JP2015526476A - メチル水素フマレートの経口剤形およびそのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
2つの文字または記号の間に位置しないダッシュ(「−」)は、部分または置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
本明細書に記載の剤形は、(i)メチル水素フマレート(MHF)、(ii)メチル水素フマレートのプロドラッグ、(iii)(i)および(ii)の医薬的に許容される塩、ならびに(iv)これらの組み合わせから選択される化合物を含有する錠剤コアを含む。フマル酸化合物を含有する圧縮錠剤のコアは、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,University of the Sciences in Philadelphia Ed.(2005)に記載されているような周知の技術を用いて製造することができる。このような錠剤は、1つまたは複数の公知の錠剤化賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、可塑剤、抗接着剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、持続放出剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、賦形剤はカルボン酸部分を実質的に含まない。
様々な実施形態では、コアは、活性化合物の即時放出製剤を含有する。即時放出製剤は、当該分野で公知の任意の即時放出製剤であり得る。様々な即時放出製剤として、コーティングしていない活性化合物、化合物の即時放出粒子,顆粒、または粉末,化合物のコーティングを有する不活性コア、および/または高度に可溶性の即時放出コーティングでコーティングされた化合物の顆粒もしくはペレットが挙げられる。
錠剤コアは、持続放出製剤に製剤化してもよい。持続放出を行うための材料の例として、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム;アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、グリシジルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ならびに以下の商品名で市販されているメタクリル樹脂;オイドラギット(登録商標)L、オイドラギット(登録商標)S、オイドラギット(登録商標)E、オイドラギット(登録商標)RL、およびオイドラギット(登録商標)RSを含むオイドラギット(登録商標);ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー;酵素分解性ポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ、およびグアーガム;ならびにシェラックが挙げられるがこれらに限定されない。これらの任意のポリマーの組み合わせを使用して持続放出コーティングを形成してもよい。
コアは、圧縮コーティング層用に以下に記載する1つまたは複数の成分を含み有る。このような製剤において、コアは、コアから放出されるフマル酸化合物の量を減少させる。このように、コアは、本明細書に記載されるような圧縮コーティング層の成分および特性を有し得る。このような変形例では、圧縮コーティングされたコアおよび圧縮コーティング層は、同一または異なる成分を有し得ることが理解される。
圧縮コーティング層は、錠剤剤形のコアのまわりを囲んでいる。コーティング層の機能は、剤形が患者の胃内に残っている間に錠剤から放出されるコアに含まれるフマル酸化合物の量を低減することである。通常、胃の内容物が(上部)小腸に通過するのに、嚥下した時点から測って1〜3時間かかる。よって、コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後2時間の期間にわたって、化合物の20%以下しか放出しない材料を含む。他の実施形態では、コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後2時間の期間にわたって、化合物の10%以下しか放出しない材料を含む。このように、コーティング層は、胃の内側を覆う上皮組織に接触するフマル酸化合物の量を減少させる。
圧縮コーティング層は、錠剤コアのまわりを囲んでいる。圧縮コーティング層が錠剤コアと直接接触しているか、または1つまたは複数の中間層が圧縮コーティング層と錠剤コアの間に配置されるかのいずれかであることが理解されるであろう。圧縮コーティングは、製品の貯蔵寿命中にフマル酸化合物の早期破壊を引き起こさない1つまたは複数の材料を含む。
本明細書で使用する非イオン性ポリマーは、(i)8を超えるpKaを有するプロトン供与性酸性材料、または(ii)2未満のpKaを有するプロトン受容性塩基性材料のいずれかの材料である。
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、非イオン性セルロース系ポリマーを含む。非イオン性セルロース系ポリマーの具体例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルセルロース、メチルセルロースアセテート、メチルセルロースプロピオネート、メチルセルロースブチレート、エチルセルロースアセテート、エチルセルロースプロピオネート、エチルセルロースブチレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースブチレート、ならびに対応する塩およびエステルが挙げられる。一般に、このような非イオン性セルロース系ポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない。
