JP2015526477A - メチル水素フマレートの経口剤形およびそのプロドラッグ - Google Patents

Abstract

改善されたメチル水素フマレートおよびそのプロドラッグの経口剤形を開示する。かかる剤形を用いて多発性硬化症および乾癬等の疾患を治療する方法も開示する。

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１７９号、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１６８号、２０１２年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３，８９７号、２０１２年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７３３，２３４号、２０１３年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／７６９，５１３号、２０１３年７月１日に出願された米国仮特許出願第６１／８４１，５１３号、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１７４号、２０１２年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３，９６１号、および２０１３年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／８３７，７９６号の優先権の利益を主張し、それぞれの全体が参照により本明細書に援用される。

本開示は、多発性硬化症（ＭＳ）および／または乾癬などの状態を治療するのに有用なメチル水素フマレート（ＭＨＦ）およびＭＨＦのプロドラッグの経口剤形に関する。

フマル酸エステル、すなわち、ジメチルフマレート（ＤＭＦ）は、エチル水素フマレートの塩との組み合わせとして、長年、乾癬の治療に用いられてきた。商品名Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）として市販されているこの組み合わせ製品は、経口錠剤の形態であり、２つの異なる有効成分量で市販されている（Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｌおよびＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標））。

２つの成分量は、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｌで始めて用量を増やし、その後、例えば治療から３週間後、例えば、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）に切り替えるといった個人ごとの投薬レジメンに適用する意図である。Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｌおよびＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の両者とも腸溶性コーティング錠剤である。

もう１つの市販されている組成物は、１２０ｍｇのＤＭＦおよび９５ｍｇのフマル酸モノエチルカルシウムを含むＦｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）（ＴｉｏＦａｒｍａ，Ｏｕｄ−Ｂｅｉｊｅｒｌａｎｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。健康な対象におけるＦｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）の薬物動態プロファイルは、Ｌｉｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，ｖｏｌ．５８：４，ｐｐ．４２９−４３２に記載されている。Ｆｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）の単回経口投与により、血清ＭＨＦ濃度が上昇し、そしてＤＭＦおよびフマル酸の濃度がごくわずかになったという結果が観察された。このように、ＤＭＦは、ＭＨＦの前駆体またはプロドラッグであると考えられている。

米国特許第６，２７７，８８２号および第６，３５５，６７６号は、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、および限局性クローン腸炎を治療するための微小錠剤を調製するための、アルキル水素フマレートの使用およびある種のフマル酸モノアルキルエステル塩の使用をそれぞれ開示する。米国特許第６，５０９，３７６号は、微小錠剤または微小ペレットの形態で移植医学および自己免疫疾患の治療に用いる医薬製剤を調製するためのある種のジアルキルフマレートの使用を開示する。米国特許第４，９５９，３８９号は、フマル酸モノアルキルエステルの種々の塩を単独またはジアルキルフマレートと組み合わせて含む組成物を開示する。英国特許第１，１５３，９２７号は、ジメチルマレイン酸無水物、ジメチルマレイン酸、および／またはＤＭＦを含む医薬組成物に関する。

バイオジェン・アイデックのＢＧ１２、つまり、マイクロペレット形態のＤＭＦ含有腸溶性コーティングカプセルであるＤＭＦの経口剤形について、ＭＳに対する治療に関しヒト臨床試験を行ったところ、ＭＳの再発およびＭＳ障害の進行が減少したという有望な結果を示した。だが、残念なことに、ＤＭＦは、皮膚および粘膜に対して非常に刺激性があるので、ＤＭＦを経口投与すると消化管がひどく刺激され、悪心、嘔吐、腹痛、および下痢を伴う結果になりがちである。この刺激に関する問題は、特に胃の内側を覆う粘膜組織で深刻である。この理由から、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）およびＢＧ１２などの製品は、剤形が胃を通過して小腸に到達するまでにＤＭＦが剤形から放出されるのを防ぐ腸溶性コーティングを用いて製造される。

より最近では、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含むＭＨＦプロドラッグが、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第８，１４８，４１４号に開示されている。更なるＭＨＦプロドラッグが２０１２年２月７日に出願されたＣｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ．の米国特許出願第６１／５９５，８３５号に開示されている。これらは両方とも、ＭＳおよび乾癬を含む多くの医学的状態を治療するためのＭＨＦプロドラッグの使用について開示している。

本明細書に開示するのは、安定性および有効期限が改善された、メチル水素フマレートまたはメチル水素フマレートのプロドラッグの経口投与用の腸溶性コーティング錠剤の剤形である。剤形は、例えば、多発性硬化症および乾癬などの状態を治療するのに有用である。

フマル酸エステル、例えばメチル水素フマレートおよびメチル水素フマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートは、治療薬として使用する際、特に患者に経口投与する際に問題となる特定の物理的および化学的性質を有する。第一に、このような化合物は、皮膚への刺激を引き起こすことが示されている。第二に、このような化合物は、紫外光等の光の曝露により化学的に不安定になる。第三に、このような化合物は、特定の患者および／または特定の用量で紅潮を引き起こすことが示されている。第四に、特定のフマル酸化合物（すなわち、ジメチルフマレート）は、胃の内側を覆う内皮組織に対し有害な相互作用を引き起こすことにより、組織へひどい損傷ならびにそれに付随する胃腸障害および症状、例えば吐き気、腹痛、および下痢を引き起こすことが示されている。第五に、このような化合物は、低ｐＨレベル（例えば、ｐＨ≦２）では、中性付近のｐＨレベル（例えば、ｐＨ３〜６）と比較して化学的安定性が低い傾向があるので、その結果、当該化合物が胃の低いｐＨ環境において治療作用のない代謝物に化学分解してしまう可能性がある。従前、特定のフマル酸剤形用の腸溶性コーティングが提案されてきたが、現在、これらの腸溶性コーティング材料の存在下でこれらのフマル酸化合物の化学的安定性が良くない傾向があることが発見された。

これらのそしてその他の問題は、（ｉ）メチル水素フマレート（ＭＨＦ）、（ｉｉ）ＭＨＦのプロドラッグ、これらの医薬的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから選択される治療的有効量の化合物を含む経口剤形によって解決される。剤形は、当該化合物を含むコア、およびコアのまわりを囲む腸溶性コーティングを有する。腸溶性コーティングは、カルボン酸部分を有する腸溶性ポリマーを含む。ここで、腸溶性ポリマーは、（ｉ）７．５を超えるｐＨの水溶液中で可溶性であり（ｉｉ）ｐＨが４．５〜７．５の範囲にある水溶液中で可溶化し始める。

当該化合物を含むコアと腸溶性コーティングが直接接触するのを防ぐために、化合物を含むコアおよび腸溶性コーティングの間にバリア層が配置される。様々な態様では、バリア層は、（ｉ）８を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）材料、（ｉｉ）２未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）材料、（ｉｉｉ）天然ガムもしくは多糖、（ｉｖ）中性のポリマー塩、（ｖ）糖、または（ｖｉ）脂質のいずれかである材料から成る。

更なる態様では、バリア層は、（ｉ）１０を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）、または（ｉｉ）０未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）のいずれかであるポリマーを含む。

特定の実施形態では、バリア層の材料は、非イオン性ポリマーである。他の実施形態では、バリア層の材料は、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルポリマー、および非イオン性非ビニル、非セルロース系ポリマー、および／または糖から選択される。様々な他の態様では、バリア層は、天然ガムもしくは多糖、中性のポリマー塩、カルボン酸部分を欠く易イオン性ポリマー、糖、または脂質を含み得る。特定の実施形態では、２ｍｍ以下のサイズを有するコアのバリア層は、コーティングされたコアの少なくとも５重量％を占める。他の実施形態では、６ｍｍを超えるサイズを有するコアのバリア層は、コーティングされたコアの少なくとも１重量％を占める。特定の実施形態では、バリア層は、少なくとも５μｍの平均厚さを有する。他の実施形態では、バリア層は、少なくとも１５μｍの平均厚さを有する。さらに他の実施形態では、バリア層の材料は、（ｉ）１０を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）材料、または（ｉｉ）０未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）材料である。

様々な実施形態では、バリア層材料は、カルボン酸部分を実質的に含まないことがある。

特定の実施形態では、フマル酸化合物は、メチル水素フマレートを含む。他の実施形態では、フマル酸化合物は、メチル水素フマレートのプロドラッグを含む。さらに他の実施形態では、フマル酸化合物は、ジメチルフマレート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、ならびにこれらの組み合わせから選択されるメチル水素フマレートのプロドラッグである。

特定の実施形態では、コアは圧縮錠剤であり、バリア層および腸溶性コーティングはそれぞれ当該錠剤を覆うコーティングである。他の実施形態では、剤形は、上記腸溶性コーティングされたコアを複数含むカプセルである。

特定の実施形態では、コアは、即時放出剤形を含む。。他の実施形態では、コアは、持続放出剤形を含む。

腸溶性ポリマーは、メタクリル酸ポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマー、およびポリビニルアセテートフタレートポリマーから選択される。

また、患者における疾患を治療する方法であって、当該疾患の治療を必要とする患者へ上記のような剤形を経口投与することを含む方法が提供される。剤形は、多発性硬化症および／乾癬を治療するために特に有用である。

また、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む医薬ペレットを製造する方法も提供される。この方法は、酢酸を含有する水性媒体を３．８以下のｐＨに維持して大部分の酢酸が非イオン化状態になるようしながら当該水性媒体中に（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを設けることを含む。特定の実施形態では、水性媒体を３．５以下のｐＨに維持する。乾燥時に、ペレットは凝集する傾向が大幅に減少することを示す。

図１は、実施例１の剤形について、実施例３に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。

図２は、実施例２の剤形について、実施例３に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。

図３は、実施例２および比較例１の剤形について、実施例４に従って検査した３カ月にわたるＭＨＦプロドラッグ分解の割合を示すグラフである。

図４は、摂食したサルに実施例５および６の剤形に類似する経口剤形を投与した後の血中ＭＨＦ濃度を示すグラフである。

図５は、絶食したサルに実施例５および６の剤形に類似する経口剤形を投与した後の血中ＭＨＦ濃度を示すグラフである。

図６は、摂食および絶食した健康なヒト患者に実施例１の経口剤形を投与した後の血中ＭＭＦ濃度を示すグラフである。

図７は、摂食および絶食した健康なヒト患者に実施例２の経口剤形を投与した後の血中ＭＭＦ濃度を示すグラフである。

図８は、実施例９の剤形について、実施例１２に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。

図９は、実施例１０の剤形について、実施例１２に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。

図１０は、絶食したサルに実施例９の経口剤形を投与した後の血中ＭＨＦ濃度を示すグラフである。

図１１は、摂食したサルに実施例９の経口剤形を投与した後の血中ＭＨＦ濃度を示すグラフである。

図１２は、実施例１４に記載の通りｐＨ４．１で調製した（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含むペレットの電子顕微鏡写真である。

図１３は、実施例１４に記載の通りｐＨ３．５で調製した（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含むペレットの電子顕微鏡写真である。

図１４は、摂食および絶食した健康なヒト患者に実施例１０の経口剤形を投与した後の血中ＭＭＦ濃度を示すグラフである。

図１５は、実施例１６で検査した腸溶性ポリマーのカルボン酸部分含有量の関数として、ＭＨＦプロドラッグ分解の割合を示すグラフである。

図１６は、実施例１７で検査した酢酸濃度の関数として、２種類のＭＨＦプロドラッグの分解速度を示すグラフである。

図１７は、実施例１７で検査した酢酸濃度の関数として、ＭＨＦプロドラッグの分解の際に生成するＭＨＦおよび他の一次分解産物の量を示すグラフである。

定義
２つの文字または記号の間に位置しないダッシュ（「−」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ₂は炭素原子を介して結合している。

「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和または不飽和、分枝、環式、または直鎖の一価炭化水素基を指す。アルキル基の例として、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、およびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、等が挙げられる。

用語「アルキル」は、任意の飽和度および飽和レベルを有する基、すなわち、一重炭素−炭素結合のみを有する基、１個以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１個以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および一重、二重、および三重炭素−炭素結合の組み合わせを有する基を含む。特定の飽和レベルを意図する場合、アルカニル、アルケニル、またはアルキニルという用語を使用する。用語「アルキル」には、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基が含まれる。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ_1-10）、特定の実施形態では１〜６個の炭素原子（Ｃ_1-6）、特定の実施形態では１〜４個の炭素原子（Ｃ_1-4）、特定の実施形態では１〜３個の炭素原子（Ｃ_1-3）、および特定の実施形態では１〜２個の炭素原子（Ｃ_1-2）を有し得る。特定の実施形態では、アルキルは、メチル、特定の実施形態ではエチル、そして特定の実施形態ではｎ−プロピルまたはイソプロピルである。

「アリールアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ³炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリール基により置換されている非環式アルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるがこれらに限定されない。特定のアルキル部分を意図する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ_7-30アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ_1-10であり、そしてアリール部分はＣ_6-20であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ_6-18アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ_1-8であり、そしてアリール部分はＣ_6-10である。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ_7-12アリールアルキルである。

