JP2006511543A

JP2006511543A - 安定なトピラメート製剤

Info

Publication number: JP2006511543A
Application number: JP2004560474A
Authority: JP
Inventors: アイバスカニ，レザ; フンツイカー，トマス; スピヒヤー，ルネ
Original assignee: シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2006-04-06
Also published as: RU2005122035A; BR0316853A; US20070036732A1; KR20050096915A; AU2003293924A1; TW200507884A; MXPA05006203A; WO2004054547A1; CL2003002620A1; CN1726027A; PL375813A1; CN1726011A; AR042473A1; CA2503147A1; EP1572159A1

Abstract

相の最低１つが吸湿性ガム物質（好ましくはキサンタンガムである）を含んでなりかつ相のいずれも水分感受性有効成分および吸湿性ガム物質の双方を含有しない、有効量の水分感受性有効成分（具体的にはトピラメートである）を含んでなる二若しくは多相錠。

Description

本発明は、水分感受性である有効成分、とりわけトピラメート、および吸湿性ガム物質を含んでなる最低１つの相（ｐｈａｓｅ）を含有する二若しくは多相錠、ならびにこうした錠剤の製造方法に関する。

製薬学的有効成分の経口投与に使用される典型的な製剤は、流動性の溶液、乳剤若しくは懸濁剤、ならびにカプセル剤若しくは錠剤（本明細書で使用されるところの「錠剤」という用語は、カプレット剤を包含するいかなる造形および圧縮された固体の投薬形態物も意味している）のような固体の剤形を包含する。錠剤の製造方法は当該技術分野で公知であり、その結果、その中に含有される薬物剤は安定かつ活性に保たれる。従って、錠剤の質は、外観、硬度、ならびに溶解速度および含量の均一性により示されるところの薬物剤の利用可能性のような仕様に対して測定される。

トピラメートは、水分感受性でありかつ湿気への曝露がその分解を引き起こす製薬学的有効成分である。トピラメートは２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースのクロロ硫酸およびスルファミン酸エステルの群に属し、その化合物、哺乳動物でのそれらの抗痙攣活性および癲癇治療におけるそれらの有用性は特許文献１に記述されている。より具体的には、下で「トピラメート」と称される化合物２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファミン酸エステルは、現在、部分発症発作を伴う成人の処置のための補助療法として多様な濃度の錠剤製品として商業的に入手可能である。トピラメートは、特許文献１および２に開示される方法に従って、ならびに、好ましくは特許文献２の実施例１ないし３に記述される方法により製造し得る。

水分および熱への曝露は、とは言え固体の投薬形態物中のトピラメート有効成分を変性させる。トピラメートはとりわけ水（湿気）に対し非常に感受性である。湿気との接触に際してトピラメートは急速に分解し、また、分解生成物が分解過程それ自身に対する触媒効果を有するために分解が加速する。トピラメート錠の分解は物理的外観の変化（錠剤色の褐色若しくは黒色への変色）、ならびに、当業者に既知の標準的技術により容易に検出し得る硫酸イオンおよび有機分解化合物の形成により容易に検出される。トピラメートは従って水分から十分に保護すべきである。

錠剤の質をさらに向上させかつトピラメート有効成分の分解を予防するために、錠剤は、トピラメートの分解を予防するように徹底的に乾燥して錠剤中の水の量を可能な限り低下させる。該錠剤を徹底的に乾燥する別の理由はいわゆる「温室効果」である。トピラメート錠中に存在するおよび／若しくはブリスター包装の空洞に閉じ込められているいかなる少量の水もトピラメートの安定性に悪影響を及ぼす。

