PL194634B1 - Doustny preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy i zastosowanie preparatu farmaceutycznego - Google Patents
Doustny preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy i zastosowanie preparatu farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL194634B1 PL194634B1 PL98337237A PL33723798A PL194634B1 PL 194634 B1 PL194634 B1 PL 194634B1 PL 98337237 A PL98337237 A PL 98337237A PL 33723798 A PL33723798 A PL 33723798A PL 194634 B1 PL194634 B1 PL 194634B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hpmc
- omeprazole
- active ingredient
- cloud point
- core
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 128
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 126
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 125
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 28
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 20
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical class C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical group [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 abstract 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000010243 gut motility Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Doustny preparat farmaceutyczny z powloczka jelitowa zawierajacy jako substancje czynna zwiazek wybrany z grupy obejmujacej omeprazol, sól zasadowa omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadowa (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzen z substancja czynna i ewentualnie zasadowym zwiazkiem reagujacym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedna lub wieksza liczba farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak srodek wiazacy, wypelniajacy i/lub rozsadzajacy, a na tym rdzeniu znajduje sie warstwa oddzielajaca i powloczka jelitowa, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy i/lub skladnik warstwy oddzielajacej zawiera hydroksypropylometylo- celuloze (HPMC) o niskiej lepkosci i temperaturze metnienia co najmniej 45,6°C, okreslonej jako temperatura, w której przepuszczalnosc swiatla przez uklad wynosi 96%, przy czym temperature metnienia oznacza sie w nastepujacy sposób: HPMC rozpuszcza sie w stezeniu 1,2% wago- wych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku zoladkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85, albo jako srodek wiazacy i/lub skladnik warstwy oddzielajacej zawiera HPMC o niskiej lepkosci i temperaturze metnienia co najmniej 44,5°C, okreslonej jako temperatura, w której przepuszczalnosc swiatla przez uklad wynosi 95%, przy czym temperature metnienia oznacza sie w nastepu- jacy sposób: HPMC rozpuszcza sie w stezeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku zolad- kowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85. 9. Zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkosci i temperaturze metnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalnosc swiatla przez uklad wynosi 96%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powloczka jelitowa, zawierajacego jako substancje czynna zwiazek wybrany z grupy obejmujacej omeprazol, sól zasadowa omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadowa (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzen z substancja czynna i ewentualnie zasadowym zwiazkiem reagujacym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedna lub wieksza liczba farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak srodek wiazacy, wypelniajacy i/lub rozsadzajacy, a na tym rdzeniu znajduje sie warstwa oddzielajaca i powloczka jelitowa, znamienne tym, ze warstwa oddzielajaca zawiera HPMC o niskiej lepkosci i okreslonej powyzej temperaturze metnienia, która oznacza sie w nastepujacy sposób: HPMC rozpuszcza sie w stezeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku zoladkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85. 17. Sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powloczka jelitowa, okreslonego w zastrz. 1, w którym substancje czynna ewentualnie zmieszana z zasadowym zwiazkiem reagujacym i/lub srodkiem wiazacym formuluje sie z wytworzeniem rdzenia i ten rdzen powleka sie warstwe oddzielajaca, a nastepnie nanosi sie powloczke jelitowa, znamienny tym, ze warstwa oddzielajaca zawiera hydroksypro- pylometyloceluloze (HPMC) o niskiej lepkosci i temperaturze metnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalnosc swiatla przez uklad wynosi 96%, przy czym temperature metnienia oznacza sie w nastepujacy sposób: HPMC rozpuszcza sie w stezeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku zoladkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są doustny preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy i zastosowanie preparatu farmaceutycznego.
Doustny preparat farmaceutyczny zawiera omeprazol jako inhibitor H+, K+-ATPazy wrażliwej na kwas. Preparat ten jest w formie wielojednostkowej postaci dawkowanej zawierającej jednostki omeprazolu z powłoczką jelitową. Dokładniej, te jednostki zawierają rdzeń z omeprazolem i ewentualnie zasadową substancją reagującą, zmieszaną z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środek wiążący, wypełniający i/lub rozsadzający. Ponadto każda jednostka zawiera warstwę oddzielającą dla oddzielenia powłoczki jelitowej od rdzenia. Warstwa oddzielająca i/lub ewentualnie środek wiążący składa się z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o określonej jakości i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. W szczególności HPMC o tej jakości ma określoną temperaturę mętnienia.
Omeprazol, jego zasadowa sól, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadowa (-)-enancjomeru omeprazolu, wszystkie te związki zwane tu omeprazolem, stosuje się w leczeniu chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego. Omeprazol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole opisano w EP 5129, a niektóre konkretne sole zasadowe omeprazolu opisano w EP 124495 i WO 95/01977. Niektóre sole występują w postaci pojedynczych enancjomerów omeprazolu, a ich wytwarzanie opisano w WO 94/27988.
Omeprazol jest ogólnie znany jako użyteczny w hamowaniu wydzielania soku żołądkowego u ssaków i ludzi poprzez regulowanie wydzielania soku żołądkowego w końcowym etapie szlaku wydzielniczego. Tak więc, w ogólniejszym znaczeniu, można go stosować w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków i ludzi, w tym np. zapaleniu przełyku z zarzucania treści żołądkowej, zapaleniu żołądka, zapaleniu dwunastnicy, wrzodów żołądka i wrzodów dwunastnicy. Ponadto można go stosować w leczeniu innych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, w których pożądane jest hamowanie wydzielania soku żołądkowego, np. w przypadku chorych leczonych NLPZ (niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi), chorych z dyspepsją niewrzodową, chorych z objawową chorobą refluksową przełyku i chorych z nowotworami wydzielającymi gastrynę. Można go także stosować u chorych potrzebujących intensywnej opieki, u chorych z silnym krwawieniem górnego odcinka przewodu żołądkowo-jelitowego, przed- i pooperacyjnie w celu zapobiegania aspiracji soku żołądkowego oraz profilaktyki i leczenia owrzodzeń wywołanych stresem. Ponadto może on być użyteczny w leczeniu łuszczycy, jak też w leczeniu infekcji wywołanych Helicobacter i z nimi związanych chorób, a także w leczeniu i profilaktyce stanów zapalnych u ssaków, w tym u ludzi.
