CZ420299A3 - Farmaceutický prostředek z omeprazolu - Google Patents

Farmaceutický prostředek z omeprazolu Download PDF

Info

Publication number
CZ420299A3
CZ420299A3 CZ19994202A CZ420299A CZ420299A3 CZ 420299 A3 CZ420299 A3 CZ 420299A3 CZ 19994202 A CZ19994202 A CZ 19994202A CZ 420299 A CZ420299 A CZ 420299A CZ 420299 A3 CZ420299 A3 CZ 420299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
omeprazole
active ingredient
cloud point
core material
hydroxypropylmethylcellulose
Prior art date
Application number
CZ19994202A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298972B6 (cs
Inventor
Magnus Erickson
Lars Josefsson
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407122&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ420299(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ420299A3 publication Critical patent/CZ420299A3/cs
Publication of CZ298972B6 publication Critical patent/CZ298972B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

Farmaceutický prostředek z omeprazolu
Oblast techniky
Tento vynález se týká perorálního farmaceutického prostředku obsahujícího inhibitor H+,K+-ATPasy labilní v kyselině, omeprazol. Tento přípravek se poskytuje v dávkové formě o více jednotkách obsahující entericky potahované vrstevnaté jednotky omeprazolu. Konkrétněji tyto jednotky obsahují materiál jádra omeprazolu a případně alkalicky reagující látku spolu s jednou či více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, jako jsou pojivá, plnidla a/nebo rozvolňovadla. Dále každá jednotka obsahuje separační vrstvu pro oddělení enterickě potahové vrstvy od materiálu jádra. Separační vrstva a/nebo případné pojivo obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC) o specifické kvalitě a případně farmaceutické pomocné látky. Konkrétněji se kvalita HPMC vyznačuje určitým specifickým bodem zákalu.
Dále se tento vynález týká použití HPMC určitého typu při přípravě farmaceutického prostředku obsahujícího omeprazol a použití tohoto farmaceutického prostředku v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Omeprazol, jeho alkalická sůl, (-)-enantiomer omeprazolu a alkalická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu jsou sloučeniny, které se společně dále uvádějí jako omeprazol, a používají se při léčení onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou. Omeprazol a jeho farmaceuticky přijatelné soli se popisují v publikaci EP 5129 a určité
9*9 ·» 9 9 9 9 ·· • · i ♦··· · · · ·
9 9 9 9 9 * 9 9 9 · « 9··· 9« 9 9 99 99 9
999 999 9999 f 99 »999 99 99 konkrétní alkalické soli omeprazolu se popisují v publikacích EP 124 495 a WO95/01977. Určité soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jejich příprava se popisují v publikaci WO94/27988.
O omeprazolu je obecně známo, že jej lze použít pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a člověka řízením sekrece žaludeční kyseliny v. konečném kroku metabolismu sekrece kyseliny. Proto jej lze obecněji použít pro prevenci a léčení onemocnění souvisejících u savců a člověka s žaludeční kyselinou včetně například refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, žaludečních vředů a dvanácterníkových vředů. Dále jej lze použít pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, při kterých se požaduje inhibice žaludeční kyseliny, například u pacientů léčených nesteroidními protizánětlivými léky, u pacientů s nevředovou dyspepsií, u pacientů se symptomatickým gastroesofageálním refuxním onemocněním a u pacientů s gastrinomy. Také jej lze použít u pacientů na intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu, před operací a po operaci pro zabránění aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčení stresové tvorby vředů. Dále jej lze použít při léčení psoriázy a při léčení infekcí způsobených mikroorganismem Helicobacter a onemocnění souvisejících s těmito infekcemi stejně tak jako při léčení či profylaxi zánětlivých stavů u savců včetně člověka.
Omeprazol je však náchylný k rozkladu či přeměně v kyselých a neutrálních prostředích. Rozklad se katalyzuje kyselými látkami a lék se stabilizuje ve směsích s alkalickými látkami. Stabilita omeprazolu se též ovlivňuje vlhkostí, teplem, organickými rozpouštědly a do určitého stupně světlem.
. ( • · 4
4 4 4 4 £ ♦ *
4 « 4
4 4 ·
4 4 *
4 4 *
4 4 4 • 4 4 4
Vzhledem k vlastnostem stability omeprazolu je zřejmé, že je třeba perorální pevnou dávkovou formu chránit proti kontaktu s kyselou žaludeční štávou a že je třeba omeprazol převést v neporušeném stavu do té části gastrointestinálního traktu, kde je pH téměř neutrální a kde může dojít k rychlé absorpci.
Farmaceutická perorální dávková forma omeprazolu se nej lépe chrání před stykem s kyselou žaludeční štávou vrstvou enterického potahu. V publikaci EP 247 983 se popisuje takový prostředek z omeprazolu opatřený enterickým potahem. Tento prostředek obsahuje omeprazol ve formě jednotky jádra obsahující omeprazol spolu s alkalickou solí nebo obsahující alkalickou sůl omeprazolu případně s alkalickou solí, jednotka jádra je obklopena oddělovací vrstvou a dále vrstvou enterického potahu. V publikaci WO96/01623 se popisuje prostředek z omeprazolu ve formě více tabletovaných jednotek.
Perorální prostředky popisované v EP 247 983 a tabletové prostředky popisované v práci WO96/01623 jsou prostředky s vrstvou enterického potahu, které obsahují nebo mohou obsahovat oddělovací vrstvu dělící kyselý enterický potahový materiál od omeprazolu jako látky citlivé vůči kyselině. Hydroxypropylmethylcelulosa o nízké viskozitě se může použít jako pojivo v materiálu jádra nebo jako vrstva oddělující materiál jádra od vrstvy enterického povlaku v popsaných prostředcích. Veškeré složky včetně hydroxypropylmethylcelulosy používané ve farmaceutických prostředcích musí plnit přísná kriteria, jako jsou například požadavky definované v lékopisných monografiích.
