CN111150719A - 一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法 - Google Patents

一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，具有较好的稳定性、体外溶出曲线，且能够通过人体生物等效性试验，与原研药一致。

Description

一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole)化合物于1978年取得专利，并于1988年被批准用于医疗用途。它在世界卫生组织的基本药物列表上，被列为卫生系统中所需的最有效和最安全的药物，不仅可以使用于成人，临床上也应用于婴幼儿的吐奶。目前虽已非专利药，但截至2014年，发展中国家的批发价为每剂0.01美元至0.07美元。在美国，每片药的平均价格为0.50美元。2016年，它是美国第七大处方药,处方总数超过7000万美元。
奥美拉唑(Omeprazole)在药理作用是属于一种质子泵抑制剂(proton pumpinhibitor；PPI)，用于治疗胃食道逆流、胃及十二指肠溃疡和胃泌素瘤的药物。所有PPI皆为弱碱性的前趋药物(prodrugs)，具有亲脂性，易快速通过胃肠壁细胞膜(parietal cellmembranes)而进入高度酸性的分泌小管(secretory canaliculus)。在壁细胞的酸性介质中，奥美拉唑分子重排形成吡啶鎓盐，并以这种形式选择性地和不可逆地(共价地)结合于壁细胞分泌膜上的质子泵H+/K+-ATPase，因此不管是生理性或是外因性刺激所引发的胃酸分泌都会被抑制。
奥美拉唑为弱碱性的前趋药物，在酸中是不稳定的，因此口服时，必须防止奥美拉唑暴露于酸性胃液中。奥美拉唑除了可以通过口服，以胶囊，片剂或混悬液的形式服用，也可以通过静脉注射来服用。由于药物在胃的酸性条件下会迅速降解，因此大多数口服奥美拉唑制剂均需制成肠溶剂型。这通常是通过在胶囊，肠溶片和多单位药丸系统(MUPS)中配制肠溶颗粒来实现。
通常采用肠溶衣的应用有:(1)为防止药物被胃酸或酶破坏时，应使用肠溶衣。(2)药物引起胃粘膜刺激，从而通过在小肠中释放来改善耐受性。(3)药物的溶出释放、肠道内吸收和生物利用度，与小肠的pH及通过时间有明显的正相关。(4)希望在一定时间后(即控释给药)给药，特别是作为控释药物给药的一部分。(5)在胃肠道中靶向吸收，尤其是结肠的递送是最理想的局部作用或全身吸收位置。例如，pH≥7.0(回肠和结肠)在胃肠道远程的延迟释放对于治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和克罗恩氏病(Crohn’s disease)即含有美色拉敏或布地奈德的剂型(mesalamine or budesonide)特别有利。而奥美拉唑制作成肠溶片或胶囊就是属于第一项应用。
现有技术方案：
参比制剂(Losec 20mg)剂型设计判断为奥美拉唑与其他辅料湿式混合后，利用挤压(Extrusion)制作成小柱条颗粒，再经切断滚圆(Spheronization)成微丸，最后包覆上肠膜衣以制造出肠溶性微丸。市面上另外亦有采用离心造粒机(centrifugal coatergranulator)方式，投入药粉与辅料制成微丸，再包覆肠溶衣。或者采用流化床对空白丸芯上药，制成含药丸芯，再包覆隔离层和肠溶材料，实现肠溶释放。
上述几种生产技术，各有利弊，参比制剂生产的含药丸芯，具有粒径大小差异大和圆整度差的缺点，微丸个体之间差异大；离心造粒和流化床上药，可选择圆整度好的空白丸芯作为起始微丸，通过层层包裹，解决圆整度问题，后续均采用流化床包衣，通过对气流分布板的设计及导流筒高度、雾化压力的合理利用，一定程度上保证了收率，但均与参比制剂的释放机理有一定差距。
参比制剂方式所做成之微丸成品，容易有圆整度差，颗粒大小不一，粒度分布宽，产率低的风险。如颗粒大小不一，粒度分布宽，合格粒度微丸易有产率太低的风险。如采用粒度较宽的微丸，又会产生胶囊充填重量及释放不均的问题。如微丸圆整度差，容易导致后续包覆肠膜衣工艺产生偏差，肠膜衣包覆不完全或不平均，产品可能无法有效控制肠溶机制或是造成微丸产品在胃酸中耐受性不足，将直接影响药物在人体内的疗效。