Omeprazol jednak ulega rozkładowi lub przemianie w środowiskach kwaśnych i obojętnych. Rozkład omeprazolu jest katalizowany przez związki kwaśne i jest hamowany w mieszaninach ze związkami zasadowymi. Na trwałość omeprazolu oddziałuje również wilgoć, ciepło, obecność rozpuszczalników organicznych i w pewnym stopniu światło.
Biorąc pod uwagę trwałość omeprazolu jest jasne, że doustna stała postać dawkowana musi być zabezpieczona przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym, oraz że omeprazol musi przejść w nienaruszonej postaci do tej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w której pH jest bliskie obojętnego i następuje szybkie wchłanianie.
Farmaceutyczną doustną postać dawkowaną omeprazolu najlepiej chroni przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym powłoczka jelitowa. W EP 247983 opisano taki preparat omeprazolu z powłoczką jelitową. Preparat zawiera omeprazol w postaci jednostki z rdzeniem zawierającym omeprazol wraz z solą zasadową, albo zawierającym sól zasadową omeprazolu ewentualnie wraz z solą zasadową, przy czym rdzeń jest powleczony warstwą oddzielającą i powłoczką jelitową. W WO 96/01623 opisano preparat omeprazolu w formie wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej.
Preparaty doustne opisane w EP 247983 i preparaty w postaci tabletek opisane w WO 96/01623 to preparaty z powłoczką jelitową, które zawierają lub mogą zawierać warstwę oddzielającą dla oddzielenia kwaśnego materiału powłoczki jelitowej od omeprazolu, będącego substancją wrażliwą na kwas. W opisanych preparatach można stosować HPMC o niskiej lepkości jako środek wiążący w rdzeniu lub jako warstwę oddzielającą rdzeń od powłoczki jelitowej. Wszystkie substancje, w tym rodzaje HPMC, stosowane w preparatach farmaceutycznych muszą spełniać ścisłe kryteria, takie jak np. wymagania określone w monografiach farmakopei.
PL 194 634 B1
Szybkość uwalniania omeprazolu z farmaceutycznej postaci dawkowanej może wpływać na całkowity zakres wchłaniania omeprazolu w krążeniu ogólnym (Pilbrant i Cederberg, Scand. J. Gastroenterology, 1985; 20 (supl. 108), str. 113-120). Zatem przy dopuszczeniu produktu do sprzedaży podaje się granice szybkości uwalniania omeprazolu z preparatu farmaceutycznego.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że różne partie HPMC o niskiej lepkości, które spełniają wszystkie wymagania farmakopei, stosowane jako środek wiążący do formowania rdzenia zawierającego omeprazol albo jako materiał na warstwę oddzielającą w preparatach omeprazolu z powłoczką jelitową, mogą różnić się pod względem ich zdolności wpływania na szybkość uwalniania omeprazolu w sztucznym płynie jelitowym, USP, in vitro. Jednym z interesujących parametrów odnośnie zdolności wpływania HPMC na szybkość uwalniania jest rozpuszczalność HPMC w wodzie.
Rozpuszczalność HPMC w wodzie maleje ze wzrostem temperatury, wskutek oddzielania się fazy polimeru. Obserwuje się to jako mętnienie roztworu polimeru ze wzrostem temperatury. Temperatura mętnienia oznacza temperaturę, w której następuje oddzielenie fazy polimeru. Temperaturę mętnienia oznacza się drogą pomiaru przepuszczalności światła przez roztwór polimeru. Przepuszczalność światła przez dany układ, w którym polimer jest rozpuszczony, to znaczy przez przejrzysty roztwór polimeru bez zmętnienia, określa się jako 100% przepuszczalność światła. W niniejszym opisie temperaturę mętnienia określa się jako temperaturę, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, mierzoną z użyciem przyrządu firmy Mettler. W przypadku innych układów i przyrządów do pomiaru temperatury mętnienia można inaczej określić przepuszczalność światła dla każdego układu.
Wynalazek dotyczy doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środek wiążący, wypełniający i/lub rozsadzający, a na tym rdzeniu znajduje się warstwa oddzielająca i powłoczka jelitowa, który to preparat charakteryzuje się tym, że jako środek wiążący i/lub składnik warstwy oddzielającej zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, określonej jako temperatura, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85, albo jako środek wiążący i/lub składnik warstwy oddzielającej zawiera HPMC o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, określonej jako temperatura, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Korzystnie preparat zawiera HPMC o niskiej lepkości jako składnik warstwy oddzielającej.
W szczególności powłoczka jelitowa zawiera kopolimer kwasu metakrylowego.
Korzystnie preparat zawiera HPMC o niskiej lepkości jako środek wiążący.
Korzystnie preparat zawiera HPMC o niskiej lepkości, mniejszej niż 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym.
Korzystnie substancję czynną stanowi omeprazol.
Korzystnie substancję czynną stanowi sól magnezowa omeprazolu.
Korzystnie substancję czynną stanowi sól magnezowa (-)-enancjomeru omeprazolu.