• 4 • 4 • 4 e 4 (Λ «···«.
Rychlost uvolňování omeprazolu z farmaceutické dávkové formy může ovlivňovat celkový rozsah absorpce omeprazolu do krevního oběhu [Pilbrant a Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 20 (suppl.108), 113-120 (1985)]. Proto se při schvalování registrace přípravků uvádějí meze rychlosti uvolňování omeprazolu z farmaceutického prostředku.
Nyní se překvapivě zjišúuje, že různé šarže hydroxypropylmethylcelulosy o nízké viskozitš, které splňují lékopisné požadavky a užívají se při přípravě omeprazolu v jádrech jako pojivo nebo jako materiál pro oddělení vrstvy přípravků omeprazolu s enterickou potahovou vrstvou, se mohou lišit vzhledem ke schopnosti ovlivňování rychlosti uvolňování omeprazolu v kapalině napodobující kapalinu ve střevě podle amerického lékopisu (USP) in vitro. Jedním parametrem, který je důležitý pro rychlost uvolňování, a který ovlivňuje schopnost hydroxypropylmethylcelulosy, je rozpustnost ve vodě.
Rozpustnost hydroxypropylmethylcelulosy ve vodě klesá se stoupající teplotou následkem oddělení polymerní fáze. To lze pozorovat jako zakalení polymerního roztoku při zvýšení teploty. Bod zákalu je teplota, při které dochází k tomuto oddělení polymerní fáze. Bod zákalu se určuje měřením světelného přenosu polymerním roztokem. Přenos světla specifického systému, ve kterém se polymer rozpouští, to jest transparentního polymerního roztoku bez zákalu, se definuje jako přenos světla 100 %. V této patentové přihlášce se bod zákalu definuje jako teplota, při které přenos světla specifického systému činí 96 % při použití komerčního přístroje Mettler. Pro ostatní systémy pro určení bodu zákalu a přístroje se může přenos světla specifikovat pro každý systém.
• 9 9 «999 9 · 9 9
999Ó 99 9 9 · 9 · • 9 9999 «*9 9 9 · < «9 <
99« 999 9999
9 ······ 9 9 99
Jedním problémem, kterému se lze vyhnout při použití nového přípravku a specifické kvality hydroxypropylmethylcelulosy, je otázka množství odpadu produktu. Z ekonomického hlediska je výhodné specifikovat a ověřit kvalitu hydroxypropylmethylcelulosy a udržet nízký odpad farmaceutického přípravku.
Podstata vynálezu
Nyní se zjišťuje, že kvalita hydroxypropylmethylcelulosy vyjádřená bodem zákalu stanoveným jako teplota, při které je přenos světla specifikovaného systému 96 % při měření přístrojem Mettler FP90/FP 81 C, má být pro farmaceutický přípravek obsahující omeprazol s enterickým potahem alespoň 45 °C. Alternativně lze při použití jiného přístroje pro stanovení specifikovat bod zákalu alespoň 44,5 °C stanovený jako teplota, při které je přenos světla 95 % při měření spektrofotometrem. Tyto dva různé přístroje používané při stanovení bodu zákalu se popisují podrobněji v experimentární části níže. Horní limit bodu zákalu není kritický a proto jej není třeba udávat.
Hydroxypropylmethylcelulosa se užívá jako pojivo a/nebo jako složka separační vrstvy oddělující materiál jádra od vrstvy enterického potahu. Kvalita hydroxypropylmethylcelulosy definovaná v teto patentové přihlášce se požaduje pro splnění kriteria rychlosti uvolňování omeprazolu a je třeba, aby byla vhodná pro perorální podávání omeprazolu.
• · • · • · 4
• *
Popis obrázku na výkresech
Obr.l ukazuje dva grafy znázorňující dvě různé šarže hydroxypropylmethylcelulosy nazvané typ A a typ B. Tyto grafy ukazuj í stanovení bodu zákalu pro tyto dvě šarže hydroxypropylmethylcelulosy používané jako složky pro separační vrstvu popsanou v příkladu 1 níže. Při separační vrstvě obsahující hydroxypropylmethylcelulosu typu A není uvolňování omeprazolu přijatelné pro farmaceutický přípravek zatímco s hydroxypropylmethylcelulosou typu B nedochází k žádným z diskutovaných problémů ohledně rychlosti uvolňování omeprazolu z perorálního prostředku.
Obr.2 ukazuje stejný pokus jako obr.l popsaný v příkladu 2 níže, avšak bod zákalu byl stanoven na jiném zařízení.
Obr.3 ukazuje dva grafy znázorňující uvolňování omeprazolu z materiálu jádra pro dvě různé šarže hydroxypropylmethylcelulosy o nízké viskozitě použité jako pojivo popsané v příkladu 3 níže. Úsečky představují standardní odchylku střední hodnoty. Uvolňování omeprazolu se sleduje spektrofotometrickým měřením při 302 nm a grafy ukazují pozdržení uvolňování omeprazolu působením pojivá hydroxypropylmethylcelulosy typu A ve srovnání s typem B.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Materiály jádra
Zas
Omeprazol vzorce JKÍ se přednostně připravuje ve formě perorálního přípravku jako farmaceuticky přijatelná sůl, • · · · · · jako je alkalická sůl zvolená ze skupiny solí horečnatých, vápenatých, sodných a draselných iontů, přednostně sůl horečnatého iontu. Omeprazol lze též použít ve formě (-) -enantiomeru omeprazolu nebo alkalické soli(-)-enantiomeru omeprazolu.