「ＡＵＣ」は、時間をＸ軸にプロットし、特定の期間（例え、０から２４時間までの時間）にわたる血液または血漿中の物質（例えば、ＭＨＦ）の濃度をＹ軸にプロットした曲線下の面積を指す。ＡＵＣは、通常、ｍｇ・ｈｒ／ｍｌの単位で表される。

「化合物」は、ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグを含む。ＭＨＦ製品は、ＤＭＦおよび式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む（これらの式中の任意の特定の化合物も含む）。化合物は、それらの化学構造および／または化学名により識別できる。化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４−Ｄ Ｄｒａｗ Ｐｒｏ，ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて命名する。化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は１個以上の不斉中心および／または二重結合を含み得るので、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。従って、本明細書に記載の範囲内のいかなる化学構造も、全体的または部分的に、関連する構造を有するものも含み、図示の化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含するものとみなされる（立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何異性体的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）、および鏡像異性体と立体異性体の混合物を含む）。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に公知の分離技術または不斉合成技術を用いて鏡像異性体または立体異性体の成分に分割できる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物には、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の光学異性体、それらのラセミ体、およびそれらの他の混合物が含まれる。このような実施形態では、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち、光学活性体は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、あるいは、例えば、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーなどの方法によって達成できる。上記にかかわらず、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物において図示の二重結合の配置はＥ配置（すなわち、トランス配置）のみである。

ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグ化合物には、１個以上の原子が通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書に記載の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、等が挙げられる。化合物は、水和形態およびＮオキシドを含む溶媒和形態のみならず非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、本明細書に開示の化合物は、遊離酸、水和、溶媒和、またはＮオキシドであってもよい。特定の化合物は、多結晶、共結晶、またはアモルファス形態で存在してもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物には、それらの医薬的に許容される塩または上記のいずれかの遊離酸形態の医薬的に許容される溶媒和物、ならびに上記のいずれかの結晶形態も含まれる。

ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグ化合物には、溶媒和物も含まれる。溶媒和物は、化合物と化学量論的または非化学量論的な量の１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、例えば、水、エタノール等、患者に無害であることが知られ製薬技術において一般に使用されるものが挙げられる。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力、または水素結合などの非共有結合分子内力によって安定化させることができる。用語「水和物」は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。

更に、化合物の部分構造を例示する場合、アスタリスク（^*）は、分子の残りの部分構造の結合点を示す。

「制御放出」は、剤形からの薬剤（ｄｒｕｇ）の放出がある期間にわたって制御または変更されている薬剤の放出を指す。制御とは、例えば、特定の時点で、持続放出、遅延放出、またはパルス放出することを意味し得る。また、制御とは、剤形からの薬剤の放出が、即時放出剤形を用いた場合よりも長い、すなわち少なくとも数時間、を意味することもある。いくつかの実施形態では、化合物のインビボ放出は、少なくとも２時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約４時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約８時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約１２時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約１６時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約２０時間の期間、およびいくつかの実施形態では少なくとも約２４時間の期間にわたって起こる。

「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環式アルキル基を指す。特定の飽和レベルを意図する場合、シクロアルカニルまたはシクロアルケニル命名法を用いる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ_3-15シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ_3-8シクロアルキルである。

「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ³炭素原子）に結合している水素原子の１つがシクロアルキル基により置換されている環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合、シクロアルキルアルカニル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ_4-30シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ_1-10であり、そしてシクロアルキル部分はＣ_3-20であり、そして特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ_3-20シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ_1-8であり、そしてシクロアルキル部分はＣ_3-12である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ_4-12シクロアルキルアルキルである。

「剤形」は、活性薬剤または活性薬剤のプロドラッグ、例えば本明細書に記載の化合物を、治療効果を達成するために患者に投与できる量で含有する製剤の形態を指す。経口剤形は、口から患者に投与され飲み込まれることを意図している。薬剤の投与は、同時にまたはある期間にわたって１つまたは複数の剤形を投与することを含み得る。

「疾患」は、前記のいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。

米国連邦食品・医薬品・化粧品法第３２１条（ｇ）（１）の定義による「ｄｒｕｇ」とは、「（Ａ）公式米国薬局方、公式米国ホメオパシー薬局方、公式国民医薬品集その他付則に収載されている物質；（Ｂ）人または他の動物の病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防の目的で使用される物質；（Ｃ）人または他の動物の身体の構造または機能に作用することを目的とする物質（食品を除く）、、、」を意味する。

「ヘテロアルキル」は、それ自体または他の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ¹³，＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ¹³−、−ＰＲ¹³−、−Ｐ（Ｏ）₂−、−ＰＯＲ¹³−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）₂−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｓｎ（Ｒ¹³）₂−、等（式中、各Ｒ¹³は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-12アリール、置換Ｃ_6-12アリール、Ｃ_7-18アリールアルキル、置換Ｃ_7-18アリールアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、置換Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_6-12ヘテロアリール、置換Ｃ_6-12ヘテロアリール、Ｃ_7-18ヘテロアリールアルキル、または置換Ｃ_7-18ヘテロアリールアルキルから独立に選択される）が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、Ｃ_1-6ヘテロアルキルとは、少なくとも１個の炭素原子（および特定の結合水素原子）がヘテロ原子により置換されているＣ_1-6アルキル基を意味する。例えばＣ_1-6ヘテロアルキルには、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子を有する基等が含まれる。特定の実施形態では、各Ｒ¹³は水素およびＣ_1-3アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、および−ＳＯ₂−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−である。

「ヘテロアリール」は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価複素芳香族基を指す。ヘテロアリールは、少なくとも１個の複素芳香環が、芳香族であるかまたは非芳香族であり得る少なくとも１個の他の環に縮合した多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールはある１つの環が複素芳香環であり、２つ目の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。複数環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含むこのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、ラジカル炭素は芳香環にあってもまたはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＮ、Ｓ、およびＯ原子の合計数が１を超える場合には、ヘテロ原子は互いに隣接していない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の合計は２以下である。

「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されている飽和もしくは不飽和環式アルキル基；または、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されており、それにより、環系にはもはや少なくとも１個の芳香環も存在しない親芳香環系を指す。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、等が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はＣ_4-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ_4-8ヘテロシクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ_4-6ヘテロシクロアルキルである。

「即時放出」は、インビトロおよびインビボで急速に溶解し、胃または上部胃腸管内で完全に溶解および吸収されることを意図する製剤または剤形を指す。即時放出製剤は、有効成分またはその前駆体の少なくともの９０％が、即時放出剤形の投与から約１５分以内、約３０分以内、約１時間以内、または約２時間以内に放出可能である。

「脱離基」は、従来から合成有機化学に関連する意味を有しており、すなわち、求核性種により置換されうる原子または基このとであり：ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード；アシルオキシ、例えば、アセトキシおよびベンゾイルオキシ、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ；アリールオキシ、例えば、２，４−ジニトロフェノキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ｐ−ニトロフェノラート、イミダゾリル等が挙げられる。

「ＭＨＦ」は、メチル水素フマレート、つまり以下の化学構造を有する化合物を指す。

この化合物はまた、時々モノメチルフマレートとも呼ばれる。

「ＭＨＦプロドラッグ」は、薬理学的に活性な代謝物としてメチル水素フマレートを形成するようにインビボで代謝されるプロドラッグを指す。

「親複素芳香環系」は、１個以上の炭素原子（およびいずれかの結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子により独立に置換されている芳香環系であり、芳香族系の連続π−電子系の特徴を維持しそしてヒュッケル規則（４ｎ＋２）に対応するある数の平面外π−電子を維持しているものを指す。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、例えば、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉ等が挙げられる。「親複素芳香環系」の定義には、特に、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系が含まれ、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等が挙げられる。親複素芳香環系の例としては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリンフェナジン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。

「患者」は、哺乳類動物、例えばヒトを指す。

「医薬的に許容される」とは、米国連邦政府または州政府の管理機関により認可されまたは認可可能であること、あるいは、動物、特にヒトにおける使用に関し米国薬局方または他の一般に認知されている薬局方に挙げられているものを指す。

「医薬的に許容される塩」は、ある化合物の塩であり、当該親化合物の望ましい薬学的活性を保有しているものを指す。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩；ならびに、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されて形成された塩；あるいは、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の配位化合物が挙げられる。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩はナトリウム塩である。

「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される希釈剤、医薬的に許容される補助剤、医薬的に許容されるビヒクル、医薬的に許容される担体、または上記のいずれかの組み合わせであり、本開示により提供される化合物が当該賦形剤と共に患者に投与でき、当該化合物の薬理活性を破壊せず、そして当該化合物またはその薬理的に活性な代謝物を治療的有効量で提供するのに十分な用量で投与される際に毒性が無い賦形剤を指す。

「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な（または顕著に活性が低い）形態で投与される化合物を指す。投与後、化合物は、生体内で活性な代謝物に代謝される。プロドラッグは、特に、その代謝産物の胃腸管からの吸収が不良な場合、経口生物学的利用能を改善するように設計することができる。活性な代謝物の吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）を最適化するために、プロドラッグを使用することもできる。

「カルボン酸部分を実質的に含まない」組成物または材料は、カルボン酸部分を２重量％未満で有する組成物または物質のことである。いくつかの実施形態では、「カルボン酸部分を実質的に含まない」組成物または材料は、カルボン酸部分を１重量％未満で有する組成物または物質のことである。他の実施形態では、「カルボン酸部分を実質的に含まない」組成物または材料は、カルボン酸部分を０．０１重量％未満で有する組成物または物質のことである。

「置換基」は、１個以上の水素原子が同一または異なる置換基により独立に置換されている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ₃，＝Ｏ、−ＮＯ₂、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｒ¹¹、−ＯＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−ＣＯＯＲ¹¹、および−ＮＲ¹¹ ₂から独立に選択される（式中、各Ｒ¹¹は水素およびＣ_1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、ベンジル、−Ｒ¹¹、−ＯＲ¹¹、および−ＮＲ¹¹ ₂から独立に選択される（式中、各Ｒ¹¹は水素およびＣ_1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、＝Ｏ、−ＮＯ₂、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ ₂、−Ｒ¹¹、−ＯＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−ＣＯＯＲ¹¹、および−ＮＲ¹¹ ₂から独立に選択される（式中、各Ｒ¹¹は水素およびＣ_1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、および−ＮＨ₂から独立に選択される。

「持続放出」は、剤形からの薬剤の放出がある期間にわたって起こる薬剤の放出を指す。持続放出は、剤形からの薬剤の放出が、即時放出剤形を用いた場合よりも長い、すなわち少なくとも数時間、を意味することもある。いくつかの実施形態では、化合物のインビボ放出は、少なくとも２時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約４時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約８時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約１２時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約１６時間の期間、いくつかの実施形態では少なくとも約２０時間の期間、およびいくつかの実施形態では少なくとも約２４時間の期間にわたって起こる。

疾患を「治療する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを逆行させ、緩和させ、抑止させ、または改善させ、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを有する危険性を低減し、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つの進行を抑制し、あるいは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを発症する危険性を低減することを指す。また、「治療する」または「治療」は、肉体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかでまたはそれらの両方で疾患を抑制し、そして患者に識別可能であるかまたは識別可能かかわらず物理パラメータの少なくとも１つを抑制することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者の疾患の少なくとも１つまたは複数の症状を発症させない、またはその発症を遅延させることを指す。

「治療的有効量」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、当該疾患または症状の治療に影響を及ぼすのに十分である化合物の量を指す。「治療的有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患の症状の重症度、治療対象の患者の年齢、体重および／または健康状態、ならびに処方する医師の判断により変動しうる。所与の化合物の適切な量は当業者により確認しうる、および／または日常的な実験により決定しうる。

「治療的有効用量」とは、患者の疾患に有効な治療をもたらす用量を指す。治療的有効用量は、化合物毎および／または患者毎に変動し、そして、患者の状態および疾患の重症度等の要因に依存し得る。治療的有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順によって決定しうる。

以下、化合物、剤形、組成物、および方法に関する特定の実施形態について詳細に参照する。開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定する意図ではない。逆に、特許請求の範囲はすべての代替、変更、および均等物を網羅する意図である。

本明細書に開示の剤形は、（ｉ）メチル水素フマレート（ＭＨＦ）、（ｉｉ）ＭＨＦのプロドラッグ、（ｉ）または（ｉｉ）の医薬的に許容される塩、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される治療的有効量の化合物を含むコアを有する。様々な実施形態では、剤形は、化合物を含有する医薬錠剤または化合物を含有する複数のペレットもしくは顆粒を有するカプセル、あるいは更に錠剤中に圧縮されたものであり得る。いずれの場合でも、コアと腸溶性コーティングが直接接触するのを防ぐバリア層によりコアのまわりは囲まれている。場合により、錠剤コアとバリア層との間に追加の層および／または材料を配置してもよいことが理解されるであろう。また、場合により、バリア層と錠剤コアの間に追加の層および／または材料を配置してもよいことも理解されるであろう。

