CN112957340A - 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。本发明发现了更有价值的可用于奥美拉唑肠溶微丸的活性成分稳定剂以及肠溶层增塑剂，并且通过合理选择各辅料的类型以及用量，获得了一种具有优异稳定性、溶出度和耐酸力的奥美拉唑肠溶微丸，以及由此获得的奥美拉唑肠溶胶囊，其制备工艺简单、易行，容易大规模实施，特别适合工业化应用。

Description

一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂学领域，具体涉及肠溶胶囊的制备，更具体涉及奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole)是第一代质子泵抑制剂(PPIs)的代表药物，因其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久，广泛应用于胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗。然而，奥美拉唑的pKa值约为4，为弱碱脂溶性化合物；微溶于水，在水和酸中溶解稳定性差，因结构中具有亚磺酰基，遇酸容易分解为人体不易吸收的结构。因此，奥美拉唑的口服制剂均为肠溶制剂。在通过小肠吸收的情况下，奥美拉唑在0.5～3.5小时内血药浓度达到峰值，并可迅速分布于细胞外液，选择性地浓集于胃壁细胞分泌膜中。血浆蛋白结合率较高(约95％～96％)，生物半衰期0.5～1h，作用时间持续24小时以上。由于首过效应，通常单剂量生物利用度约35％，多剂量可增至约60％。奥美拉唑在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的80％经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
1987，阿斯利康公司首先研制成功奥美拉唑肠溶胶囊，并在瑞典上市，1989年通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为“洛赛克”。目前国内仿制奥美拉唑肠溶胶囊的企业众多，市场竞争激烈，原研制剂已经退出中国市场。作为肠溶制剂，现有技术中所采用的常规肠溶性包衣材料如：聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等均呈酸性，因此在制备奥美拉唑包衣肠溶制剂如包衣肠溶颗粒时，活性成分奥美拉唑和肠溶包衣材料之间会存在反应。现有技术一般是在肠溶包衣和奥美拉唑之间设置隔离层，以阻止肠溶包衣和奥美拉唑之间的接触，从而维持该产品的长期稳定，现有技术大多使用羟丙甲纤维素。但是，由于肠溶性包衣材料和隔离层材料不够理想，仍存在药物崩解和溶出等方面的问题。中国专利CN109125282A在载药丸芯中引入吐温80和低取代羟丙纤维素，以提高药物的体外溶出度，提高个体间均一性，但仍存在服用后腹部不适、过敏和头晕的情况。中国专利CN111150719A通过改进微丸制备工艺、用磷酸氢二钠作为稳定剂以及将肠溶层增塑剂替换为柠檬酸三乙酯等，以解决奥美拉唑的稳定性以及微丸的释放问题，但制备工艺过于复杂，不易实施。中国专利CN111317724A中在奥美拉唑肠溶胶囊的隔离层中使用滑石粉、硬脂酸镁作为抗粘剂，在肠溶层中使用枸橼酸三乙酯作为增塑剂、滑石粉作为抗粘剂，但存在释放度不够的问题。
另外，由于奥美拉唑本身易受到光、湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响而不稳定，因此奥美拉唑制剂的长期保存也存在问题。中国专利CN111481525A在奥美拉唑肠溶微丸中引入由赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素组成的增效稳定剂，试图增强稳定性、降低过敏反应产生，但其总杂质含量仍然较高。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种奥美拉唑新的肠溶胶囊，其具有长期稳定性好、溶出度高、耐酸力强的优点。
本发明提供的奥美拉唑肠溶胶囊由奥美拉唑肠溶微丸、润滑剂和空心胶囊组成，所述奥美拉唑肠溶微丸由丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中隔离层位于丸芯与肠溶层之间，其特征在于，以质量百分比计，所述丸芯包括：奥美拉唑8-12份、稀释剂40-100份、粘合剂2-6份、崩解剂0.1-2份、表面活性剂0.1-1.5份、稳定剂1-5份；所述隔离层包括：包衣材料4-8份、抗粘剂0.5-2份；所述肠溶层包括：包衣材料70-150份、增塑剂0.5-5份、抗粘剂4-8份。
在本发明的一个实施方案中，奥美拉唑的用量为8、9、10、11或12份。