錠剤の質を維持するために、トピラメート錠は、乾燥剤を含有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶および乾燥剤を含有するブリスター包装の双方に包装されている。長期の安定性試験は、こうした包装中の該錠剤が多様な温度、湿度および光条件下で保存されたことを示した。ブリスター包装は、しかしながら、現在市販されている包装で使用されているＨＤＰＥ瓶を上回る利点を提供し、そして従ってトピラメート錠に好ましい包装形式である。ブリスター包装は、包装することがより少なく高価であり、重量がより軽く、そしてより便宜的に保存される一方でＨＤＰＥ瓶の安定性および市場取引の特徴に匹敵し；加えて、それらは、製品の迅速な到達手段、単位用量の説明可能性およびより良好な物理的保護を提供する。ブリスター包装は、それぞれの錠剤空洞がその場合に最小限の空気および会合した水分を本質的に取り囲む、錠剤と直接接触する一次容器となるために、トピラメートのような水分感受性の錠剤を包装するのにとりわけ有利である。

ブリスター包装中の錠剤の安定性は、従って水蒸気に対する浸透性ならびに取り囲まれた製品を光および水分から保護する能力に影響を及ぼす、複合材料のブリスター包装で使用されている素材の物理的特徴の関数となる。錠剤の水分含量および包装環境それ自身のような他の因子が錠剤の安定性に影響を及ぼすとは言え、製造者および包装者は、錠剤の空洞に加えて乾燥剤のような付加的な物質のための空洞を提供することによりブリスター包装の安定性および性能を高めることに集中している。

特許文献３は、神経障害性疼痛と闘うのに有用な鎮痛薬トラマドールおよび抗痙攣薬、とりわけトピラメートの組合せを含んでなる製薬学的組成物を記述している。特許文献４は、順に、トピラメートを含有するコア粒子（ここで該粒子は矯味コーティングを有する）を含んでなる製薬学的組成物およびそれらの製剤を開示している。特許文献５は網膜ニューロンを保護するためのトピラメートの使用に関する。

特許文献６は、その中に含有される乾燥剤を伴わない有効成分の安定性を保存するトピラメート錠のためのブリスター包装を記述している。このブリスター包装は、予め乾燥させたトピラメート錠を含有する予め成形された空洞を有するパンシートおよび該パンシートに封止されたカバーシートを含んでなる。現在市販されているトピラメート錠は特許文献６に記述されている該特定のブリスター包装中に包装されている。これらの包装は比較的高価であり、また、包装前のトピラメート錠の慎重な乾燥に対する要件は厄介である。

これゆえに、本質的に安定でありかつ前乾燥段階を必要としないか若しくは制限された前乾燥のみを必要とするトピラメート含有錠に対する必要性が存在する。標準的なブリスター包装に包装し得るトピラメート錠に対するさらなる必要性が存在する。本発明の二および多相錠はこれらの必要性を満たすことを目的とする。
米国特許第４，５１３，００６号明細書米国特許第５，３８７，７００号明細書第ＷＯ−０１／１３０４号明細書第ＷＯ−９９／４４５８１号明細書第ＷＯ−０２／１０２３６９号明細書第ＷＯ−０１／８９４４５号明細書

［発明の要約］
本発明は、相の１つもしくはそれ以上に存在する有効量の水分感受性有効成分（とりわけトピラメートである）を含んでなり、また、該相の最低１つが吸湿性ガム物質を含んでなりかつ相のいずれも水分感受性有効成分および吸湿性ガム物質の双方を含有しない、二若しくは多相錠に関する。

特定の態様において、本発明は、有効量の水分感受性有効成分、とりわけトピラメートを含んでなる１相および吸湿性ガム物質を含んでなる別の相を有する二相錠に関する。

ある態様において、本発明は、層（ｌａｙｅｒ）の最低１つが吸湿性ガム物質を含んでなりかつ相のいずれもトピラメートおよび吸湿性ガム物質を同様に含有しない、有効量のトピラメートを含んでなる二若しくは多層錠に関する。

本発明の特定の態様は、有効量のトピラメートを含んでなる１層および吸湿性ガム物質を含んでなる別の層を有する二層錠である。

本明細書で挙げられる局面若しくは態様のいずれにおいても、吸湿性ガム物質は具体的にはアルギン酸、アラビアゴム若しくはキサンタンガムであり、後者が好ましい。

さらなる一局面において、相の最低１つが吸湿性ガム物質より本質的になりかつ相のいずれもトピラメートおよび吸湿性ガム物質の双方を含有しない、二若しくは多相錠が提供される。