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、非イオン性ビニル系ポリマーを含む。ビニル系ポリマーの典型例としては、ポリビニルアセテート、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。ビニル含有ポリマーの典型例としては、更に、少なくともヒドロキシル含有反復単位、アルキルアシルオキシ含有反復単位、または環式アミド含有反復単位を有するビニルポリマーおよびコポリマーが挙げられる。ビニル含有ポリマーの更なる典型例としては、非加水分解(ビニルアセテート)形態でその反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルヒドロキシエチルエーテル、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。代替的な実施形態では、ビニルコポリマーは、(1)実質的にカルボキシを含まないヒドロキシル含有反復単位および(2)疎水性の反復単位を有する第2のポリマーを含み得る。様々な実施形態では、前述のビニル系非イオン性ポリマーおよびコポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない。
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、非セルロース系で非ビニル系の非イオン性ポリマーを含む。このようなポリマーの例としては、ポリ(ラクチド)ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)、ポリ(エチレンオキシド−コ−ε−カプロラクトン)、ポリ(エチレンオキシド−コ−ラクチド)、ポリ(エチレンオキシド−コ−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(イソブチル)シアノアクリレート、およびポリ(ヘキシル)シアノアクリレート、ポリエチレンオキシド、およびポリ(エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート)2:1(オイドラギットNE)が挙げられる。いくつかの変形例では、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの非イオン性ポリマーは、賦形剤として分解を示さない。特定の変形例では、非セルロース系非ビニル系の非イオン性ポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない。
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、天然ガムもしくは多糖を含む。このような天然ガムおよび多糖の適切な例としては、グアーガム、タラガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ジェランガム、アルギン酸、およびキサンタンガムが挙げられる。
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、中性のポリマー塩を含む。このような中性のポリマー塩の非限定的な例としては、ポリ(エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)1:2:0.1、ポリ(エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)1:2:0.2、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウム)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシエチルセルロースの塩、カルボキシプロピルセルロースの塩、カルボキシブチルセルロースの塩、カルボキシメチルデンプンの塩、およびカルボキシエチルデンプンの塩が挙げられる。
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、脂質を含む。適切な脂質の例としては、ベヘン酸グリセリル、ヒマシ油、水素化植物油、水素化カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックスが挙げられる。特定の変形例では、脂質はカルボン酸部分を実質的に含まない。
特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形中の有効成分は、メチル水素フマレートまたはその医薬的に許容される塩である。
R1およびR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C3-11シクロアルキル、置換C3-11シクロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12シクロアルキルアルキル、C7-12アリールアルキル、および置換C7-12アリールアルキルから選択され;またはR3およびR4は、結合している窒素と一緒になって、C4-10ヘテロアリール、置換C4-10ヘテロアリール、C4-10ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し;
nは0〜4の整数であり;かつ
Xは、独立して、単一の酸素原子および一対の水素原子から選択される;
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−CF3、=O、−NO2、ベンジル、−C(O)NR11 2、−R11、−OR11、−C(O)R11、−COOR11、および−NR11 2から選択され(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される);そして