(Ia)
Materiál jádra pro jednotlivé vrstevnaté pelety s enterickým potahem se může připravovat podle různých zásad, jako se popisuje v publikacích EP 247 983 a W096/01623, které se zde zahrnují formou odkazu. Například se omeprazol smísí s farmaceutickými složkami pro obdržení preferovaných vlastností pro zacházení a zpracování a vhodné koncentrace omeprazolu konečné směsi. Lze použít farmaceutické složky, jako jsou plnidla, pojivá, maziva, rozvolňovadla, povrchově aktivní látky a další farmaceuticky přijatelné přísady.
Přednostně se omeprazol, případně po smísení s alkalickými sloučeninami, mísí s vhodnými složkami včetně pojivá a připravuje se ve formě materiálu jádra. Tyto materiály jádra lze připravovat protlačováním/sferonizací, sbalováním do kuliček nebo
9· 9 * · 9« ·9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
I» ·«····· » · ·· · 9 9 «· 9999 9 9 ·9 lisováním s použitím různých provozních zařízení. Vytvářené materiály jádra mohou mít rozměr menší než zhruba 2 mm. Připravené materiály jádra lze vrstvit s dalšími složkami, které mohou zahrnovat aktivní látku a/nebo se mohou použít pro další zpracování. Alternativně lze použít inertní zrna s vrstvou účinné složky (účinná složka se může případně smísit s alkalickými sloučeninami) jako materiál jádra pro další zpracování. Zrna, která se mají opatřit vrstvou účinné složky, mohou být zrna nerozpustná ve vodě obsahující různé oxidy, celulosy, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích, nebo zrna rozpustná ve vodě obsahující různé anorganické soli, cukry, cukrové přípravky a další látky, samotné či ve směsích.
Před opracováním zrn vrstvou, například na zařízení pro granulaci nebo pro sprejové potahování/tvorbu vrstvy, se omaprazol mísí s pojivém a případně s dalšími složkami. Těmito dalšími složkami mohou být pojivá, povrchově aktivní látky, plnidla, rozvolňovadla, alkalické přísady nebo další farmaceuticky přijatelné složky, samotně či ve směsích.
Pojivá jsou například celulosy, jako je hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, mikrokrystalická celulosa a sodná sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidon, cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky vykazující vlastnosti kohese. Pokud se jako pojivo použije hydroxypropylmethylcelulosa, má mít přednostně kvalitu o bodu zákalu alespoň 45,6 °C stanoveném jako teplota, při které je přenos světla specifikovaného systému 96 % při měření přístrojem Mettler FP90/FP81 C nebo alternativně alespoň 44,5 °C stanoveném jako teplota, při které je přenos světla 95 % při měření • ·
9 9 9 9
9 9
9 9 9
99999 9 9
9 9 spektrofotometrem. Ve skupině farmaceuticky přijatelných neiontových a iontových povrchově aktivních látek jsou vhodné povrchově aktivní látky, jako je například laurylsulfat sodný.
Účinná složka se též může mísit s některou alkalickou farmaceuticky přijatelnou látkou (nebo látkami). Tyto látky lze zvolit z následujících sloučenin, avšak bez omezení na tyto případy: sodné, draselné, vápenaté, hořečnatš a hlinité soli kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité, kyseliny citrónové nebo jiné vhodné slabé anorganické či organické kyseliny, koprecipitovaný hydroxid hlinitý s hydrogenuhličitanem sodným, látky běžně používané při přípravě antacid, jako jsou hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý a hydroxid hořečnatý, oxid hořečnatý nebo složené sloučeniny, jako jsou Al2O3.6MgO.C02.12H2O, MggAl2(OH)16CO3.4H2O,
MgO .Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobné látky, organické pufry, jako je trihydroxymethylaminomethan, bazické aminokyseliny a jejich soli a další podobné farmaceuticky přijatelné látky pufrující pH.
Alternativně lze výše popisovaný materiál jádra připravit použitím sprejového sušení nebo způsobu sprejového tuhnutí.
Separační vrstva (vrstvy)
Materiál jádra obsahující omeprazol je třeba podle EP 247 983 oddělit od polymerů enterického povlaku obsahujících volné karboxylové skupiny, které by jinak mohly způsobovat rozklad/změnu barvy omeprazolu během potahování nebo v průběhu ukládání.
« » 9 9 • 9 9 9 ·
9 9 9
9 9 · 9
9» · •9 9999 « 9
9
Podle tohoto vynálezu tato separační vrstva obsahuje specifický typ hydroxypropylmethylcelulosy o nízké viskozitě, zejména hydroxypropylmethylcelulosu o viskozitě, která je přednostně nižší než 0,0072 Pa.s (7,2 cP) při měření v 2% vodném roztoku. Specifický typ hydroxypropylmethylcelulosy by měl přednostně mít bod zákalu alespoň 45,6 °C při stanovení Mettlerovým přístrojem. Stanovení bodu zákalu se může provádět jiným přístrojem a systémem, jak se podrobně popisuje v experimentálním oddílu. Bod zákalu se určí ve směsi pufru hydrogenfosforečnanu sodného o koncentraci 0,235 M a modelové žaludeční tekutiny o pH 1,2 v poměru 4:5. Směsný roztok použitý pro určení bodu zákalu má pH 6,75 až 6,85. Koncentrace hydroxypropylmethylcelulosy ve směsném roztoku je 1,2 % pro Mettlerův přístroj. Ohledně podrobnějších informací o složení směsného roztoku viz níže experimentální oddíl.
Alternativně lze kvalitu hydroxypropylmethylcelulosy vyhodnotit způsobem, který koreluje s výše popsanými způsoby, například spektrometrií NIR.
Separační vrstva (vrstvy) může (mohou) též obsahovat přísady, jako jsou plastifikační prostředky, barviva, pigmenty, plnidla, prostředky proti slepování a antistatické prostředky, jako je například stearat hořečnatý, oxid křemičitý, mastek a další přísady.
