KR20140035995A

KR20140035995A - 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법

Info

Publication number: KR20140035995A
Application number: KR1020147000390A
Authority: KR
Inventors: 존 구조우스키; 윌리엄 키스먼; 어윈 얼댐
Original assignee: 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드
Priority date: 2011-06-08
Filing date: 2012-06-08
Publication date: 2014-03-24
Also published as: SG195227A1; DK2718257T3; JP2014522413A; NZ618178A; CY1119920T1; SI2718257T1; CA2838271A1; PL2718257T3; JP6385273B2; LT2718257T; MX2013014320A; EP2718257B1; AU2012267524A1; RS56972B1; NO2820009T3; HUE036085T2; JP2018162266A; IL229656A0; BR112013031616A2; CN103649041A

Abstract

본 발명은 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법을 기술하고 있다. 상기 방법은 산 촉매로서 황산의 존재 하에 푸마르산 및 메탄올의 에스터화를 포함한다. 고순도 다이메틸 푸마레이트는 황산다이메틸을 미량보다 적게 포함한다. 본 발명은 또한 입자 크기가 20 내지 250㎛인 고순수 다이메틸 푸마레이트를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING HIGH PURITY AND CRYSTALLINE DIMETHYL FUMARATE}

제공된 방법은 예시적이고, 청구된 실시양태의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

일 실시양태에서, 본 발명은 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법으로서, 반응 혼합물 내에,

(a) 푸마르산과;

(b) 메탄올을;

(c) 황산의 존재 하에;

반응시켜 황산다이메틸을 낮은 수준으로 포함하는 생성물 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법을 제공한다.

일 실시양태에서, 상기 생성물 혼합물 내 황산다이메틸의 수준은 4.0ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 상기 생성물 혼합물 내 황산다이메틸의 수준은 3.0ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 상기 생성물 혼합물 내 황산다이메틸의 수준은 2.0ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 상기 생성물 혼합물 내 황산다이메틸의 수준은 1.0ppm 미만이다.

(1) (a) 푸마르산과;

(b) 메탄올을;

(c) 황산의 존재 하에;

반응시켜 황산다이메틸을 낮은 수준으로 포함하는 생성물 혼합물을 얻는 단계; 및

(2) 상기 다이메틸 푸마레이트의 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법을 제공한다.

일 실시양태에서, 상기 다이메틸 푸마레이트의 입자 크기는 약 20㎛ 내지 약 250㎛ 범위이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법으로서, 상기 결정형은 대략 10.96 및 22.01에서의 °2θ로 표시되는 피크를 특징으로 하고, 반응 혼합물 내에,

(a) 푸마르산과;

(b) 메탄올을;

(c) 황산의 존재 하에;

반응시켜 황산다이메틸을 낮은 수준으로 포함하는 생성물 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법을 제공한다.

일 실시양태에서, 상기 결정형은 대략 24.07, 24.11, 24.17 및 27.39에서의 °2θ로 표시되는 피크를 추가로 특징으로 한다.

일 실시양태에서, 상기 방법은 유기 용매를 사용하여 다이메틸 푸마레이트를 재결정화하는 단계를 추가로 포함한다.

일 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세톤, 아니솔, 벤질 알코올, 1-부탄올, 2-부탄올, 쿠멘, 다이클로로메탄, 다이에틸 에터, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올, 에틸렌 글라이콜, 에틸 포르메이트, 물, 헵탄, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 에터, 아이소프로필 아세테이트, 아이소옥탄, 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 메틸 아이소부틸 케톤, 나이트로벤젠, N-메틸피롤리돈(NMP), 1-옥탄올, 아이소펜탄올, 프로필 아세테이트, 1-프로판올, 2-프로판올, 피리딘, t-부틸 메틸 에터(TBME), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이에틸아민, 트라이플루오로톨루엔, 톨루엔, p-자일렌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 다이메틸 푸마레이트를 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형을 제공한다.

다이메틸 푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 다이메틸 푸마레이트의 입자 크기는 약 20㎛ 내지 약 250㎛ 범위인 약제학적 조성물이 제공된다.

도 1은 다양한 황산 양 하에 65℃에서 다이메틸 푸마레이트의 동역학 및 평형 형성을 제공한다.

본 발명은 산 촉매 및 물 봉쇄제(sequestrant)로서 황산의 존재 하에 푸마르산 및 메탄올을 에스터화하여 고순수 다이메틸 푸마레이트를 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 황산다이메틸을 미량보다 적게 포함하는 고순도 다이메틸 푸마레이트를 생성시키는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 또한 입자 크기가 20 내지 250㎛인 고순수 다이메틸 푸마레이트를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 적어도 97%의 입자가 250㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 다이메틸 푸마레이트를 제공한다.