Xが単一の酸素原子の場合、当該酸素原子は二重結合により炭素と結合してカルボキシル基を形成し、そしてXが一対の水素原子の場合、各水素原子は単結合により炭素と結合している)
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
nは2〜6の整数であり;かつ
R1はメチルである)
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
本明細書に記載の剤形は、MHFが治療的に有効であることが知られているまたは今後そうであることが発見される、障害、状態、または症状を含むあらゆる病気に罹患している患者に投与されうる。MHFが処方される、つまり、本明細書に記載の剤形が有効であると期待される適応症としては乾癬が挙げられる。本開示の剤形が治療的に有効であり得る他の適応症としては多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および関節炎が挙げられる。
乾癬は、角質の増殖および表皮の肥厚、ならびに真皮の血管増生および炎症細胞の浸潤を特徴とする。尋常性乾癬は、通常、頭皮、肘、膝、および臀部に銀色っぽいうろこ状の紅斑性プラークとして現れる。滴状乾癬は涙滴サイズの病変として発症する。
炎症性関節炎としては、関節リウマチ、若年性関節リウマチ(若年性特発性関節炎)、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎等の疾患が挙げられ、上記各関節炎で関節の炎症が起こる。炎症性関節炎を含む免疫媒介性炎症性疾患の発症機序は、TNFおよびNK−κBシグナル経路が関与していると考えられている(Tracey et al.,Pharmacology&Therapeutics2008,117,244−279)。DMFはTNFを阻害することが示されておりそして炎症性関節炎を含む炎症性疾患はTNFおよびNK−κBシグナルが関与していると考えられるので、炎症性関節炎の治療に有用である可能性がある(Lowewe et al.,J Immunology2002,168,4781−4787)。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系の軸索を囲む絶縁性の髄鞘に対する自己免疫攻撃に起因する中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄により、電導に異常をきたし、局所軸索の破壊および非可逆的な神経細胞死を伴う深刻な疾患をもたらす。MSの症状は、特定のパターンの運動、知覚、感覚障害など個々の患者によって非常に異なる。MSは、多発性炎症病巣、脱髄斑、グリオーシス、そして脳および脊髄内の軸索病態によって病理学的に典型化され、そのすべてが神経障害の臨床症状に与する(例えば、Wingerchuk,Lab Invest2001,81,263−281;およびVirley,NeuroRx2005,2(4),638−649参照)。MSを誘発する原因となる事象は完全には理解されていないが、特定の遺伝的素因に加え自己免疫病因が環境要因と一緒になって関係していることを示唆する証拠がある。機能障害、身体障害、およびハンディキャップは、麻痺、感覚および認知障害、痙攣、振戦、協調の欠如、ならびに視覚障害として現れ、それらは個人の生活の質へ影響を及ぼす。MSの臨床経過は個人により異なるが、その疾患は常に3つの形式:再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、および一次性進行型多発性硬化症、に分類できる。
炎症性腸疾患(IBD)は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、大腸そして場合により小腸の炎症疾患群である。消化管粘膜の正常領域の間に炎症領域があること特徴とするクローン病は口から肛門までの消化管のいずれの部分にも影響し得る。主な消化器系の症状は、腹痛、下痢、便秘、嘔吐、体重減少および/または体重増加である。また、クローン病は、皮膚の発疹、関節炎、および眼の炎症を引き起こすこともある。潰瘍性大腸炎は、大腸または結腸において潰瘍または開口傷を有するという特徴がある。潰瘍性大腸炎の主症状は、典型的には、定常的な下痢で進行と共に徐々に血液の混入が起こる。他の種類の腸疾患としては、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎、ベーチェット性大腸炎、および不確定性大腸炎が挙げられる。
喘息は、気道が時々狭窄し、炎症を起こし、そして過剰な量の粘膜により覆われる可逆性な気道閉塞である。喘息の症状としては、呼吸困難、喘鳴、胸部絞扼感、および咳が挙げられる。喘息の発症は、空気中のアレルゲン、食物アレルギー、医薬、吸入刺激物質、身体運動、呼吸器の感染、心理的ストレス、ホルモンの変化、寒冷、またはその他の要因により誘発されうる。
慢性閉塞性気道疾患としても知られる慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、完全には可逆性でない気道中の空気の流れが病理学的に制限されていることを特徴とする疾患群であり、慢性肺炎、気腫等の症状、ならびに、石綿肺、じん肺症、および肺新生物等の他の肺疾患が挙げられる(例えば、Barnes,Pharmacological Reviews2004,56(4),515−548参照)。空気の流れが制限されることは、通常、進行性であり、有害な粒子や気体に対する肺の異常炎症性応答に関連する。COPDは、数ヶ月または数年にわたり持続し、喘鳴および痰を発生するしつこい咳を伴うこともある息切れを特徴とする。COPDは、喫煙により発症することが最も多いが、炭塵、アスベスト類、都市公害、または溶剤等の他の空気中の刺激物質によって発症することもある。COPDは、末梢気道の線維症および閉塞症を伴う慢性閉塞性肺炎、気腔の増大および肺実質の破壊を伴う気腫、肺の弾力の喪失、および末梢気道の閉塞を包含する。
パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患は、進行性の機能障害および神経細胞の死を特徴とする。NF−κBを阻害することが、神経変性疾患の治療目的として提案されている(CamandolaおよびMattson,Expert Opin Ther Targets2007,11(2),123−32)。
パーキンソン病は、筋肉が休んでいるときの振戦(安静時振戦)、随意運動の緩慢、および筋強剛(筋固縮)を特徴とするゆっくりと進行する神経系の変性疾患である。パーキンソン病において、基底核、例えば、黒質の神経細胞が変性し、それにより、ドーパミンの産生が低下し、基底核における神経細胞間の結合数が低減する。結果として、基底核は滑らかな筋肉運動および姿勢の協調的な動きができず、振戦を引き起こし、協調運動失調、および緩慢で低下した運き(動作緩慢)を引き起こす(Blandini,et al.,Mol.Neurobiol.1996,12,73−94)。
アルツハイマー病は、神経細胞の喪失、老人斑の発生、および神経原線維の絡まりを含む脳組織の変性を特徴とする進行性の精神機能の喪失である。アルツハイマー病では、脳の一部が変性し、神経細胞が破壊され、そして神経伝達物質への生命維持性の神経細胞の応答が低下する。脳組織における異常は、老人斑(senile plaques)または老人斑(neuritic plaques)、例えば、アミロイドと呼ばれる異常な不溶性タンパク質を含む死滅神経細胞の凝集塊および神経原線維の絡まり、神経細胞中の不溶性タンパク質の捻じれた繊維からなる。
ハンチントン病は、新線条体および皮層において特定の細胞の死滅が起こる常染色体優位神経変性疾患である(Martin,N Engl J Med1999,340,1970−80)。ヒトでは、40歳〜50歳の間に発症が起こり、発症時の年齢から生存する平均年数は14〜20年である。ハンチントン病は、一般に死に至る病であり、有効な治療法は存在しない。症状としては、特徴的な運動障害(ハンチントンコレア)、認知障害、および精神症状が挙げられる。この疾患は、タンパク質ハンチンチン内のCAGでコードされたポリグルタミンリピートの異常な伸長をコードする突然変異が原因である。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、脳、脳幹、および脊髄中の運動神経細胞の特定の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である(Rowland and Schneider,N Engl J Med2001,344,1688−1700)。ALSは、脚から始まる頻度は低く、手の筋力低下から始まることが多く、その筋力低下はやがて多肢におよぶ。筋力低下は、時間の経過とともに増加し、筋単収縮および緊張を特徴とする痙攣が生じ、その後、筋肉の痙攣がおこり、振戦を伴うこともある。平均発症年齢は55歳であり、臨床的に発症した後の平均寿命は4年である。唯一認知されているALS治療剤はリルゾールであるが、これは生存をたった約3ヶ月延長できるのみである。
MHFもしくはMHFプロドラッグ、例えば、DMFまたは式(I)もしくは(II)の化合物等が治療に有用であり得るその他の疾患および症状としては、リューマチ、環状肉芽腫、狼瘡、自己免疫性心臓炎、湿疹、サルコイドーシスおよび自己免疫疾患、例えば、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、I型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧 血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症、視神経炎、視神経脊髄炎、亜急性壊死性脊髄症、バロー同心円硬化症、横断性脊髄炎、スザック症候群、中枢神経系の血管炎、神経サルコイドーシス、シャルコー・マリー・トゥース病、進行性核上性麻痺、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、腫瘍随伴症状、原発性側索硬化症、アルパース病、平山病、副腎白質萎縮症、アレキサンダー病、カナバン病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、シルダー病、ゼルウィガー症候群、シェーグレン症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染、および腫瘍が挙げられる。
本明細書に記載の剤形および治療のための上記化合物等の使用は、投薬レジメンにより治療的なレベルの血漿濃度およびAUCを達成可能である限り、いかなる特定の経口投薬レジメンにも限定されない。血漿中のMHFについて所望の濃度およびAUCを得るために、MHFもしくはMHFプロドラッグは、対象の体重1kgにつき、1日あたり、約0.001mg/kg〜約50mg/kg、約0.01mg/kg〜約25mg/kg、または約0.1mg/kg〜約10mg/kgの用量レベルで、1日1回、2回、3回、4回、またはそれ以上の回数で投与することができる。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表2に示す成分を使用して製造した。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表3に示す成分を使用して製造した。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表4に示す成分を使用して製造した。