特定の一局面において、層の最低１つが吸湿性ガム物質より本質的になりかつ層のいずれもトピラメートおよび吸湿性ガム物質を同様に含有しない、有効量のトピラメートを含んでなる二若しくは多層錠が提供される。

さらなる一局面において、２つ若しくはそれ以上の予め造形された相を成形すること、および該２つ若しくはそれ以上の予め造形された相を適切な圧縮装置で圧縮することを含んでなる、本発明の二若しくは多相錠の製造方法が提供される。

特定の一局面において、適するトピラメート含有組成物を層を形成するように圧縮すること、吸湿性ガム物質を含有する組成物をこのトピラメート含有層上にかぶせること、全体を圧縮すること；ならびに、所望の場合は、トピラメートのさらなる組成物および／若しくは吸湿性ガム物質を含有するさらなる組成物をその上にかぶせること、ならびに全体を毎回圧縮にかけること；ならびに、さらに望ましい場合は、かように製造した投薬形態物を被覆することを含んでなる、本発明の二若しくは多層錠の製造方法が提供される。

さらなる一局面において、吸湿性ガム物質を含有する組成物を層を形成するように圧縮すること、適するトピラメート含有組成物を該吸湿性ガム物質含有層上にかぶせること、および全体を圧縮すること；ならびに、所望の場合は、トピラメートを含有するさらなる組成物および／若しくは吸湿性ガム物質を含有するさらなる組成物をその上にかぶせること、ならびに全体を毎回圧縮にかけること；ならびに、さらに望ましい場合は、かように製造した投薬形態物を被覆することを含んでなる、本発明の二若しくは多層錠の製造方法が提供される。

さらなる一局面において、有効量のトピラメートを含有しかつ約２０％から約１００％まで、とりわけ約３０％から約９０％まで、若しくは約５０％から８０％までの吸湿性ガム物質を含有する最低１つの相若しくは層を有する、本発明の二若しくは多相錠または二若しくは多層錠が提供される。

特定の態様において、本発明の錠剤は適するコーティングで被覆される。コーティングは矯味若しくは他の目的上であってよい。

さらに、本発明は、本明細書で記述されるとおりである、有効量のトピラメートを含有する二若しくは多相錠の投与を含んでなる、癲癇に罹っている温血動物の治療方法に関する。
［発明の詳細な記述］
本記述および請求の範囲で使用される場合はいつでも、いかなるパーセンテージも重量パーセンテージである。

本発明の錠剤は水分感受性有効成分（好ましくはトピラメートである）を含有する。本発明の錠剤は、水を取り込みかつ保持することが可能であるいかなるガム物質であってもよい吸湿性ガム物質をさらに含有する。マトリックスを形成することが可能である吸湿性ガムが興味深く、また、好ましいガムは上に挙げられているものである。

本明細書で使用されるところの「アルギン酸」はアルギン酸若しくはその塩、とりわけナトリウム若しくはカリウム塩のようなそのアルカリ金属塩を指す。

相のいずれも水分感受性有効成分および吸湿性ガム物質の双方を含有しないとは言え、水分感受性有効成分を含有するいかなるこうした相も非常に少量の吸湿性ガム物質を含有してよく、そして逆もまた真であることが理解されるべきである。本情況で使用されるところの「非常に少量」は、トピラメートの通常の放出が減速される点において前記放出に影響を及ぼさない量を指し、「非常に少量」は、例えば２％未満、とりわけ１％未満、より具体的には０．５％未満（相の総重量に関してｗ／ｗ）である。

本発明の錠剤は最低２つの相を含有する。本明細書で使用されるところの「相」という用語は、同一物質を含有する錠剤の投薬形態物中の規定された三次元に造形された区分を指し、そしてここで各相は相互と分離されている。本発明の錠剤は二相（好ましい）であっても多相（すなわち３、４、５若しくはそれ以上の相を有する）であってもよい。最低１つの相は吸湿性ガム物質を含むべきであり、かつ、最低もう１つの相はトピラメートを含むべきである。多相錠の場合には、吸湿性ガム物質を含んでなる１つ以上の相若しくはトピラメートを含んでなる１つ以上の相が存在し得る。