푸마르산은 효소 푸마라제에 의해 말레산으로 수화되는 시트르산 사이클에서 중간체이다. 건선의 치료를 위한 푸마르산의 사용은 1959년에 도입되었다. 푸마르산은 또한 마우스에서 에이를리히(Ehrlich) 고형 종양 세포의 성장을 지연시키는 것으로 나타났다. Kuroda, K., et al., Cancer Res. 36:1900-1903 (1976).

푸마르산의 이미 공지된 염 및 유도체는 친유성 장기 경계 층에서 이의 짧은 잔류 시간 동안 이의 비교적 강한 극성 친수성 특성으로 인해 재흡수되지 않거나, 단지 불충분하게 재흡수된다. 이런 이유로, 두통, 트림, 현기증, 구역, 구토, 복부 및 장 경련, 설사 및 홍조를 포함하는 부작용을 야기하는 고용량이 사용된다. 푸마르산, 이의 염 및 유도체, 예컨대 다이하이드록시 푸마르산, 푸마라마이드 및 푸마로나이트릴의 고용량은 허용되지 않는 부작용 및 고독성을 갖고, 이는 이러한 치료가 어쩔 수 없이 금기되게 한다. 문헌[P. Holland, et al., Brit. J. Dermatol. 85:259-263 (1971)]을 참조한다.

1980년대에, 주성분으로서 다이메틸푸마레이트 및 모노에틸 푸마레이트를 포함하는 푸마르산 에스터의 더 표준화된 경구 제제가 개발되었다. 경구 섭취 후, 다이메틸 푸마레이트는 메틸 하이드로겐 푸마레이트로 신속히 가수분해된다. 메틸 하이드로겐 푸마레이트의 생물학적 반감기는 36시간이고, 30%가 혈청 단백질에 의해 결합된다. 문헌[Schilling, S., et al., Clin. Exp. Immunol. 145:101-107 (2006)].

미국 특허 제4,851,439호는 프로드럭 형태의 푸마르산 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제4,959,389호는 건선 및 건선성 관절염의 치료를 위한 푸마르산 모노알킬 에스터의 적어도 하나의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,424,332호는 푸마르산 모노알킬 에스터의 칼슘철, 마그네슘철, 아연철 및 철염을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,451,667호는 원인 불명으로 야기된 질환의 치료를 위한 하기 화학식의 푸마르산의 유도체를 개시하고 있다:

상기 식 중,

R¹은 수소 원자, C_1-8 알킬 기 또는 Na, Ca 또는 Zn 등과 같은 금속 양이온이고;

R²는 포화 또는 불포화 지방족 C_6-24 알킬 기, 소랄렌-9-일, 레티닐, α-토코페릴, 칼시페릴, 코르티코스테로이드-21-일 또는 모노사카라이드-ω-일이다.

미국 특허 제6,277,882호는 건선, 건선성 관절염, 신경피부염 및 국한성 장염 크론병을 치료하기 위한 조성물을 제조하기 위한 알킬 하이드로겐 푸마레이트의 용도를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,355,676호는 건선성 관절염, 신경피부염, 건선 및 국한성 장염 크론병의 치료를 위한 임의로 다이알킬 푸마레이트와 혼합된 푸마르산 모노알킬 에스터의 염의 용도를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,359,003호는 이식 약제를 위한 푸마르산 모노알킬 에스터의 용도를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,858,750호는 미토콘드리아 질환의 치료를 위한 푸마르산 유도체의 약제학적 조성물의 용도를 개시하고 있다. 미국 특허 제7,320,999호는 자가면역 질환의 치료를 위한 다이알킬 푸마레이트의 용도를 개시하고 있다.

유전독성 불순물의 생성 및 분석과 관련하여 의약품의 제조 및 규제가 상당히 중요하다. 미국 특허 출원 제2009/0112016호는 부산물 형성을 감소시키기 위한 에스터화 반응에서의 설폰화 수지 촉매의 용도를 개시하고 있다. 본 발명자들은 이 촉매가 해로운 부반응으로 어려운 임의의 촉매화된 에스터화 공정에 유용하고, 푸마르산이 본 발명의 바람직한 유기 산이라는 것을 개시하고 있다(6 페이지, 문단 [0073]).

