CN1242745C - 豆腐果素的缓、控释制剂 - Google Patents
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Abstract
一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂，主药豆腐果素与药用辅料的比例为1～4∶1～8，将豆腐果素与辅料混合制成直径0.5mm～3mm的小球状微粒，装入空胶囊中或压成片剂，制剂中豆腐果素的单位含量为25mg～150mg，可使一日几次给药的情形改变为一日一次或二次给药，提高了用药者的顺应性，可以在患者服用药物期间内较常规制剂更好地维持了人体内稳定的血药浓度，避免了常规制剂血液中药物浓度起伏很大，伴有“峰谷”的现象，特别是血药浓度过高时(峰态)，会产生强烈的副作用，甚至严重中毒；而太低时(谷态)浓度又降到治疗浓度以下，以致不能呈现并保证疗效等技术缺陷。
Description
技术领域：本发明涉及药物剂型制备技术，尤其是一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂。
背景技术：豆腐果素，又名豆腐果苷(Helicid)，系从山龙眼科植物萝卜树(Helicid essatia Hook)果中提取的具有显著生理活性的成分，其分子式为C19H16O7。按干燥品计算，含C19H16O7为90.0～110.0％。药理实验证实豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)具有较强的止痛、镇静与安眠作用。本品与苯妥英钠及苯巴比妥合用，能协同对抗电休克的发生。在药物分类中常将其规划为解热止痛药或镇静药，其突出的优点是无成瘾性，临床上常用于治疗神经衰弱，神经衰弱综合症，血管性头痛，三叉神经痛，特别是对神衰引起的头痛、头昏、睡眠障碍等显效快，副作用小，安全性高，深得市场与临床的一致好评。
在已往的国内外文献报导及市场生产应用中，本品剂型单一，仅有片剂剂型，常用规格为25mg/片，且一次服用量为1～3片，一日三次，日服用量为3～9片，其服用方法十分繁琐不便。
发明内容：本发明采用缓、控释技术制得豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)的缓、控释制剂，不仅填补了该药品在制剂技术上的空白，而且可使一日几次给药的情形改变为一日一次或二次给药，提高了用药者的顺应性。更重要的是本发明的缓、控释剂型可以在患者服用药物期间内较常规制剂更好地维持了人体内稳定的血药浓度，避免了常规制剂血液中药物浓度起伏很大，伴有“峰谷”的现象，特别是血药浓度过高时(峰态)，会产生强烈的副作用，甚至严重中毒；而太低时(谷态)浓度又降到治疗浓度以下，以致不能呈现并保证疗效等技术缺陷。
本发明所用豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)作原料药之一，其质量符合中国国家药品标准WS-10001-(HD-0424)-2002项下规定。
本发明提出的豆腐果素缓、控释制剂，主药豆腐果素与药用辅料的比例为1～4∶1～8，将豆腐果素与辅料混合制成直径0.5mm～3mm的小球状微粒，装入空胶囊中或压成片剂，制剂中豆腐果素的单位含量为25mg～150mg。
本发明应用骨架缓释技术、生物黏附缓释技术、包衣成膜缓释技术、微囊化(microencapsulation)与小丸剂(pellet)技术制备豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)缓、控释制剂，所述剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、包衣控释小丸剂、微孔膜包衣片、膜孔小片、肠溶控释制剂(含片剂、胶囊、小丸与颗粒等)、微囊制剂(包括片、胶囊、颗粒等)与口服渗透泵制剂。
所选择的包衣材料有醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、聚丙烯酸树脂(polyacraylic resin)、硅酮弹性体(硅橡胶)、交联海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、聚乙烯乙酯以及虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、琥珀酸纤维素、聚乙烯甲醚/马来酸酐半酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)中的一种或数种。
所选用的增塑剂主要有甘油、丙二醇、聚乙二醇类(PEG200～8000)、苯二甲酸酯类，枸橼酸三乙(丁)酯类、三甘油醋(羧丙基纤维素)酸酯与蓖麻油中的一种或数种。
所选用的致孔剂有PEG(聚乙二醇类)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、盐类以及HPMC(羟丙基甲基纤维素、HPC羟丙基纤维素)中的一种或数种。
添加到包衣液处方中阻滞抗粘的成份为滑石粉、硬脂酸镁、钙盐、二氧化硅、钛白粉、高级脂肪酸、石蜡中的一种或数种，使制备效果更佳。
所选择的囊材主要有明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酯酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、丁酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素以及聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯与硅橡胶等合成高分子材料中的一种或数种。
所选择的稀释剂、粘合一般选用蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素与羟丙甲基纤维素；也选用了常用的疏水性骨架物质如可加热熔融的单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其它脂肪酸的甘油酯类，还包括如上所述的纤维素衍生物和丙烯酸酯共聚物热塑性高分子聚合物中的一种或数种。
