CN101808622A - 含有埃索美拉唑的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐的组合物，该组合物具有提高的稳定性且易于生产。

Description

含有埃索美拉唑的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有埃索美拉唑(esomeprazole)游离碱或埃索美拉唑的碱性盐的药物制剂，该药物制剂具有提高的稳定性。
背景技术
埃索美拉唑((S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-3H-苯并咪唑)是用于治疗胃溃疡、胃食管反流等的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor)。就贮存稳定性和物理性质而言，埃索美拉唑的游离碱并不理想。具体来说，埃索美拉唑游离碱的熔点约为45℃，因此很难制备；而且，其稳定性很差，使得在25℃/60％RH的条件下存储两个月之后，其总杂质含量增加到1％左右。此外，埃索美拉唑在碱性条件下的稳定性比在酸性或者中性条件下更差。
可商购的产品利用埃索美拉唑镁盐来提高埃索美拉唑游离碱的稳定性和物理性质。但是，埃索美拉唑镁盐也同样不具有很好的稳定性，因此，为了提高所述盐的稳定性，研究人员开展了的大量的研究工作。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种含有埃索美拉唑游离碱或者埃索美拉唑的碱性盐的药物组合物，该药物组合物具有提高的稳定性且易于生产。
为达到所述目的，本发明提供了一种固态分散体，该固态分散体含有：埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐；碱性物质；和选自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它们的混合物所组成的组中的亲水性聚合物。
优选情况下，在本发明所提供的所述固态分散体中，所述碱性物质为MgO或Mg(OH)2。
本发明还提供了具有提高的稳定性的含有埃索美拉唑的药物组合物，该药物组合物含有所述固态分散体。
在下文中，将对根据本发明的所述含有埃索美拉唑的固态分散体和含有所述固态分散体的药物组合物作更详细的描述。
本发明提供了含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐，碱性物质，和选自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它们的混合物所组成的组中的亲水性聚合物的固态分散体。
本发明是基于以下事实：由埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐、碱性物质和亲水性聚合物制成的固态分散体的稳定性，比埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐、碱性物质和亲水聚合物的简单混合物要好得多。本发明还基于一个出人预料的事实是：在所述固态分散体中，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或它们的混合物对埃索美拉唑的稳定性比其它聚合物要好得多。
依据本发明的所述固态分散体含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐作为活性成分，并且可以使用碱金属盐或者碱土金属盐(如埃索美拉唑的钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂盐)，以及由碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸或氨基乙酸)、氨、伯胺、仲胺或叔胺等制成的埃索美拉唑盐，作为埃索美拉唑的碱性盐。
依据本发明的所述固态分散体还含有聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它们的混合物作为亲水性聚合物，该固态分散体形成并保持为固态分散体状态。所述聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物在提高埃索美拉唑的稳定性上比其它的亲水性聚合物要好得多。
进一步地，为了提高埃索美拉唑的稳定性的目的，依据本发明的所述固态分散体含有碱性物质，使得所述固态分散体内部的微观环境呈碱性。所述碱性物质的实例包括但不限于：无机碱性物质，如由碱金属或者碱土金属(如钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂)制成的氢氧化物、氧化物、碳酸盐或磷酸盐；以及有机碱性物质，如碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸或氨基乙酸)、氨、伯胺、仲胺或叔胺、环状胺、甲葡胺(N-甲基-D-葡糖胺)。在这些碱性物质中，在埃索美拉唑的稳定性上，氧化镁和氢氧化镁比其它碱性物质要好得多。
因此，最优选的情况下，本发明提供的所述固态分散体含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它们的混合物，以及氧化镁或者氢氧化镁。
在加入聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及氧化镁或者氢氧化镁以提高埃索美拉唑的稳定性的情况下，优选将聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、氧化镁或者氢氧化镁以及埃索美拉唑均匀并迅速地混合。在这种情况下，所制得的固态分散体能明显提高埃索美拉唑的稳定性。
这种固态分散体可以通过将埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐溶解或悬浮得到，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它们的混合物，以及氧化镁或者氢氧化镁一起溶解或悬浮于适当的溶剂(如水、乙醇、异丙醇、丙酮、甲醇或者二氯甲烷)中，然后在确保所述混合物的均匀性的条件下对所得到的溶液或者悬浮液进行干燥，从而制得。
依据本发明的所述固态分散体可以通过只对所述溶液或者悬浮液进行干燥，或者通过将所述溶液或者悬浮液喷雾干燥到药理学可接受的其它赋形剂(例如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等)上，从而制得。
除上述方法之外，根据本发明的所述固态分散体可以通过制备含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐，以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它们的混合物的固态分散体，然后将氧化镁或者氢氧化镁喷雾干燥到该固态分散体上；或者通过制备含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐、以及氧化镁或者氢氧化镁的固态分散体，然后将聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它们的混合物喷雾干燥到该固态分散体上。然而，就混合物的均匀性而言，并因此就稳定性而言，将三种成分溶解或悬浮在一起的用于制备固态分散体的方法的最优选的。
因此，优选情况下，本发明还提供了一种用于生产具有提高的稳定性的含有埃索美拉唑的固态分散体的方法。其中，该方法包括：步骤1(S1)制备含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐，氧化镁或者氢氧化镁，以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它们的混合物的溶液或悬浮液；以及步骤2(S2)干燥所述溶液或悬浮液。
更优选地，在本发明提供的上述用于生产具有提高的稳定性的含有埃索美拉唑的固态分散体的方法中，在所述(S2)步骤的干燥过程中的干燥失重(LOD，105℃，检测样品重量为5g)为少于2％(0.5-2％)，进一步优选少于1.5％(0.5-1.5％)。
优选情况下，在所述方法中，还可以向所述溶液或者悬浮液中加入少量的碱性物质，以阻止埃索美拉唑在制备所述固态分散体的过程中降解。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有所述固态分散体，而且所述药物组合物可以含有除所述固态分散体之外的药理学可接受的赋形剂。所述药理学可接受的赋形剂的实例包括但不限于稀释剂、调味剂(favoring agent)、粘合剂、防腐剂、崩解剂(disintegrator)、润滑剂和填充剂。
本发明还提供了一种药物制剂，该药物制剂通过用肠溶性聚合物(如甲基丙烯酸共聚物分散体(methacrylic acid copolymer dispersion)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate))包覆所述药物组合物而制得，更优选地，所述药物制剂在所述药物组合物和所述肠溶性包覆层之间具有另一层由亲水性聚合物(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚烯烃氧化物、聚烯烃乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物、二乙氨基醋酸酯(diethylaminoacetate)、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物(aminoalkylmethacrylate copolymer)、海藻酸钠、明胶等)制成的包覆层。
本发明提供了一种含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐的药物组合物，该药物组合物具有提高的稳定性且易于生产。
附图说明
图1为表示用根据本发明的优选实例以及对比例(Nexium 40mg)在进餐前进行的药物代谢动力学吸收评价结果的图表；
图2为表示用根据本发明的优选实例以及对比例(Nexium 40mg)在进餐后进行的药物代谢动力学吸收评价结果的图表。
具体实施方式
在下文中，对本发明作出相当详细的描述，以帮助本领域的技术人员了解本发明。但是，下面以图表的方式所列举的实例，并不是为了限制发明的范围。很明显，在不偏离本发明的精神和范围或者不牺牲所有的材料的优点的各种改变情况下，可以作出各种改变。
<实验实施例1>聚合物的选择
如下表1所示，每一种聚合物与埃索美拉唑游离碱以1∶3或者1∶6的重量比进行混合，并且用辊式压实机对每一种混合物进行压实，并成为颗粒状。所有条件保持一致以保持压实过程中平衡温度。通过在加速的条件(40℃，75％RH)下将制得的颗粒存放在棕色的塑料瓶中一个星期，进行稳定性检测，产生的杂质用HPLC分析。其结果全部显示在表2和表3中。
对杂质分析过程如下：将每个颗粒碾碎，称取约20mg的埃索美拉唑并放入100mL的烧瓶中。向所述烧瓶中加入10mL的甲醇，并充分混合。然后加入20mL的磷酸盐缓冲溶液(pH＝11.0)，并使所述烧瓶进行超声波处理。加入水使溶液体积达到100mL，然后对该溶液进行膜过滤以制得测试样品。小于0.05％的峰面积不包括在计算中。
[HPLC条件]
检测器：紫外分光光度计(检测波长302nm)
色谱柱：Cosmosil 5C18-AR-II，4.6×150mm或其等效的色谱柱
流动相：(梯度)
A：乙腈、磷酸盐缓冲液(pH＝7.6)和水的混合物(10/10/80)
B：乙腈、磷酸盐缓冲液(pH＝7.3)和水的混合物(80/1/19)
注射体积：20μL
流速：1.0mL/min
表1
Figure GPA00001068187300061
在表1中，HPMC 5cp和15cp表示羟丙基甲基纤维素以2重量％的水溶液在20℃下测得的粘度分别约为5cp或15cp。L-HPC表示低取代羟丙基纤维素，HPC表示羟丙基纤维素。
表2
Figure GPA00001068187300071
表3
Figure GPA00001068187300072
如表1和表2所示，在形成埃索美拉唑游离碱和亲水性聚合物的固态分散体的压实混合物的情况下，采用HPMC 5cp的压实混合物是最稳定的。
<实验实施例2>固态分散体的生产和评价
固态分散体按照下表4的成分和含量制备。实例1的制备如下：将聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中，向其中加入NaOH水溶液，然后混合。将埃索美拉唑游离碱溶解于混合溶液中。然后向所述溶液中加入乳糖和胶态二氧化硅，并进行混合。所述溶液在40℃下干燥，并粒化以制成固态分散体颗粒。实例2的制备如下：将聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中，使埃索美拉唑游离碱溶解于其中。然后向所述溶液中加入氧化镁和胶态二氧化硅，并进行混合。所述溶液在40℃下干燥，并粒化以制成固态分散体颗粒。实例3的制备如下：将羟丙基甲基纤维素(5cP)溶解于乙醇中，向其中加入NaOH水溶液。将埃索美拉唑游离碱溶于该溶液中。然后将氧化镁和胶态二氧化硅加入该溶液中，并进行混合。该溶液在40℃下干燥，并粒化以制成固态分散体颗粒。
表4
Figure GPA00001068187300081
根据与实验实施例1相同的方法对实例1-3的稳定性进行评价。其结果如下表5所示。
表5
如表5所示，实例1的没有MgO的固态分散体只在加速稳定性测试的一周之后，表现出明显的杂质增加。此外，使用PVP的固态分散体的稳定性比在实验实施例1中表现出最好的稳定性的使用HPMC 5cP的固态分散体要好很多。
<实验实施例3>简单混合物的稳定性检测
通过将依据表6的成分和含量简单地混合而制得测试样品，简单混合物。
表6
Figure GPA00001068187300091
根据与实验实施例1相同的方法对实例4-6的稳定性进行评价。其结果如下表7所示。
表7
如表7所示，成分的简单混合显示不能提高埃索美拉唑的稳定性。
<实验实施例4>碱性物质的评价
如下表8所示，评价碱性物质的种类对根据本发明的含有埃索美拉唑游离碱的固态分散体的稳定性的影响。将PVP溶解于乙醇中，使埃索美拉唑游离碱溶解于其中。将每一种碱性物质和胶态二氧化硅加到该溶液中，并充分混匀。使该溶液在40℃下干燥，然后粒化以制成固态分散体颗粒。
表8
Figure GPA00001068187300101
根据与实验实施例1相同的方法对实例7-13的稳定性进行评价。其结果如下表9所示。
表9
如表9所示，采用MgO的固态分散体是最稳定的。
<实验实施例5>每种成分的含量的评价
含有埃索美拉唑游离碱的固态分散体，根据下表10所示的成分和含量制备。将聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中，向其中加入NaOH水溶液。将埃索美拉唑游离碱加入到该混合溶液中，再加入MgO和胶态二氧化硅，并进行混合。使该溶液在40℃下干燥，然后粒化以制成固态分散体颗粒。
表10
根据与实验实施例1相同的方法对实例14-18的稳定性进行评价。其结果如下表11所示。
表11
Figure GPA00001068187300112
如表11所示，在将实例15与实例18进行对比时，认为胶态SiO2对埃索美拉唑的稳定性没有影响。此外，在将实例14与实例15进行对比时，可以看出MgO的用量越多，含有埃索美拉唑的固态分散体的稳定性越好；在将实例15与实例17进行对比时，可以看出减少PVP的含量导致总的杂质含量增加。
<实验实施例6>根据工艺步骤中的水含量的稳定性评价
制备下表12所示的含有埃索美拉唑游离碱的药物组合物，且只改变实例a-e的干燥过程，以评价干燥过程对稳定性的影响。
表12
实例a-e制备如下：将聚维酮溶解于乙醇中，使氧化镁悬浮于其中，然后使埃索美拉唑溶解于其中。采用流化床涂装设备将该溶液涂布在糖球上，制备固态分散体颗粒。然后干燥该颗粒(在第一次涂布之后干燥)。再用HPMC涂布该颗粒以制备分离层，然后干燥(在第二次涂布之后干燥)。然后再用甲基丙烯酸共聚物分散体涂布该颗粒以制备肠溶层(enteric coatinglayer)，并干燥(在第三次涂布之后干燥)以制备含有埃索美拉唑游离碱的颗粒。每一次干燥步骤后检测LOD(潮湿含量检测仪(Moisture Balance，Precisa，XM60))，干燥温度105℃，自动停机，样品重量5g)，其结果如下表13所示。
表13
Figure GPA00001068187300122
使用实例a-e的稳定性能检测结果如下表14和15所示。表14表示用PTP全自动铝箔包装机(PTP alu-alu)包装、在苛刻的保存条件(60℃，75％RH)下保存一周的样品的结果，表15表示用PTP全自动铝箔包装机包装、在加速保存条件(40℃，75％RH)下保存六个月的样品的结果。
表14
Figure GPA00001068187300131
表15
Figure GPA00001068187300132
如表14和表15所示，与其它的在每个过程中都不控制涂布颗粒的水含量的批号相比，实例d和实例e显示出稳定性显著提高。特别地，尽管在所有包埋过程中水分含量的控制非常重要，但是在三次干燥过程中，第一次干燥之后控制水分含量对稳定性有重大的影响。在第一次涂布之后的干燥优选进行到LOD小于2％，更优选小于1.5％。
<实验实施例7>药物代谢动力学吸收的评价
根据表16和17制备测试样品，肠溶片(enteric-coated tablets)，以评价本发明的药物制剂的药物代谢动力学吸收。具体地，将聚维酮溶解于乙醇中，向其中加入NaOH水溶液中。然后把埃索美拉唑溶于该溶液中，并混合均匀。将一部分氧化镁悬浮于该溶液中。在流化床中将该溶液喷射到胶态二氧化硅和氧化镁上以制成颗粒。在涂布之前，把该颗粒与其它成分混合，并压片制成片心片剂(core tablet)。然后通过片剂涂布机(tablet coater)用HPMC涂布该片心片剂以制成分离层。使该涂布的片剂再用HPMC P(HP-50)进行肠溶性涂布以制备实例A，并用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)进行肠溶性涂布以制备实例B。
表16
Figure GPA00001068187300141
表17
Figure GPA00001068187300142
依据本发明的胶囊制剂制成如表18所示。除使用球糖作为种子之外，以下两个实例采用同样的方法制备。实例c用850-710μm的糖球作为种子，而实例d用710-600μm的糖球作为种子。将聚维酮溶解于乙醇中，使氧化镁悬浮于其中。把埃索美拉唑溶解于该溶液中。在流化床中将该溶液喷射在球糖上，制备涂布有活性成分的颗粒。用HPMC涂布这些颗粒，以制备阻止活性成分和肠溶性物质(enteric substance)之间接触的分离层。然后用甲基丙烯酸共聚物分散体制备肠溶丸(enteric-coated pellet)。
表18
Figure GPA00001068187300151
药物代谢动力学吸收测试用实例A-D以及商购产品Nexium 40mg片剂(AstraZeneca，对比例)来完成。在进餐前进行的药物代谢动力学检测的结果分别示于表19(肠溶片剂的结果)和表20(胶囊的结果)中。表19和表20的结果为对12个约30岁的男性给药后所获得的值的平均值。
表19
  批号   实例A   实例B   对比例
  峰浓度(Cmax)   811.5   684.8   1141.8
  药时曲线下面积(AUC)   3816.0   2947.6   3336.9
  达峰时间(Tmax)   4.3   3.8   2.3
对于片剂，用在pH值为5.0下溶解的HPMC P(HP-50)涂布的实例A显示出比用在pH为5.5下溶解的甲基丙烯酸共聚物分散体涂布的实例B更高的Cmax和AUC。在与对比例(商购的产品)进行对比时，实例A显示出71.1％的Cmax和114.4％的AUC，而实例B显示出60.0％的Cmax和88.3％的AUC。
表20
  批号   实例C   实例D   对比例
  Cmax   1004.2   1237.5   1141.8
  AUC   3556.6   3206.2   3336.9
  批号   实例C   实例D   对比例
  Tmax   1.9   2.1   2.3
对于胶囊，用710-600μm(直径)的糖球作为种子的实例D的Cmax和AUC显示出比用850-710μm(直径)的糖球作为种子的实例C更接近于对比例(商购产品)。在与对比例(商购产品)进行对比时，实例C显示出87.9％的Cmax和106.6％的AUC，而实例D显示出108.4％的Cmax和96.1％的AUC。实例D的结果显示在图1中。
为了评价进餐后的药物代谢动力学吸收，在摄取高脂肪早餐(750千卡，脂肪含量约为总热量(41.7g)的50％)之后，评价对比例和实例D的药物代谢动力学吸收图。其结果示于下表21和图2中。
表21
  批号   实例D   对比例
  Cmax   979.1   991.1
  AUC   2914.7   3045.2
  Tmax   4.1   4.4
在评价食物的影响的进餐后的生物等效性测试中，具有根据本发明的提高的稳定性的所述实例D显示出与对比例(商购产品)相近的吸收比例。相对于所述对比例，实例D显示出98.8％的Cmax和95.7％的AUC。
在药物代谢动力学吸收测试中，使用LC/MS/MS检测血浆中的埃索美拉唑，并采用磺酰嘧啶苯(sildenafil)作为内标。LC条件如“色谱柱-YMCHydrosphere C18，流动相-10mM醋酸铵∶乙腈＝10∶90(体积/体积)，流速-0.25毫升/分钟，注射体积-10μL，样品温度-10℃，柱温-30℃”；MS条件如“在正离子模式中的离子化方法-电喷射离子化(ESI)，MRM(多反应监测(MultipleReaction Monitoring))-埃索美拉唑[M+H]+326.2→198.1，磺酰嘧啶苯[M+H]+475.2→283.2”。

Claims (5)

1.一种固态分散体，该固态分散体含有：埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐；碱性物质；和选自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它们的混合物组成的组中的亲水性聚合物。
2.根据权利要求1所述的固态分散体，其中，所述碱性物质为MgO或Mg(OH)2。
3.含有权利要求1或2所述的固态分散体的含有埃索美拉唑的药物组合物，该药物组合物具有提高的稳定性。
4.一种制备具有提高的稳定性的含有埃索美拉唑的药物组合物的方法，该方法包括：
步骤1：制备含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐，氧化镁或氢氧化镁，以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或它们的混合物的溶液或悬浮液；以及
步骤2：干燥该溶液或悬浮液。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤2的干燥进行至干燥温度为105℃、检测样品为5克时的干燥失重为小于2％。
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