在本发明的一个实施方案中，所述稀释剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硅酸、淀粉中的一种或更多种的组合。优选地，所述稀释剂选自甘露醇、无水乳糖和微晶纤维素。优选地，所述稀释剂包括甘露醇50-75份，优选55-70份，进一步优选60-65份，优选地，所述甘露醇为61、62、63、64、65、66、67、68、69、70份。优选地，所述稀释剂包括无水乳糖2-8份，优选4-6份，优选地，所述无水乳糖为2、3、4、5、6、7、8份。优选地，所述稀释剂包括微晶纤维素1-4份，优选2-3份，优选地，所述微晶纤维素为2、2.5、3、3.5份。
在本发明的一个实施方案中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或更多种的组合。优选地，所述粘合剂选自羟丙纤维素，其用量为1-4份，优选2-3份，优选地，所述羟丙纤维素为2、2.5、3、3.5份。
在本发明的一个实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉钠中的一种或更多种的组合。优选地，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素，其用量为0.1-1份，优选地，所述低取代羟丙纤维素为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0份。
在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或更多种的组合。优选地，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠，其用量为0.1-1份，优选地，所述十二烷基硫酸钠为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0份。
在本发明的一个实施方案中，所述稳定剂选自依伯胺(吡吡烷-1-基乙醇)或者依伯胺与二环己胺的组合。优选地，所述稳定剂选自依伯胺与二环己胺的组合。优选地，所述稳定剂的用量为1-4份，进一步优选1-3份，更优选1-2份。优选地，依伯胺与二环己胺的比例为1-3：3-1，优选1-2：2-1，进一步优选1：1。优选地，依伯胺与二环己胺的比例为3：1、2：1、1：1、1：2、1：3。
在本发明的一个实施方案中，所述隔离层中的包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或更多种的组合。优选地，所述隔离层中的包衣材料选自羟丙甲纤维素，其用量为4.5-6份，优选地，所述羟丙甲纤维素为4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0份。
在本发明的一个实施方案中，所述隔离层中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或更多种的组合。优选地，所述隔离层中的抗粘剂选自硬脂酸镁，其用量为0.5-1.5份，优选地，所述羟丙甲纤维素为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5份。
在本发明的一个实施方案中，所述肠溶层中的包衣材料选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。优选地，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1:1共聚物。优选地，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为尤奇特L30D-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1:1共聚物，注册名称为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体)、尤奇特L100-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1:1共聚物，注册名称为甲基丙烯酸共聚物C型)。优选地，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的用量为80-120份，进一步优选85-110份，优选地，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100份。
在本发明的一个实施方案中，所述肠溶层中的增塑剂选自乙酰柠檬酸三丁酯与癸二酸二丁酯的组合。优选地，所述增塑剂的用量为1-4份，优选地，所述增塑剂为1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0份。优选地，乙酰柠檬酸三丁酯与癸二酸二丁酯的比例为1-5：1，优选1-4：1，进一步优选1-3：1，最优选1-2：1。优选地，乙酰柠檬酸三丁酯与癸二酸二丁酯的比例为1：1、1.5：1、2：1、2.5：1。