驚くべきことに、本明細書に記載のフマル酸化合物は、腸溶性コーティングに従来から見られる種類のイオン化可能なポリマーに直接接触した際に、化学的不安定性の程度が様々であることが見出された。特定の理論または作用機序に拘束される意図ではないが、フマル酸プロドラッグの化学的不安定性の程度は、腸溶性ポリマーのカルボン酸部分の内容に対応し得る。驚くべきことに、錠剤コアと腸溶性コーティングの間にバリア層を導入することによって、フマル酸化合物の不安定性は低減される。

Ａ．バリア層
様々な実施形態では、錠剤コアおよび腸溶性コーティング層の間に配置されるバリア層は、（ｉ）８を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）材料、（ｉｉ）２未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）材料、（ｉｉｉ）天然ガムもしくは多糖、（ｉｖ）中性のポリマー塩、（ｖ）糖、または（ｖｉ）脂質のいずれかである材料を含む。当該技術分野において理解されるように、様々な化合物についてのｐＫａ値は計算または測定することができる。バリア層がコアと腸溶コーティング間の接触を防ぐように、カルボン酸の腸溶性コーティングでバリア層のまわりを囲む。

バリア層は、製品の貯蔵寿命中にフマル酸化合物の早期破壊を引き起こさない１つまたは複数の材料を含む。

驚くべきことに、ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグは、腸溶コーティングに一般に使用される種類のカルボン酸部分を有するイオン性ポリマーと接触するように配置されると、安定性が低くなることが発見された。従って、特定の実施形態では、バリア層は、上述した種類のカルボン酸部分を有するイオン性ポリマーを実質的に含まない。

１．非イオン性ポリマー
様々な態様では、バリア層は、１つまたは複数の非イオン性ポリマーを含む。本明細書で使用する非イオン性ポリマーは、（ｉ）８を超えるｐＫａを有するプロトン供与性酸性材料、または（ｉｉ）２未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料のいずれかの材料である。適切な非イオン性ポリマーの例として、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルおよびポリビニルアルコールポリマー、ならびに／または非セルロース系もしくは非ビニル系の非イオン性ポリマーが挙げられる。

様々な実施形態では、非イオン性ポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない。

ａ．非イオン性セルロース系ポリマー
いくつかの変形例では、バリア層は、非イオン性セルロース系ポリマーを含む。非イオン性セルロース系ポリマーの具体例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルセルロース、メチルセルロースアセテート、メチルセルロースプロピオネート、メチルセルロースブチレート、エチルセルロースアセテート、エチルセルロースプロピオネート、エチルセルロースブチレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースブチレート、ならびに対応する塩およびエステルが挙げられる。

ｂ．非イオン性ビニル系ポリマー
いくつかの変形例では、バリア層は、非イオン性ビニル系ポリマーを含む。ビニル系ポリマーの典型例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、およびクロスポビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのポリマー）が挙げられる。ビニル含有ポリマーの典型例としては、更に、ヒドロキシル含有反復単位、アルキルアシルオキシ含有反復単位、または環式アミド含有反復単位を有するビニルポリマーおよびコポリマーが挙げられる。ビニル含有ポリマーの更なる典型例としては、非加水分解（ビニルアセテート）形態でその反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルヒドロキシエチルエーテル、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。代替的な実施形態では、ビニルコポリマーは、（１）実質的にカルボキシを含まないヒドロキシル含有反復単位および（２）疎水性の反復単位を有する第２のポリマーを含み得る。

特定の実施形態では、非イオン性ポリビニル材料は、賦形剤として分解を示さない。このような材料の非限定的な例としては、ポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンが挙げられる。

ｃ．非セルロース系で非ビニル系の非イオン性ポリマー
いくつかの変形例では、バリア層は、非セルロース系で非ビニル系の非イオン性ポリマーを含む。このようなポリマーの例としては、ポリ（ラクチド）ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（エチレンオキシド−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（エチレンオキシド−コ−ラクチド）、ポリ（エチレンオキシド−コ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（イソブチル）シアノアクリレート、およびポリ（ヘキシル）シアノアクリレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）２：１（オイドラギットＮＥ）、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（すなわちポロキサマー）が挙げられる。いくつかの変形例では、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの非イオン性ポリマーは、賦形剤として分解を示さない。特定の変形例では、非セルロースで非ビニル系の非イオン性ポリマーは、カルボン酸部分を含まない、またはカルボン酸部分を実質的に含まない。

２．天然ガムおよび多糖
いくつかの変形例では、バリア層は、天然ガムもしくは多糖を含む。このような天然ガムおよび多糖の適切な例としては、デンプン、キチン、グアーガム、タラガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ジェランガム、アルギン酸、およびキサンタンガムが挙げられる。

特定の実施形態では、天然ガムおよび多糖は、それらの塩を含み、カルボン酸部分を含む。このような材料の非限定的な例としては、ジェランガム、アルギン酸、およびキサンタンガムが挙げられる。

様々な実施形態では、天然ガムもしくは多糖は、カルボン酸部分を実質的に含まない。このような材料の非限定的な例として、とりわけ、デンプン、キチン、グアーガム、タラガム、ローカストビーンガム、およびカラギーナンが挙げられる。

３．中性のポリマー塩
いくつかの変形例では、バリア層は、中性のポリマー塩を含む。このような中性のポリマー塩の非限定的な例としては、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシエチルセルロースの塩、カルボキシプロピルセルロースの塩、カルボキシブチルセルロースの塩、カルボキシメチルデンプンの塩、およびカルボキシエチルデンプンの塩が挙げられる。特定の実施形態では、中性のポリマー塩は、カルボン酸基を含んでいない。

特定の実施形態では、中性のポリマー塩は、賦形剤として分解しない。このような材料の非限定的な例としては、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、およびクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。

特定の実施形態では、特定の中性のポリマー塩は、カルボキシル基を含まない。これらの材料としては、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１およびポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２が挙げられる。

特定の実施形態では、特定の中性のポリマー塩は、対イオンで中和されたカルボキシル基を含む。このような化合物としては、架橋クロスカルメロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシエチルセルロースの塩、カルボキシプロピルセルロースの塩、カルボキシブチルセルロースの塩、カルボキシメチルデンプンの塩、およびカルボキシエチルデンプンの塩が挙げられる。

他の特定の実施形態では、イオン性ポリマーは、カルボン酸基を含まない。このような材料としては、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１（オイドラギットＥ）、キトサン、およびメチルメタクリレートジエチルアミノエチルメタクリレートコポリマーが挙げられる。オイドラギットＥは、ポリマーを含まないアミノ基であり、ｐＨ＞５において中性で、ｐＨ＜５においてプロトン化する。

４．糖
いくつかの変形例では、バリア層は、糖を含む。適切な糖の例として、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。

５．脂質
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、脂質を含む。適切な脂質の例としては、ベヘン酸グリセリル、ヒマシ油、水素化植物油、水素化カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックスが挙げられる。特定の変形例では、脂質はカルボン酸部分を実質的に含まない。

様々な態様では、バリア層は、腸溶性コーティングとコアが直接接触するのを防ぐために十分な厚みがあり連続的につながっている。典型的には、これは、コアを目標範囲の重量％にコーティングすることによって達成することができる。２ｍｍ以下のサイズ（例えば、直径）を有するコアのバリア層は、コーティングされたコアの少なくとも５重量％を占める。６ｍｍを超えるサイズ（例えば、直径）を有するコアのバリア層は、コーティングされたコアの少なくとも０．５重量％を占める。

代替的に、バリア層は、特定の平均厚さに塗布することができる。例えば、バリア層は、少なくとも５μｍの平均厚さを有し得る。他の実施形態では、バリア層は、少なくとも１５μｍの平均厚さを有する。

Ｂ．腸溶性コーティング
コアをバリア層で被覆した後、腸溶コーティングを塗布する。様々な実施形態では、腸溶コーティングは、４．５未満のｐＨレベルの水溶液には実質的に不溶性であるが、ｐＨが４．５〜７．５で可溶化し始め、７．５を超えるｐＨの水溶液中で可溶性である腸溶性ポリマーを含む。経口剤形が胃の低いｐＨ環境にある間、腸溶性コーティングは無傷のままである。これは、剤形が胃にある間、フマル酸化合物がコア内にあることを意味する。

適切な腸溶性ポリマーとしては、メタクリル酸ポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマー、およびポリビニルアセテートフタレートポリマーが挙げられる。腸溶性コーティングに使用できるｐＨ感受性ポリマーの他の例としては、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、およびシェラックが挙げられる。腸溶性ポリマーの具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。

Ｃ．錠剤コア
本明細書で述べたように、錠剤コアは、圧縮錠剤または化合物を含有する複数のペレットもしくは顆粒を有するカプセルの形態にできる。

１．圧縮錠剤の形態のコア
フマル化合物を含有する圧縮錠剤のコアは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^st Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｅｄ．（２００５）に記載されているような周知の技術を用いて製造することができる。このような錠剤は、１つまたは複数の公知の錠剤化賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、可塑剤、抗接着剤、緩衝剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。

コアの成分をまとめるために、結合剤を錠剤コア内に含んでもよい。本開示において有用な結合剤の例として、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖、デキストラン、コーンスターチ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。

剤形を形成するバルクを増加させるために、充填剤を添加してもよい。本開示において有用な充填剤の例としては、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ラクトース、微結晶性セルロースなどのセルロース、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、アルファデンプン、圧縮糖、マンニトール、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、充填剤はラクトース一水和物である。充填剤は、非水溶性、水溶性、またはそれらの組み合わせであってもよい。有用な非水溶性充填剤の例としては、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、粉末セルロース、微結晶性セルロース、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。水溶性充填剤の例としては、水溶性の糖および糖アルコール、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、対応する糖アルコールおよび他の糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。充填剤がラクトースである特定の実施形態では、錠剤の剤形は、充填剤を約２５重量％〜約６０重量％、そして特定の実施形態では約３０重量％〜約５５重量％の範囲内の量で含んでもよい。

加工、膜形成、および／または乾燥中の粘着効果を減少させるために、流動促進剤を錠剤コア内に含んでもよい。有用な流動促進剤の例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、グリセロールモノステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、沈殿した二酸化ケイ素、ヒュームド二酸化ケイ素、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。錠剤剤形は、約３重量％未満の流動促進剤，特定の実施形態では、約１重量％未満の流動促進剤を、流動助剤として含んでもよい。特定の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。

加工しやすくするために、医薬的に許容されるコーティング内に潤滑剤および帯電防止剤を含んでもよい。本開示のコーティングに有用な潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ステアリン酸亜鉛、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、コーティングは、潤滑剤をコーティングの総固体重量に対し約０．５重量％〜約３重量％の範囲内の量で含んでもよい。

例えば、水にさらされたときに崩壊剤の膨張によって錠剤コアをばらばらにさせるための崩壊剤を、錠剤コアに含んでもよい。有用な崩壊剤の例としては、水膨潤性物質、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。様々な実施形態では、崩壊剤は、カルボン酸部分を実質的に含まないように選択することができる。

２．ペレット／粉末／顆粒の形態のコア
コアは、ペレット、粉末、または顆粒の形態であり得る。ペレット、粉末、および顆粒は、当該分野で公知である。

ａ．製薬ペレットの製造
また、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含有する医薬ペレットの製造方法が提供される。医薬ペレットは、従来から、押出／球状化工程、またはロトペレット化（ｒｏｔｏ−ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ）と呼ばれる工程のいずれかを用いて製造される。いずれのプロセスでも、薬剤は、結合剤、一般的には微結晶性セルロース、および溶媒、典型的には水と混合される。

したがって、この方法では、湿塊を形成するために、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、水および結合剤と混合する。本明細書で開示される改善事項は、湿塊に酢酸を追加し、酢酸が主に非イオン化状態であるように３．８以下のｐＨで塊を維持することである。特定の実施形態では、湿塊は、３．５以下のｐＨで緩衝化される。酢酸を上記のｐＨ範囲内で添加すると、ペレット乾燥工程中の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの一次元結晶成長が低減または排除されることにより、ペレットの凝集が防止される。

本方法は、以下により詳細に記載する（ｉ）押出／球状化工程、または（ｉｉ）ロトペレット化工程のいずれかを経たペレット製造に用いることができる。

更に代替的な実施形態では、本開示は、ＭＨＦを含有またはＭＨＦプロドラッグを含有するペレットで、前記ペレット製造時に所定のペレットサイズ範囲内にあるペレットの収率を向上する方法に関する。ＭＨＦまたはＭＨＦプロドラッグを、水、押出助剤、および結合剤、そして場合により崩壊剤、と組み合わせて湿潤混合物を形成する。その後、混合物をスクリーンまたはダイに通過させて（すなわち、混合物を押し出して）、押出物を形成する。次に、押出物を球状化してペレットを形成する。結合剤、そして場合により崩壊剤を混合物に添加すると、特定の目標サイズ内にあるペレットが有意に高い割合で形成される結果となる。例えば、医薬ペレット製造用の押出ダイは、典型的には１〜２ｍｍの範囲のサイズの開口部を有する。本明細書に記載の方法は、サイズが、ダイ開口部＋／−０．３ｍｍの範囲内にあるペレットの収率を向上させるのに効果的である。ペレットサイズの予測可能性を向上させる例は、実施例１に記載されている。