相の例は二若しくは多層錠に組込まれている層である。本明細書で使用されるところの、錠剤に関しての「層」という用語は、その技術既知の意味すなわち相対的に小さな厚さをもつ通常は筒状の錠剤中の三次元区分を有する。層は、通常の円形錠剤以外の形状を有する錠剤の場合には他の形状を有し得る。多層錠は３、４、５、６若しくはそれ以上の層さえもつ錠剤であり得る。他の例は、錠剤中に存在し得る筒状、球状若しくは他の三次元に造形された区分である。これはいわゆる「牛の目」錠すなわち１つ若しくはそれ以上のさらなる筒状層で囲まれた中心の筒状に造形された区分（すなわち環様の組合せ）を有する同心円錠、またはコーティングが実際に錠剤核を完全に囲む層である「コーティング」錠のような多様な錠剤の剤形を生じさせる。二若しくは多層錠が好ましい。

好ましくは、吸湿性ガム物質を含んでなる相はトピラメートを含有する相に隣接する。

特定の態様は、単位あたり約１０ｍｇから５００ｍｇまでのトピラメートの量、好ましくは単位あたり約２５ｍｇから約２００ｍｇまでのトピラメートの量で存在してよいトピラメートを含有する錠剤、例えば単位あたり２５、５０、１００若しくは２００ｍｇを有する錠剤である。

特定の一局面において、本発明の錠剤は有効量のトピラメートを含有し、ここで、該錠剤は約２０％から約１００％まで、とりわけ約３０％から約９０％まで、若しくは約５０％から８０％までの吸湿性ガム物質を含有する層であってよい最低１つの相を有する。

本発明の錠剤中の相若しくは層のそれぞれは、デンプン、カオリン、滑沢剤、結合剤などのようなさらなる成分を付加的に含有してよい。

好ましい付加的な担体は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、流動促進剤若しくは増量剤、例えばシリカ（二酸化ケイ素）、糖、とりわけ乳糖のような増量剤、二酸化チタンなどである。乳糖は混和物の圧縮性を向上させるために添加してもよい。ステアリン酸マグネシウムは、圧縮の間の下若しくは上パンチへの錠剤の付着を回避するために添加し得る。錠剤中のステアリン酸マグネシウムの濃度は、好ましくは約０．５から約１．０％まで（錠剤の総重量に関してｗ／ｗ）の範囲にある。錠剤中の乳糖の濃度は、好ましくは約５％から約８０％まで、好ましくは約１０％から約６５％まで、より好ましくは約２０％から約５０％まで（錠剤の総重量に関してｗ／ｗ）の範囲にある。

好ましい態様において、吸湿性ガム物質を含有する相若しくは層は、他成分として、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素の１種若しくはそれ以上を含有し、かつ／またはトピラメート相若しくは層はさらなる成分として乳糖およびステアリン酸マグネシウムの１種若しくはそれ以上を含有する。

本発明の錠剤は、有効成分（好ましくはトピラメートである）を適する担体成分と混合すること、および該混合物を所望の形状の相、例えば錠剤層に圧縮することにより製造し得る。多様な強さの圧縮を適用し得る（例えば完全若しくは部分圧縮）。有効成分を含有する混合物を造粒しかつその後圧縮し得るか、若しくは、有効成分を含有する適する混合物を例えば適する粉末状混合物から出発する直接圧縮に使用し得る。その後、吸湿性ガム物質を、別の相を形成する有効成分を含有する圧縮された相と接触させ、そして全体を圧縮する。二層錠の場合は、吸湿性ガム物質を、有効成分層の上に別の層を形成するようにかぶせ、そして全体を二層錠に圧縮する。多層錠は、有効成分および／若しくは吸湿性ガムを含有する混合物のさらなる層を追加することにより製造し得る。