在本发明的一个实施方案中，所述肠溶层中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或更多种的组合。优选地，所述肠溶层中的抗粘剂选自硬脂酸镁，其用量为5-7份，优选地，所述硬脂酸镁为5、6、7份。
在本发明的一个实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉的一种或更多种的组合。
在本发明的一个实施方案中，所述空心胶囊选自明胶空心胶囊、卡拉胶空心胶囊的一种。
本发明还提供了上述奥美拉唑肠溶胶囊的生产工艺，具体包括以下步骤：
(1)按规定量称取各材料；
(2)将奥美拉唑、稀释剂、粘合剂、崩解剂过筛，依次加入湿法制粒混合机中进行预混，得到预混物；
(3)将表面活性剂、稳定剂溶于纯化水中配置溶液，将所得溶液加入到预混物中，搅拌制备软材；
(4)将上述软材将放入挤出机中，挤压成条状物，再将条状物放入滚圆机中滚圆得丸芯微丸；将丸芯微丸放入烘干箱，干燥，将含水量控制在2-4wt％，筛选合格丸芯微丸；
(5)将隔离层包衣材料、抗粘剂加入纯化水中并搅拌均匀，制得隔离包衣液；将丸芯微丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得包覆了隔离层的微丸；将其放入烘干箱，干燥，将含水量控制在1-3wt％，筛选合格的包覆了隔离层的微丸；
(6)将肠溶层包衣材料、增塑剂、抗粘剂加入纯化水中，搅拌均匀后过胶体磨，并过30-60目筛，制得肠溶包衣液；将包覆了隔离层的微丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得肠溶微丸；将肠溶微丸放入烘干箱，干燥，将含水量控制在1wt％以下，筛选合格肠溶微丸；
(7)将肠溶微丸与润滑剂进行总混，并填充至空心胶囊中，得到奥美拉唑肠溶胶囊。
在本发明的一个实施方案中，所述生产工艺还包括：
(8)用内包材对所述奥美拉唑肠溶胶囊进行内包装。
在本发明的一个实施方案中，所述生产工艺还包括：
(9)用外包材对所述奥美拉唑肠溶胶囊内包装进行外包装。
在本发明的一个实施方案中，所述步骤(1)-(8)在D级洁净区中进行；步骤(9)在一般生产区进行。
在本发明的一个实施方案中，还包括在步骤(7)和步骤(8)中进行取样检测的过程。
有益效果
1、与现有技术相比，本发明制备的奥美拉唑肠溶微丸使用特殊的稳定剂依伯胺和二环己胺，特别是依伯胺与二环己胺的组合，使得能够很好地改善奥美拉唑的稳定性，保证奥美拉唑肠溶微丸的总杂质含量控制在要求的范围内，并且尤其是保证奥美拉唑肠溶微丸具有长期稳定性。另外，这也有助于保证奥美拉唑肠溶微丸的溶出性不受影响。
2、本发明制备的奥美拉唑肠溶微丸使用了特定的增塑剂：乙酰柠檬酸三丁酯与癸二酸二丁酯的组合。乙酰柠檬酸三丁酯与癸二酸二丁酯虽然也是常规使用的增塑剂，但其用在奥美拉唑肠溶微丸上时并不能取得令人满意的效果，结果是微丸的溶出度和耐酸力较差，特别是耐酸力完全不满足使用要求。然而，将二者以特定比例组合使用时，却取得了令人预料不到的优异的效果，也就是大大改善了肠溶微丸的溶出度和耐酸力，其甚至超出了本领域常规使用的柠檬酸三乙酯。
3、本发明创造性地发现了更有价值的可用于奥美拉唑肠溶微丸的活性成分稳定剂以及肠溶层增塑剂，并且通过合理选择各辅料的类型以及用量，获得了一种具有优异稳定性、溶出度和耐酸力的奥美拉唑肠溶微丸，以及由此获得的奥美拉唑肠溶胶囊，其制备工艺简单、易行，容易大规模实施，特别适合工业化应用。
附图说明
图1：奥美拉唑肠溶胶囊工艺流程图；
图2：实施例1中的奥美拉唑肠溶微丸在人工肠液(pH6.8)的溶出累积曲线图。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
实施例1-4：奥美拉唑肠溶胶囊的制备
在D级洁净区中进行：
(1)按规定量称取各材料；
(2)将奥美拉唑、稀释剂、粘合剂、崩解剂过筛，依次加入湿法制粒混合机中进行预混，得到预混物；
(3)将表面活性剂、稳定剂溶于纯化水中配置溶液，将所得溶液加入到预混物中，搅拌制备软材；
(4)将上述软材将放入挤出机中，挤压成条状物，再将条状物放入滚圆机中滚圆得丸芯微丸；将丸芯微丸放入烘干箱，干燥，将含水量控制在2-4wt％，筛选合格丸芯微丸；
(5)将隔离层包衣材料、抗粘剂加入纯化水中并搅拌均匀，制得隔离包衣液；将丸芯微丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得包覆了隔离层的微丸；将其放入烘干箱，干燥，将含水量控制在1-3wt％，筛选合格的包覆了隔离层的微丸；
(6)将肠溶层包衣材料、增塑剂、抗粘剂加入纯化水中，搅拌均匀后过胶体磨，并过30-60目筛，制得肠溶包衣液；将包覆了隔离层的微丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得肠溶微丸；将肠溶微丸放入烘干箱，干燥，将含水量控制在1wt％以下，筛选合格肠溶微丸；
(7)将肠溶微丸与润滑剂进行总混，并填充至空心胶囊中，得到奥美拉唑肠溶胶囊。
表1：配方组成(单位均为g)
Figure BDA0002941466020000071
对比例1：与实施例1相同，区别仅在于稳定剂采用20g磷酸氢二钠代替。
对比例2：与实施例1相同，区别仅在于稳定剂采用20g赖氨酸代替。
对比例3：与实施例1相同，区别仅在于稳定剂采用20g二环己胺代替。
对比例4：与实施例1相同，区别仅在于增塑剂采用36g聚乙二醇400代替。
对比例5：与实施例1相同，区别仅在于增塑剂采用36g柠檬酸三乙酯代替。
对比例6：与实施例1相同，区别仅在于增塑剂采用36g乙酰柠檬酸三丁酯代替。
对比例7：与实施例1相同，区别仅在于增塑剂采用36g癸二酸二丁酯代替。
性能测试：
取实施例1-4、对比例1-7中的肠溶微丸各30粒，参考《中国药典》2015年版二部各论奥美拉唑肠溶胶囊部分对本发明的奥美拉唑肠溶胶囊的性质进行评价，其中，溶出度参照通则0931溶出度与释放度测定法第二法方法1进行，耐酸力参照通则0931溶出度与释放度测定法第一法进行；稳定性加速试验的条件为：温度40℃、相对湿度75％，时间6个月。评价结果如下所示，所示出的值为平均值。
1、经检测，实施例1-4制备得到的奥美拉唑肠溶微丸均满足表2所示标准。
表2：标准内容
Figure BDA0002941466020000081
Figure BDA0002941466020000091
所述结果表明本发明的奥美拉唑肠溶微丸满足药典要求，能够作用备选制剂使用。
2、关于总杂质含量、溶出度、耐酸力
表3：总杂质含量、溶出度、耐酸力
Figure BDA0002941466020000092
Figure BDA0002941466020000101
由如表3所示，本发明的奥美拉唑肠溶微丸的总杂质含量、溶出度以及耐酸力均符合标准。
在稳定性方面，上述结果表明依伯胺和二环己胺的组合作为稳定剂能够很好地起到稳定奥美拉唑的作用，并且效力持续时间长；单独的依伯胺也能保持奥美拉唑的稳定，但效果并没有与二环己胺组合使用时显著，特别是在保持长期稳定性方面劣于依伯胺和二环己胺的组合。
相比于实施例1，对比例1-3中由于使用了不恰当的稳定剂，因此微丸的稳定性较差，特别是6个月后总杂质含量大大提高。对比例1的磷酸氢二钠为常规使用的稳定剂，但与本发明的稳定剂相比，效果显著较差。而对比例2的赖氨酸也没有很好地起到保持奥美拉唑稳定的作用。对比例3单独使用二环己胺，但效果甚微，甚至在6个月后微丸的总杂质含量已大大超标。这表明在本发明的奥美拉唑肠溶微丸中，二环己胺起到了增效依伯胺的作用。
在溶出度和耐酸力方面，上述结果表明乙酰柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯的组合作为增塑剂，有助于改善奥美拉唑肠溶微丸的溶出度和耐酸力并且效力持续时间长。从对比例1-4来看，奥美拉唑肠溶微丸由于活性物质的分解，导致溶出度受到一定影响，并且从长期来看还影响到了微丸的耐酸力。对比例5的柠檬酸三乙酯为常规使用的增塑剂，但与本发明的乙酰柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯的组合相比，在改善奥美拉唑肠溶微丸的溶出度和耐酸力方面，效果较差。对比例6和7则是证明了单独的乙酰柠檬酸三丁酯以及单独的癸二酸二丁酯，都不适合用作奥美拉唑肠溶微丸的增塑剂，其不能使包衣材料很好成膜，故肠溶微丸的耐酸力大打折扣，溶出度也受到一定影响；并且长期来看，由于隔绝水汽、氧气的效果略差，也影响到了奥美拉唑的稳定性，并进一步导致溶出度的下降。所述结果也表明，本发明中乙酰柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯二者起到了协同增效的结果。
3、本发明奥美拉唑肠溶胶囊pH6.8溶出曲线
从图2的溶出曲线来看，本发明的奥美拉唑肠溶微丸在人工肠液(pH6.8)的条件下，具有符合奥美拉唑肠溶微丸所需要的溶出规律。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.一种奥美拉唑肠溶胶囊，由奥美拉唑肠溶微丸、润滑剂和空心胶囊组成，所述奥美拉唑肠溶微丸由丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中隔离层位于丸芯与肠溶层之间，其特征在于，以质量百分比计，所述丸芯包括：奥美拉唑8-12份、稀释剂40-100份、粘合剂2-6份、崩解剂0.1-2份、表面活性剂0.1-1.5份、稳定剂1-5份；所述隔离层包括：包衣材料4-8份、抗粘剂0.5-2份；所述肠溶层包括：包衣材料70-150份、增塑剂0.5-5份、抗粘剂4-8份。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述稳定剂选自依伯胺，或者依伯胺与二环己胺的组合；优选地，所述稳定剂选自依伯胺与二环己胺的组合。