미국 특허 출원 제2002/0002306호는 용이하게 분리 가능하고 비부식성인 불균일 VIII족 촉매의 사용에 의한 촉매 잔류물을 포함하지 않는 다이메틸 푸마레이트를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 본 발명자들은 농축 황산과 같은 산에 의한 말레에이트의 이성질체화가 반응 용기를 부식시킬 수 있고 남은 설페이트 이온이 경화에 해롭게 영향을 미칠 수 있다고 기술하고 있다(1 페이지, 문단 [0006]).

따라서, 황산다이메틸을 미량보다 적게 포함하는 고순도 다이메틸 푸마레이트를 합성하기 위한 확장성 산업 공정을 제공하기 위한 필요성이 당해 분야에 존재한다.

추가로, 황산다이메틸을 미량보다 적게 포함하는 고순수 다이메틸 푸마레이트 I 결정형을 합성하기 위한 확장성 산업 공정을 제공하기 위한 필요성이 당해 분야에 존재한다.

본 발명의 방법은, 다양한 실시양태에서, 황산의 존재 하에 푸마르산 또는 이의 염을 메탄올과, 공용매와 같이 또는 공용매 없이, 반응시키는 것을 포함한다.

반응식 1

다이메틸 푸마레이트의 에스터화가 반응식 1에 도시되어 있다. 양성자 전달인 제1 단계가 매우 신속히 일어나고, 반응 조건 하에 비가역적이다. 메탄올에 의한 에스터화인 제2 단계가 1당량의 물의 형성 하에 일어난다. 에스터화 반응은 가역적이고, 한정된 조건 하에 반응은 평형에 도달한다. 평형은 예를 들면 메탄올 농도를 증가시키고/시키거나 반응 혼합물로부터 물을 제거함으로써 생성물을 향해 이동한다. 그러나, 반응 동안 물 농도 증가는 평형을 출발 물질을 향해 다시 이동시키고 부분 에스터 가수분해를 발생시킨다.

다이메틸 푸마레이트를 생성시키는 에스터화 반응은 메틸 하이드로겐 푸마레이트와 생성물인 다이메틸 푸마레이트 사이에 평형에 도달한다. 메탄올 중의 제한된 푸마르산 용해도로 인해 초기 불균일 반응은 점진적으로 반응 온도로 가열 시(60 내지 70℃에서의 환류) 균일 반응이 된다.

메틸 하이드로겐 푸마레이트(MHF)가 출발 물질인 푸마르산으로부터 다소 신속히 형성된다. MHF 및 생성물 다이메틸 푸마레이트에 대한 평형 수준에 도달하는 데 필요한 시간은 사용된 황산(촉매)의 양에 따라 달라진다. 이 결과는 상이한 양의 황산 촉매(0.01, 0.05 및 0.25몰 당량)에 의한 반응에 대해 도 1에 도시되어 있다. 이 반응은 검출 가능한 메틸 하이드로겐 푸마레이트 없이 유사한 분리 수율(78 내지 79%)로 다이메틸 푸마레이트를 생성시킨다. 반응 프로필은 충분히 긴 시간 동안 반응이 유지되는 경우 사용된 황산 촉매의 모두 수준에서 생성물의 평형 농도가 성취된다는 것을 제시한다.

용어 "약"은 본 명세서에서 소정의 수의 플러스 또는 마이너스 1 내지 10%를 의미하기 위해 사용된다.

과량의 메탄올이 반응에서 통상적으로 사용된다. 일 실시양태에서, 푸마르산 및 메탄올을 푸마르산 1킬로그램당 약 2.0 내지 약 10.0, 약 2.0 내지 약 9.0, 약 2.0 내지 약 8.0, 약 2.0 내지 약 7.0, 약 2.0 내지 약 6.0, 약 3.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 9.0, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.0 내지 약 9.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 8.0 또는 약 5.7 내지 약 8.6리터의 메탄올의 비로 함께 첨가할 수 있다. 다른 실시양태에서, 메탄올 대 푸마르산의 비는 1킬로그램당 약 6.0리터, 약 6.5리터, 약 7.0리터, 약 7.5리터, 약 8.0리터 또는 약 8.5리터이다. 다른 실시양태에서, 메탄올 대 푸마르산의 비는 1킬로그램당 약 5.77리터 내지 1킬로그램당 약 5.87리터이다. 일 실시양태에서, 푸마르산 및 메탄올을 푸마르산 1킬로그램당 약 500 내지 약 1000, 약 500 내지 약 900, 약 500 내지 약 800, 약 600 내지 약 1000, 약 600 내지 약 900, 약 600 내지 약 800, 약 700 내지 약 800 또는 약 740 내지 약 742킬로그램의 메탄올의 비로 함께 첨가할 수 있다.