特定の一局面において、本発明は、層を形成するように適する成分との有効量のトピラメートの混合物の直接圧縮、およびこの層の上に吸湿性ガム物質をかぶせること、ならびに全体を圧縮することを含んでなる、本明細書に記述されるところの錠剤の製造方法に関する。直接圧縮の場合、他成分は、好ましくは適する増量剤および適する滑沢剤である。直接圧縮のための混合物は、好ましくは滑沢剤、具体的にはステアリン酸マグネシウムを含有する。それらは増量剤、具体的には乳糖のような糖を付加的に含有してよい。それらはコロイド状シリカ（二酸化ケイ素）のような流動促進剤をさらに含有してよい。直接圧縮のための混合物中で、滑沢剤は、好ましくは約０．７５％ないし約１．０％の範囲の濃度で存在する。増量剤は約５％から約８０％まで、好ましくは約１０％から約６５％まで、より好ましくは約２０％から約５０％までの濃度で存在する。流動促進剤は約０．４％から約０．６％まで、好ましくは約０．４５％ないし約０．５０％の濃度で存在する。本明細書の全部のパーセンテージは錠剤の総重量に関してｗ／ｗである。

本発明の好ましい態様はコーティング錠、とりわけフィルムコーティング錠である。コーティング錠はコーティングされていない錠剤核よりも飲み込むのが容易であり、他の錠剤と識別することが通常より容易であり（とりわけフィルムコートが色素（ｄｙｅ）若しくは色素（ｐｉｇｍｅｎｔ）を含有する場合）、そしてさらに改良された安定性（貯蔵寿命）を有するかもしれない。コーティングは、トピラメートの苦味のために味を隠す目的上行い得る。コーティングはこの目的上通常適用される技術既知の物質を使用して慣習的方法を使用して塗布する。

とりわけ魅力的なコーティング生成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）若しくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような適する薄膜形成ポリマーに基づく。好ましくは可塑剤を添加する。適する可塑剤の例は、ポリエチレングリコール若しくはポリエトキシル化アルキルグリセリド、例えばポリエトキシル化ステアリルモノグリセリドのようなその誘導体、具体的には商品名マクロゴール［Ｍａｃｒｏｇｏｌ］^ＴＭで販売される素材である。増量剤、色素（ｄｙｅ）若しくは色素（ｐｉｇｍｅｎｔ）、着香料、甘味料および類似の成分のようなさらなる成分をコーティングに添加してよい。こうしたさらなる成分の例は乳糖、二酸化チタン、デンプンなどである。コーティング素材としてオパドライ［Ｏｐａｄｒｙ］^ＴＭ物質がとりわけ適し、これは前に挙げられた物質および可塑剤例えばポリエチレングリコールのようなさらなる成分を主に含有する。

本発明の錠剤は、前乾燥を伴わずに、若しくは適切な場合は制限された前乾燥を伴い標準的ブリスター包装に包装し得る。これは本錠剤をより取扱いおよび包装しやすくする。本発明の錠剤は、より単純かつより安価な包装技術を使用し得かつまた包装前の錠剤の厄介な乾燥段階を回避若しくは制限し得るため、製造するのが容易でありかつ費用効率的である。

さらに、吸湿性ガム物質を含有する相の存在はトピラメートの安定性に対する正の効果を有する。理論により束縛されることなく、これは、吸湿性ガム物質が錠剤中のトピラメートを含有する相若しくは層から水分を吸収するという事実により説明し得る。