Enterická potahová vrstva (vrstvy)
Na materiál jádra pokrytý separační vrstvou (separačními vrstvami) se nanese jedna nebo více vrstev enterického potahu pomocí vhodného způsobu potahování.
φφ φ • 9« · * Φ Φ · · Φ Φ
Φ Φ Φ · ΦΦ · ΦΦΦΦ • Φ ···· ΦΦ Φ Φ · · ΦΦ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ Φ ·Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
- 11 Materiál vrstvy enterického potahu může být dispergovaný nebo rozpuštěný, buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Jako enterický potah lze použít jeden či více polymerů, oddělené či v kombinaci, například roztoky či disperze kopolymerů methakrylové kyseliny, acetat-ftalatu celulosy, acetat-butyratu celulosy, ftalatu hydroxypropylmethylcelulosy, acetat-sukcinatu hydroxypropylmethylcelulosy, polyvinylacetat-ftalatu, acetat-trimellitatu celulosy, karboxymethylcelulosy, šelaku nebo jiných vhodných polymerů pro vrstvu enterického potahu.
Z ekologických hledisek lze preferovat proces potahování ve vodném prostředí. Při tomto způsobu prováděném ve vodném prostředí se nejvíce preferují kopolymery methakrylové kyseliny.
Enterické potahové vrstvy mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné plastifikační prostředky pro obdržení žádaných mechanických vlastností, jako je ohebnost a tvrdost enterických potahových vrstev. Tyto plastifikační prostředky jsou například, avšak bez omezení na tyto případy, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakat, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbaty nebo další plastifikační prostředky. Množství plastifikačního prostředku se optimalizuje pro každé složení vrstvy enterického potahu ve vztahu ke zvolenému polymeru (polymerům) potahové vrstvy, zvolenému plastifikačnímu prostředku (prostředkům) a k množstvím tohoto polymeru (polymerů). Enterická potahová vrstva (potahové vrstvy) může (mohou) též obsahovat přísady, jako jsou dispergační prostředky, barviva, pigmenty, polymery, například póly(ethylakrylat, methylmethakrylat), prostředky proti slepování a proti pěnění. Lze přidat další látky pro zvýšení tloušťky filmu • · 9 • · β 9 9 9 9 · · 9 ·
9 9 9 9 9 9 9999 · 999« ·· 9 9 99 9· 9 .««· 9 « 9 9 9 9 ·
9 9 ·· 99 99 ·· 99
- 12 a snížení difúze kyselých žaludečních šťáv do účinné složky, která je citlivá na kyseliny.
Pro ochranu účinné složky citlivé na kyseliny činí tloušťka enterické potahové vrstvy (vrstev) alespoň zhruba 10 /um. Maximální tloušťka aplikované enterické potahové vrstvy(vrstev) je normálně omezená pouze podmínkami zpracování.
Pelety Či jednotky pokryté enterickou potahovou vrstvou (vrstvami) lze dále pokrývat jednou překrývající vrstvou či více vrstvami. Překrývající vrstvu (vrstvy) lze aplikovat na pelety s vrstvou potahu způsoby potahování či nanášení vrstev ve vhodných zařízeních, jako je potahovací pánev, potahovací granulátor nebo přístroj s fluidní náplní s použitím vody a/nebo organických rozpouštědel pro způsob nanášení vrstvy.
Konečná dávková forma
Připravené pelety lze plnit do tvrdých želatinových tobolek nebo lisovat s vhodnými pomocnými látkami pro tablety do tabletovaného prostředku. Konečné dávkové formy zahrnují šumivé tablety a též kombinace omeprazolu s jinými účinnými složkami, jako jsou například antibakteriální látky, nesteroidní protizánětlivé léky, prostředky působící na motilitu nebo antacida.
Experimentální oddíl
Příklad 1 a 2 ·· φ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ • φ φφφφ φφ φ φ φφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφφφ φφ φφ
Zkouška pelet omeprazolu pokrytých vrstvami dvou různých typů hydroxypropylmethylcelulosy o nízké viskozitě použité jako složka separační vrstvy
Omeprazolové pelety připravené podle popisu v publikaci EP 247 983 (odpovídající peletám z tobolek LosecR) se testují ohledně rychlosti uvolňování omeprazolu.
Podle registrace pro složení tobolek LosecR se musí alespoň 75 % omeprazolu uvolnit v průběhu 30 min v roztoku pufru.
Pelety se předem vystaví účinku modelu žaludeční tekutiny podle amerického lékopisu (bez enzymu) při 37 °C po dobu 2 h. Poté se stanoví uvolňování léku v roztoku pufru při pH 6,8 po dobu 30 min pomocí kapalinové chromatografie. Roztok pufru o pH 6,8 je směsí 100,0 dílů modelu žaludeční tekutiny podle amerického lékopisu (bez enzymu) a 80,0 dílů 0,235 M roztoku hydrogenfosforečnanu sodného, pH by mělo být nezi 6,75 a 6,85. Model žaludeční tekutiny podle amerického lékopisu (bez enzymu) se připraví rozpuštěním 2,0 g chloridu sodného a 7,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a přidáním vody do 1000 ml. 0,235 M roztok hydrogenfosforečnanu sodného se připraví rozpuštěním 41,8 g dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a doplněním vody do 1000 ml.
Složení testovaných pelet omeprazolu je následující
I. Připraví se materiál jádra s následujícím složením ·· ·
9·· 9999 9 · 9 9 9 · 9 9 · 9999 99 9 · 99 <9 9
999 999 999« «9 9 99 9999 ·« ·9
- 14 Materiál jádra
Omeprazol 10,4 kg
Mannitol 74,3 kg
Hydroxypropy1celu1osa 3,1 kg
Mikrokrystalická celulosa 2,1 kg
Bezvodá laktosa 4,2 kg
Hydrogenfosforečnan sodný 0,41 kg
Laurylsulfat sodný 0,26 kg
Voda - zhruba 19 kg
II. Připravený materiál jádra se potahuje separačni vrstvou obsahující hydroxypropylmethylcelulosu typu A nebo B. Separačni vrstvy o následujícím složení se aplikují v udaném množství.