现有技术之微丸属于基质型微丸，可选用粒径分布窄，圆整度好的空白丸芯，解决圆整度问题，但对微丸的硬度有较高的要求，过程中的流化破损均会在隔离层包衣时粘在隔离层上，进而对稳定性有影响，另外，有的为了保持稳定性，添加多层包裹来起隔离作用，导致其释放速率受微丸表面积影响极大，如果产品批次间的圆整度再现性差，则可能造成批次间的体外溶出速率及体内疗效的较大差异，难使仿制产品有良好的一致性评价结果。
原研奥美拉唑肠溶胶囊(Losec 20mg)以微丸充填于胶囊,为AstraZeneca UK生产。本发明需要开发一奥美拉唑肠溶胶囊的(Omeprazole)新仿制药,需具有相似的外观，相似的稳定性，也要有相同的人体治疗效果，于体外溶出试验可以耐受模拟胃液的盐酸2小时不被破坏降解，同时进入模拟小肠液的pH 6.8缓冲液，又可以在45分钟以内完全溶出。于体内试验，需通过与原研品一致的生物等效性实验。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，通过该方法制备的奥美拉唑肠溶胶囊，具有较好的稳定性、体外溶出曲线，且能够通过人体生物等效性试验，与原研药一致。
本发明首先须开发载药微丸的技术，其次需要设法保护奥美拉唑的稳定性技术，再次需要能够控制奥美拉唑在肠中的靶向释放技术。图1为本发明剂型示意图。
由于奥美拉唑对环境中的酸、氧气、光线甚至碱值较高的碱，都不稳定，如何保证产品储存中的稳定性至为重要。因此本发明将对诸多环境因素不稳定的奥美拉唑置放于剂型中的最内层，再利用层层包覆，以确保药物的储存稳定性。具体如下：
(1)开发载药微丸的技术上，考虑现有技术产品的缺点，如圆整度不佳、粒度分布较宽等，本发明均使用原研处方辅料，未增加其他辅料，避免了与原料药的相容性问题，针对原研的挤出滚圆工艺及圆整度的问题，提高了塑性剂微晶纤维素的用量，选用螺杆挤出，使物料在挤出成形过程中有较好的顺畅度及粘合力，保证了在切断时有较好的韧性和拿捏度，不至破损严重或在滚圆过程中形成细小颗粒，同时微晶纤维素有较好的保水作用，可使微丸在滚圆过程中，借助离心及翻滚作用，不断将表面润湿，又不至粘连，并不断圆整，一定程度上解决了圆整度问题。又与原研在载药形式上保持一致，可实现较好的释药效果。
(2)建立确保奥美拉唑的稳定性环境技术中又包含两个方面，其一，由文献和API奥美拉唑的强制降解试验结果知道，奥美拉唑在酸性环境(pH<7.5)下会降解，但在碱性环境(pH>8)下会相对比较安定。因此我们在设计含药处方时，添加入碱性调节剂氢氧化钠、或者磷酸氢二钠，以确保奥美拉唑可以一直处于稳定的环境；
其二，微丸的最外层需要包覆上肠膜衣以达到肠溶靶标释放，尽管包衣工艺已经使用了很多年，但在理解成膜的精确机理、其均匀性、操作参数的影响以及包衣-丸芯界面处的潜在相互作用方面仍存在不足，肠溶性聚合物不可以在没有保护层的情况下直接包被于核心表面。应需先确定包衣-药芯界面的稳定性和潜在的降解风险。
(3)独创性的采用淹埋式包衣，借助于设备原理及工程学，微丸在带有通风盘及固定搅拌器的底盘内被带动，实现翻滚及快速干燥；喷枪在保护气的作用下，掩埋于物料中，保护气将物料吹出球形区域，进而将隔离层和肠溶层物料包覆在微丸表面；此包衣原理，可最大程度的减小损失，同时避免了粒径不均一的微丸在流化床包衣时的流化差的效果及碰撞破碎问题，此包衣形式，可以较低的转盘速度带动微丸翻滚，减少摩擦，同时底部的进风也可使包衣过程迅速干燥，避免了后期增加烘干步骤对奥美拉唑稳定性的影响；
(4)由于肠溶衣常用的材料是具有游离羧基的聚合酸，其赋予对胃酸抵抗力，它们包括阴离子聚甲基丙烯酸酯(Eudragit-L 100，水分散液的pH值约为3.5)和纤维素基聚合物(即羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS，pH约为3.85)或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP))，必须指出，由于在制剂开发和生产过程中与涂层聚合物的酸性接触，药物也可能降解，因此，不仅在胃的酸性环境中保护药物免于酸暴露，防止其降解，在制剂开发过程中，也需有保护性措施，以防止因接触而造成药物降解并增强药物储存时的稳定性，因此在肠溶层与载药层之间必须加以隔离，本发明于此中增加了一层适当厚度的惰性水溶性膜衣，以较少的厚度确保奥美拉唑的稳定性外，也避免干扰微丸在小肠中的靶向释出。
(5)建立能够控制奥美拉唑于肠中的靶向释放技术，本发明选用适当的水性肠膜衣材料，并添加入数种适量的塑化剂以增加包覆时的膜衣完整度，使其能够保证包衣过程中的抗磨，同时耐受胃酸(pH1.2)2小时、在肠液(pH6.8)下完全溶出释放药物。
基于以上考虑，本发明的配方如下：