本发明提供的缓、控释剂型，其质量除分别符合中国药典2000年版片剂、胶囊、颗粒剂等相关项下各项基本指标外，经动物药物动力学、生物利用度试验证实，均基本达到了主药的缓、控释目的，效果良好。
具体实施方式
实例一：
取主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)25mg(颗粒＜5μm)，羟丙甲纤维素75.0mg，磷酸氢二钠35.0mg，乳糖10.5mg，乙基纤维素17.5mg，硬脂酸镁3.5mg，滑石粉1.0mg。先将豆腐果素与乙基纤维素、羧丙甲纤维素、乳糖、滑石粉及磷酸氢二钠混合，随后加入乙醇进行制粒、干燥，整粒后加入硬脂酸镁，混匀后压片，每片含主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)25mg。
实例二：
取主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg，交联羧甲纤维素钠4.0mg，羟丙甲纤维素13.2mg，聚氧乙烯硬脂酸酯22.0mg，甘露醇96.4mg，硬脂酸镁4.4mg。将豆腐果素与交联羧甲纤维素钠、聚氧乙烯40-硬脂酸酯、羟丙甲纤维素(11000)及甘露醇按上述比例量，分别过40目钢筛后，混合，然后加入无水乙醇，继续搅拌混合，干燥，再加入硬脂酸镁，混匀，制粒，压片即得。每片含主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg。
实例三：
取豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)150mg，硬脂酸15mg，10％乙基纤维素醇液22ml，95％乙醇10ml；以豆腐果素作囊心物，用硬脂酸、乙基纤维素作复方囊材，采用压缩空气通过喷雾冻结法成囊，囊径为6～100μm。再取制得的微囊(含主药15.0mg)、微晶纤维素6g混匀，另取10％乙基纤维素醇液10ml混合，通过18目筛后制成颗粒，于30℃以下低温烘干，加硬脂酸镁10.0mg，压片即得。每片含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg。
实例四：
取主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)300mg，HPMCl80mg，乳糖50mg，微粉硅胶20.0mg，硬脂酸镁5.0mg。先使豆腐果素与HPMC、乳糖混匀，过筛，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合，制成颗粒，分装胶囊即得。所得制剂每粒胶囊含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg。
实例五：
取主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)5g，乳糖90mg，PVP50mg，HPMCl60mg，淀粉6g，将豆腐果素与淀粉、PVP混合制得素丸，再用75％的乙醇作粘合剂，将素丸粘合成20～25目小丸，另用由乙基纤维素、丙烯酸树脂及滑石粉、蓖麻油(比例之一为0.5∶1.5∶0.5∶2.5)组成的包衣液包衣，所得包衣小丸，灌装胶囊即得。所制得剂型每粒胶囊含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)50mg。
实例六：
取主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75％，蔗糖4.5％，PVP(40000)19％，乙基纤维素1.5％。采用喷雾干燥方法制备20～25目豆腐果素小丸，另用乙基纤维素包衣液包衣，所得包衣小丸，灌装胶囊即得。所制得剂型每粒胶囊含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)25mg。
实例七：
取主药豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)3g、甘露醇3g与聚环氧乙烷60mg混合，加0.12gPVP(40000)的乙醇溶液为黏合剂，制备软材，过10目筛制湿颗粒，湿颗粒在50℃以下烘干，过10目筛整粒，加硬脂酸100mg，混匀，压片，每片含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)30mg的片芯。取醋酸纤维素(乙酰基值39.8％)48mg、醋酸纤维素(乙酰基值32.0％)16mg、羟丙基纤维素20mg与聚乙二醇4.5mg混合物为包衣材料，甲醇与二氯甲烷混合液为溶剂，采用空气悬浮包衣技术包衣，每片包衣增重6％-8％。在包衣片的上下对称处各打一孔径为0.25mm的小孔即得。所制得渗透泵片每片含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)30mg。
Claims (2)
1、一种豆腐果素缓、控释制剂，其特征在于活性成分豆腐果素与药用辅料的重量比例为1～4∶1～8，辅料包括包衣材料、增塑剂致孔剂、囊材、阻滞抗粘成分或稀释剂、粘合剂，其中：
包衣材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯；
囊材包括明胶、阿拉伯胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮；
增塑剂包括甘油、丙二醇、苯二甲酸脂类；
致孔剂包括聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙基纤维素；
阻滞抗粘成分包括滑石粉、硬脂酸镁、钙盐、高级脂肪酸；
稀释剂、粘合剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素；
将豆腐果素与辅料混合制成直径0.5mm～3mm的小球状微粒，装入空胶囊中或压成片剂，制剂中豆腐果素的单位含量为25mg～150mg。
2、根据权利要求1所述的缓、控释制剂，其特征在于：剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、包衣控释小丸、微孔膜包衣片、膜孔小片、微囊制剂与口服渗透泵制剂。
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