Separačni vrstva
Nepotahované pelety podle popisu výše 120 kg
Hydroxypropylmethyl- 4,8 kg
celulosa 0,006 Pa.s
Voda 96 kg
III. Připravený materiál jádra se separačni vrstvou se dále opatřuje vrstvou enterického potahu o následujícím složení.
Vrstva enterického potahu
Připravené pelety 120 podle údajů shora Kopolymer methakrylové kyseliny kg kg
27,3 ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · • · • · • · • · • ·
Polyethylenglykol
Voda
2,7
150 kg kg
Omeprazolové pelety připravené se separační vrstvou o dvou různých kvalitách hydroxypropylmethylcelulosy o viskozitě 0,006 Pa.s, to jest typ A a typ B, se testují podle popisu udaného výše. Pelety se připraví ze stejné šarže omeprazolu a se stejným enterickým potahovým materiálem. Určuje se uvolňování omeprazolu v průběhu 30 min v roztoku pufru.
Stanovení bodu zákalu se provede pomocí dvou různých přístrojů.· V příkladu 1 se použije komerční zařízení Mettler a v příkladu 2 spektrofotometr vybavený zahřívací cívkou a mícháním. Experimentální podmínky a použité přístroje se popisují níže.
i r
Pelety obsahující HPMC
Bod zákalu (°C) Pokus 1 Pokus (n=2) (n=l)
Uvolňování | omeprazolu z pelet| s enterickým | potahem (%) |
44,4
47,5
42,5
47,2 (60-84) (93-94)
Výsledky stanovení bodu zákalu pro dva typy hydroxypropylmethylcelulosy ukazují obrázky 1 a 2. Jak lze vidět v tabulce výše, při použití hydroxypropylmethylcelulosy typu A není uvolňování omeprazolu farmaceutického přípravku přijatelné, avšak při použití hydroxypropyl44
4 • 44
4444
4··4 4 • 4 ·4 • 4 4 · 44 44 · • 4 ··· 4444
44 4444 4 4 44 methylcelulosy typu B nedošlo k žádnému z diskutovaných problémů ohledně rychlosti uvolňování omeprazolu v perorálním přípravku.
Výsledky z řady pokusů s různými šaržemi hydroxypropylmethylcelulosy ukazují, že pro splnění požadavků na rychlost uvolňování omeprazolu je žádoucí hydroxypropylmethylcelulosa s bodem zákalu alespoň 45,6 °C při měření na komerčním Mettlerově přístroji.
Stanovení bodu zákalu použitých typů hydroxypropylmethylcelulosy na přístroji Mettler se provádí následujícím způsobem. Bod zákalu se stanoví ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a modelu žaludeční tekutiny o pH 1,2 v poměru 4:5. Směsný roztok má pH 6,75 až 6,85. Koncentrace hydroxypropylmethylcelulosy o viskozitě 0,006 Pa.s ve směsném roztoku je 1,2 hmotnostních %. Pro specifičnost stanovení bodu zákalu je podstatné použití tohoto systému ve zvoleném přístroji. Přístroj Mettler zahrnuje následující díly: centrální procesor Mettler FP90, měřící jednotka FP81C a trubice pro stanovení teploty varu ME-18572. Používá se teplotní rozmezí 35,0 až 55,0 °C s rychlostí ohřevu 1,0 °C/min. Výsledky ukazuje obr.l.
Alternativně lze pro stanovení bodu zákalu použít spektrofotometr vybavený zahřívací cívkou a mícháním. Koncentrace hydroxypropylmethylcelulosy v roztoku pufru je 1,0 hmotnostních %. Zařízení měří odpovídající teplotu a transmisi světla. V závislosti na typu analyzované hydroxypropylmethylcelulosy se mění interval teplot. Pro většinu vzorků je relevantní rozmezí 35 až 50 °C. Před čtením transmise se při každém novém nastavení teploty používá doba zpoždění 5 min. Výsledky ukazuje obr.2.
··· · · · · · · · · • · 4 · · · · 4 4 4 4 • · 4444 4 4 4 4 · 4 44 4
444 444 · · · 4 • 4 · ·· 4444 4 · 44
Příklad 3
Zkouška různých typů hydroxypropylmethylcelulosy o nízké viskozitš použité jako pojivo při přípravě materiálu jádra pro pelety
I. Materiál jádra s následujícím složením se připraví sprejovou tvorbou vrstvy ve fluidním prostředí. Vhodná suspenze hořečnaté soli omeprazolu a hydroxypropylmethylcelulosy se nanáší ve formě spreje na kuličky cukru. Dvě šarže pelet se připraví použitím hydroxypropylmethylcelulosy typu A a B. V obou pokusech se použije stejná šarže hořečnaté soli omeprazolu.
Kuličky cukru 200 g
Hořečnatá sůl 200 g omeprazolu
Hydroxypropylmethylcelulosa, 30 g
0,006 Pa.s
Voda 920 g
Připravené pelety se testují ohledně rychlosti uvolňování omeprazolu v roztoku pufru při pH 6,8 se stejným složením, jaké se udává v příkladu 1, při teplotě 37 °C a frekvenci otáčení míchadla 100 min-1. Uvolňování omeprazolu se sleduje spektrofotometrickým měřením při 302 nm. Výsledky se uvádějí na obr.3. Grafy ukazují, že uvolňování omeprazolu se v případě hydroxypropylmethylcelulosy typu A opožďuje ve srovnání s typem B. Jelikož pelety nejsou potažené separační vrstvou a enterickou potahovou vrstvou, nevystavují se předem modelové žaludeční tekutině.