Wynalazek dotyczy również zastosowania hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środek wiążący, wypełniający i/lub rozsadzający, a na tym rdzeniu znajduje się warstwa oddzielająca i powłoczka jelitowa, które to zastosowanie charakteryzuje się tym, że warstwa oddzielająca zawiera HPMC o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się
PL 194 634 B1 w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Wynalazek dotyczy także zastosowania hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środek wiążący, wypełniający i/lub rozsadzający, a na tym rdzeniu znajduje się warstwa oddzielająca i powłoczka jelitowa, które to zastosowanie charakteryzuje się tym, że warstwa oddzielająca zawiera HPMC o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Wynalazek dotyczy także zastosowania hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z co najmniej środkiem wiążącym, a na tym rdzeniu znajduje się co najmniej powłoczka jelitowa, które to zastosowanie charakteryzuje się tym, że środek wiążący stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, zmieszaną z co najmniej środkiem wiążącym, a na tym rdzeniu znajduje się co najmniej powłoczka jelitowa, które to zastosowanie charakteryzuje się tym, że środek wiążący stanowi HPMC o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Korzystnie lepkość HPMC jest niższa niż 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego powyżej, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym i/lub środkiem wiążącym formułuje się z wytworzeniem rdzenia i ten rdzeń powleka się warstwą oddzielającą, a następnie nanosi się powłoczkę jelitową, który to sposób charakteryzuje się tym, że warstwa oddzielająca zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego powyżej, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym i/lub środkiem wiążącym formułuje się z wytworzeniem rdzenia i ten rdzeń powleka się warstwą oddzielającą, a następnie nanosi się powłoczkę jelitową, który to sposób charakteryzuje się tym, że warstwa oddzielająca zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
PL 194 634 B1
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego powyżej, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym miesza się ze środkiem wiążącym i formułuje się z wytworzeniem rdzenia i na ten rdzeń nanosi się co najmniej jedną powłoczkę jelitową, który to sposób charakteryzuje się tym, że środek wiążący stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC w stężeniu 1,2% wagowych rozpuszcza się w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego powyżej, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym miesza się ze środkiem wiążącym i formułuje się z wytworzeniem rdzenia i na ten rdzeń nanosi się co najmniej jedną powłoczkę jelitową, który to sposób charakteryzuje się tym, że środek wiążący stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC się w stężeniu 1% wagowych rozpuszcza w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania preparatu farmaceutycznego, określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób układu żołądkowo-jelitowego.
Jednym z problemów, którego można uniknąć dzięki nowemu preparatowi i zastosowaniu HPMC o określonej jakości jest to, że można zmniejszyć ilość niewykorzystanego produktu. Ze względów ekonomicznych korzystnie określa się i sprawdza jakość HPMC i utrzymuje na niskim poziomie ilość niewykorzystanego, wytworzonego produktu farmaceutycznego.
Obecnie stwierdzono, że w środkach farmaceutycznych z powłoczką jelitową zawierających omeprazol jest pożądana HPMC o temperaturze mętnienia nie niższej niż 45,6°C, określonej jako temperatura, w której przepuszczalność światła przez dany układ wynosi 96%, mierzona z użyciem przyrządu Mettler FP90/FP 81C. Alternatywnie, gdy do pomiaru stosuje się inny przyrząd, temperatura mętnienia może być określona jako nie niższa niż 44,5°C, określona jako temperatura, w której zmierzona z użyciem spektrofotometru przepuszczalność światła wynosi 95%. W poniższej części doświadczalnej opisano szczegółowo dwa różne przyrządy stosowane do oznaczania temperatury mętnienia. Górny zakres temperatury mętnienia nie jest istotny, a więc nie ma potrzeby jego określania.
HPMC stosuje się jako środek wiążący i/lub jako składnik warstwy oddzielającej rdzeń od powłoczki jelitowej. HPMC o jakości określonej w niniejszym opisie jest pożądana dla spełnienia kryteriów szybkości uwalniania omeprazolu i nadaje się do doustnego podawania omeprazolu.
Rdzenie
Omeprazol o wzorze Ia korzystnie formułuje się z wytworzeniem środka doustnego, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak np. soli zasadowej wybranej z grupy obejmującej sole Mg2+, Ca2+, Na+ i K+, korzystniej soli Mg2+. Omeprazol można także stosować w postaci (-)-enancjomeru lub soli zasadowej (-)-enancjomeru.
Rdzeń dla poszczególnych peletek z powłoczką jelitową może być złożony i formułowany zgodnie z różnymi zasadami, takimi jak przedstawione w opisach EP 247983 i WO 96/01623 wspomnianych powyżej . Przykładowo omeprazol miesza się z substancjami farmaceutycznymi w celu otrzymania produktu, którym łatwo manipulować i który można łatwo przetwarzać, oraz w celu uzyskania odpowiedniego stężenia omeprazolu w końcowej mieszaninie. Do substancji farmaceutycznych, które
PL 194 634 B1 można stosować, należą np. wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe, środki rozsadzające, środki powierzchniowo czynne i inne dodatki farmaceutycznie dopuszczalne.
Korzystnie omeprazol, ewentualnie po zmieszaniu ze związkami zasadowymi, miesza się z odpowiednimi substancjami, w tym ze środkiem wiążącym i formułuje się z wytworzeniem rdzenia. Rdzenie można wytwarzać drogą wytłaczania/sferonizacji, grudkowania lub prasowania z zastosowaniem różnych urządzeń. Uformowane rdzenie mogą mieć wielkość poniżej około 2 mm. Wytworzone rdzenie można następnie powlekać dodatkowymi składnikami ewentualnie zawierającymi substancję czynną i/lub stosować w dalszym procesie przetwarzania.
Alternatywnie, jako rdzeń w dalszym procesie przetwarzania można stosować obojętne ziarna powleczone substancją czynną (substancja czynna jest ewentualnie zmieszana ze związkami zasadowymi). Ziarna, które mają być powleczone substancją czynną, mogą być nierozpuszczalnymi w wodzie ziarnami zawierającymi różne tlenki, celulozy, polimery organiczne i inne substancje, same lub w mieszaninach, albo rozpuszczalnymi w wodzie ziarnami zawierającymi różne sole nieorganiczne, cukry, mikrodrażetki i inne substancje, same lub w mieszaninach.