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例1、2、および3に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するpH1.2の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するpH6.8の溶解培地内に投入した。溶解容器(USP,Type I,basket)は、当初750mLの0.1N塩酸(pH1.2)を含んでいた。溶解から2時間後、250mLの200mMリン酸三ナトリウムを容器に加え、pHを1.2から6.8に調整した。溶解培地を37℃に維持し、100rpmで撹拌した。
実施例1および2に従って調製した遅延放出腸溶性コーティング錠剤を経口投与した後のカニクイザルの血液中のMHFの濃度±1SDを図4および5に示す。これらの図中、実施例1の錠剤を投与した後のMHF濃度を白丸で示す。実施例2の錠剤を投与した後のMHF濃度を黒丸で示す。図4のデータは絶食状態に投与した動物のもので、図5のデータは摂食状態に投与した動物のものである。
実施例1および2に従って調製した錠剤(錠剤当たり100mgの(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート)を、4匹の成体雄カニクイザル(Macaca fascicularis)(各サルの体重は約4〜5kg)群に経口投与した。各サルは、絶食または摂食状態のいずれかで2個の錠剤を投与した。すべての動物は、試験前に一晩絶食させた。摂食群は、朝に各試験製剤を投与する30分前に混合食品を強制経口投与により動物に摂食させた。絶食群は、動物を投与から4時間絶食させたままにした。血液試料(1.0mL)を、投与前および経口投与から24時間後に、全ての動物の大腿静脈から得た。血液を、予め冷却したK2EDTA中に回収し、アセトニトリルで急冷し、−50℃〜−90℃で保存してから分析した。投与セッションの間に最低7日間の洗浄期間を設けた。
試料および標準品を調製するために、300μLのアセトニトリルを1.5mLのエッペンドルフチューブに加えた。
サル血液中のMMF濃度は、Agilent Binaryポンプおよびオートサンプラーを備えたAPI4000LC/MS/MS装置を使用して決定した。カラムは、2〜8℃で作動するLunaC8(2)4.6×150mmの5μカラムである。移動相は、(A)0.1%ギ酸を有する水、および(B)0.1%ギ酸を有するアセトニトリルである。勾配条件は、1分間Bを2%で、3.5分間でBを95%に増加させてから2分間保持し、その後5.6分間でBを2%に減少させてから2.3分間保持した。30μLの試料をカラムに注入した。Turbo−Ion Spray源を使用し、マイナスイオンモードで128.95/84.8のMRM遷移について検出した。ピークを、Analyst 1.5定量ソフトウエアを用いて積分した。
実施例3に従って製造した錠剤からのインビトロ溶解プロファイルに対する圧縮コーティングの効果を実証するために、実施例3の圧縮コーティングされた錠剤のコア(すなわち、マントルを付着する前の中間産物)からの溶解プロファイルを実施例4に記載の方法に従って検査し、実施例3の圧縮コーティングされた最終錠剤からの溶解プロファイルと比較した。図6は、コア(白三角)と圧縮コーティングされた錠剤(黒菱形)のプロファイルの比較により、圧縮コーティングが薬剤の放出まで2時間の遅延をもたらすことを示す。
実施例2に従って製造した錠剤からのインビトロ溶解プロファイルに対する圧縮コーティングの効果を実証するために、実施例2の圧縮コーティングされた錠剤のコア(すなわち、マントルを付着する前の中間産物)からの溶解プロファイルを実施例4に記載の方法に従って検査し、実施例2の圧縮コーティングされた最終錠剤からの溶解プロファイルと比較した。図7は、コア(白三角)と圧縮コーティングされた錠剤(黒菱形)のプロファイルの比較により、圧縮コーティングが2時間の遅延および略ゼロ次の放出プロファイルをもたらすことを示す。
コア内の持続放出ポリマーの割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、実施例1の錠剤と比較してコア内のヒプロメロース2208(100000MPa・sの粘度)のレベルが大きく異なることを除き、実施例1に概説したのと同じ方法に従って2種の異なる錠剤製剤を製造した。よって、実施例1の錠剤では8重量%のHPMCを含有するのに対し、実施例8の2種の錠剤ではそれぞれ5重量%および10重量%のHPMCを含有していた。参照のために実施例1の錠剤製剤を含む各種錠剤製剤を、表6に示す。
マントル内の持続放出ポリマーの粘度を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、マントル内のヒプロメロース2208の粘度が様々な錠剤を製造した(実施例9aでは、100mPa・s,実施例9bでは4000mPa・s、そして実施例9cでは100mPa・sおよび4000mPa・sを組み合わせて有効な粘度〜2000mPa・sとする)。製剤の詳細を表7に示す。
マントル内のヒプロメロース2208(100mPa・sの粘度)の割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、コア内のヒプロメロース2208(100000mPa・s)は5重量%で、マントル内のヒプロメロース2208(100MPa・s)のレベルが異なることを除き、実施例1に概説したのと同じ方法に従って錠剤を製造した(実施例8aではマントル内のヒプロメロースは30%、実施例10ではマントル内のヒプロメロースは40%)。参照のために実施例1および実施例8aの錠剤製剤を含む各種錠剤製剤を、表8に示す。