Claims (19)

  1. /WPATENTOVÉ NÁROKY
    1. Entericky potahovaný perorální farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou složku sloučeninu zvolenou ze skupiny omeprazol, alkalická sůl omeprazolu (-)-enantiomer omeprazolu a alkalická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu a tento prostředek obsahuje materiál jádra účinné složky a případně alkalicky reagující sloučeninu, účinná složka je ve směsi s jednou či více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, jako jsou pojivá, plnidla a/nebo rozvolňovadla a na materiálu jádra je nanesená separační vrstva a.enterická potahová vrstva, vyznačují se tím, že se jako pojivo a/nebo složka separační vrstvy použije hydroxypropylmethylcelulosa o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 45,6 °C stanoveným jako teplota, při které je transmise světla v systému 96% a bod zákalu se stanoví následujícím způsobem: hydroxypropylmethycelulosa se rozpustí při koncentraci 1,
  2. 2 hmotnostních % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a modelu žaludeční tekutiny o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až 6,85 nebo se použije jako pojivo a/nebo složka separační vrstvy hydroxypropylmethylcelulosa o nízké viskozitě s teplotou zákalu alespoň 44,5 °C stanovenou jako teplota, při které je transmise světla v systému 95 %, a teplota zákalu se stanoví následujícím způsobem: hydroxypropy1methylcelulosa o nízké viskozitě se rozpustí při koncentraci 1 hmotnostní % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a modelu žaludeční tekutiny o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až 6,85.
    9 4 4 · · · · · ♦ · 4
    4 4 4 4 · · · 4 · · · • 4 ···· 4 4 · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · 4 4 4 • 9 4 94 4444 44 44
    - 19 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se použije hydroxypropylmethylcelulosa o nízké viskozitě jako složka separační vrstvy .
  3. 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že enterická potahová vrstva obsahuje kopolymer methakrylové kyseliny.
  4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se použije hydroxypropylmethylcelulosa o nízké viskozitě jako pojivo.
  5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se použije hydroxypropylmethylcelulosa o nízké viskozitě, kde hodnota viskozity je nižší než 0,0072 Pa.s, v 2% vodném roztoku.
  6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že účinnou složkou je omeprazol.
  7. 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že účinnou složkou je hořečnatá sůl omeprazolu.
  8. 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že účinnou složkou je hořečnatá sůl (-)-enantiomerů omeprazolu.
  9. 9. Použití typu hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) o nízké viskozitě a o bodu zákalu alespoň 45,6 °C, při kterém je přenos světla v systému 96 %, při výrobě entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu • · • · · 9 9 9 9 · 9 · 9
    9 9 9 9 · 9 · 9 · · 9 • 9 9999 9 9 9 9 99 99 9
    999 999 9999
    99 9 999999 99 99
    - 20 zvolenou ze skupiny omeprazol, alkalická sůl omeprazolu, (-)-enantiomer omeprazolu a alkalická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu, kde tento prostředek obsahuje materiál jádra účinné složky a případně alkalicky reagující sloučeninu, účinná složka je ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jako je pojivo, plnidlo a/nebo rozvolňovadlo, a na materiálu jádra je nanesena separační vrstva a enterická potahová vrstva charakterizovaná tím, že separační vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu o nízké viskozitě s bodem zákalu, jak se definuje výše, a tento bod zákalu se stanoví následujícím způsobem: hydroxypropylmethylcelulosa se rozpustí při koncentraci 1,2 hmotnostních % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a modelu žaludeční tekutiny o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až
    6,85.
  10. 10. Použití typu hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 44,5 °C, při kterém je přenos světla v systému 95 %, při výrobě entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu zvolenou ze skupiny omeprazol, alkalická sůl omeprazolu, (-)-enantiomer omeprazolu a alkalická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu, kde tento prostředek obsahuje materiál jádra účinné složky a případně alkalicky reagující sloučeninu, účinná složka je ve směsi s jedním či více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, jako je pojivo, plnidlo a/nebo rozvolňovadlo, a na popsaném materiálu jádra je separační vrstva nebo enterická potahová vrstva charakterizovaná tím, že separační vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu o nízké viskozitě s bodem zákalu, jak se definuje výše, a tento bod zákalu se « 4 4 4 4 44 44 44
    444 44*4 4444
    4444 44 4 4444
    4 4 4444 44 4 4 44 44 4 • 44 444 4444
    44 4 44 4 4 4 4 44 44
    - 21 stanoví následujícím způsobem: hydroxypropylmethylcelulósa se rozpustí při koncentraci 1 % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a modelu žaludeční tekutiny o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až 6,85.
  11. 11. Použití typu hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 45,6 °C, při kterém je přenos světla v systému 96 %, při výrobě entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu zvolenou ze skupiny omeprazol, alkalická sůl omeprazolu, (-)-enantiomer omeprazolu a alkalická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu, kde tento prostředek obsahuje materiál jádra účinné složky a případně alkalicky reagující sloučeninu ve směsi alespoň s pojivém a na popsaném materiálu jádra je alespoň enterická potahová vrstva charakterizovaná tím, že pojivém je hydroxypropylmethylcelulósa o nízké viskozitě s bodem zákalu, jak se definuje výše, a tento bod zákalu se stanoví následujícím způsobem:
    hydroxypropylmethylcelulósa se rozpustí při koncentraci
    1,2 hmotnostních % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a modelu žaludeční tekutiny o pH
    1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až 6,85.