Przed powlekaniem ziaren, np. z użyciem urządzeń do granulowania lub natryskowego powlekania/tworzenia warstwy, omeprazol miesza się ze środkiem wiążącym i ewentualnie dodatkowymi składnikami. Takimi dodatkowymi składnikami mogą być środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, wypełniacze, środki rozsadzające, dodatki zasadowe lub inne składniki farmaceutycznie dopuszczalne, same lub w mieszaninach.
Do środków wiążących należą np. celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, cukry, skrobie i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje o właściwościach kohezyjnych. Gdy jako środek wiążący stosuje się hydroksypropylometylocelulozę, to korzystnie stosuje się HPMC o temperaturze mętnienia nie niższej niż 45,6°C, określonej jako temperatura, w której przepuszczalność światła przez dany układ wynosi 96%, mierzona z użyciem przyrządu Mettler FP90/FP81C, albo alternatywnie, HPMC o temperaturze mętnienia nie niższej niż 44,5°C, określonej jako temperatura, w której zmierzona z użyciem spektrofotometru przepuszczalność światła wynosi 95%. Do odpowiednich środków powierzchniowo czynnych należą grupy farmaceutycznie dopuszczalnych środków powierzchniowo czynnych niejonowych lub jonowych, takich jak np. laurylosiarczan sodu.
Substancję czynną można także mieszać z zasadową substancją farmaceutycznie dopuszczalną (lub zasadowymi substancjami farmaceutycznie dopuszczalnymi). Takie substancje można wybrać spośród takich substancji, ale nie wyłącznie, jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, węglowego, cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; koprecypitat wodorotlenku glinu/wodorowęglanu sodu; substancje zwykle stosowane w preparatach zobojętniających kwas, takie jak wodorotlenki glinu, wapnia i magnezu; tlenki magnezu lub substancje złożone, jak np. Al2O3-6MgO-CO2-12H2O, Mg6M2(OH)i6CO3-4H2O, MgO'Al2O3'2SiO2-nH2O lub podobne związki; substancje organiczne buforujące pH, takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole lub inne podobne farmaceutycznie dopuszczalne substancje buforujące pH.
Alternatywnie, wspomniany rdzeń można wytworzyć drogą suszenia rozpyłowego lub zestalania rozpyłowego.
Warstwa(-y) oddzielająca(-e)
Rdzeń zawierający omeprazol, zgodnie z EP 247983, musi być oddzielony od polimeru(-ów) powłoczki jelitowej, zawierającego(-ych) wolne grupy karboksylowe, które w przeciwnym przypadku mogą powodować rozkład/odbarwienie omeprazolu w trakcie procesu powlekania lub podczas przechowywania.
Zgodnie z wynalazkiem warstwa oddzielająca zawiera HPMC o określonej jakości i niskiej lepkości, zwłaszcza HPMC o lepkości poniżej 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym. Taka HPMC powinna mieć korzystnie temperaturę mętnienia co najmniej 45,6°C, oznaczoną z użyciem przyrządu Mettler. Oznaczenie temperatury mętnienia można wykonać z użyciem innego przyrządu i układu, jak opisano szczegółowo w części doświadczalnej. Temperaturę mętnienia oznacza się w mieszaninie 0,235 M buforu, wodorofosforanu disodowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5. Roztwór stosowany do oznaczania temperatury mętnienia ma pH 6,75 - 6,85. Stężenie HPMC w roztworze wynosi 1,2% wagowych w przypadku stosowania przyrządu Mettler. Szczegółowe informacje dotyczące składu roztworu podano poniżej w części doświadczalnej.
PL 194 634 B1
Alternatywnie, jakość HPMC określa się sposobem, który koreluje z powyżej opisanymi sposobami, np. metodą spektrofotometrii NIR.
Warstwa(-y) oddzielająca(-e) mogą również zawierać dodatki, takie jak np. plastyfikatory, barwniki, pigmenty, wypełniacze, środki przeciw zbrylaniu się i środki antystatyczne, takie jak stearynian magnezu, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki.
Powłoczka(-i) jelitowa(-e)
Na rdzeń, powleczony warstwą(-ami) oddzielającą(-ymi) nanosi się jedną lub większą liczbę powłoczek jelitowych, z zastosowaniem odpowiedniego sposobu powlekania. Materiał tworzący powłoczkę jelitową można zdyspergować lub rozpuścić w wodzie albo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Do wytwarzania powłoczek jelitowych można stosować jeden lub większą liczbę następujących polimerów, oddzielnie lub w połączeniu: np. w postaci roztworów lub dyspersji kopolimerów kwasu metakrylowego, octanoftalanu celulozy, octanomaślanu celulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalanu poliwinylu, octanotrimelitanu celulozy, karboksymetyloetylocelulozy, szelaku lub innych polimerów nadających się na powłoczki jelitowe. Ze względu na ochronę środowiska korzystny jest sposób powlekania na mokro. Najkorzystniej w takich sposobach na mokro stosuje się kopolimery kwasu metakrylowego.
Powłoczki jelitowe mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory w celu uzyskania pożądanych właściwości mechanicznych, takich jak elastyczność i twardość powłoczek jelitowych. Przykładowo do takich plastyfikatorów, ale nie wyłącznie, należą trioctan gliceryny, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetyIowy, poliglikole etylenowe, polisorbitany lub inne plastyfikatory. Ilość plastyfikatora dobiera się optymalnie dla każdego składu powłoczki jelitowej, biorąc pod uwagę wybrany(-e) polimer(-y) powłoczki jelitowej, wybrany(e) plastyfikator(-y) i stosowaną ilość polimeru(-ów). Powłoczki jelitowe mogą zawierać również dodatki, takie jak dyspergatory, barwniki, pigmenty, polimery, np. poli(etyloakrylan, metylometakrylan), środki przeciw zbrylaniu się i środki przeciwpieniące. Do substancji czynnych wrażliwych na kwas można dodawać inne związki w celu zwiększenia grubości błony i zmniejszenia przenikania kwaśnego soku żołądkowego.