Figure BDA0002345713550000051
本发明的制备方法如下：
(1)原辅料准备：将奥美拉唑、微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、十二烷基硫酸钠按照处方量称量，混合后过40目筛；
(2)黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素溶于处方量纯化水中，至溶液澄清透明；再加入氢氧化钠，至完全溶解；
(3)预混：将步骤1的物料投入湿法制粒机中进行预混，设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，混合5min；
(4)软材制备：设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，切刀转速1000rpm，将黏合剂倒入湿法制粒机中，运行5min，得软材；
(5)挤出滚圆：挤出滚圆机安装1.2mm挤出板，将步骤4制得的软材缓慢加入挤出滚圆机的挤出物料槽内，设置螺杆转速5-30rpm(逐步提高)，将物料挤出；每5KG进行一次滚圆操作，设置转盘转速为60-100rpm，滚圆至长短均一，两头圆整的颗粒，得含药丸芯；
(6)筛分：将含药丸芯通过16-20目筛筛分，收集16目以上的大丸和20目以下的细小颗粒，重新挤出滚圆；
(7)干燥：将合格的含药丸芯倒入预热完成的蝶式包衣机中进行干燥，设置进风温度50℃，转盘转速60rpm，干燥至LOD≦1.0％，16-20目筛选合格药丸；
(8)隔离液的配制：按照处方量，将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，至完全溶解；
(9)隔离层包衣：将药丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度50℃(视物料情况可逐步提高至60℃)，控制物料温度在35-40℃之间，至隔离液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，16-20目筛分，得隔离层丸；
(10)肠溶液的配制：按照处方量，将聚乙二醇400均匀分散到纯化水中，再加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，充分搅拌；
(11)肠溶层包衣：将隔离层丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度40℃(视物料情况可逐步提高至50℃)，控制物料温度在30-35℃之间，至肠溶液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，14-18目筛分，得肠溶层丸；
(12)固化：将合格的肠溶丸投入蝶式包衣机进行固化，设置转盘转速5rpm，进风温度40℃，时间4小时；
(13)总混及灌装：将处方量滑石粉与肠溶层丸充分混合后，灌装胶囊。
产品靶向肠溶验证
本发明生产的产品可以符合中国药典及美国药典规范；该微丸产品充填入胶囊后，置于溶出仪内,历经2小时的耐酸,再置换成人工肠液(pH6.8),可以看出本发明产品可以在法定45分钟内完全溶出释放,同时由回收量来观察,也可以证明本发明产品在酸中并无降解损失,在肠中方能100％全部溶出；图2为在人工胃液(pH1.2)2hr后,置换为人工肠液(pH6.8)之溶出累积曲线图。
下表为人体生物等效性试验结果。
Figure BDA0002345713550000071
由图2释放曲线及人体生物等效性试验结果可证明，本处方产品与原研的体内相似性，是等效的，也证明了本处方的可行性及科学性。
(1)本发明开发载药的微丸的技术，可生产圆整度高、溶出快、回收率达到99％的载药微丸。
(2)本发明利用添加于载药层的碱化剂可维持药物在碱性环境中的稳定性。
(3)本发明的隔离层，简单有效形成致密隔离层，将主成分奥美拉唑与酸性肠溶材料有效隔离。
(4)本发明使用的肠膜衣材料与配合之增塑剂成功的制成肠溶性靶向释出微丸，至少可以耐受胃酸2小时且在肠溶液中迅速溶出释出。
(5)本发明独创性的采用掩埋式包衣，最大程度的保证了包衣物料的利用率，并使功能性膜可达到与流化床包衣相同的包衣效果，为耐酸和释放提供保障。
(6)本发明最后添加的滑石粉，既将肠溶层微丸彼此隔离开，利于灌装，同时避免了胶囊壳在体外溶出时对微丸的影响，与原研有较高的相似度。
本发明的优点是：