반응 동안 물 농도 증가는 출발 물질을 향해 다시 평형을 이동시키고 부분 에스터 가수분해를 발생시킨다. 따라서, 반응 혼합물에 첨가되는 물의 양을 낮게 유지시키는 것이 바람직하다. 일 실시양태에서, 출발 반응 물질 내의 물의 양은 약 0.5 내지 약 6.0%, 약 0.5 내지 약 5.5%, 약 1.0 내지 약 6.0%, 약 1.0 내지 약 5.0%, 약 1.0 내지 약 4.0%, 약 2.0 내지 약 5.0%, 약 2.0 내지 약 4.0% 또는 약 2.0 내지 약 3.0%이다. 일 실시양태에서, 반응 혼합물에 첨가되는 푸마르산 내의 물의 양은 0.5% 미만이다. 일 실시양태에서, 메탄올은 무수이다. 일 실시양태에서, 반응 혼합물에 첨가되는 메탄올 내의 물의 양은 약 0 내지 약 1%, 약 0 내지 약 0.5% 또는 약 0.5 내지 약 1.0%이다. 다른 실시양태에서, 반응 혼합물에 첨가되는 메탄올 내의 물의 양은 0.5% 미만이다. 일 실시양태에서, 반응 혼합물에 첨가되는 메탄올 내의 물의 양은 약 0 내지 약 1%, 약 1 내지 약 0.5% 또는 약 0.1 내지 약 0.5%이다. 다른 실시양태에서, 반응 혼합물에 첨가되는 메탄올 내의 물의 양은 0.1% 미만이다.

반응을 촉매화하기 위해 충분한 양으로 산 촉매를 사용한다. 산 촉매는 또한 반응 부산물로서 생성된 물에 대한 탈수제 또는 건조제로서 작용할 수 있다. 일 실시양태에서, 산 촉매는 황산이다. 일 실시양태에서, 푸마르산 및 산 촉매를 약 1:0.01 내지 약 1:0.50 또는 약 1:0.238 내지 약 1:0.243의 몰 당량 범위로 푸마르산:산 촉매의 비로 함께 첨가한다. 다른 실시양태에서, 푸마르산:산 촉매의 비는 약 1:0.01, 1:0.10, 1:0.20, 1:0.30, 1:0.40 또는 1:0.50의 몰 당량이다.

몇몇 실시양태에서, 반응 혼합물은 반응을 화학적으로 방해하지 않는 추가의 비반응성 공용매를 포함할 수 있다. 비반응성 공용매의 비제한적인 예는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아이소부틸 케톤, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 메틸 t-부틸 에터, 다이부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔, 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 비반응성 공용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아이소부틸 케톤, 다이부틸 에터, 아니솔, 톨루엔, 헵탄 및 이들의 혼합물을 포함한다.

메탄올 내의 푸마르산의 용해도를 증대시키고 반응 속도를 증대시키기 위해 더 높은 반응 온도가 바람직하다. 물은 에스터화 반응 동안 부산물로서 생성된다. 분석은 반응 시작 시 2%로부터 반응 종료 시 5%로 물이 증가한다는 것을 보여준다. 반응 시스템이 평형 상태에 도달하기에 충분한 시간(보통 3시간 내)을 허용하여 일정한 수율을 성취할 수 있다. 일 실시양태에서, 반응 조건은 약 55℃ 내지 약 75℃, 약 60℃ 내지 약 75℃, 약 65℃ 내지 약 75℃, 약 70℃ 내지 약 75℃, 약 60℃ 내지 약 75℃ 또는 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서의 반응을 포함한다. 다른 실시양태에서, 에스터화를 위한 반응 온도는 약 60℃이다. 다른 실시양태에서, 에스터화를 위한 반응 온도는 약 70℃이다.

다이메틸 푸마레이트로의 푸마르산의 전환을 성취하기에 필요한 임의의 시간 동안 반응을 진행시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 반응은 약 1.5 내지 약 48시간 동안 진행한다. 다른 실시양태에서, 반응은 약 3.0 내지 약 27시간 동안 진행한다. 다른 실시양태에서, 반응은 약 1.5 내지 약 27시간 동안 진행한다. 다른 실시양태에서, 반응은 약 3.0 내지 약 48시간 동안 진행한다.