Dla ochrony substancji czynnej wrażliwej na kwas, grubość powłoczki(-ek) jelitowej(-ych) korzystnie wynosi co najmniej około 10 mm. Maksymalna grubość nanoszonych powłoczek jelitowych jest zwykle ograniczona tylko warunkami procesu wytwarzania.
Peletki lub jednostki z powłoczką jelitową można dalej powlekać jedną lub większą liczbą powłoczek. Powłoczki można nanosić na peletki z powłoczką jelitową z zastosowaniem sposobów powlekania lub nanoszenia warstw i odpowiednich urządzeń, jak np. panwi do powlekania, granulatora do powlekania lub aparatu ze złożem fluidalnym, z użyciem wody i/lub rozpuszczalników organicznych.
Końcowa postać dawkowana
Wytworzonymi peletkami można napełniać twarde kapsułki żelatynowe albo można sprasowywać peletki z odpowiednimi zaróbkami do tabletek z wytworzeniem tabletkowanego, wielojednostkowego preparatu. Końcowe postacie dawkowane obejmują tabletki musujące, a także połączenia omeprazolu z innymi substancjami czynnymi, takimi jak np. substancje przeciwbakteryjne, NLPZ, środki pobudzające aktywność motoryczną jelit lub środki zobojętniające kwas.
Figura 1 przedstawia dwa wykresy charakteryzujące dwie różne partie HPMC o niskiej lepkości, określone jako typ A i typ B. Wykresy przedstawiają wyniki pomiarów temperatury mętnienia dla dwu partii HPMC stosowanej jako składnik warstwy oddzielającej opisanej w poniższym przykładzie 1. W przypadku oddzielającej warstwy zawierającej HPMC typu A uwalnianie omeprazolu było niezadowalające dla produktu farmaceutycznego, a w przypadku HPMC typu B nie występował żaden problem związany z szybkością uwalniania omeprazolu z preparatu doustnego.
Figura 2 przedstawia ten sam eksperyment jak fig. 1, opisany w poniższym przykładzie 2, ale oznaczenie temperatury mętnienia wykonano z użyciem innego przyrządu.
Figura 3 przedstawia dwa wykresy ilustrujące uwalnianie omeprazolu z rdzenia zawierającego HPMC o niskiej lepkości z dwu różnych partii, stosowaną jako środek wiążący opisany w poniższym przykładzie 3. Słupki oznaczają średni błąd standardowy. Uwalnianie omeprazolu określono spektrofotometrycznie przy 302 nm, a wykresy pokazują, że uwalnianie omeprazolu było opóźnione w przypadku środka wiążącego HPMC typu A w porównaniu z typem B.
P r z y k ł a d y 1 i 2. Badanie peletek omeprazolu z oddzielającą warstwą zawierającą jako składnik HPMC o niskiej lepkości, dwóch różnych typów.
PL 194 634 B1
Peletki zawierające omeprazol, wytworzone zgodnie z opisem EP 247983 (odpowiadające peletkom z kapsułki Losec®) badano pod względem szybkości uwalniania omeprazolu. Zgodnie z warunkami dopuszczenia preparatu w postaci kapsułek Losec® do sprzedaży, co najmniej 75% omeprazolu w dawce musi przejść do roztworu buforowego w ciągu 30 minut.
Peletki poddano działaniu sztucznego soku żołądkowego USP (bez enzymu) w 37°C przez 2 godziny. Następnie określono uwalnianie leku w roztworze buforowym o pH 6,8 w ciągu 30 minut metodą chromatografii cieczowej. Roztwór buforowy o pH 6,8 był mieszaniną 100,0 części sztucznego soku żołądkowego USP (bez enzymu) i 80,0 części 0,235 M roztworu wodorofosforanu disodowego, wartość pH powinna wynosić 6,75 - 6,85.
Sztuczny sok żołądkowy USP (bez enzymu) otrzymano przez rozpuszczenie 2,0 g NaCl w 7,0 ml stężonego HCl i dodanie wody do 1000 ml. Roztwór 0,235 M wodorofosforanu disodowego otrzymano przez rozpuszczenie 41,8 g Na2HPO4-2H2O i dodanie wody do 1000 ml.
Skład badanych peletek zawierających omeprazol był następujący.
I. Rdzenie wytworzono z użżyiem nastęęująccyhskłaaników.
Rdzenie
Omeprazol 10,4 kg
Mannitol 7-4,:3 kg
Hydroksypropyloceluloza 3,1 kg
Celuloza mikrokrystaliczna 2,1 kg
Laktoza bezwodna 4,2 kg
Wodorofosforan disodowy 0,4S kg
Laurylosiarczan sodu 0,26 kg
Woda około 19 kg
II. Wytwyrzzna rddznie ppwleeczno wysstwy oOddielająch sK^^^sI^^^c^^ się z HHMC, Syyp A I ub typu B. Warstwy oddzielające naniesiono z użyciem poniższych składników w podanej ilości.
Warstwa oddzielająca
Peletki bez powłoczki jak powyżej 120 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 6 mPa-s 4,8 kg
Woda 96 kg
III. Wytwyrzzna rddzrniez wysstwyoOddielająchnastęęuieppnιytoppwłoockąjelitowy znużyiem poniższych składników.
Powłoczką jelitowa
Peletki wytworzone jak powyżej 120 kg
Kopolimer kwasu metakrylowego 27,3 kg
Poliglikol etylenowy 2,7 kg
Woda 150 kg
Wytworzone peletki omeprazolu z warstwą oddzielającą zawierającą dwie HPMC o różnej jakości, o lepkości 6 mPa-s, to jest typu A i typu B, badano zgodnie z powyższym opisem. Peletki wytworzono z tej samej partii omeprazolu i z tego samego materiału na powłoczki jelitowe. Określono uwalnianie omeprazolu w roztworze buforowym w ciągu 30 minut.