(1)本发明的产品将原料药完全糅合在含药丸芯中，挤出滚圆所筛分物料可重复挤出，提高了收率，并保证了释放；
(2)本发明的产品比之于原研产品，二者虽皆属微丸，但本发明产品，圆整度更均一，微丸均一性的提高，可保证包衣的均匀性，使释放度固定，速率也固定，对于药物的溶出更容易控制。
(3)本发明生产过程采用的掩埋式包衣，降低了对微丸的硬度要求，又有效的保护了微丸圆整度，提高了包衣收率。
(4)本发明的生产过程包括制软材、挤出、滚圆、蝶式包衣，固化、混合、灌装；此技术对处方的严格性要求低，可减小工艺路线对产品的影响，可同时满足几种替代方案的生产，其生产效率高，收率高。
附图说明
图1为剂型示意图。
图2为在人工胃液(pH1.2)2hr后,置换为人工肠液(pH6.8)之溶出累积曲线图
图3为实施例2中在人工胃液(pH1.2)2hr后,置换为人工肠液(pH6.8)之溶出累积曲线图对比。
具体实施方式
为能进一步了解本发明内容，兹例举以下实施例进一步说明。
实施例1：将碱化剂使用磷酸氢二钠替代氢氧化钠，因其与纤维素类的相容性差异，将磷酸氢二钠使用高浓度进行单独配制，依次加入混合粉中，既保证了相容性，又实现了原料对碱度的要求及挤出对软材粘度的要求。
配方如下表：
Figure BDA0002345713550000081
Figure BDA0002345713550000091
制备方法：
(1)原辅料准备：将奥美拉唑、微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、十二烷基硫酸钠按照处方量称量，混合后过40目筛；
(2)黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素溶于处方量纯化水中，至溶液澄清透明；再加入磷酸氢二钠，至完全溶解；
(3)预混：将步骤1的物料投入湿法制粒机中进行预混，设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，混合5min；
(4)软材制备：设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，切刀转速1000rpm，将黏合剂倒入湿法制粒机中，运行5min，得软材；
(5)挤出滚圆：挤出滚圆机安装1.2mm挤出板，将步骤4制得的软材缓慢加入挤出滚圆机的挤出物料槽内，设置螺杆转速5-30rpm(逐步提高)，将物料挤出；每5KG进行一次滚圆操作，设置转盘转速为60-100rpm，滚圆至长短均一，两头圆整的颗粒，得含药丸芯；
(6)筛分：将含药丸芯通过16-20目筛筛分，收集16目以上的大丸和20目以下的细小颗粒，重新挤出滚圆；
(7)干燥：将合格的含药丸芯倒入预热完成的蝶式包衣机中进行干燥，设置进风温度50℃，转盘转速60rpm，干燥至LOD≦1.0％，16-20目筛选合格药丸；
(8)隔离液的配制：按照处方量，将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，至完全溶解；
(9)隔离层包衣：将药丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度50℃(视物料情况可逐步提高至60℃)，控制物料温度在35-40℃之间，至隔离液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，16-20目筛分，得隔离层丸；
(10)肠溶液的配制：按照处方量，将聚乙二醇400均匀分散到纯化水中，再加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，充分搅拌，使用前通过40目筛；
(11)肠溶层包衣：将隔离层丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度40℃(视物料情况可逐步提高至50℃)，控制物料温度在30-35℃之间，至肠溶液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，14-18目筛分，得肠溶层丸；
(12)固化：将合格的肠溶丸投入蝶式包衣机进行固化，设置转盘转速5rpm，进风温度40℃，时间4小时；
(13)总混及灌装：将处方量滑石粉与肠溶层丸充分混合后，灌装胶囊。
原始配方与实施例1样品加速1月全检结果对比
Figure BDA0002345713550000101
Figure BDA0002345713550000111