에스터화 공정 이후, 당해 분야에 공지된 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 다이메틸 푸마레이트를 결정화할 수 있다. 일 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트의 뜨거운 혼합물을 필터 매체를 통해 여과시킨다. 일 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트의 뜨거운 혼합물을 약 0℃ 내지 약 30℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 0℃ 내지 약 25℃ 또는 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킨다. 다른 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트의 뜨거운 혼합물을 25℃ 미만의 온도로 냉각시킨다. 일 실시양태에서, 뜨거운 생성물 혼합물을 약 7 내지 약 10시간, 약 8 내지 약 10시간, 약 9 내지 약 10시간, 약 7 내지 약 9시간 또는 약 8 내지 약 9시간 동안 냉각시킨다. 생성물 혼합물 냉각은 다이메틸 푸마레이트가 용액으로부터 결정화되고 메틸 하이드로겐 푸마레이트가 용액 내 잔류하게 한다. 일 실시양태에서, 냉각된 생성물 혼합물을 약 0.5 내지 약 5시간, 약 1 내지 약 5시간, 약 2 내지 약 5시간, 약 3 내지 약 5시간, 약 1 내지 약 4시간, 약 1 내지 약 3시간 또는 약 1 내지 약 2시간 동안 교반한다.

결정화 공정 이후, 당해 분야에 공지된 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 다이메틸 푸마레이트를 분리할 수 있다. 일 실시양태에서, 원심분리를 이용하여 생성물을 분리한다. 분리 후, 생성물을 유기 용매로 세척할 수 있다. 일 실시양태에서, 생성물을 메탄올로 세척한다. 일 실시양태에서, 생성물을 생성물 1킬로그램당 약 0.1 내지 약 6.0, 약 0.1 내지 약 5.0, 약 0.1 내지 약 4.0, 약 0.1 내지 약 3.0, 약 0.1 내지 약 1.5, 약 0.5 내지 약 6.0, 약 0.5 내지 약 5.0, 약 1.0 내지 약 6.0, 약 1.0 내지 약 5.0, 약 1.5 내지 약 6.0, 약 1.5 내지 약 5.5, 약 0.3 내지 약 0.7, 약 0.3 내지 약 0.6, 약 0.4 내지 약 0.9, 약 0.4 내지 약 0.8, 약 0.5 내지 약 0.8, 약 0.6 내지 약 0.8 또는 약 0.66 내지 약 6.49킬로그램의 메탄올로 세척한다. 다른 실시양태에서, 생성물을 생성물 1킬로그램당 약 1.44 내지 약 5.75킬로그램의 메탄올로 세척한다.

분리 공정 이후, 당해 분야에 공지된 종래 방법에 의해 다이메틸 푸마레이트를 건조시킬 수 있다. 다이메틸 푸마레이트의 건조의 정도는 시간, 온도에 따라 달라지고, 어느 정도는, 건조기의 유형 및 용량에 따라 달라진다. 다이메틸 푸마레이트는 측정 가능한 낮은 증기압을 갖는다. 따라서, 건조기 내에 감압 하에 물질을 위치시키는 것은 승화 및 후속 입자 크기 변화를 잠재적으로 수월하게 한다. 일 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 약 10 내지 약 50℃, 약 20 내지 약 50℃, 약 10 내지 약 40℃, 약 20 내지 약 40℃ 또는 약 10 내지 약 50℃의 온도에서 건조시킨다. 다른 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 약 23 내지 약 27℃의 온도에서 건조시킨다. 일 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 약 10 내지 약 200mbar, 약 20 내지 약 200mbar, 약 30 내지 약 200mbar, 약 20 내지 약 100mbar, 약 40 내지 약 100mbar 또는 약 30 내지 약 100mbar의 압력에서 건조시킨다. 다른 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 약 80 내지 약 100mbar의 압력에서 건조시킨다. 일 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 약 10 내지 약 100시간, 약 20 내지 약 90시간, 약 30 내지 약 80시간, 약 40 내지 약 80시간, 약 40 내지 약 70시간 또는 약 46 내지 약 72시간 동안 건조시킨다. 다른 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 약 46 내지 약 48시간 동안 건조시킨다.