Temperaturę mętnienia oznaczono z użyciem dwóch przyrządów. W przykładzie 1 użyto dostępnego w handlu przyrządu Mettler, a w przykładzie 2 użyto spektrofotometru wyposażonego w cewkę grzejną i urządzenie mieszające. Warunki eksperymentu i stosowane przyrządy opisano powyżej.
| Peletki zawierające HPMC | Temperatura mętnienia (°C) | Uwalnianie omeurazolu z peletek z powłoczką jelitową (%) | |
| Przykład 1 (n=2) | Przykład 2 (n=1) | ||
| Typ A | 44,4 | 42,5 | 69 (60-84) |
| Typ B | 47,5 | 47,2 | 93 (93-94) |
Wyniki pomiarów temperatury mętnienia, określające jakość dwóch typów HPMC, przedstawiono na fig. 1 i 2. Jak można wywnioskować z powyższej tabeli, uwalnianie omeprazolu z peletek zawierających HPMC typu A było niezadowalające dla produktu farmaceutycznego, a w przypadku HPMC
PL 194 634 B1 typu B nie było żadnych opisanych problemów związanych z szybkością uwalniania omeprazolu w preparacie doustnym.
Wyniki licznych eksperymentów z użyciem różnych partii HPMC wskazują, że HPMC o temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C jest pożądana dla spełnienia wymaganych warunków szybkości uwalniania omeprazolu, przy oznaczaniu temperatury mętnienia z użyciem dostępnego w handlu przyrządu Mettler.
Oznaczanie temperatury mętnienia dla różnych typów HPMC z użyciem przyrządu Mettlera wykonano w następujący sposób. Temperaturę mętnienia dla różnych typów HPMC oznaczono w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5. Uzyskany roztwór miał pH 6,75 - 6,85. Stężenie HPMC o lepkości 6 mPa-s w tym roztworze wynosiło 1,2% wag. Dla specyficzności oznaczenia temperatury mętnienia jest istotne, że stosuje się taki układ i wybrany przyrząd. Przyrząd Mettler ma następujące części: procesor Mettler FP90 Central, jednostkę pomiarową FP81C i probówki ME-18572 do pomiaru temperatury wrzenia. Stosowano temperaturę w zakresie 35,0 - 55,0°C i szybkość ogrzewania 1,0°C/min. Wyniki przedstawiono na fig. 1.
Alternatywnie, w celu oznaczenia temperatury mętnienia stosowano spektrofotometr wyposażony w cewkę grzejną i urządzenie mieszające. Stężenie HPMC w roztworze buforu wynosiło 1,0% wag. Przyrząd mierzył odpowiadające wartości temperatury i przepuszczalności. W zależności od rodzaju analizowanej próbki HPMC zmieniał się odnośny przedział temperatury. Dla większości próbek odpowiedni był zakres temperatury 35 - 50°C. Stosowano opóźnienie 5 minut przy każdym nowym ustawieniu temperatury przed odczytem wartości przepuszczalności. Wyniki przedstawiono na fig. 2.
P rz y k ł a d 3. Badanie różnych typów HPMC o niskiej lepkości, stosowanej jako środek wiążący do wytwarzania rdzeni dla peletek.
I. Rdzenie wytworzono z użyciem następujących składników przez powlekanie natryskowe w złożu fluidalnym. Na kulki cukrowe natryśnięto wodną zawiesinę soli magnezowej omeprazolu i HPMC. Wytworzono dwie partie peletek z użyciem odpowiednio HPMC typu A i HPMC typu B. W obu doświadczeniach stosowano te same partie soli magnezowej omeprazolu.
Kulki cukrowe 200 0
Sól magnezowa omeprazolu 200 0
Hydroksypropylometyloceluloza 6 mPa-s 30 0
Woda 920 0
Wytworzone peletki badano pod względem szybkości uwalniania omeprazolu w roztworze buforowym o pH 6,8 i identycznym składzie jak w przykładzie 1, w 37°C, przy szybkości mieszadła 100 obrotów/minutę. Uwalnianie omeprazolu śledzono drogą analizy spektrofotometrycznej (302 nm), a wyniki przedstawiono na fig. 3. Wykresy pokazują, że uwalnianie omeprazolu było opóźnione gdy użyto HPMC typu A w porównaniu z HPMC typu B. Ponieważ peletki nie były powleczone warstwą oddzielającą i powłoczką jelitową, nie poddano ich działaniu sztucznego soku żołądkowego.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustny preparat farmaceutyczny z powłoczką jelitową zawierający jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środek wiążący, wypełniający i/lub rozsadzający, a na tym rdzeniu znajduje się warstwa oddzielająca i powłoczka jelitowa, znamienny tym, że jako środek wiążący i/lub składnik warstwy oddzielającej zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, określonej jako temperatura, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85, albo jako środek wiążący i/lub składnik warstwy oddzielającej zawiera HPMC o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, określonej jako temperatura, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszani10PL 194 634 B1 nie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 2. P re pa rat według zastrz. 1, zawierający HPMC o niskiej lepkości jako składnik warstwy oddzielającej.
- 3. Pre pa tat według zas^z. 2, w kłórym powłoczką jelitowa zawiera kopolimer kwasu meeakrylowego.
- 4. Preparat według zastrz. 1, zawierający HPMC o niskiej lepkości jako środek wiążący.