通过以上检测数据可知，磷酸氢二钠代替氢氧化钠作为碱化剂，各项检测指标相差不大，且均合格，完全能够实现替代。
实施例2：将肠溶层增塑剂替换为柠檬酸三乙酯，配套单双硬脂酸甘油酯和吐温80，此经典组合可解决聚乙二醇类对后期释放的影响，并实现完美替代，降低了包衣粘连现象。
配方如下表：
Figure BDA0002345713550000112
制备方法：
(1)原辅料准备：将奥美拉唑、微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、十二烷基硫酸钠按照处方量称量，混合后过40目筛；
(2)黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素溶于处方量纯化水中，至溶液澄清透明；再加入氢氧化钠，至完全溶解；
(3)预混：将步骤1的物料投入湿法制粒机中进行预混，设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，混合5min；
(4)软材制备：设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，切刀转速1000rpm，将黏合剂倒入湿法制粒机中，运行5min，得软材；
(5)挤出滚圆：挤出滚圆机安装1.2mm挤出板，将步骤4制得的软材缓慢加入挤出滚圆机的挤出物料槽内，设置螺杆转速5-30rpm(逐步提高)，将物料挤出；每5KG进行一次滚圆操作，设置转盘转速为60-100rpm，滚圆至长短均一，两头圆整的颗粒，得含药丸芯；
(6)筛分：将含药丸芯通过16-20目筛筛分，收集16目以上的大丸和20目以下的细小颗粒，重新挤出滚圆；
(7)干燥：将合格的含药丸芯倒入预热完成的蝶式包衣机中进行干燥，设置进风温度50℃，转盘转速60rpm，干燥至LOD≦1.0％，16-20目筛选合格药丸；
(8)隔离液的配制：按照处方量，将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，至完全溶解；
(9)隔离层包衣：将药丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度50℃(视物料情况可逐步提高至60℃)，控制物料温度在35-40℃之间，至隔离液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，16-20目筛分，得隔离层丸；
(10)肠溶液的配制：按照处方量，将单双硬脂酸甘油酯用均质机均匀分散到纯化水中，再加入吐温80和柠檬酸三乙酯搅拌均匀，最后加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，充分搅拌，使用前通过40目筛；
(11)肠溶层包衣：将隔离层丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度40℃(视物料情况可逐步提高至50℃)，控制物料温度在30-35℃之间，至肠溶液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，14-18目筛分，得肠溶层丸；
(12)固化：将合格的肠溶丸投入蝶式包衣机进行固化，设置转盘转速5rpm，进风温度40℃，时间4小时；
(13)总混及灌装：将处方量滑石粉与肠溶层丸充分混合后，灌装胶囊。
图3在人工胃液(pH1.2)2hr后,置换为人工肠液(pH6.8)之溶出累积曲线图对比。
通过上图溶出曲线对比，柠檬酸三乙酯经典组合代替聚乙二醇400制得的样品与原样品及原研样品具有较高的相似度，完全能够实现替代。

Claims (6)

1.一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，配方为：
Figure FDA0002345713540000011
2.根据权利要求1的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料准备：将奥美拉唑、微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、十二烷基硫酸钠按照处方量称量，混合后过40目筛；
(2)黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素溶于处方量纯化水中，至溶液澄清透明；再加入氢氧化钠，至完全溶解；