건조 공정 이후, 당해 분야에 공지된 종래 방법을 이용하여 다이메틸 푸마레이트를 추가로 공정처리하여 원하는 입자 크기를 얻는다. 약물 생성물 공정을 위한 일정한 취급을 위해 적합한 크기의 입자를 생성하기 위해 입자 크기가 감소한다. 일 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 제트 분쇄로 공정처리한다. 일 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 250㎛ 미만의 입자 크기로 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 약 20 내지 약 1000㎛, 약 40 내지 약 1000㎛, 약 100 내지 약 1000㎛, 약 200 내지 약 1000㎛, 약 20 내지 약 750㎛, 약 20 내지 약 250㎛, 약 40 내지 약 750㎛, 약 40 내지 약 250㎛, 약 40 내지 약 100㎛, 약 100 내지 약 750㎛ 또는 약 100 내지 약 250㎛의 입자 크기로 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 97% 이상의 입자가 250㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기로 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 다이메틸 푸마레이트를 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99%의 입자가 250㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기로 감소시킨다.

본 명세서에서 보고된 입자 크기는 측정된 분포에 기초한다. 일 실시양태에서, "유효 길이 또는 유효 직경"이 계산되는 입자 용적에 광 산란을 상관시키는 레이저 회절 기술을 이용하여 입자 크기를 측정한다. 이 분포는 수천개의 입자의 측정에 기초한다. 입자 샘플은 건조 형태 또는 슬러리 형태일 수 있다. 일 실시양태에서, 입자 크기/분포를 결정하기 위해 사용되는 기기는 베크만 코울터(Beckman Coulter) LS230 또는 맬버른 마스터사이저(Malvern Mastersizer)이다.

다른 실시양태에서, 약물 생성물 공정으로부터 일정한 취급을 위해 적합한 크기의 입자를 생성하기 위해 푸마레이트 크기를 감소시킬 수 있다. 푸마레이트는 예를 들면 투여 후 생체내 메틸 하이드로겐 푸마레이트로 전환하는 화합물일 수 있다. 일 실시양태에서, 약제학적 조성물 내에 존재하는 약간의 푸마레이트만이 생체내 메틸 하이드로겐 푸마레이트로 전환된다. 일 실시양태에서, 푸마레이트는 다이메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 푸마르산, 모노메틸 푸마레이트의 염, 푸마르산의 염 또는 임의의 이들의 조합이다. 다른 실시양태에서, 푸마레이트는 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물일 수 있다:

상기 식 중, R₁ 및 R₂는 독립적으로 OH, O^-, C₁-C₆ 알콕시 또는 약학적으로 허용되는 이의 염이다. C₁-C₆ 알콕시는 예를 들면 C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₂ 알콕시, C₂-C₃ 알콕시, C₂-C₄ 알콕시, C₂-C₅ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알콕시로부터 선택될 수 있고, 선형 또는 분지형일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 푸마레이트는 다이알킬 푸마레이트이다. 일 실시양태에서, 푸마레이트를 제트 분쇄로 공정처리한다. 일 실시양태에서, 푸마레이트를 250㎛ 미만의 입자 크기로 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 푸마레이트를 약 20 내지 약 1000㎛, 약 40 내지 약 1000㎛, 약 100 내지 약 1000㎛, 약 200 내지 약 1000㎛, 약 20 내지 약 750㎛, 약 20 내지 약 250㎛, 약 40 내지 약 750㎛, 약 40 내지 약 250㎛, 약 40 내지 약 100㎛, 약 100 내지 약 750㎛ 또는 약 100 내지 약 250㎛의 입자 크기로 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 푸마레이트를 97% 이상의 입자가 250㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기로 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 푸마레이트를 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99%의 입자가 250㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기로 감소시킨다.

일 양태에서, 상기 방법은 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형을 포함하는 조성물을 생성시킨다. 상기 조성물은 실질적으로 순수한 I 결정형일 수 있다. 다이메틸 푸마레이트의 단일 결정 구조가 문헌[Kooijman, H., et al., Acta Crystallographica E60:o917-o918 (2004)]에 개시되어 있다. 상기 조성물은 10.96° 및 22.01°에서 °2θ에서의 X선 분말 회절에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 상기 조성물은 10.96°, 22.01°, 24.07°, 24.11°, 24.17° 및 27.39°의 2θ에서의 X선 분말 회절에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