［処方実施例１］
吸湿性ガム層：
有効成分および賦形剤ｍｇ／錠
キサンタンガム１３０．００
乳糖１６５．６５
ステアリン酸マグネシウム３．００
二酸化ケイ素１．３５
合計３００．００
トピラメート（水分感受性）層：
有効成分および賦形剤ｍｇ／錠
トピラメート１６．００
乳糖一水和物１９．７４４
アルファ化デンプン４．０９６
微晶質セルロース８．８
デンプングリコール酸ナトリウム２．５６
ステアリン酸マグネシウム０．２５６
合計５１．４５６
節「トピラメート層」の表中に列挙される成分を混合し、そして、該混合物を、トピラメート層を形成するように適する打錠機で直接圧縮する。節「吸湿性ガム層」に列挙される成分の混合物を混合し、そしてこの混合物をトピラメート層上にかぶせ、そして全体を２回圧縮して、トピラメートおよびキサンタンガム層をもつ二層錠を生じる。
［処方実施例２］
吸湿性ガム物質層：
有効成分および賦形剤ｍｇ／錠
キサンタンガム４００．００
乳糖４３．２５
ステアリン酸マグネシウム４．５０
二酸化ケイ素２．２５
合計４５０．００
トピラメート（水分感受性）層：
有効成分および賦形剤ｍｇ／錠
トピラメート１２８．００
乳糖一水和物１５７．９５２
アルファ化デンプン３２．７６８
微晶質セルロース７０．４
デンプングリコール酸ナトリウム２０．４８
ステアリン酸マグネシウム２．０４８
合計４１１．６４８
二層錠を実施例１に概説されたと同様に製造する。

Claims

相の１つもしくはそれ以上に存在する有効量の水分感受性有効成分を含んでなり、また、該相の最低１つが吸湿性ガム物質を含んでなりかつ相のいずれも水分感受性有効成分および吸湿性ガム物質の双方を含有しない、二若しくは多相錠。
有効成分がトピラメートである、請求項１に記載の二若しくは多相錠。
有効量の水分感受性有効成分を含んでなる１相および吸湿性ガム物質を含んでなる別の相を有する、請求項１若しくは２に記載の二相錠。
層の最低１つが吸湿性ガム物質を含んでなりかつ相のいずれもトピラメートおよび吸湿性ガム物質を同様に含有しない、有効量のトピラメートを含んでなる二若しくは多層錠である、請求項１ないし３に記載の二若しくは多相錠。
有効量のトピラメートを含んでなる１層および吸湿性ガム物質を含んでなる別の層を有する二層錠である、請求項４に記載の二若しくは多相錠。
吸湿性ガム物質がアルギン酸、アラビアゴム若しくはキサンタンガムである、請求項１ないし５に記載の二若しくは多相錠。
吸湿性ガム物質がキサンタンガムである、請求項１ないし３に記載の二若しくは多相錠。
約２０％から約１００％まで、とりわけ約３０％から約９０％まで、若しくは約５０％から８０％までの吸湿性ガム物質を含有する最低１つの相若しくは層を含有する、請求項１〜７に記載の二若しくは多相錠。
錠剤が適するコーティングで被覆されている、請求項１〜８のいずれかに記載の二若しくは多相錠。
錠剤がＨＰＭＣ若しくはＰＶＡで被覆されている、請求項１〜８のいずれかに記載の二若しくは多相錠。
２つ若しくはそれ以上の予め造形された相を成形すること、および該２つ若しくはそれ以上の予め造形された相を適切な圧縮装置で圧縮することを含んでなる、請求項１〜１０に記載の二若しくは多相錠の製造方法。
適するトピラメート含有組成物を層を形成するように圧縮すること、吸湿性ガム物質を含有する組成物をこのトピラメート含有層上にかぶせること、全体を圧縮すること；ならびに、所望の場合は、トピラメートのさらなる組成物および／若しくは吸湿性ガム物質を含有するさらなる組成物をその上にかぶせること、ならびに全体を毎回圧縮にかけること；ならびに、さらに望ましい場合は、かように製造した投薬形態物を被覆することを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
吸湿性ガム物質を含有する組成物を層を形成するように圧縮すること、適するトピラメート含有組成物を該吸湿性ガム物質含有層上にかぶせること、および全体を圧縮すること；ならびに、所望の場合は、トピラメートを含有するさらなる組成物および／若しくは吸湿性ガム物質を含有するさらなる組成物をその上にかぶせること、ならびに全体を毎回圧縮にかけること；ならびに、さらに望ましい場合は、かように製造した投薬形態物を被覆することを含んでなる、請求項１１に記載の方法。