マントル内のヒプロメロース2208(100mPa・s)の割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、マントル内のヒプロメロース2208(100MPa・s)のレベルが異なる2種類の錠剤を製造した(実施例11aでは20%、実施例11bでは30%)。これらの錠剤製剤を、表9に示す。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含有する圧縮コーティングされた錠剤についての安定性試験を、100mg、5°C、25°C/60%RH、30°C/65%RH、および40°C/75%RHで行った。安定性試験において使用した錠剤は、表10に概説する組成物を有していた。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬物動態に関し、健康な成人対象において検査した。12人健康な成人の希望者(男女)が試験に参加した。12人の対象全員に、実施例3の剤形を、各投与間に2週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。剤形は100mgの(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート(メチル水素フマレートの当量は54mg)を含有していた。
本実施例は、様々な量の酢酸の存在下におけるMHFプロドラッグ、(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートおよびDMFの分解について研究した。各プロドラッグを、40℃で各濃度の酢酸ナトリウム(0.0M、0.1M、0.5M、2.0M、3.0M、および4.0M)を有するpH6.0のリン酸バッファ内に投入した。プロドラッグの存在は、42時間まで経時的に測定した。プロドラッグの分解速度は、以下の式により表すことができる:ln(A)=ln(A0)−Kobs・t(式中、Aはプロドラッグ濃度、A0は時間0でのプロドラッグ濃度、そしてKobsはln(A)を時間(t)に対してプロットした曲線の傾きである)。したがって、Kobsが高いほど、プロドラッグはより速く分解する。よって、Kobsはプロドラッグ安定性の尺度であり、Kobsが低いプロドラッグほど、Kobsが高いプロドラッグよりも安定ということである。(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートおよびDMFのKobsを、図14に酢酸濃度の関数としてプロットする。
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表15に示す成分を使用して製造した。
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表16に示す成分を使用して製造した。
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表17に示す成分を使用して製造した。
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表18に示す成分を使用して製造した。
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表19に示す成分を使用して製造した。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表20に示す成分を使用して製造した。
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例15,16,17、および18に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するpH1.2の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するpH6.8の溶解培地内に投入した。溶解容器(USP,Type I,basket)は、当初750mLの0.1N塩酸(pH1.2)を含んでいた。溶解から2時間後、250mLの200mMリン酸三ナトリウムを容器に加え、pHを1.2から6.8に調整した。溶解培地を37℃に維持し、100rpmで撹拌した。
実施例19の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例21に記載の方法に従って検査した。図17に示すように、実施例19に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約2時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、24時間目には90%超の放出に達した。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート以外の実施例20の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例21に記載の方法に従って検査した。図18に示すように、実施例20に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約2時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、23時間目には90%超の放出に達した。