様々な実施形態では、ＭＨＦプロドラッグは、本明細書に記載のプロドラッグ、例えば、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートである。更なる様々な実施形態では、押出助剤は微結晶性セルロースであり、例えば、湿潤混合物の約１０〜９０重量％の量で存在する。更なる実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、例えば、湿潤混合物の約２〜１０重量％の量で存在する。更なる実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、例えば、湿潤混合物の約０．５〜１０重量％の量で存在する。

（ｉ）押出／球状化
押出／球状化工程では、ＭＨＦプロドラッグ、結合剤、充填剤、および水を、一般に、高剪断造粒機または遊星型ミキサーのいずれかで混合する。次に、湿塊（湿式生地とも呼ばれる）を押し出して、一定の直径（例えば、０．６〜１．２ｍｍ）の円筒形の押出物を形成する。湿塊をスクリーンに通過させ、自重でより短い単位に崩れる程度に柔らくしなやかな押出物（パスタに類似）を形成する。最終ペレット（球）のサイズは、主に、押出工程において使用するスクリーンの孔径により決定される。代替的に、湿式生地を、ダイ、すなわち有孔プレートを通して押し出すことができる。例えば、１ｍｍの直径を有する球を得るために、１ｍｍスクリーンまたはダイを押出機に使用しても、得られる球体は０．８〜１．２ｍｍの分布を有することが多い。次に、押出物を、回転摩擦板を含むスフェロナイザーに投入する。円筒状の顆粒と摩擦板との最初の接触時に、押出物を長さが直径の１から１．２倍の範囲の断片に切断する。これらの断片は、その後、ボウル壁に衝突し、摩擦板の内側に跳ね返る。遠心力により、ディスクの外側に材料が移動する。移動した物質の作用により、押出物が押出物の直径に対しほぼ等しい長さの断片に崩壊する。これらの円筒形の断片は、ボウル壁とプレート、そして断片同士の衝突により徐々に丸くなる。粒子が壁に衝突し、プレートの内側に跳ね返るという継続的な作用により、ボウル壁に沿った製品の「ねじれロープの動き」が生まれる。壁および摩擦板と粒子との連続的な衝突により、円筒形の断片が徐々に球状に変わるには、押出物が、破壊または固着されることなく、変形が可能なほど十分にしなやかであることを条件とする。粒子が所望のレベルの球形度に達したら、その後スフェロナイザーから排出される。最後に、湿ったペレットを回収し、垂直流動床乾燥機の中、またはいくつかの場合には、ペレットを高温空気の流れで覆うホットトレイで、乾燥する。

（ｉｉ）ロトペレット化
ロトペレット化工程では、粉末化したＭＨＦプロドラッグ、充填剤、および結合剤の混合物を、スフェロナイザーに導入し、その場で水性／水スプレーと共に混合し、回転摩擦板およびスフェロナイザーの側壁と接触する同様の方法によって球形のペレットを形成する。ロトペレット化のより詳細な説明は、それらの開示が参照により本明細書に援用される以下の文献に見ることができる：Ｖｅｒｔｏｍｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｆｉｖｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ，ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ａ ｒｏｔａｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ． １９９７；２３：３９−４６；Ｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒｏｔｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ＲＰ−２．Ｐａｒｔ １．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ｏｎ ｇｒａｎｕｌｅ ｇｒｏｗｔｈ”，Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｅｕｒ．１９９６；８：２２−３６；ａｎｄ Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｒｅｃｔ ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒｏｔａｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ ｔｏｒｑｕｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．Ｉ：Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｒｉａｂｌｅｓ”，Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０００；５：２４７−２５６。

ｂ．粉末および顆粒
代替的に、製剤は、粉末または顆粒として製造できる。粉末および顆粒は、当該技術分野において理解されている従来の製剤方法により製造することができる。

ｃ．薬剤の積層
他の変形例では、製剤を結合剤溶液に懸濁または溶解して、ノンパレルシード等の不活性基板上に噴霧することができる。このような方法は、当技術分野で公知のように実施される。

化合物；ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグ
特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形中の有効成分は、メチル水素フマレートまたはその医薬的に許容される塩である。

代替的に、本明細書に記載の剤形中の有効成分は、ＭＨＦプロドラッグであってもよい。適切なＭＨＦプロドラッグの１つは、ジメチルフマレートである。他の適切なＭＨＦプロドラッグは、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、および置換Ｃ_1-6アルキルから選択され；
Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-11シクロアルキル、置換Ｃ_3-11シクロアルキル、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ_7-12アリールアルキル、および置換Ｃ_7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ³およびＲ⁴は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ_4-10ヘテロアリール、置換Ｃ_4-10ヘテロアリール、Ｃ_4-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；かつ
Ｘは、独立して、単一の酸素原子および一対の水素原子から選択される；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ₃，＝Ｏ、−ＮＯ₂、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ ₂、−Ｒ¹¹、−ＯＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−ＣＯＯＲ¹¹、および−ＮＲ¹¹ ₂から選択され（式中、各Ｒ¹¹は独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択される）；そして
Ｘが単一の酸素原子の場合、当該酸素原子は二重結合により炭素と結合してカルボキシル基を形成し、そしてＸが一対の水素原子の場合、各水素原子は単結合により炭素と結合している）
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。

式Ｉの化合物は、それらの開示が参照により本明細書に援用される（ｉ）Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第８，１４８，４１４号；および（ｉｉ）Ｖｉｒｓｉｋ ｅｔ ａｌ．の２０１２年５月３０日に出願された米国特許出願第６１／６５３，３７５号に開示されている。Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第８，１４８，４１４号に開示された合成方法およびスキームは、参照により本明細書に援用される。

他の実施形態では、ＭＨＦプロドラッグは、ジメチルフマレートである。

他の実施形態では、ＭＨＦプロドラッグは、式（ＩＩ）：

（式中、
ｎは２〜６の整数であり；かつ
Ｒ¹はメチルである）
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。

式（ＩＩ）の化合物は、その開示が参照により本明細書に援用されるＣｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ．の２０１２年２月７日に出願されたＵＳ米国特許出願第６１／５９５，８３５号に開示されている。

治療的使用
本明細書に記載の剤形は、ＭＨＦが治療的に有効であることが知られているまたは今後そうであることが発見される、障害、状態、または症状を含むあらゆる病気に罹患している患者に投与されうる。ＭＨＦが処方される、つまり、本明細書に記載の剤形が有効であると期待される適応症としては乾癬が挙げられる。本開示の剤形が治療的に有効であり得る他の適応症としては多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および関節炎が挙げられる。

本開示により提供される患者の疾患の治療方法は、当該疾患の治療を必要とする患者に、本明細書に記載の剤形を投与することを含む。本明細書に記載の剤形は、患者への投与後に治療的または予防的な血漿および／または血中ＭＨＦ濃度をもたらし得る。

本明細書に記載の剤形は、特定の疾患の治療に適した量および投与計画を用いて投与できる。例えば、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの１日の用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして特定の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｇ、１日あたり約１０ｍｇ〜４ｇ、そして特定の実施形態では、１日あたり約２０ｍｇ〜２ｇの用量で経時的に投与してもよい。ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの適切な用量は、例えば、治療を受ける患者の体重および／または状態、治療される疾患の重症度、副作用の頻度および／または重症度、投与様式、および処方する医師の判断等の幾つかの要因に基づいて決定できる。適切な用量は当業者に公知の方法により決定できる。

ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、ヒトに使用する前に所望の治療的または予防的活性に関してインビトロおよびインビボで評価してもよい。インビボ評価では、例えば、適切な動物モデルを用いて、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの投与が治療的に有効であるかどうかを決定してもよい。

特定の実施形態では、治療的有効用量のＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、悪作用といった実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供できる。ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグおよび／またはその代謝物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定でき、当業者によって確認できる。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの用量は、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの治療的な血漿および／または血中循環濃度がほとんどまたは全く毒性を示さないように確立および維持できる範囲内でありうる。

本明細書に記載の剤形は、ＭＨＦが治療的利益をもたらすことが知られているまたは今後そうであると発見される、上記のいずれかの疾患、障害，状態、および症状を治療するために使用されうる。ＭＨＦは乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および関節炎を治療するのに有効であることが知られている。このため、本明細書に記載の剤形は、上記の疾患および障害のいずれかを治療するために使用されうる。治療対象である上記のいずれかのの疾患の病因は複数の発生源を有することもある。更に、特定の実施形態では、治療的有効量のＭＨＦおよび／またはＭＨＦプロドラッグは、種々の疾患または障害の予防的手段として患者、例えば、ヒトに投与してもよい。このため、治療的有効量のＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、乾癬、喘息、および慢性閉塞性肺疾患、左心室不全、心筋梗塞、および狭心症を含む心不全、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性、およびミトコンドリア脳筋症等のミトコンドリア病および神経変性疾患、移植拒絶反応、多発性硬化症を含む自己免疫疾患、虚血再かん流傷害、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、ならびにＮＦ−κＢ媒介性疾患を含む免疫学的、自己免疫、および／または炎症性疾患の疾病素因および／または病歴を有する患者に予防的手段として投与されうる。

乾癬
乾癬は、角質の増殖および表皮の肥厚、ならびに真皮の血管増生および炎症細胞の浸潤を特徴とする。尋常性乾癬は、通常、頭皮、肘、膝、および臀部に銀色っぽいうろこ状の紅斑性プラークとして現れる。滴状乾癬は涙滴サイズの病変として発症する。

フマル酸エステルは乾癬の治療用として認知されており、ジメチルフマレートはドイツにおいて乾癬の全身治療に認可されている（Ｍｒｏｗｉｅｔｚ ａｎｄ Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２００５，１１（１），４３−４８；およびＭｒｏｗｉｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １９９９，１４１，４２４−４２９）。

乾癬の治療のためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において決定できる。

炎症性関節炎
炎症性関節炎としては、関節リウマチ、若年性関節リウマチ（若年性特発性関節炎）、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎等の疾患が挙げられ、上記各関節炎で関節の炎症が起こる。炎症性関節炎を含む免疫媒介性炎症性疾患の発症機序は、ＴＮＦおよびＮＫ−κＢシグナル経路が関与していると考えられている（Ｔｒａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２００８，１１７，２４４−２７９）。ＤＭＦはＴＮＦを阻害することが示されておりそして炎症性関節炎を含む炎症性疾患はＴＮＦおよびＮＫ−κＢシグナルが関与していると考えられるので、炎症性関節炎の治療に有用である可能性がある（Ｌｏｗｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２００２，１６８，４７８１−４７８７）。

炎症性関節炎を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において決定できる。

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の軸索を囲む絶縁性の髄鞘に対する自己免疫攻撃に起因する中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄により、電導に異常をきたし、局所軸索の破壊および非可逆的な神経細胞死を伴う深刻な疾患をもたらす。ＭＳの症状は、特定のパターンの運動、知覚、感覚障害など個々の患者によって非常に異なる。ＭＳは、多発性炎症病巣、脱髄斑、グリオーシス、そして脳および脊髄内の軸索病態によって病理学的に典型化され、そのすべてが神経障害の臨床症状に与する（例えば、Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ２００１，８１，２６３−２８１；およびＶｉｒｌｅｙ，ＮｅｕｒｏＲｘ２００５，２（４），６３８−６４９参照）。ＭＳを誘発する原因となる事象は完全には理解されていないが、特定の遺伝的素因に加え自己免疫病因が環境要因と一緒になって関係していることを示唆する証拠がある。機能障害、身体障害、およびハンディキャップは、麻痺、感覚および認知障害、痙攣、振戦、協調の欠如、ならびに視覚障害として現れ、それらは個人の生活の質へ影響を及ぼす。ＭＳの臨床経過は個人により異なるが、その疾患は常に３つの形式：再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、および一次性進行型多発性硬化症、に分類できる。

ＭＳを治療するためのＦＡＥの効果を裏付ける研究は、フェーズＩＩ臨床試験に突入している（Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２００６，１３，６０４−６１０；およびＷａｋｋｅｅ ａｎｄ Ｔｈｉｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ２００７，８（１１），９５５−９６２）。

臨床実験におけるＭＳ治療の効果についての評価は、総合障害度評価尺度、ＭＳ機能、ならびに、病変部位の磁気共鳴画像化、バイオマーカー、および生活の質の自己報告等のツールを用いて行うことができる。可能性のある治療法を識別および検証するに有用であることが示されたＭＳ動物モデルとしては、ＭＳの臨床病理学的症状を模倣する実験的自己免疫性／アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）げっ歯類モデルおよび非ヒト霊長類のＥＡＥモデルが挙げられる。

炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、大腸そして場合により小腸の炎症疾患群である。消化管粘膜の正常領域の間に炎症領域があること特徴とするクローン病は口から肛門までの消化管のいずれの部分にも影響し得る。主な消化器系の症状は、腹痛、下痢、便秘、嘔吐、体重減少および／または体重増加である。また、クローン病は、皮膚の発疹、関節炎、および眼の炎症を引き起こすこともある。潰瘍性大腸炎は、大腸または結腸において潰瘍または開口傷を有するという特徴がある。潰瘍性大腸炎の主症状は、典型的には、定常的な下痢で進行と共に徐々に血液の混入が起こる。他の種類の腸疾患としては、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎、ベーチェット性大腸炎、および不確定性大腸炎が挙げられる。

ＦＡＥは、ＮＦ−κＢ活性化の阻害剤であり、それゆえ、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性疾患を治療するのに有用である可能性がある（Ａｔｒｅｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ２００８，２６３（６），５９１０６）。

炎症性腸疾患を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において評価できる。炎症性腸疾患の有用な動物モデルは公知である。

喘息
喘息は、気道が時々狭窄し、炎症を起こし、そして過剰な量の粘膜により覆われる可逆性な気道閉塞である。喘息の症状としては、呼吸困難、喘鳴、胸部絞扼感、および咳が挙げられる。喘息の発症は、空気中のアレルゲン、食物アレルギー、医薬、吸入刺激物質、身体運動、呼吸器の感染、心理的ストレス、ホルモンの変化、寒冷、またはその他の要因により誘発されうる。

ＮＦ−κＢ活性化の阻害剤として、そして動物実験にて示されたように（Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００７／００２７０７６号）、ＦＡＥは喘息および慢性閉塞性肺疾患等の肺疾患を治療するのに有用であり得る。

喘息を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において評価できる。

慢性閉塞性肺疾患
慢性閉塞性気道疾患としても知られる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全には可逆性でない気道中の空気の流れが病理学的に制限されていることを特徴とする疾患群であり、慢性肺炎、気腫等の症状、ならびに、石綿肺、じん肺症、および肺新生物等の他の肺疾患が挙げられる（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ２００４，５６（４），５１５−５４８参照）。空気の流れが制限されることは、通常、進行性であり、有害な粒子や気体に対する肺の異常炎症性応答に関連する。ＣＯＰＤは、数ヶ月または数年にわたり持続し、喘鳴および痰を発生するしつこい咳を伴うこともある息切れを特徴とする。ＣＯＰＤは、喫煙により発症することが最も多いが、炭塵、アスベスト類、都市公害、または溶剤等の他の空気中の刺激物質によって発症することもある。ＣＯＰＤは、末梢気道の線維症および閉塞症を伴う慢性閉塞性肺炎、気腔の増大および肺実質の破壊を伴う気腫、肺の弾力の喪失、および末梢気道の閉塞を包含する。

慢性閉塞性肺疾患を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグ投与の効果は、慢性閉塞性肺疾患の動物モデルを用い、臨床試験において評価できる。例えば、慢性閉塞性肺疾患のマウスモデルは公知である。

神経変性疾患
パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患は、進行性の機能障害および神経細胞の死を特徴とする。ＮＦ−κＢを阻害することが、神経変性疾患の治療目的として提案されている（ＣａｍａｎｄｏｌａおよびＭａｔｔｓｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ２００７，１１（２），１２３−３２）。

パーキンソン病
パーキンソン病は、筋肉が休んでいるときの振戦（安静時振戦）、随意運動の緩慢、および筋強剛（筋固縮）を特徴とするゆっくりと進行する神経系の変性疾患である。パーキンソン病において、基底核、例えば、黒質の神経細胞が変性し、それにより、ドーパミンの産生が低下し、基底核における神経細胞間の結合数が低減する。結果として、基底核は滑らかな筋肉運動および姿勢の協調的な動きを正常に調節できず、振戦を引き起こし、協調運動失調、および緩慢で低下した運き（動作緩慢）を引き起こす（Ｂｌａｎｄｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，７３−９４）。

パーキンソン病を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、パーキンソン病の動物およびヒトモデルを用いる臨床試験において評価できる。

アルツハイマー病
アルツハイマー病は、神経細胞の喪失、老人斑の発生、および神経原線維の絡まりを含む脳組織の変性を特徴とする進行性の精神機能の喪失である。アルツハイマー病では、脳の一部が変性し、神経細胞が破壊され、そして神経伝達物質への生命維持性の神経細胞の応答が低下する。脳組織における異常は、老人斑（ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ）または老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ）、例えば、アミロイドと呼ばれる異常な不溶性タンパク質を含む死滅神経細胞の凝集塊および神経原線維の絡まり、神経細胞中の不溶性タンパク質の捻じれた繊維からなる。

アルツハイマー病を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、アルツハイマー病の動物やヒトのモデルを用い、臨床試験において評価できる。

ハンチントン病
ハンチントン病は、新線条体および皮層において特定の細胞の死滅が起こる常染色体優位神経変性疾患である（Ｍａｒｔｉｎ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ１９９９，３４０，１９７０−８０）。ヒトでは、４０歳〜５０歳の間に発症が起こり、発症時の年齢から生存する平均年数は１４〜２０年である。ハンチントン病は、一般に死に至る病であり、有効な治療法は存在しない。症状としては、特徴的な運動障害（ハンチントンコレア）、認知障害、および精神症状が挙げられる。この疾患は、タンパク質ハンチンチン内のＣＡＧでコードされたポリグルタミンリピートの異常な伸長をコードする突然変異が原因である。

ハンチントン病を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、ハンチントン病の動物やヒトのモデルを用い、臨床試験において評価できる。

筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳、脳幹、および脊髄中の運動神経細胞の特定の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である（Ｒｏｗｌａｎｄ ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２００１，３４４，１６８８−１７００）。ＡＬＳは、脚から始まる頻度は低く、手の筋力低下から始まることが多く、その筋力低下はやがて多肢におよぶ。筋力低下は、時間の経過とともに増加し、筋単収縮および緊張を特徴とする痙攣が生じ、その後、筋肉の痙攣がおこり、振戦を伴うこともある。平均発症年齢は５５歳であり、臨床的に発症した後の平均寿命は４年である。唯一認知されているＡＬＳ治療剤はリルゾールであるが、これは生存をたった約３ヶ月延長できるのみである。

ＡＬＳを治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、ＡＬＳの動物やヒトのモデルを用い、臨床試験において評価できる。

その他の疾患
ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグ、例えば、ＤＭＦまたは式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物等が治療に有用であり得るその他の疾患および症状としては、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、副腎白質萎縮症、アレキサンダー病、円形脱毛症、アルパース病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、自己免疫性心臓炎、バロー同心円硬化症、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、カナバン病、セリアック病、中枢神経系の血管炎、シャーガス病、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、湿疹、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、環状肉芽腫、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染、化膿性汗腺炎、ヒト免疫不全ウイルス感染、川崎病、クラッベ病、ＩｇＡ神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、狼瘡、エリテマトーデス、混合性結合組織病、平山病、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経性筋、神経サルコイドーシス、視神経炎、腫瘍随伴症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、多発性筋炎、進行性核上性麻痺、リウマチ、関節リウマチ、サルコイドーシス、シルダー病、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、亜急性壊死性脊髄症、スザック症候群、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、腫瘍、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、およびゼルウィガー症候群が挙げられる。

投与
本明細書に記載の剤形および治療のための上記化合物等の使用は、投薬レジメンにより治療的なレベルの血漿濃度およびＡＵＣを達成可能である限り、いかなる特定の経口投薬レジメンにも限定されない。血漿中のＭＨＦについて所望の濃度およびＡＵＣを得るために、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、対象の体重１ｋｇにつき、１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日１回、２回、３回、４回、またはそれ以上の回数で投与することができる。

多発性硬化症および／または乾癬の治療をするために、投与過程において、血漿ＭＨＦ濃度が少なくとも０．５μｇ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与過程において、血漿ＭＨＦ濃度が少なくとも０．７μｇ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与過程において、血漿ＭＨＦ濃度が少なくとも１．２μｇ／ｍｌであることが望ましい。

同様に、多発性硬化症および／または乾癬の治療をするために、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも４．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも４．８μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも６．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が、少なくとも７．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも９．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１０．５μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。さらに他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１２．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。

患者の疾患の治療に有効であろうＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの量は、部分的に、症状の性質に依存し、当該技術分野において公知の標準的な臨床技術によって決定されうる。さらに、インビトロまたはインビボ評価を用いて、最適な用量の範囲を特定しやすくしてもよい。投与される治療的有効量のＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、とりわけ他の要因のうち、治療を受ける対象、対象の体重、疾患の重症度、投与の様式、および処方する医師の判断に依存するであろう。

全身投与では、最初に治療的有効用量をインビトロ評価によって評価してもよい。例えば、用量は、動物モデルにおいて有利な循環組成物の濃度範囲を達成するように処方してもよい。また、初期の用量は、当該技術分野において公知の技術を用いて、例えば、動物モデルのインビボデータから推定してもよい。かかる情報を、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために用いてもよい。当業者は動物データに基づいてヒトに対する投与を最適化してもよい。

用量は単一の剤形で投与しても、または、複数の剤形で投与してもよい。複数の剤形を用いる場合には、各剤形に含まれる化合物の量は同一でもまたは異なっていてもよい。１つの投与量に含まれるＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの量は、患者の疾患が急性投与、慢性投与、または急性投与と慢性投与の組み合わせで有効に治療されるか否かに依存することがある。

特定の実施形態では、投与量は毒性量よりも少量である。本明細書中に記載される組成物の毒性は、標準的な薬学的手順により細胞培養液または実験動物中で、例えば、ＬＤ₅₀（集団の５０％致死量）またはＬＤ₁₀₀（集団の１００％致死量）を測定することにより決定してもよい。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。特定の実施形態では、ＭＨＦプロドラッグは、高い治療指数を示し得る。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトに対する使用に毒性がない用量範囲で処方するのに使用されうる。本開示により提供されるＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの用量は、例えば、血液、血漿、または中枢神経系中の循環濃度が、有効用量を含みかつ毒性をほとんどまたは全く示さない範囲内にあり得る。用量は、この範囲内で使用される剤形によって変更し得る。特定の実施形態では、用量を増やしつつ投与してもよい。

以下の実施例により、本開示の様々な態様を説明する。材料および方法の両方に対する多くの改変が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者に明らかであろう。

実施例１
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む遅延放出錠剤を、表２に示す成分を使用して製造した。

錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒は、バッチあたり４６３．９ｇで２つのバッチで実施した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、６１０ミクロンの円形孔スクリーンを有する円錐ミルに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、その後Ｋｅｙ ＫＧ−５造粒機のボウル内でかき混ぜて、水を加えながら約９分間混合した。湿った顆粒を、４０℃のＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床乾燥機で乾燥させた。２つのバッチの乾燥顆粒をかき混ぜて、８クオート（７．６リットル）Ｖ字ブレンダー内で二酸化ケイ素と共に５分間混合してから、約１３００ミクロンのおろし金型スクリーンを有する円錐ミルを通過させることによってサイズを調製した。粉砕した顆粒を、８クオート（７．６リットル）Ｖ字ブレンダー内でクロスカルメロースナトリウムおよびラクトース一水和物と共に１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、このＶ型ブレンダー中で追加のコア材料と共に５分間混合した。コア錠剤（２５４．８７ｍｇ）は、１１／３２インチ（８．７ｍｍ）の円形凹型ツーリングを有するＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ ＭｉｎｉｐｒｅｓｓＩＩ回転錠剤プレスを用いて圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、約１５．５ｋｐであった。６８．８５ｇのＯｐａｄｒｙ０３Ｏ１９１８４と７９２．０ｇの精製水を、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。懸濁液中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表２の最終製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、バリアコーティングが所望の重量に増加するまで、錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約５２℃の入口温度および３７℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。インペラを用いて５７８．７ｇのメタクリル酸コポリマー分散液、９．０ｇのクエン酸トリエチル、８６．５ｇのＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０、および３２５．８ｇの水と共に混合することにより水性懸濁液を調製した。（ｉ）メタクリル酸コポリマー分散液、および（ｉｉ）ＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表２の最終製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、腸溶性フィルムが所望の重量に増加するまで錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約４０℃の入口温度および３０℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。

実施例２
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む遅延持続放出錠剤を、表３に示す成分を使用して製造した。

錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒は、バッチあたり４５６ｇで２つのバッチで実施した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、６１０ミクロンの円形孔スクリーンを有する円錐ミルに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、その後Ｋｅｙ ＫＧ−５造粒機のボウル内でかき混ぜて、水を加えながら約７分間混合した。湿った顆粒を、４０℃のＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床乾燥機で乾燥させた。２つのバッチの乾燥顆粒を、約１３００ミクロンのおろし金型スクリーンを有する円錐ミルを通過させることによってサイズを調製した。粉砕した顆粒を８クオート（７．６リットル）Ｖ字ブレンダー内で、ヒプロメロース２２０８、二酸化ケイ素、およびラクトース一水和物と共に１０分間混合した。この混合物を、８５０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、このＶ型ブレンダー中で追加のコア材料と共に５分間混合した。コア錠剤（２９９．６９ｍｇ）は、８．６ｍｍの円形凹型ツーリングを有するＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ ＭｉｎｉｐｒｅｓｓＩＩ回転錠剤プレスを用いて圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、約１２ｋｐであった。６３．８ｇのＯｐａｄｒｙ０３Ｏ１９１８４と７７０．７ｇの精製水をインペラを用いて混合することにより、水性懸濁液を調製した。懸濁液中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表３の最終製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、バリアコーティングが所望の重量に増加するまで、錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約５２℃の入口温度および３６℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。インペラを用いて４０５．１ｇのメタクリル酸コポリマー分散液、６．３ｇのクエン酸トリエチル、６０．６ｇのＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０、および２２８．１ｇの水と共に混合することにより、水性懸濁液を調製した。メタクリル酸コポリマー分散液およびＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表２の最終製剤には含まれていなかった。Ｏ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、腸溶性フィルムが所望の重量に増加するまで錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約４０℃の入口温度および３０℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。

実施例３
二段溶解法を用いて実施例１および２に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。二段溶解試験を使用して、患者の嚥下後に剤形が経験するｐＨ条件、すなわち、胃の低ｐＨの後に腸の中性付近のｐＨ、を近似した。剤形を、始めに７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含む溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）内に投入した。２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。

実施例１の剤形については、低ｐＨ段階にして１および２時間後、そしてバッファ添加から０．２５、０．５、０．７５、および１時間後に、溶解培地の試料を採取した。実施例２の剤形については、低ｐＨ段階にして１および２時間後、そしてバッファ添加から０．５、２、４、７、１０、および１４時間後に、溶解培地の試料を採取した。試料に放出した（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの量は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ、表４に従った７分間の勾配法（移動相Ａは水／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄で移動相Ｂは水／アセトニトリル／Ｈ₃ＰＯ₄（容積比：１０／９０／０．１）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出）により決定した。

図１に示すように、実施例１に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、２〜３時間の間に９０％超がほぼ即時に放出した。

図２に示すように、実施例２に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、持続放出し１２時間後に９０％超に達した。

比較例１（バリアコーティング無）
バリアコーティングを有さない遅延持続放出錠剤を、実施例２の錠剤と実質的に同じコア成分を用いて製造した。錠剤コアの圧縮後、バリア層コーティングを塗布しなかった。代わりに、錠剤コアを、以下のように腸溶性コーティングで直接コーティングした。２８９．４ｇのメタクリル酸コポリマー分散液、４．５ｇのクエン酸トリエチル、４３．２５ｇのＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０、および１６２．９ｇの水をインペラを用いて混合することにより水性腸溶性コーティング懸濁液を調製した。Ｏ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、錠剤当たり２７．９ｍｇの腸溶性コーティング重量に達するまで錠剤コアに水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約４２℃の入口温度および３１℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。

実施例４
実施例２に従って製造した遅延持続放出錠剤（バリアコーティング有）および比較例１に従って製造した錠剤（バリアコーティング無）をそれぞれ安定性試験用に包装した。包装の構成は、小児開封防止スクリューキャップおよび箔誘導シール付きで厚さが０．０２５インチ（０．６ｍｍ）の３０ｃｍ³ＨＤＰＥ瓶中に錠剤１５個と１ｇのシリカゲルキャニスターを含むものであった。錠剤を４０℃および７５％相対湿度で保存し、３か月後にアッセイ／不純物について検査した。３ヶ月後の錠剤内に検出された全分解産物を図３に示す。

実施例５
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む遅延放出錠剤を、表５−１および５−２に示す成分を使用して製造した。

表５−１の錠剤のコアは、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチのサイズは、６８０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースは、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースを、４Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で６時間乾燥させた。コア混合物のバッチサイズは１５．０ｇであった。乾燥顆粒、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、および二酸化ケイ素を、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで２分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加えてから、全混合物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶に戻して、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内で更に２分間混合した。コア錠剤は、１１／３２インチ（８．７ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い１．２メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、約１３．１ｋｐ（〜１２８ニュートン）であった。

表５−２の錠剤のコアは、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。２つの造粒物を、各バッチサイズを１７０．０ｇにして調製した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、６１０または８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、５００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースを１Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、３０℃のオーブン内のトレイ上で乾燥させた。コア混合物のバッチサイズは、３００．０ｇであった。乾燥顆粒、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させてから、Ｖ字ブレンダー内で５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを４２５ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、このＶ字ブレンダー内で他の錠剤コア製剤成分と共に２分間混合した。錠剤コアは、１１／３２インチ（８．７ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００ ｒｏｔａｒｙ ｐｒｅｓｓを用い約６〜７ｋＮの力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、約１２ｋｐであった。

表５−１および５−２の錠剤コアは、以下の手順に従ってフィルムコーティングした。６８．８５ｇのＯｐａｄｒｙ０３Ｏ１９１８４と７９２．０ｇの精製水を、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。懸濁液中に含まれる水は、フィルムコーティング工程の間に除去したので、表５−１および５−２の最終製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、バリアコーティングが所望の重量に増加するまで、錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約５２℃の入口温度および３７℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。メタクリル酸コポリマー分散液、クエン酸トリエチル、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０および水を、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。メタクリル酸コポリマー分散液およびＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表５−１および５−２の製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、腸溶性フィルムが所望の重量に増加するまで錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約３６℃の入口温度および２９℃の出口温度で行われた。

実施例６
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む遅延持続放出錠剤を、表６に示す成分を使用して製造した。

錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、１７０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースは、５００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、１Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、約１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で約４時間乾燥させた。コア混合物のバッチサイズは、８０．０ｇであった。錠剤コア材料を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで混合した。コア錠剤（２９８．８４ｍｇ）は、１１／３２インチの円形の標準的な凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ Ｆｌｅｘｉｔａｂを用い約１５ｋＮの力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、約１１ｋｐであった。６８．８５ｇのＯｐａｄｒｙ０３Ｏ１９１８４と７９２．０ｇの精製水を、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。懸濁液中に含まれる水は、フィルムコーティング工程の間に除去したので、表６の製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、バリアコーティングが所望の重量に増加するまで錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約５２℃の入口温度および３７℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。４０５．１ｇメタクリル酸コポリマー分散液、６．３ｇクエン酸トリエチル、６０．６ｇ ＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０、および２２８．１ｇの水を、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。メタクリル酸コポリマー分散液およびＰｌａｓＡＣＲＹＬ(商標)Ｔ２０中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表６の製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌａｂｃｏａｔ Ｍ塗布機内で、錠剤に水性懸濁液をコーティングした。腸溶性フィルムが所望の重量に増加するまでコーティング工程は、約３６℃の入口温度および２９℃の出口温度で行われた。

実施例７
実施例５および６の錠剤と同じ配合（検査対象の錠剤にはＯｐａｄｒｙバリア層が存在しないことを除く）を有する遅延放出腸溶性コーティング錠剤を経口投与した後のカニクイザルの血液中のＭＨＦの濃度±１ＳＤを図４および５に示す。図４のデータは摂食状態に投与した動物のもので、図５のデータは絶食状態に投与した動物のものである。２つの錠剤群について試験した。Ｏｐａｄｒｙバリア層が存在しないということを除き表５−１の記載と同じ成分を有する錠剤により、図４の黒丸で示した薬物動態曲線を生成した。Ｏｐａｄｒｙバリア層が存在しないということを除き表５−２の記載と同じ成分を有する錠剤により、図５の黒丸で示した薬物動態曲線を生成した。これらの図中、実施例６の配合の製剤を有する錠剤を投与した後のＭＨＦ濃度を白丸で示す。Ｏｐａｄｒｙバリア層は素早く腸内で溶解され錠剤コアからＭＨＦプロドラッグが放出する速度およびタイミングに実質的に影響を与えないので、実施例５および６の処方に従って製造したＯｐａｄｒｙバリア層を有する錠剤は、図４および５に示すものと実質的に同じ薬物動態プロファイルを示すと考えられた。

投与プロトコル
実施例５および６に開示の錠剤と同じ配合（錠剤当たり２００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート）だがＯｐａｄｒｙバリア層を有しない錠剤を、４匹の成体雄カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）（各サルの体重は約４〜５ｋｇ）群に経口投与した。各サルは、絶食または摂食状態のいずれかで１個の錠剤を投与した。すべての動物は、試験前に一晩絶食させた。摂食群は、朝に各試験製剤を投与する３０分前に混合食品を強制経口投与により動物に摂食させた。絶食群は、動物を投与から４時間絶食させたままにした。血液試料（１．０ｍＬ）を、投与前および経口投与から２４時間後に、全ての動物の大腿静脈から得た。血液を、予め冷却したＫ₂ＥＤＴＡ中に回収し、アセトニトリルで急冷し、−５０℃〜−９０℃で保存してから分析した。投与セッションの間に最低７日間の休薬期間を設けた。

吸収した薬剤を測定するための試料の調製
試料および標準品を調製するために、３００μＬのアセトニトリルを１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに加えた。

試料の調製：血液を様々な時点で回収し、１００μＬの血液を直ちに３００μＬのメタノールを含むエッペンドルフチューブに加え、ボルテックスにより混合した。

標準品の調製：１００μＬの血液を、２９０μＬのアセトニトリルを含むエッペンドルフチューブに加えた。１０μＬのＭＨＦ標準液（０．２、０．５、１、２．５、５、１０、２５、５０および１００μｇ／ｍＬ）を各チューブに加え最終校正標準品（０．０２、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１、２．５、５および１０μｇ／ｍＬ）を生成した。

急冷した血液標準品、ＱＣ、および試料の上清の内１５０μＬのアリコートを９６ウェルプレートに移し、２０μＬの内部標準液を各ウェルに加え、プレートに蓋をし、十分にボルテックスした。上清を分析のためＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
サル血液中のＭＨＦ濃度は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｎａｒｙポンプおよびオートサンプラーを備えたＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置を使用して決定した。カラムは、２〜８℃で作動するＬｕｎａＣ８（２）４．６×１５０ｍｍの５μカラムである。移動相は、（Ａ）０．１％ギ酸を有する水、および（Ｂ）０．１％ギ酸を有するアセトニトリルである。勾配条件は、１分間Ｂを２％で、３．５分間でＢを９５％に増加させてから２分間保持し、その後５．６分間でＢを２％に減少させてから２．３分間保持した。３０μＬの試料をカラムに注入した。Ｔｕｒｂｏ−Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ源を使用し、マイナスイオンモードで１２８．９５／８４．８のＭＲＭ遷移について検出した。ピークを、Ａｎａｌｙｓｔ １．５定量ソフトウエアを用いて積分した。

実施例８
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの２種類の経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬物動態に関し、健康な成人対象において検査した。２４人の健康な成人の希望者（男女）が試験に参加した。１２人の対象に、実施例１の剤形を、各投与間に２週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。他の１２人の対象には、実施例２の剤形を、各投与間に２週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。試験した２つの剤形はそれぞれ、２００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート（メチル水素フマレート当量は１０７ｍｇ）を含有していた。

血液試料を、投与前、ならびに投与から０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、および１２０時間後の全ての対象から採取した。尿試料を、投与前の全ての対象から採取し、そして、完全な尿量を投与から０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４、２４〜３６、３６〜４８、４８〜７２、７２〜９６、および９６〜１２０時間後までに得た。血液試料をアセトニトリルで直ちに急冷し凍結させた。試料のアリコートを、高感度かつ特異的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる次の分析用に調製した：（ｉ）メチル水素フマレート、（ｉｉ）（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド、および（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸、ここで、後者の２つは、その他の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの代謝産物の可能性があるものである。

実施例１に従って調製した製剤を絶食および摂食した健康な成人患者に経口投与した後の血漿ＭＭＦ濃度を、図６に示す。表７に、摂食および絶食患者における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの仮平均（ＳＤ）薬物動態データを示す。

製造した製剤の最大ＭＭＦ濃度（Ｃｍａｘ）の平均（ＳＤ）は、絶食した場合５２９（２３３）ｎｇ／ｍＬで、摂食した場合３６６（３２０）ｎｇ／ｍＬであった。ＭＭＦ ＡＵＣは、絶食した場合７６２（２４８）ｎｇ・ｈ／ｍＬで、摂食した場合８０７（４４５）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、絶食した場合２．８３（０．８４）時間で、摂食した場合８．８２（４．４０）時間であった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの忍容性は試験中良好であった。１２名の対象全員が、投与期間を完了した。有害事象は全て軽度であった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートについてプラセボよりも複数の対象においてより頻繁に報告される有害事象は、紅潮（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）および熱感（ｈｏｔ ｆｅｅｌｉｎｇ）であった。これらの有害事象に関する製剤とプラセボとの比較を表８に示す。