(3)预混：将步骤1的物料投入湿法制粒机中进行预混，设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，混合5min；
(4)软材制备：设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，切刀转速1000rpm，将黏合剂倒入湿法制粒机中，运行5min，得软材；
(5)挤出滚圆：挤出滚圆机安装1.2mm挤出板，将步骤4制得的软材缓慢加入挤出滚圆机的挤出物料槽内，设置螺杆转速5-30rpm(逐步提高)，将物料挤出；每5KG进行一次滚圆操作，设置转盘转速为60-100rpm，滚圆至长短均一，两头圆整的颗粒，得含药丸芯；
(6)筛分：将含药丸芯通过16-20目筛筛分，收集16目以上的大丸和20目以下的细小颗粒，重新挤出滚圆；
(7)干燥：将合格的含药丸芯倒入预热完成的蝶式包衣机中进行干燥，设置进风温度50℃，转盘转速60rpm，干燥至LOD≦1.0％，16-20目筛选合格药丸；
(8)隔离液的配制：按照处方量，将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，至完全溶解；
(9)隔离层包衣：将药丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度50℃(视物料情况可逐步提高至60℃)，控制物料温度在35-40℃之间，至隔离液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，16-20目筛分，得隔离层丸；
(10)肠溶液的配制：按照处方量，将聚乙二醇400均匀分散到纯化水中，再加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，充分搅拌；
(11)肠溶层包衣：将隔离层丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度40℃(视物料情况可逐步提高至50℃)，控制物料温度在30-35℃之间，至肠溶液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，14-18目筛分，得肠溶层丸；
(12)固化：将合格的肠溶丸投入蝶式包衣机进行固化，设置转盘转速5rpm，进风温度40℃，时间4小时；
(13)总混及灌装：将处方量滑石粉与肠溶层丸充分混合后，灌装胶囊。
3.一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，配方为：
Figure FDA0002345713540000021
Figure FDA0002345713540000031
4.根据权利要求3的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料准备：将奥美拉唑、微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、十二烷基硫酸钠按照处方量称量，混合后过40目筛；
(2)黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素溶于处方量纯化水中，至溶液澄清透明；再加入磷酸氢二钠，至完全溶解；
(3)预混：将步骤1的物料投入湿法制粒机中进行预混，设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，混合5min；
(4)软材制备：设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，切刀转速1000rpm，将黏合剂倒入湿法制粒机中，运行5min，得软材；
(5)挤出滚圆：挤出滚圆机安装1.2mm挤出板，将步骤4制得的软材缓慢加入挤出滚圆机的挤出物料槽内，设置螺杆转速5-30rpm(逐步提高)，将物料挤出；每5KG进行一次滚圆操作，设置转盘转速为60-100rpm，滚圆至长短均一，两头圆整的颗粒，得含药丸芯；
(6)筛分：将含药丸芯通过16-20目筛筛分，收集16目以上的大丸和20目以下的细小颗粒，重新挤出滚圆；
(7)干燥：将合格的含药丸芯倒入预热完成的蝶式包衣机中进行干燥，设置进风温度50℃，转盘转速60rpm，干燥至LOD≦1.0％，16-20目筛选合格药丸；
(8)隔离液的配制：按照处方量，将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，至完全溶解；