- 5. Preparat według zastrz. 1, zawierający HPMC o niskiej lepkości, mniejszej niż 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym.
- 6. Preparat według zastrz. 1, w którym substancję czynną stanowi omeprazol.
- 7. Preparat według zastrz. 1, w którym substancję czynną stanowi sól magnezowa omeprazolu.
- 8. Preparat według zastrz. 1, w którym substancję czynną stanowi sól magnezowa (-)-enancjomeru omeprazolu.
- 9. Zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczka jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środek wiążący, wypełniający i/lub rozsadzający, a na tym rdzeniu znajduje się warstwa oddzielająca i powłoczka jelitowa, znamienne tym, że warstwa oddzielająca zawiera HPMC o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym lepkość HPMC jest niższa niż 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym.
- 11. Zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środek wiążący, wypełniający i/lub rozsadzający, a na tym rdzeniu znajduje się warstwa oddzielająca i powłoczka jelitowa, znamienne tym, że warstwa oddzielająca zawiera HPMC o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym lepkość HPMC jest niższa niż 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym.
- 13. Zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, do wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, przy czym substancja czynna jest zmieszana z co najmniej środkiem wiążącym, a na tym rdzeniu znajduje się co najmniej powłoczka jelitowa, znamienne tym, że środek wiążący stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym lepkość HPMC jest niższa niż 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym.
- 15. Zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, do wytwaPL 194 634 B1 rzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, zawierającego jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól zasadową (-)-enancjomeru omeprazolu, który to preparat zawiera rdzeń z substancją czynną i ewentualnie zasadowym związkiem reagującym, zmieszaną z co najmniej środkiem wiążącym, a na tym rdzeniu znajduje się co najmniej powłoczka jelitowa, znamienne tym, że środek wiążący stanowi HPMC o niskiej lepkości i określonej powyżej temperaturze mętnienia, którą oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym lepkość HPMC jest niższa niż 7,2 mPa-s w 2% roztworze wodnym.
- 17. Sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego w zastrz. 1, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym i/lub środkiem wiążącym formułuje się z wytworzeniem rdzenia i ten rdzeń powleka się warstwę oddzielającą, a następnie nanosi się powłoczkę jelitową, znamienny tym, że warstwa oddzielającą zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1,2% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 18. Sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego w zastrz. 1, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym i/lub środkiem wiążącym formułuje się z wytworzeniem rdzenia i ten rdzeń powleka się warstwą oddzielającą, a następnie nanosi się powłoczkę jelitową, znamienny tym, że warstwa oddzielająca zawiera hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC rozpuszcza się w stężeniu 1% wagowych w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 19. Sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego w zastrz. 1, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym miesza się ze środkiem wiążącym i formułuje się z wytworzeniem rdzenia i na ten rdzeń nanosi się co najmniej jedną powłoczkę jelitową, znamienny tym, że środek wiążący stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 45,6°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 96%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC w stężeniu 1,2% wagowych rozpuszcza się w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 20. Sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego z powłoczką jelitową, określonego w zastrz. 1, w którym substancję czynną ewentualnie zmieszaną z zasadowym związkiem reagującym miesza się ze środkiem wiążącym i formułuje się z wytworzeniem rdzenia i na ten rdzeń nanosi się co najmniej jedną powłoczkę jelitową, znamienny tym, że środek wiążący stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o niskiej lepkości i temperaturze mętnienia co najmniej 44,5°C, w której przepuszczalność światła przez układ wynosi 95%, przy czym temperaturę mętnienia oznacza się w następujący sposób: HPMC w stężeniu 1% wagowych rozpuszcza się w mieszaninie 0,235 M buforu fosforanowego i sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w stosunku 4:5 przy pH 6,75 - 6,85.
- 21. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego, określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu żołądkowo-jelitowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702000A SE9702000D0 (sv) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | New pharmaceutical formulation |
| PCT/SE1998/000922 WO1998053803A1 (en) | 1997-05-28 | 1998-05-18 | Pharmaceutical formulation of omeprazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337237A1 PL337237A1 (en) | 2000-08-14 |
| PL194634B1 true PL194634B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=20407122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98337237A PL194634B1 (pl) | 1997-05-28 | 1998-05-18 | Doustny preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy i zastosowanie preparatu farmaceutycznego |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090827A (pl) |
| EP (1) | EP0984773B1 (pl) |
| JP (1) | JP4649001B2 (pl) |
| KR (1) | KR100540721B1 (pl) |
| CN (1) | CN1123338C (pl) |
| AR (1) | AR012698A1 (pl) |
| AT (1) | ATE234078T1 (pl) |
| AU (1) | AU722879B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809484A (pl) |
| CA (1) | CA2290531C (pl) |
| CZ (1) | CZ298972B6 (pl) |
| DE (1) | DE69812089T2 (pl) |
| DK (1) | DK0984773T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2494A1 (pl) |
| EE (1) | EE03903B1 (pl) |
| EG (1) | EG24044A (pl) |
| ES (1) | ES2195342T3 (pl) |
| HK (1) | HK1025744A1 (pl) |
| HR (1) | HRP980260B1 (pl) |
| HU (1) | HU229154B1 (pl) |
| ID (1) | ID24654A (pl) |
| IL (1) | IL132895A0 (pl) |
| IS (1) | IS2856B (pl) |
| MA (1) | MA26497A1 (pl) |
| MY (1) | MY122298A (pl) |
| NO (1) | NO328100B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ500886A (pl) |
| PL (1) | PL194634B1 (pl) |
| PT (1) | PT984773E (pl) |
| RS (1) | RS49629B (pl) |
| RU (1) | RU2207121C2 (pl) |
| SA (1) | SA98190304B1 (pl) |
| SE (1) | SE9702000D0 (pl) |
| SI (1) | SI0984773T1 (pl) |
| SK (1) | SK286625B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN98068A1 (pl) |
| TR (1) | TR199902890T2 (pl) |
| TW (1) | TW575435B (pl) |