実施例２に従って調製した製剤を絶食および摂食した健康な成人患者に経口投与した後の血漿ＭＭＦ濃度を、図７に示す。表９は、摂食および絶食患者における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの仮平均（ＳＤ）薬物動態データを示す。

製造した製剤の最大ＭＭＦ濃度（Ｃｍａｘ）の平均（ＳＤ）は、絶食した場合９５（２６）ｎｇ／ｍＬで、摂食した場合８０（３９）ｎｇ／ｍＬであった。ＭＭＦ ＡＵＣは、絶食した場合４００（１６０）ｎｇ・ｈ／ｍＬで、摂食した場合３７７（１３２）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、絶食した場合４．１７（０．８４）時間で、摂食した場合９．９２（５．５０）時間であった。プロ部分は、約３時間の半減期で血液から除去されていた。

（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの忍容性は試験中良好であった。１２名の対象全員が、投与期間を完了した。有害事象は全て軽度であった。摂食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群の１人の対象について摂食プラセボ群よりも紅潮がより頻繁に報告された。絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群で紅潮を報告した対象は１人もおらず、摂食または絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群の両者においてプラセボ群よりも熱感を報告した対象は１人もいなかった。これらの有害事象に関する製剤とプラセボとの比較を表１０に示す。

実施例９
４７７ｍｇの徐放（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート含有ペレットを含むサイズ００のゼラチンカプセルを、表１１に示す成分を使用して製造した。

カプセルは、以下の工程に従って製造した。カプセルのコアペレットの製造には押出／球状化工程を選択した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、まずスクリーニングしてその後微結晶セルロースと混合した。その後水性酢酸バッファ（ｐＨ３．５）を添加してこの混合物を湿塊に形成して、当該塊を１．０ｍｍスクリーンから押し出し、押出物を球状化（１２００ｒｐｍで３分間）してコアペレットを形成した。その後、これらのコアペレットを０．８５ｍｍ〜１．４ｍｍのペレットに分類し次の処理工程まで保持した。その後、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの水アルコール混合物を用いペレットを目標量の持続放出膜でコーティングした。このコーティングはＷｕｒｓｔｅｒ型塗布機（製品温度３０℃および噴霧速度１０ｇ／分）で行った。全体のコーティング時間は、約２時間であった。コーティングしたペレットをオーブン内で更に乾燥し残りの溶媒を除去した。乾燥した持続放出膜でコーティングしたペレットを次にＷｕｒｓｔｅｒ型塗布機（製品温度３０℃および噴霧速度１０ｇ／分）を用いた水性膜コーティングにより目標量の腸溶性コーティングをした。全体のコーティング時間は、約２時間であった。その後カプセルを適当な量のペレットで充填し、所望の有効成分含量にした。

実施例１０
４６９ｍｇの徐放（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート含有ペレットを含むサイズ０のゼラチンカプセルを、表１２に示す成分を使用して製造した。

コア活性原薬ペレットの製造には押出／球状化工程を選択した。製造工程は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートＡＰＩをまずスクリーニングすることまたは粉砕することから成る。スクリーニングした後のＡＰＩをその後、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースと混合した。その後精製水を添加してこれらの材料を湿塊に形成した。当該湿塊を１．０ｍｍスクリーンから押し出し、押出物を球状化（８００ｒｐｍで２分間）してコアペレットを形成した。その後、これらのコアペレットを０．７１ｍｍ〜１．２５ｍｍの粒径に分類し次の処理工程まで保持した。その後、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの混合物ベースの持続放出膜の目標量でペレットをコーティングした。このコーティングはＷｕｒｓｔｅｒ型塗布機（製品温度３１℃および噴霧速度１２ｇ／分）で行った。全体のコーティング時間は、約３時間であった。乾燥した持続放出膜でコーティングしたペレットを次にＷｕｒｓｔｅｒ型塗布機（製品温度３４℃および噴霧速度７ｇ／分）を用いた膜コーティングにより目標量の腸溶性コーティングをした。全体のコーティング時間は、約１２時間であった。コーティングしたペレットをオーブン内で乾燥し残りの溶媒を除去した。その後カプセルを適当な量のペレットで充填し、所望の有効成分含量にした。

実施例１１
１１ａペレット
コア製剤中にヒドロキシプロピルセルロースもクロスカルメロースナトリウムも有しない以外は実施例９に記載の成分と同じ成分を有するペレットを実施例９に記載の方法に従って製造した。粒径分布は、約１００ｇの生ペレットを０．５０ｍｍ〜１．４ｍｍの範囲のメッシュサイズを有する篩に通過させることによって測定した。各スクリーン上に残っているペレットの量を計算した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよび微結晶性セルロースのみを有する製剤では、ペレットの収率が５３％であった。

１１ｂペレット
実施例１０に記載の成分と同じ成分を有するペレットを実施例１０に記載の方法に従って製造した。粒径分布は、約１００ｇの生ペレットを０．５０ｍｍ〜１．４ｍｍの範囲のメッシュサイズを有する篩に通過させることによって測定した。各スクリーン上に残っているペレットの量を計算した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよび微結晶性セルロースに加え結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）および崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）を含む製剤では、収率が９３％であった。

１１ｂペレットのペレットサイズの分布を１１ａペレットと比較すると、ヒドロキシプロピルセルロースの存在により、目標サイズのペレットの割合が高く、全表面積がより均一で、より均一なコーティングおよびより均一なプロドラッグ放出となることが示された。

実施例１２
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例９および１０に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するｐＨ１．２の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するｐＨ６．８の溶解培地内に投入した。溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）は、当初７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含んでいた。溶解から２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。

溶解培地の試料は、低ｐＨ段階開始から１および２時間後、および中性付近のｐＨ段階 開始から０．５、２、４、７、１０、１４、および２０時間後に採取した（実施例１０の剤形のみ２０時間後に採取）。溶液中の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの濃度は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（リン酸／アセトニトリル／水アイソクラチック移動相を用い、２１０ｎｍでのフォトダイオード検出）により決定した。

経時的に実施例９の剤形から放出したプロドラッグの割合を図８に示す。これらの剤形は、試験の最初の２時間（酸性段階）にプロドラッグの放出を示さなかった。溶解培地のｐＨが６．８に調整された後にゆっくりとしたプロドラッグの放出が見られた。完全なプロドラッグの放出は、ｐＨ６．８で約２０時間後に達成された。

経時的に実施例１０の剤形から放出したプロドラッグの割合を図９に示す。これらの剤形は、試験の最初の２時間（酸性段階）に９％のプロドラッグ放出を示した。溶解培地のｐＨが６．８に調整された後にプロドラッグ放出速度が上昇した。全部のプロドラッグ放出は、約９時間で達成された。

実施例１３
実施例９および１０に従って調製した遅延放出剤形（カプセルに搭載した腸溶性コーティングペレット）を経口投与した後のカニクイザルの血中ＭＨＦの濃度±１ＳＤを図１０および１１に示す。これらの図中、実施例１０の剤形を投与した後のＭＨＦ濃度を黒丸で示し、実施例９の剤形を投与した後のＭＨＦ濃度を白丸で示す。図１０のデータは絶食状態に投与した動物のもので、図１１のデータは摂食状態に投与した動物のものである。

投与プロトコル
実施例９に従って調製したカプセル（カプセル当たり２００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート）を、４匹の成体雄カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）（各サルの体重は約４〜５ｋｇ）群に経口投与した。各サルは、絶食または摂食状態のいずれかで１個の錠剤を投与した。すべての動物は、試験前に一晩絶食させた。摂食群は、朝に各試験製剤を投与する３０分前に混合食品を強制経口投与により動物に摂食させた。絶食群は、動物を投与から４時間絶食させたままにした。血液試料（１．０ｍＬ）を、投与前および経口投与から２４時間後に、全ての動物の大腿静脈から得た。血液を、予め冷却したＫ_２ＥＤＴＡ中に回収し、アセトニトリルで急冷し、−５０℃〜−９０℃で保存してから分析した。投与セッションの間に最低７日間の休薬期間を設けた。

吸収した薬剤を測定するための試料の調製
試料および標準品を調製するために、３００μＬのアセトニトリルを１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに加えた。

試料の調製：血液を様々な時点で回収し、１００μＬの血液を直ちに３００μＬのメタノールを含むエッペンドルフチューブに加え、ボルテックスにより混合した。

標準品の調製：１００μＬの血液を、２９０μＬのアセトニトリルを含むエッペンドルフチューブに加えた。１０μＬのＭＨＦ標準液（０．２、０．５、１、２．５、５、１０、２５、５０、および１００μｇ／ｍＬ）を各チューブに加え最終校正標準品（０．０２、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１、２．５、５、および１０μｇ／ｍＬ）を生成した。

急冷した血液標準品、ＱＣ、および試料の上清の内１５０μＬのアリコートを９６ウェルプレートに移し、２０μＬの内部標準液を各ウェルに加え、プレートに蓋をし、十分にボルテックスした。上清を分析のためＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
サル血液中のＭＨＦ濃度は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｎａｒｙポンプおよびオートサンプラーを備えたＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置を使用して決定した。カラムは、２〜８℃で作動するＬｕｎａＣ８（２）４．６×１５０ｍｍの５μカラムである。移動相は、（Ａ）０．１％ギ酸を有する水、および（Ｂ）０．１％ギ酸を有するアセトニトリルである。勾配条件は、１分間Ｂを２％で、３．５分間でＢを９５％に増加させてから２分間保持し、その後５．６分間でＢを２％に減少させてから２．３分間保持した。３０μＬの試料をカラムに注入した。Ｔｕｒｂｏ−Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ源を使用し、マイナスイオンモードで１２８．９５／８４．８のＭＲＭ遷移について検出した。ピークを、Ａｎａｌｙｓｔ１．５定量ソフトウエアを用いて積分した。

実施例１４
本実施例は、酢酸バッファがｐＨ４．１である以外は実施例１０の記載と同じ工程に従って製造したプロドラッグ含有ペレット上における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの表面結晶化を制御する特定の緩衝剤の使用について記載する。湿潤（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含むペレットを乾燥したところ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの大きな結晶が、図１２に示すようにペレットの表面に現れた。これらの大きな結晶が乾燥および処理中にペレットの表面で移動し、これらプロドラッグの結晶がペレットから落ちる傾向があることが観察され、これにより最終生成物におけるプロドラッグの含有量が低減される。また、これらの結晶が個々のペレットの橋渡しをすることによって、ペレットの凝集につながり、その後のコーティング工程が損なわれる可能性がある。

結晶化の状態を変えるために、酢酸バッファのｐＨを４．１から３．５（実施例１０で使用）に低減し、バッファの大部分が、結晶の分子間水素結合パターンを破壊する良好な水素結合供与体として機能できる中性酢酸形として存在するようにした。

酢酸バッファをｐＨ４．１から３．５にすると、図１３で示すように得られたペレット表面の大きなプロドラッグ結晶の存在が顕著に減少することが示された。

実施例１５
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの持続放出経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬物動態に関し、健康な成人対象において検査した。１２人の健康な成人の希望者（男女）が試験に参加した。１２人の対象全員に、実施例９の剤形を、各投与間に２週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。剤形は、２００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート（メチル水素フマレート当量は１０７ｍｇ）を含有していた。

血液試料を、投与前、ならびに投与から０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、および１２０時間後の全ての対象から採取した。尿試料を、投与前の全ての対象から採取し、そして、完全な尿量を投与から０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４、２４〜３６、３６〜４８、４８〜７２、７２〜９６および９６〜１２０時間後に得た。血液試料をアセトニトリルで直ちに急冷し、凍結させた。試料のアリコートを、高感度かつ特異的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる次の分析用に調製した：（ｉ）メチル水素フマレート、（ｉｉ）（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド、および（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸、ここで、後者の２つは、その他の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの代謝産物の可能性があるものである。

実施例１０に従って調製した製剤を絶食および摂食した健康な成人患者に経口投与した後の血漿ＭＭＦ濃度を、図１４に示す。表１５に、摂食および絶食患者における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの仮平均（ＳＤ）薬物動態データを示す。

製造した製剤の最大ＭＭＦ濃度（Ｃｍａｘ）の平均（ＳＤ）は、絶食した場合６４（３４）ｎｇ／ｍＬで、摂食した場合１０６（３７）ｎｇ／ｍＬであった。ＭＭＦ ＡＵＣは、絶食した場合２５７（１１６）ｎｇ・ｈ／ｍＬで、摂食した場合３９８（１２３）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、絶食した場合３．０８（０．７９）時間で、摂食した場合６．４２（１．９８）時間であった。プロ部分は、約３時間の半減期で血液から除去されていた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの忍容性は試験中良好であった。１２名の対象全員が、投与期間を完了した。有害事象は全て軽度であった。摂食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群で摂食プラセボ群よりも頻繁に紅潮を報告した対象は２人いた。絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群で紅潮を報告した対象は１人もおらず、摂食または絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群の両者においてプラセボ群よりも熱感を報告した対象は１人もいなかった。これらの有害事象に関する製剤とプラセボとの比較を表１６に示す。