  12. 12. Použití typu hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 44,5 °C, při kterém je přenos světla v systému 95 %, při výrobě entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu ·· 9 ·» ·* ·· *· • · · « · · · · · • · » e · · · < · · » • ·»····«> · * » · · · · « ·· ··· · · · r
    9· · ·*«*·· ·* ·« zvolenou ze skupiny omeprazol, alkalická sůl omeprazolu, (-)-enantiomer omeprazolu a alkalická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu, kde tento prostředek obsahuje materiál jádra účinné složky a případně alkalicky reagující sloučeninu ve směsi alespoň s pojivém a na popsaném materiálu jádra je alespoň enterická potahová vrstva charakterizovaná tím, že pojivém je hydroxypropylmethylcelulosa o nízké viskozitě s bodem zákalu, jak se definuje výše, a tento bod zákalu se stanoví následujícím způsobem:
    hydroxypropylmethylcelulosa se rozpustí při koncentraci 1 hmotnostní % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a modelu žaludeční tekutiny o pH
    1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až
    6,85.
  13. 13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 nebo 12, kde hydroxypropylmethylcelulosa má viskozitu nižší než 0,0072 Pa.s ve 2% vodném roztoku.
  14. 14. Způsob přípravy entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku definovaného podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka, případně smísená s některou alkalicky reagující sloučeninou a/nebo pojivém, se formuluje do materiálu jádra a na tomto materiálu jádra se vytvoří separační potahová vrstva a poté se aplikuje enterická potahová vrstva s podmínkou, že separační vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 45,6 °C, při kterém je transmise světla v systému 96 % a bod zákalu se stanoví následujícím • 9 • · * » • 9 9
    99 9 9 9 způsobem: hydroxypropylmethylcelulosa se rozpustí při koncentraci 1,2 hmotnostních % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a v modelové žaludeční tekutině o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až
    6,85.
  15. 15. Způsob přípravy entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku definovaného podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka, případně smísená s některou alkalicky reagující sloučeninou a/nebo pojivém, se formuluje do materiálu jádra a na tomto materiálu jádra se vytvoří separační potahová vrstva a poté se aplikuje enterická potahová vrstva s podmínkou, že separační vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 44,5 °C, při kterém je transmise světla v systému 95 % a bod zákalu se stanoví následujícím způsobem: hydroxypropylmethylcelulosa se rozpustí při koncentraci 1 hmotnostní % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a v modelové žaludeční tekutině o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až 6,85.
  16. 16. Způsob přípravy entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku definovaného podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka, případně smísená s některou alkalicky reagující sloučeninou a/nebo pojivém, se formuluje do materiálu jádra a na tomto materiálu jádra se vytvoří separační potahová vrstva a poté se aplikuje enterická potahová vrstva s podmínkou, že separační vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 45,6 °C, při kterém je transmise světla v systému 96 % a bod zákalu se stanoví následujícím
    - 24 způsobem: hydroxypropylmethylcelulosa se rozpustí při koncentraci 1,2 hmotnostních % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a v modelové žaludeční tekutině o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až
    6,85.
  17. 17. Způsob přípravy entericky potahovaného perorálního farmaceutického prostředku definovaného podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka, případně smísená s některou alkalicky reagující sloučeninou a/nebo pojivém, se formuluje do materiálu jádra a na tomto materiálu jádra se vytvoří separační potahová vrstva a poté se aplikuje enterická potahová vrstva s podmínkou, že separační vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu o nízké viskozitě s bodem zákalu alespoň 44,5 °C, při kterém je transmise světla v systému 95 % a bod zákalu se stanoví následujícím způsobem: hydroxypropylmethylcelulosa se rozpustí při koncentraci 1 hmotnostní % ve směsném roztoku fosfátového pufru o koncentraci 0,235 M a v modelové žaludeční tekutině o pH 1,2 v poměru 4:5 při pH 6,75 až 6,85.
  18. 18. Použití farmaceutického prostředku podle definice v kterémkoliv z nároků 1-8 pro přípravu přípravku pro léčení gastrointerstinálních onemocnění.
  19. 19. Způsob ošetřování gastrointerstinálních onemocnění u savců včetně člověka, vyznačující se tím, že se jednotlivci, který potřebuje toto ošetřování, podává terapeuticky účinná dávková forma definovaná v kterémkoliv z nároků 1-8.