(9)隔离层包衣：将药丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度50℃(视物料情况可逐步提高至60℃)，控制物料温度在35-40℃之间，至隔离液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，16-20目筛分，得隔离层丸；
(10)肠溶液的配制：按照处方量，将聚乙二醇400均匀分散到纯化水中，再加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，充分搅拌，使用前通过40目筛；
(11)肠溶层包衣：将隔离层丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度40℃(视物料情况可逐步提高至50℃)，控制物料温度在30-35℃之间，至肠溶液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，14-18目筛分，得肠溶层丸；
(12)固化：将合格的肠溶丸投入蝶式包衣机进行固化，设置转盘转速5rpm，进风温度40℃，时间4小时；
(13)总混及灌装：将处方量滑石粉与肠溶层丸充分混合后，灌装胶囊。
5.一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，配方为：
Figure FDA0002345713540000041
Figure FDA0002345713540000051
6.根据权利要求5的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料准备：将奥美拉唑、微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、十二烷基硫酸钠按照处方量称量，混合后过40目筛；
(2)黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素溶于处方量纯化水中，至溶液澄清透明；再加入氢氧化钠，至完全溶解；
(3)预混：将步骤1的物料投入湿法制粒机中进行预混，设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，混合5min；
(4)软材制备：设置湿法制粒机搅拌转速60rpm，切刀转速1000rpm，将黏合剂倒入湿法制粒机中，运行5min，得软材；
(5)挤出滚圆：挤出滚圆机安装1.2mm挤出板，将步骤4制得的软材缓慢加入挤出滚圆机的挤出物料槽内，设置螺杆转速5-30rpm(逐步提高)，将物料挤出；每5KG进行一次滚圆操作，设置转盘转速为60-100rpm，滚圆至长短均一，两头圆整的颗粒，得含药丸芯；
(6)筛分：将含药丸芯通过16-20目筛筛分，收集16目以上的大丸和20目以下的细小颗粒，重新挤出滚圆；
(7)干燥：将合格的含药丸芯倒入预热完成的蝶式包衣机中进行干燥，设置进风温度50℃，转盘转速60rpm，干燥至LOD≦1.0％，16-20目筛选合格药丸；
(8)隔离液的配制：按照处方量，将羟丙甲纤维素溶于纯化水中，至完全溶解；
(9)隔离层包衣：将药丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度50℃(视物料情况可逐步提高至60℃)，控制物料温度在35-40℃之间，至隔离液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，16-20目筛分，得隔离层丸；
(10)肠溶液的配制：按照处方量，将单双硬脂酸甘油酯用均质机均匀分散到纯化水中，再加入吐温80和柠檬酸三乙酯搅拌均匀，最后加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，充分搅拌，使用前通过40目筛；
(11)肠溶层包衣：将隔离层丸投入蝶式包衣机，预热并包衣。设置转盘转速60rpm，喷枪雾化0.2MPa，蠕动泵转速20rpm(视物料情况可逐步提高至60rpm)，进风温度40℃(视物料情况可逐步提高至50℃)，控制物料温度在30-35℃之间，至肠溶液完全消耗完，干燥至LOD≦1.0％，出料，14-18目筛分，得肠溶层丸；
(12)固化：将合格的肠溶丸投入蝶式包衣机进行固化，设置转盘转速5rpm，进风温度40℃，时间4小时；
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