Ozeki et al.の米国特許第7,811,488号の製造例に記載のタイプの錠剤プレスのパンチ、つまり、加圧可能で平坦な縁を有し内径が8.5mmで外径が10.0mmの二重構造を有するパンチ表面に、少量のステアリン酸マグネシウムを加え、中央パンチ下部を下方の位置に保持しつつ、外側パンチ下部により囲まれた中央パンチ下部の上方の空間に、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の重量比が40:60の混合物を15mg加える。その後、中央パンチ上部および中央パンチ下部が互いに近づく方向に移動させ、手動で圧縮し、表面を平坦にする。次に、中央パンチ下部を下方の位置に保持しつつ、外層下部により囲まれたラクトースおよびHPMCの一時的な成形物の上方の空間に、(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートおよびHPMCの重量比が90:10の混合物を300mg加える。その後、中央パンチ上部および中央パンチ下部が互いに近づく方向に移動させ、成形物の形を維持するように手動で一時的に圧縮する。次に、下層を下方の位置に保持しつつ、ラクトース、HPMC、および(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートから成る成形物の上方および周辺のダイ内の空間に、ラクトースおよびHPMCの重量比が40:60の混合物の残り60mg加え、一時的な(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの形成物をラクトースおよびHPMC内に完全に取り囲んだ。その後、中央パンチ上部および中央パンチ下部が互いに近づく方向に移動させ、油圧式ハンドプレスを用い約1.4トンの圧縮力で錠剤にする。各錠剤は375mgであり、3.40mmの厚さを有し、270mgの(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含有する。外側のラクトースおよびHPMCマントル層の径方向の厚さは0.75mmである。
実施例24に記載のものと同様の錠剤を、以下の違いを除き、同じ装置および同じ方法を用いて製造した。錠剤コアには、ジメチルフマレートおよびHPMCの重量比が90:10の混合物を300mg使用した。各錠剤は375mgであり、3.40mmの厚さを有し、270mgのジメチルフマレートを含有する。外側のラクトースおよびHPMCマントル層の径方向の厚さは0.75mmである。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表22に示す成分を使用して製造した。
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表23に示す成分を使用して製造した。
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例26に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するpH1.2の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するpH6.8の溶解培地内に投入した。溶解容器(USP,Type I,basket)は、当初750mLの0.1N塩酸(pH1.2)を含んでいた。溶解から2時間後、250mLの200mMリン酸三ナトリウムを容器に加え、pHを1.2から6.8に調整した。溶解培地を37℃に維持し、100rpmで撹拌した。検査剤形について、溶解培地の試料を、各図に記載の時点で採取した。溶解培地 試料における(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの量は、C18カラムを用いた逆相HPLC、表24に従った7分間の勾配法(移動相Aは水/0.1%H3PO4で移動相Bは水/アセトニトリル/H3PO4(容積比:10/90/0.1)を用い、210nmでのUV検出)により決定した。
実施例27の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例28に記載の方法に従って検査した。図20に示すように、実施例27に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約1時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、16時間目には90%超の放出に達した。
Claims (29)
- (A)(i)(a)メチル水素フマレート(MHF)、(b)MHFのプロドラッグ、(c)(a)または(b)の医薬的に許容される塩、および(d)これらの任意の組み合わせから選択される化合物、ならびに(ii)1つまたは複数のコア錠剤化賦形剤を含む錠剤コア;ならびに
(B)前記錠剤コアのまわりを囲んでいる圧縮コーティング層であり、(i)8を超えるpKaを有するプロトン供与性酸性材料、(ii)2未満のpKaを有するプロトン受容性塩基性材料(iii)天然ガムまたは多糖、(iv)中性のポリマー塩、または(v)脂質のいずれかである材料を含むコーティング層;
を含む経口医薬錠剤であって、
コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後2時間の期間にわたって、化合物の20%以下しか放出しない、経口医薬錠剤。 - コーティング層の材料は、カルボン酸部分を実質的に含まない非イオン性ポリマーである、請求項1に記載の経口医薬錠剤。
- コーティング層の材料は、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルポリマー、および非イオン性ポリビニルアルコールポリマーから選択される、請求項1又は2のいずれかに記載の経口医薬錠剤。
- 錠剤コアは即時放出製剤を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 錠剤コアは持続放出製剤を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 錠剤コアおよびコーティング層の少なくとも一方は持続放出剤を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 持続放出剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースから選択される、請求項6に記載の経口医薬錠剤。