미정제 다이메틸 푸마레이트의 용해에 적합한 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤, 아니솔, 벤질 알코올, 1-부탄올, 2-부탄올, 쿠멘, 다이클로로메탄, 다이에틸 에터, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올, 에틸렌 글라이콜, 에틸 포르메이트, 물, 헵탄, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 에터, 아이소프로필 아세테이트, 아이소옥탄, 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 메틸 아이소부틸 케톤, 나이트로벤젠, N-메틸피롤리돈(NMP), 1-옥탄올, 아이소펜탄올, 프로필 아세테이트, 1-프로판올, 2-프로판올, 피리딘, t-부틸 메틸 에터(TBME), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이에틸아민, 트라이플루오로톨루엔, 톨루엔, p-자일렌 또는 이들의 혼합물 중의 미정제 다이메틸 푸마레이트의 재결정화에 의해 I 결정형의 다이메틸 푸마레이트를 제조할 수 있다. 대안적으로, 미정제 다이메틸 용매의 용해에 적합한 온도에서 용매 혼합물, (예를 들면, THF, DMF, DMA 또는 NMP) 및 반용매(antisolvent), 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, t-부틸 메틸 에터(TBME), 아세톤, 아세토나이트릴, 1,2-다이메톡시에탄 또는 이들의 혼합물 중에 미정제 다이메틸 푸마레이트를 용해시킬 수 있다. 이후, 반용매를 I 결정형의 형성에 적합한 조건 하에 혼합물에 첨가할 수 있다. 예를 들면, 미정제 다이메틸 푸마레이트를 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물, 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물, 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물, 아세톤과 물의 혼합물, 에탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올과 물의 혼합물 중에 재결정화할 수 있다. 일 실시양태에서, 미정제 다이메틸 푸마레이트를 다이클로로메탄:메탄올의 1:1 혼합물로 재결정화한다. 다른 실시양태에서, 일 실시양태에서, 미정제 다이메틸 푸마레이트를 다이클로로메탄:메탄올의 약 1:1, 약 1:2 또는 약 2:1 혼합물로 재결정화한다. 다른 실시양태에서, 미정제 다이메틸 푸마레이트를 물:테트라하이드로퓨란의 약 1:1, 약 1:2 또는 약 2:1 혼합물로 재결정화한다. 다른 실시양태에서, 미정제 다이메틸 푸마레이트를 아세톤:물의 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3 또는 약 2:1 혼합물로 재결정화한다. 다른 실시양태에서, 미정제 다이메틸 푸마레이트를 에탄올:물의 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1 또는 약 1:2 혼합물로 재결정화한다. 다른 실시양태에서, 미정제 다이메틸 푸마레이트를 메탄올:물의 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1 또는 약 1:2 혼합물로 재결정화한다.

고순도 다이메틸 푸마레이트는 황산다이메틸을 낮은 수준으로 갖는다. 일 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 약 0 내지 약 5ppm, 약 0 내지 약 4ppm, 약 0 내지 약 2ppm, 약 0.1 내지 약 5ppm, 약 0.1 내지 약 4.5ppm, 약 0.1 내지 약 4ppm, 약 0.1 내지 약 3ppm, 약 0.1 내지 약 2ppm, 약 0.5 내지 약 5ppm, 약 0.5 내지 약 4ppm, 약 0.5 내지 약 3ppm 또는 약 0.5 내지 약 2ppm이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 5ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 4.5ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 4.0ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 3.5ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 3.0ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 2.5ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 2.0ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 1.5ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 1.0ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 0.5ppm 미만이다. 다른 실시양태에서, 황산다이메틸의 수준은 0.1ppm 미만이다.

당해 분야에 공지된 종래 방법을 이용하여 황산다이메틸의 수준을 최종 생성물 중에서 측정할 수 있다. 일 실시양태에서, 가스 크로마토그래피 질량 분광분석법(GC-MS)에 의해 황산다이메틸의 수준을 측정한다.

가스 크로마토그래피 질량 분광분석법은 황산, 푸마르산 및 메탄올을 포함하는 제조 과정 중 샘플에 적용되지 않는다. 유도체화제인 트라이에틸아민을 사용하는 황산다이메틸을 위한 직각 분석 방법을 이용하고자 하는 시도가 조사되었다. 그러나, 다이메틸 푸마레이트는 트라이에틸아민과 반응하여 황산다이메틸에 대한 위양성 결과를 생성시키는 것으로 확인되었다.

¹H NMR 기술을 이용하여 메틸 메탄설포네이트의 형성을 위한 반응 동역학이 측정되었다(Teasdale, A., et al., Org. Proc. Res. Dev. 14:999-1007 (2010)). 유사한 ¹H NMR 기술의 적용이 반응 공정 동안 황산다이메틸의 형성에 대한 반응 동역학을 결정하는 데 있어서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 일 실시양태에서, ¹H NMR을 이용하여 반응 공정 동안 황산다이메틸의 수준을 측정한다.