実施例１６
本実施例は、それらの互換性を評価するために、１８種の可能性のある剤形ポリマー賦形剤の存在下におけるＭＨＦプロドラッグ（（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート）の分解について研究した。ポリマー賦形剤は、カルボン酸含有（酸性）とカルボン酸非含有（非酸性）群に分類した。検査した賦形剤は、４種の持続放出ポリマー（メチルセルロース（メトセルＫ４Ｍ）、カルボマーホモポリマーＡ型（カーボポール９７１Ｐ）、エチルセルロース（エトセル１０）、およびポリエチレンオキシド（ポリオックスＷＳＲ−Ｎ１０））、２種の造粒結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ ＥＸＦ）およびポリビニルピロリドン（プラスドンＫ２９／３２）、１種の希釈剤（微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２））、２種の崩壊剤（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）および架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸＬ−１０））、８種の腸溶性コーティングおよび持続放出コーティング用ポリマー（メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸とエチルアクリレートとのアニオン性コポリマー（オイドラギットＬ１００−５５）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡ−Ｐ）、セルロースアセテート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、および第四級アンモニウム基を有する少量のメタクリル酸エステルのコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯおよびオイドラギットＲＬＰＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ−Ｐ））、および１種の可塑剤／孔形成剤（プルロニックＦ６８））であった。約５ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートをそれぞれ４ｍｌのガラスバイアル中に秤量し、下記の表に記載のように１：１または１：５の割合で個々の賦形剤と混合した。すべての酸性ポリマーを１：１の重量比で薬剤と混合した。ただし、カーボポール９７１Ｐについては５：１の重量比で混合した。

検査した酸性ポリマーのそれぞれの酸含有量は、報告済みの（米国薬局方で報告）酸含有量に基づき、酸含有量の一部を成すカルボン酸部分について補正したものである。

蓋を緩めてデッシュを開けた状態で各試料を３５℃、６５％相対湿度で保存した。薬剤と賦形剤との混合物の潮解を起こすことなく、試料を高温高湿に曝すためにこの保存状態を選択した。化学的および物理的安定性は、開始時、１週間、２週間、４週間目に検査した。

表１７のプロドラッグの分解の割合のデータは、第４週以降のものである。このデータは、図１５にもプロットされている。プロドラッグ分解の割合は、フマル酸、Ｎ，Ｎジエチル−２ヒドロキシアセトアミド、メチル水素フマレートおよび（２Ｅ）−３−｛［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル］オキシカルボニル｝プロプ−２−エン酸含有量の合計をプロドラッグの初期全重量に対する重量パーセントとして決定した。

実施例１７
本実施例は、様々な量の酢酸の存在下における２種のＭＨＦプロドラッグ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびＤＭＦの分解について研究した。各プロドラッグを、４０℃で各濃度の酢酸ナトリウム（０．０Ｍ、０．１Ｍ、０．５Ｍ、２．０Ｍ、３．０Ｍ、および４．０Ｍ）を有するｐＨ６．０のリン酸バッファ内に投入した。プロドラッグの存在は、４２時間まで経時的に測定した。プロドラッグの分解速度は、以下の式により表すことができる：ｌｎ（Ａ）＝ｌｎ（Ａ₀）−Ｋ_obs・ｔ（式中、Ａはプロドラッグ濃度、Ａ₀は時間０でのプロドラッグ濃度、そしてＫ_obsはｌｎ（Ａ）を時間（ｔ）に対してプロットした曲線の傾きである）。したがって、Ｋ_obsが高いほど、プロドラッグはより速く分解する。よって、Ｋ_obsはプロドラッグ安定性の尺度であり、Ｋ_obsが低いプロドラッグほど、Ｋ_obsが高いプロドラッグよりも安定ということである。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびＤＭＦのＫ_obsを、図１６に酢酸濃度の関数としてプロットする。

プロドラッグ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの２つの主要な分解産物の量を、様々な濃度の酢酸溶液（全てｐＨ６．０および４０℃）への暴露から１４．６時間後に測定した。データを図１７に示す。図１７は、様々な酢酸濃度における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの２つの主要な分解産物のそれぞれの量を、プロドラッグの初期量に対するモル分率（％）として示す。

２種のＭＨＦプロドラッグの分解速度は、酢酸濃度の増加と共に増加した。特定の作用機序または形態に限定されることは望まないが、カルボキシル濃度の増加は、ｐＨと独立して、ＭＨＦプロドラッグ分解の増大を引き起こす。カルボン酸部分を実質的に含まない医薬賦形剤およびバリア層成分を選択することによりＭＨＦプロドラッグの分解が減少すると考えられる。

最後に、本開示の主題を実施する代替的な方法があることに留意すべきである。従って、本実施形態は例示的なもので限定的ではないと考えるべきであり、本開示は、ここに示した詳細事項に限定されず、以下の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で変更し得る。

Claims (49)

1. （ｉ）メチル水素フマレート（ＭＨＦ）、（ｉｉ）ＭＨＦのプロドラッグ、（ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）の医薬的に許容される塩、および（ｉｖ）これらの任意の組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を含むコア；
   前記コアのまわりを囲むバリア層であって、（ｉ）８を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）材料、（ｉｉ）２未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）材料、（ｉｉｉ）天然ガムもしくは多糖の誘導体、（ｉｖ）中性のポリマー塩、（ｖ）糖、（ｖｉ）脂質、または（ｖｉｉ）これらの任意の組み合わせ、である材料を含むバリア層であり；前記コアと腸溶性コーティングが直接接触するのを防ぐバリア層；ならびに、
   前記バリア層のまわりを囲む腸溶性コーティングであって、カルボン酸部分を有する腸溶性ポリマーを含み、腸溶性ポリマーは（ｉ）７．５を超えるｐＨの水溶液中で可溶性であり（ｉｉ）ｐＨが４．５〜７．５の範囲にある水溶液中で可溶化し始める、腸溶性コーティング；
   を含む経口剤形。
2. バリア層の材料は、カルボン酸部分を実質的に含まない非イオン性ポリマーである、請求項１に記載の経口剤形。
3. バリア層の材料は、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルポリマー、および非イオン性ポリビニルアルコールポリマーから選択される、請求項１または２に記載の経口剤形。
4. バリア層の材料は、糖である、請求項１に記載の経口剤形。
5. ２ｍｍ以下のサイズを有するコアのバリア層は、コーティングされたコアの少なくとも５重量％を占める、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口剤形。
6. ６ｍｍを超えるサイズを有するコアのバリア層は、コーティングされたコアの少なくとも０．５重量％を占める、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口剤形。
7. バリア層は、少なくとも５μｍの平均厚さを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口剤形。
8. バリア層は、少なくとも１５μｍの平均厚さを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口剤形。
9. バリア層の材料は、（ｉ）１０を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）材料、または（ｉｉ）０未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）材料のいずれかである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口剤形。
10. 化合物は、メチル水素フマレートを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口剤形。
11. 化合物は、メチル水素フマレートのプロドラッグを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口剤形。
12. メチル水素フマレートのプロドラッグは、式（Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、および置換Ｃ_1-6アルキルから選択され；
    Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-11シクロアルキル、置換Ｃ_3-11シクロアルキル、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ_7-12アリールアルキル、および置換Ｃ_7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ³およびＲ⁴は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ_4-10ヘテロアリール、置換Ｃ_4-10ヘテロアリール、Ｃ_4-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
    ｎは０〜４の整数であり；かつ
    Ｘは、独立して、単一の酸素原子および一対の水素原子から選択される；
    ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、＝Ｏ、−ＮＯ₂、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ ₂、−Ｒ¹¹、−ＯＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−ＣＯＯＲ¹¹、および−ＮＲ¹¹ ₂から選択され（式中、各Ｒ¹¹は独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択される）；そして
    Ｘが単一の酸素原子の場合、当該酸素原子は二重結合により炭素と結合してカルボキシル基を形成し、そしてＸが一対の水素原子の場合、各水素原子は単結合により炭素と結合している）
    の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である、請求項１１に記載の経口剤形。
13. メチル水素フマレートのプロドラッグは、式（ＩＩ）：
    （式中、
    ｎは２〜６の整数であり；かつ
    Ｒ¹はメチルである）
    の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である、請求項１１に記載の経口剤形。
14. メチル水素フマレートのプロドラッグは、ジメチルフマレート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１２に記載の経口剤形。
15. メチル水素フマレートのプロドラッグは、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む、請求項１４に記載の経口剤形。
16. 化合物は、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートＨＣｌ、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１３に記載の経口剤形。
17. コアは圧縮錠剤であり、バリア層および腸溶性コーティングはそれぞれ当該錠剤を覆うコーティングである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経口剤形。
18. 錠剤は、１００〜１２００ｍｇの前記化合物および１つまたは複数の錠剤化賦形剤を含む、請求項１７に記載の経口剤形。
19. 錠剤化賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤から選択される、請求項１８に記載の経口剤形。
20. 剤形は、複数の前記腸溶性コーティングされたコアを含むカプセルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経口剤形。
21. コアは、即時放出剤形を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の経口剤形。
22. コアは、持続放出剤形を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の経口剤形。
23. 腸溶性ポリマーは、メタクリル酸ポリマー、セルロースアセテートフタレートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマー、およびポリビニルアセテートフタレートポリマーから選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の経口剤形。
24. 患者における疾患を治療する方法であって、当該疾患の治療を必要とする患者へ請求項１〜２３のいずれか１項に記載の剤形を経口投与することを含む方法。
25. 経口投与は、前記経口投与から２４時間以内の時点で、患者の血漿中メチル水素フマレートの治療濃度が少なくとも０．７μｇ／ｍｌであるのに十分である、請求項２４に記載の方法。
26. 経口投与は、前記経口投与開始から２４時間にわたり、時間に対する血漿中メチル水素フマレート濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１２．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであるのに十分である、請求項２４または２５のいずれかに記載の方法。
27. 疾患は、多発性硬化症である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 疾患は、乾癬である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 疾患は、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、アルツハイマー病、狼瘡、クローン病、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎から選択される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
30. （Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む医薬ペレットを製造する方法であって、
    （Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを水性媒体中に混合し；
    水性媒体に酢酸を加え；そして
    水性媒体を３．８以下のｐＨに維持する；
    ことを含む方法。
31. 水性媒体を３．５以下のｐＨに維持することを含む、請求項３０に記載の方法。
32. （Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを水および結合剤と混合して湿式生地を形成し，湿式生地を押し出して押出物を形成し、押出物を球状化してペレットを形成し、ペレットを乾燥させることによってペレットを製造する、請求項３０または３１に記載の方法。
33. 押出は、湿式生地をスクリーンまたは有孔プレートに通過させることを含む、請求項３２に記載の方法。
34. （Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを水および結合剤と混合して湿塊を形成し、湿塊を回転摩擦板上に導入してペレットを形成し、ペレットを乾燥させることによってペレットを製造する、請求項３０または３１に記載の方法。
35. 医薬的に許容される賦形剤は、（ｉ）８を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）材料、または（ｉｉ）２未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）であるポリマー賦形剤である、請求項１〜３、５〜８、および１０〜２３のいずれか１項に記載の経口剤形。
36. ポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない非イオン性ポリマーから選択される、請求項３５に記載の剤形。
37. 非イオン性ポリマーは、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルポリマー、および非イオン性ポリビニルアルコールポリマーから選択される、請求項３５または３６に記載の剤形。
38. ポリマーは、（ｉ）１０を超えるｐＫａを有する弱酸性（プロトン供与性）、または（ｉｉ）０未満のｐＫａを有する弱塩基性（プロトン受容性）のいずれかである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の経口剤形。
39. 腸溶性コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートからなる群より選択される、請求項２３に記載の経口剤形。
40. ＭＨＦを含有またはＭＨＦプロドラッグを含有するペレットで、前記ペレット製造時に所定のペレットサイズ範囲内にあるペレットの収率を向上する方法であって、
    ＭＨＦまたはＭＨＦプロドラッグを、水、押出助剤、および結合剤と組み合わせて湿潤混合物を形成し；
    当該混合物を、篩、スクリーン、またはダイに通過させて押出物を形成し；そして
    押出物を球状化してペレットを形成する；
    ことを含む方法。
41. ＭＨＦプロドラッグは、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートである、請求項４０に記載の方法。
42. 押出助剤は、微結晶性セルロースである、請求項４０または４１に記載の方法。
43. 混合物は、約１０〜９０重量％の微結晶性セルロースを含有する、請求項４２に記載の方法。
44. 結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
45. 混合物は、約２〜１０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する、請求項４４に記載の方法。
46. 混合物は、崩壊剤を含有する、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
47. 崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである、請求項４６に記載の方法。
48. 混合物は、約０．５〜１０重量％クロスカルメロースナトリウムを含有する、請求項４７に記載の方法。
49. 所定のペレットサイズの範囲は、篩、スクリーン、またはダイのサイズの＋／−０．３ｍｍである、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。