| UA (1) | UA71541C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998053803A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA984178B (pl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| JP4081273B2 (ja) | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
| US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| JP2002234842A (ja) * | 2001-02-09 | 2002-08-23 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | 内服腸溶性製剤 |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| FR2843121B3 (fr) | 2002-08-02 | 2004-09-10 | Rhodia Chimie Sa | Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20040146558A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral enteric-coated preparation |
| CN1761465B (zh) * | 2003-01-29 | 2010-10-13 | 武田药品工业株式会社 | 制备被覆制剂的方法 |
| PL377403A1 (pl) * | 2003-01-29 | 2006-02-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sposób wytwarzania preparatu powlekanego |
| JP4567340B2 (ja) * | 2003-01-29 | 2010-10-20 | 武田薬品工業株式会社 | 被覆製剤の製造方法 |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| CN1311824C (zh) * | 2004-04-21 | 2007-04-25 | 常州市第四制药厂有限公司 | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1747800B1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-03-18 | Rottapharm S.p.A. | Combination of itriglumide and proton pump inhibitors in the treatment of gastrointestinal and related disorders |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| KR101436516B1 (ko) * | 2007-07-23 | 2014-09-02 | 주식회사태평양제약 | 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법 |
| CN101808622A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-08-18 | 西梯茜生命工学股份有限公司 | 含有埃索美拉唑的药物组合物 |
| CN101980701A (zh) * | 2008-03-28 | 2011-02-23 | 菲尔若国际公司 | 用于预防心血管疾病的胶囊 |
| PL2334378T3 (pl) | 2008-08-19 | 2014-09-30 | Xenoport Inc | Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania |
| AU2013305684B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-11-24 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| CN102961356A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-03-13 | 山西云鹏制药有限公司 | 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法 |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート，インコーポレイティド | （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
| US20150079180A1 (en) * | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2021153525A1 (ja) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | 東和薬品株式会社 | エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 |
| KR102432084B1 (ko) | 2021-11-16 | 2022-08-12 | 알리코제약(주) | S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH05255088A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-10-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| JP2669446B2 (ja) * | 1992-03-23 | 1997-10-27 | 信越化学工業株式会社 | 医薬品コーティング液用原料粉粒体 |
| JPH0733659A (ja) * | 1992-07-17 | 1995-02-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| HUT75775A (en) * | 1994-07-08 | 1997-05-28 | Astra Ab | Medicament with multiple unit tablated dosage form containing omeprazole |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
-
1997
- 1997-05-28 SE SE9702000A patent/SE9702000D0/xx unknown
-
1998
- 1998-05-14 HR HR980260A patent/HRP980260B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AR ARP980102246A patent/AR012698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 TW TW87107541A patent/TW575435B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 MA MA25077A patent/MA26497A1/fr unknown
- 1998-05-18 JP JP50056299A patent/JP4649001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 ZA ZA984178A patent/ZA984178B/xx unknown
- 1998-05-18 AT AT98924700T patent/ATE234078T1/de active
- 1998-05-18 EE EEP199900540A patent/EE03903B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 PL PL98337237A patent/PL194634B1/pl unknown
- 1998-05-18 CZ CZ0420299A patent/CZ298972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 CA CA002290531A patent/CA2290531C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 DZ DZ980104A patent/DZ2494A1/xx active
- 1998-05-18 NZ NZ500886A patent/NZ500886A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 ID IDW991448A patent/ID24654A/id unknown
- 1998-05-18 ES ES98924700T patent/ES2195342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 DE DE69812089T patent/DE69812089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 RS YUP-608/99A patent/RS49629B/sr unknown
- 1998-05-18 WO PCT/SE1998/000922 patent/WO1998053803A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-18 CN CN98805564A patent/CN1123338C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 IL IL13289598A patent/IL132895A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 HU HU0002182A patent/HU229154B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 AU AU76803/98A patent/AU722879B2/en not_active Ceased
- 1998-05-18 RU RU99126869/14A patent/RU2207121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 SI SI9830433T patent/SI0984773T1/xx unknown
- 1998-05-18 KR KR1019997011083A patent/KR100540721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 UA UA99116247A patent/UA71541C2/uk unknown
- 1998-05-18 EP EP98924700A patent/EP0984773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 US US09/077,717 patent/US6090827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 SK SK1590-99A patent/SK286625B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 BR BR9809484-0A patent/BR9809484A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 DK DK98924700T patent/DK0984773T3/da active
- 1998-05-18 PT PT98924700T patent/PT984773E/pt unknown
- 1998-05-18 TR TR1999/02890T patent/TR199902890T2/xx unknown
- 1998-05-21 TN TNTNSN98068A patent/TNSN98068A1/fr unknown
- 1998-05-25 EG EG56898A patent/EG24044A/xx active
- 1998-05-27 MY MYPI98002355A patent/MY122298A/en unknown
- 1998-07-19 SA SA98190304A patent/SA98190304B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5245A patent/IS2856B/is unknown
- 1999-11-26 NO NO19995809A patent/NO328100B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-10 HK HK00105002A patent/HK1025744A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194634B1 (pl) | Doustny preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy i zastosowanie preparatu farmaceutycznego | |
| EP1124539B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole | |
| US5690960A (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
| JP3878669B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 | |
| JPH09502739A (ja) | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ | |
| JPH11501951A (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形 | |
| JP2001199878A (ja) | 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤 | |
| BRPI0621024A2 (pt) | formulação farmacêutica estável de um composto de ácido lábil e o processo para preparação do mesmo | |
| WO2008129517A2 (en) | A stabilized delayed release pharmaceutical composition of rabeprazole | |
| MXPA99010910A (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole |