或部分压缩。含活性成分的混合物可以被制粒且随后压制，或者适当的含活性成分混合物可以用于直接压制，例如由适当的粉状混合物起始。此后吸湿性树胶材料与含活性成分的压缩相接触形成另一相并整体压制。在双层片剂的情况中，该吸湿性树胶材料覆盖在活性成分层，从而形成另一层且整体压制为双层片剂。多层片剂可以通过增加另外的含活性成分和/或吸湿性树胶混合物的层来制备。

在一个具体方面，本发明涉及一种制备上述片剂的方法，包括直接压制有效量的多比拉米和合适组分的混合物，由此形成一个层并将吸湿性树胶材料叠放在该层上并整体压制。在直接压缩的情况中，其他组分优选是适当的填充剂和适当的润滑剂。直接压制的混合物优选含有润滑剂，特别是硬脂酸镁。它们可以另外含有填充剂，特别是糖例如乳糖。它们还可以含有流动增强剂，例如胶体硅石(二氧化硅)。在直接压制的混合物中，优选该润滑剂的浓度为约0.75％-约1.0％。填充剂的浓度为约5％-约80％，优选约10％-约65％，更优选约20％-约50％。流动增强剂的浓度为约0.4％-约0.6％，优选约0.45％-约0.50％。在此的所有百分比为相对于片剂总重量计的w/w。

本发明的优选实施方式为包衣片剂，特别是薄膜包衣片剂。包衣片剂比未包衣片芯更容易吞咽，通常更容易与其他片剂相区别(特别是当薄膜包衣含有染料或者颜料时)，并且可以进一步提高稳定性(储存期限)。包衣可以出于遮盖味道的目的，因为多比拉米具有苦味。利用常规方法采用此目的惯用的已知材料进行包衣。

特别感兴趣的包衣产品是基于适当的成膜聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)。优选加入增塑剂。适当增塑剂的实例为聚乙二醇或其衍生物，例如聚乙氧基化烷基甘油酯，例如聚乙氧基化硬脂基甘油单酯，特别是以商品名Macrogol^TM出售的材料。其他组分可以加入到包衣中，例如填充剂、染料或颜料、矫味剂、甜味剂等组分。此类其他组分的实例是乳糖、二氧化钛、淀粉等。特别适合作为包衣材料的是Opadry^TM材料，它主要含有上述材料和其他组分例如增塑剂，例如聚乙二醇。

本发明的片剂可以包装在标准泡罩包装内且无需预干燥，或者当适宜时，进行有限的预干燥。由此使本发明的片剂很容易处理和包装。本发明的片剂由于且包装技术简便且成本低廉，由此容易制备和降低成本，并且在包装之前避免或仅进行有限的烦琐的片剂干燥步骤。

此外，含吸湿性树胶材料的相的存在对多比拉米的稳定性具有有利作用。在不受理论的约束下，这可通过吸湿性树胶材料吸收片剂中含多比拉米相或层的水分的事实加以解释。

                           实施例

制剂实施例1：

吸湿性树胶层：

      活性成分和赋形剂            mg/片

      黄原胶                      130.00

      乳糖                        165.65

      硬脂酸镁                    3.00

      二氧化硅                    1.35

      总量                        300.00

多比拉米(湿敏性)层：

      活性成分和赋形剂            mg/片剂

      多比拉米                    16.00

      乳糖一水合物                19.744

      预胶凝淀粉                  4.096

      微晶纤维素                  8.8

      羟乙酸淀粉钠                2.56

      硬脂酸镁                    0.256

      总量                        51.456

将“多比拉米层”部分中列出的片剂组分混合并将该混合物在适当压片机械中直接压制，形成多比拉米层。将“吸湿性树胶层”部分列出的组分的混合物混合且将该混合物叠放在多比拉米层上并第二次整体压制，得到具有多比拉米和黄原胶层的双层片剂。

制剂实施例2：

吸湿性树胶层：

      活性成分和赋形剂            mg/片

      黄原胶                      400.00

      乳糖                        43.25

      硬脂酸镁                    4.50

      二氧化硅                    2.25

      总量                        450.00

多比拉米(湿敏性)层：

      活性成分和赋形剂            mg/片剂

      多比拉米                    128.00

      乳糖一水合物                157.952

      预胶凝淀粉                  32.768

      微晶纤维素                  70.4

      羟乙酸淀粉钠                20.48

      硬脂酸镁                    2.048

      总量                        411.648

类似于实施例1制备该双层片剂。

Claims (13)

1.一种双或多相片剂，该片剂在一个或多个相内含有有效量的湿敏性活性成分，而且至少一个相含有吸湿性树胶材料，并且其中无一相同时含有湿敏性活性成分和吸湿性树胶材料。

2.权利要求1所述的双或多相片剂，其中该活性成分为多比拉米。

3.权利要求1或2的双相片剂，具有一个含有有效量的湿敏性活性成分的相和另一个含有吸湿性树胶材料的相。

4.权利要求1-3的双或多相片剂，其是含有有效量的多比拉米的双或多层片剂，其中至少一个层含有吸湿性树胶材料且其中无一相同时含有多比拉米和吸湿性树胶材料。

5.权利要求4的双或多相片剂，其是双层片剂，具有一个含有有效量多比拉米的层和另一个含有吸湿性树胶材料的层。

6.权利要求1-5的双或多相片剂，其中该吸湿性树胶材料是藻酸盐、阿拉伯树胶或黄原胶。

7.权利要求1-3的双或多相片剂，其中该吸湿性树胶材料是黄原胶。

8.权利要求1-7的双或多相片剂，包含至少一个含有约20％-约100％，特别是约30％-约90％或约50％-80％吸湿性树胶材料的相或层。

9.权利要求1-8任一项的双或多相片剂，其中该片剂用适当包衣包封。

10.权利要求1-8任一项的双或多相片剂，其中该片剂用HPMC或PVA包衣。

11.一种制备权利要求1-10所述的双或多相片剂的方法，该方法包括形成两个或多个预成形相并在适当的压缩设备中压制这两个或多个预成形相。

12.权利要求11的方法，包括压制一种合适的含多比拉米组合物形成一层，将含吸湿性树胶材料的组合物叠放在该含多比拉米的层上，压制整体；并且如果需要，将另外的多比拉米组合物和/或另外的含吸湿性树胶材料的组合物叠放在其上，并且每次均对整体进行压制；和如果进一步需要时，将由此制备的剂型进行包衣。

13.权利要求11的方法，包括压制一种含吸湿性树胶材料的组合物形成一层，将合适的含多比拉米的组合物的层叠放在该含吸湿性树胶材料的层上，压制整体；并且，如果需要，将另外的含多比拉米的组合物和/或另外的含吸湿性树胶材料的组合物叠放在其上，并且每次均对整体进行压制；和如果进一步需要时将由此制备的剂型进行包衣。