- 錠剤は、1:1〜1:3のコア重量:圧縮コーティング重量比を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 前記水溶液中に錠剤を投入した後2時間の期間にわたって、化合物の10%以下しか放出しない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- コーティング層は、結合剤、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤から選択される1つまたは複数の賦形剤を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- コア錠剤化賦形剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- コーティング層の材料は、10を超えるまたは0未満のpKaを有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 化合物は、メチル水素フマレートを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 化合物は、メチル水素フマレートのプロドラッグを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- メチル水素フマレートのプロドラッグは、式(I):
R1およびR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C3-11シクロアルキル、置換C3-11シクロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12シクロアルキルアルキル、C7-12アリールアルキル、および置換C7-12アリールアルキルから選択され;またはR3およびR4は、結合している窒素と一緒になって、C4-10ヘテロアリール、置換C4-10ヘテロアリール、C4-10ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し;
nは0〜4の整数であり;かつ
Xは、独立して、単一の酸素原子および一対の水素原子から選択される;
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−CF3、=O、−NO2、ベンジル、−C(O)NR11 2、−R11、−OR11、−C(O)R11、−COOR11、および−NR11 2から選択され(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される);そして
Xが単一の酸素原子の場合、当該酸素原子は二重結合により炭素と結合してカルボキシル基を形成し、そしてXが一対の水素原子の場合、各水素原子は単結合により炭素と結合している)
の化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項14に記載の経口医薬錠剤。 - MHFのプロドラッグは、ジメチルフマレート、(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート、(N,N−ジメチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項15に記載の経口医薬錠剤。
- MHFのプロドラッグは、(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む、請求項17に記載の経口医薬錠剤。
- 化合物は、メチル4−モルホリン−4−イルブチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート、メチル5−モルホリン−4−イルペンチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートHCl、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項16に記載の経口医薬錠剤。
- 50〜900mgのプロドラッグを含有する、請求項18に記載の経口医薬錠剤。
- 100〜400mgのプロドラッグを含有する、請求項18に記載の経口医薬錠剤。
- 前記水溶液中に投入した後3時間以内に、化合物の少なくとも80%を放出する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 前記水溶液中に投入した後少なくとも6時間の期間にわたって、化合物の少なくとも80%を放出する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の経口医薬錠剤。
- 患者における疾患を治療する方法であって、当該疾患の治療を必要とする患者へ請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬錠剤を経口投与することを含む方法。
- 経口投与は、前記経口投与から24時間以内の時点で、患者の血漿中MHFの治療濃度が少なくとも0.7μg/mlであるのに十分である、請求項24に記載の方法。
- 経口投与は、前記経口投与開始から24時間にわたり、時間に対する血漿中メチル水素フマレート濃度の曲線の下面積(AUC)が少なくとも12.0μg・hr/mlであるのに十分である、請求項24または25のいずれかに記載の方法。
- 疾患は、多発性硬化症である、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、乾癬である、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、狼瘡、クローン病、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎から選択される、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
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