CZ0420299A 1997-05-28 1998-05-18 Farmaceutický prostredek z omeprazolu CZ298972B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702000A SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 New pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ420299A3 true CZ420299A3 (cs) 2000-05-17
CZ298972B6 CZ298972B6 (cs) 2008-03-26

Family

ID=20407122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0420299A CZ298972B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-18 Farmaceutický prostredek z omeprazolu

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6090827A (cs)
EP (1) EP0984773B1 (cs)
JP (1) JP4649001B2 (cs)
KR (1) KR100540721B1 (cs)
CN (1) CN1123338C (cs)
AR (1) AR012698A1 (cs)
AT (1) ATE234078T1 (cs)
AU (1) AU722879B2 (cs)
BR (1) BR9809484A (cs)
CA (1) CA2290531C (cs)
CZ (1) CZ298972B6 (cs)
DE (1) DE69812089T2 (cs)
DK (1) DK0984773T3 (cs)
DZ (1) DZ2494A1 (cs)
EE (1) EE03903B1 (cs)
EG (1) EG24044A (cs)
ES (1) ES2195342T3 (cs)
HK (1) HK1025744A1 (cs)
HR (1) HRP980260B1 (cs)
HU (1) HU229154B1 (cs)
ID (1) ID24654A (cs)
IL (1) IL132895A0 (cs)
IS (1) IS2856B (cs)
MA (1) MA26497A1 (cs)
MY (1) MY122298A (cs)
NO (1) NO328100B1 (cs)
NZ (1) NZ500886A (cs)
PL (1) PL194634B1 (cs)
PT (1) PT984773E (cs)
RS (1) RS49629B (cs)
RU (1) RU2207121C2 (cs)
SA (1) SA98190304B1 (cs)
SE (1) SE9702000D0 (cs)
SI (1) SI0984773T1 (cs)
SK (1) SK286625B6 (cs)
TN (1) TNSN98068A1 (cs)
TR (1) TR199902890T2 (cs)
TW (1) TW575435B (cs)
UA (1) UA71541C2 (cs)
WO (1) WO1998053803A1 (cs)
ZA (1) ZA984178B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
CA2298823C (en) * 1998-04-20 2011-06-07 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
JP4081273B2 (ja) 1999-10-20 2008-04-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール系化合物安定化方法
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
FR2843121B3 (fr) 2002-08-02 2004-09-10 Rhodia Chimie Sa Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
CN1761465B (zh) * 2003-01-29 2010-10-13 武田药品工业株式会社 制备被覆制剂的方法
PL377403A1 (pl) * 2003-01-29 2006-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sposób wytwarzania preparatu powlekanego
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
CN1311824C (zh) * 2004-04-21 2007-04-25 常州市第四制药厂有限公司 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1747800B1 (en) * 2005-07-29 2009-03-18 Rottapharm S.p.A. Combination of itriglumide and proton pump inhibitors in the treatment of gastrointestinal and related disorders
CA2654402A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Adel Penhasi Multiple unit pharmaceutical formulation
KR101436516B1 (ko) * 2007-07-23 2014-09-02 주식회사태평양제약 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법
CN101808622A (zh) * 2007-09-28 2010-08-18 西梯茜生命工学股份有限公司 含有埃索美拉唑的药物组合物
CN101980701A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 菲尔若国际公司 用于预防心血管疾病的胶囊
PL2334378T3 (pl) 2008-08-19 2014-09-30 Xenoport Inc Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania
AU2013305684B2 (en) 2012-08-22 2016-11-24 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CN102961356A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 山西云鹏制药有限公司 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
JP2016534133A (ja) 2013-09-06 2016-11-04 ゼノポート，インコーポレイティド （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用
US20150079180A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-19 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2021153525A1 (ja) 2020-01-27 2021-08-05 東和薬品株式会社 エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH05255088A (ja) * 1991-11-05 1993-10-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
JP2669446B2 (ja) * 1992-03-23 1997-10-27 信越化学工業株式会社 医薬品コーティング液用原料粉粒体
JPH0733659A (ja) * 1992-07-17 1995-02-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
HUT75775A (en) * 1994-07-08 1997-05-28 Astra Ab Medicament with multiple unit tablated dosage form containing omeprazole
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
EP0984773A1 (en) 2000-03-15
AU7680398A (en) 1998-12-30
RS49629B (sr) 2007-08-03
SA98190304B1 (ar) 2006-10-11
EG24044A (en) 2008-04-13
UA71541C2 (uk) 2004-12-15
IS2856B (is) 2013-11-15
DK0984773T3 (da) 2003-07-07
SK286625B6 (sk) 2009-02-05
HRP980260A2 (en) 1999-02-28
EE03903B1 (et) 2002-12-16
EP0984773B1 (en) 2003-03-12
JP4649001B2 (ja) 2011-03-09
BR9809484A (pt) 2000-06-20
CA2290531C (en) 2006-12-12
IL132895A0 (en) 2001-03-19
CN1258217A (zh) 2000-06-28
DZ2494A1 (fr) 2003-01-25
NO995809D0 (no) 1999-11-26
RU2207121C2 (ru) 2003-06-27
HRP980260B1 (en) 2003-10-31
MA26497A1 (fr) 2004-12-20
TR199902890T2 (xx) 2000-02-21
JP2002500665A (ja) 2002-01-08
IS5245A (is) 1999-11-11
SK159099A3 (en) 2000-06-12
CN1123338C (zh) 2003-10-08
HUP0002182A2 (hu) 2002-05-29
PL337237A1 (en) 2000-08-14
HUP0002182A3 (en) 2003-02-28
HU229154B1 (en) 2013-09-30
ES2195342T3 (es) 2003-12-01
TW575435B (en) 2004-02-11
DE69812089D1 (de) 2003-04-17
PT984773E (pt) 2003-07-31
NO328100B1 (no) 2009-12-07
US6090827A (en) 2000-07-18
DE69812089T2 (de) 2004-03-04
AU722879B2 (en) 2000-08-10
KR20010013104A (ko) 2001-02-26
SI0984773T1 (en) 2003-10-31
NZ500886A (en) 2001-11-30
CA2290531A1 (en) 1998-12-03
YU60899A (sh) 2002-06-19
NO995809L (no) 2000-01-28
TNSN98068A1 (fr) 2005-03-15
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28
ID24654A (id) 2000-07-27
HK1025744A1 (en) 2000-11-24
WO1998053803A1 (en) 1998-12-03
PL194634B1 (pl) 2007-06-29
EE9900540A (et) 2000-06-15
AR012698A1 (es) 2000-11-08
CZ298972B6 (cs) 2008-03-26
ATE234078T1 (de) 2003-03-15
ZA984178B (en) 1998-11-30
KR100540721B1 (ko) 2006-01-10
MY122298A (en) 2006-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ420299A3 (cs) Farmaceutický prostředek z omeprazolu
US6428810B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
KR100459363B1 (ko) 양성자펌프억제제를함유하는다단위발포성제형
RU2538511C2 (ru) Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека.
EP1185254B1 (en) Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
CZ20003458A3 (cs) Farmaceutický prostředek
KR20110104124A (ko) 판토프라졸을 활성 성분으로서 함유하는 제형
WO2006111853A2 (en) Stable solid dosage forms of acid labile drug
MXPA99010910A (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160518