3.根据权利要求2所述的奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述依伯胺与所述二环己胺的比例为1-3：3-1，优选1-2：2-1，进一步优选1：1。
4.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述增塑剂选自乙酰柠檬酸三丁酯与癸二酸二丁酯的组合。
5.根据权利要求4所述的奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述乙酰柠檬酸三丁酯与所述癸二酸二丁酯的比例为1-5：1，优选1-4：1，进一步优选1-3：1，最优选1-2：1。
6.一种根据权利要求1-5任一项所述的奥美拉唑肠溶胶囊的生产工艺，具体包括以下步骤：
(1)按规定量称取各材料；
(2)将奥美拉唑、稀释剂、粘合剂、崩解剂过筛，依次加入湿法制粒混合机中进行预混，得到预混物；
(3)将表面活性剂、稳定剂溶于纯化水中配置溶液，将所得溶液加入到预混物中，搅拌制备软材；
(4)将上述软材将放入挤出机中，挤压成条状物，再将条状物放入滚圆机中滚圆得丸芯微丸；将丸芯微丸放入烘干箱，干燥，将含水量控制在2-4wt％，筛选合格丸芯微丸；
(5)将隔离层包衣材料、抗粘剂加入纯化水中并搅拌均匀，制得隔离包衣液；将丸芯微丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得包覆了隔离层的微丸；将其放入烘干箱，干燥，将含水量控制在1-3wt％，筛选合格的包覆了隔离层的微丸；
(6)将肠溶层包衣材料、增塑剂、抗粘剂加入纯化水中，搅拌均匀后过胶体磨，并过30-60目筛，制得肠溶包衣液；将包覆了隔离层的微丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得肠溶微丸；将肠溶微丸放入烘干箱，干燥，将含水量控制在1wt％以下，筛选合格肠溶微丸；
(7)将肠溶微丸与润滑剂进行总混，并填充至空心胶囊中，得到奥美拉唑肠溶胶囊。
7.根据权利要求6所述的生产工艺，其特征在于，所述生产工艺还包括：
(8)用内包材对所述奥美拉唑肠溶胶囊进行内包装。
8.根据权利要求7所述的生产工艺，其特征在于，所述生产工艺还包括：
(9)用外包材对所述奥美拉唑肠溶胶囊内包装进行外包装。
9.根据权利要求8所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤(1)-(8)在D级洁净区中进行；步骤(9)在一般生产区进行。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040131684A1 (en) * 1998-08-28 2004-07-08 Chih-Ming Chen Omeprazole formulation
CN109125282A (zh) * 2018-09-05 2019-01-04 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
CN111150719A (zh) * 2019-12-30 2020-05-15 寿光富康制药有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法
CN111317724A (zh) * 2018-12-14 2020-06-23 康普药业股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040131684A1 (en) * 1998-08-28 2004-07-08 Chih-Ming Chen Omeprazole formulation
CN109125282A (zh) * 2018-09-05 2019-01-04 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
CN111317724A (zh) * 2018-12-14 2020-06-23 康普药业股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊
CN111150719A (zh) * 2019-12-30 2020-05-15 寿光富康制药有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法

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