¹H NMR을 이용하여, 메탄올 및 황산을 사용하는 푸마르산의 에스터화를 위한 황산모노메틸(MMS) 및 황산다이메틸(DMS)의 형성 및 운명을 연구할 수 있다. 황산다이메틸은 제노톡신인 것으로 공지되어 있고, S_N2 반응에 대한 친전자체 메틸화제로서의 이의 반응성은 메틸 요오다이드의 것보다 크다(F.K. Thayer, J. Am. Chem. Soc. 46:1044-1046 (1924)). 반대로, 황산모노메틸은 빈약한 알킬화제이고, 유전독성이 아니다. 반응에서 불순물로서의 DMS의 잠재적 형성이 조사되었다.

Pd 또는 다른 전이 금속에 의해 촉매화된 SO₃ 및 무수 메탄올로 상업용 DMS 제조를 통상적으로 수행한다(F.K. Thayer, J. Am. Chem. Soc. 46:1044-1046 (1924)). 이 강제 조건은 에스터화 공정 동안 메탄올 중의 H₂SO₄의 부드러운 환류와 꽤 상이하다.

반응식 2에 도시된 바와 같은 황산모노메틸 및 황산다이메틸의 생성 및 소비를 위한 다단계 반응 기전이 제시되어 있다(Teasdale, A., et al., Org. Proc. Res. Dev. 14:999-1007 (2010)).

반응식 2

이전에 연구된 알킬 설폰산(예컨대, 메탄 및 에탄 설폰산)과 반대로, 황산은 상이한 설페이트 에스터를 생성하기 위해 메탄올과의 두 가지 후속 반응을 거칠 수 있다. 황산모노메틸은 다른 공정 관련 오염물과 같이 제어될 수 있는 비교적 양성인 비유전독성 불순물이다(문헌[An, J., et al ., J. Pharm . Biomed . Anal . 48: 1006-1010 (2008); Zhenga, J., et al., J. Pharm. Biomed. Anal. 50:1054-1059 (2009); Alzaga, R., et al., J. Pharm. Biomed. Anal. 45:472-479 (2007)] 참조). 반대로, DMS는 공지된 유전독성 불순물이고 매우 낮은 수준(1.5㎍/일)으로 제어되어야 한다(D.I. Robinson, Org. Proc. Res. Dev. 14:946-959 (2010)). DMS에 의해 제시된 잠재적 공정 위험을 충분히 이해하기 위해 실제 공정 조건 하에 이 2종의 설페이트 에스터의 형성 및 운명을 조사하는 것이 중요하다.

황산모노메틸의 형성(k ₁ )

MMS의 형성이 반응식 3에 도시되어 있다.

반응식 3

황산모노메틸의 가수분해(k _-1 )

황산모노메틸을 황산로 다시 가수분해하거나(k_-1) 메탄올과 추가로 반응시켜 DMS를 형성할 수 있다(k₂). MMS의 가수분해가 반응식 4에 제시되어 있다.

반응식 4

황산다이메틸의 메탄올분해 및 가수분해

황산다이메틸이 복잡한 세트의 상호 연관된 평형으로 형성되고 소비된다. DMS 가용매분해(메탄올분해 및 가수분해)의 속도를 용이하게 측정할 수 있고, 이는 DMS가 소비되는 경로이다. 그러나, 메탄올과 MMS 사이의 정반응에 의해 형성된 DMS의 양은 매우 적다. 그러므로, 실험 설계를 단순화하기 위해, 본 발명자들은 DMS 메탄올분해(반응식 5) 및 가수분해 속도(반응식 6)를 우선 측정하였다. DMS 형성의 정반응 속도를 유도하기 위해 메탄올분해 후 남은 황산다이메틸의 평형 수준을 이후 사용하였다.

반응식 5

반응식 6

황산다이메틸의 형성(k₂ )

MMS로부터의 DMS의 형성이 반응식 7에 도시되어 있다.

반응식 7

하기한 대로 정상 상태 조건(d[DMS]/dt = 0) 하에 DMS에 대한 정반응 속도(k₂)를 계산할 수 있다:

a. 평형에서, DMS의 형성 및 소실의 속도가 균형에 있다:

b. k₂를 구한다:

c. 평형이 건조 조건 하에 도달된 경우, 평형이 추가로 단순화될 수 있다:

따라서, k₃, [MMS] 및 [CH₃OH]가 공지되어 있으므로, [DMS]를 일단 평형에서 측정할 수 있는 경우 DMS의 형성을 위한 속도 상수(k₂)를 계산할 수 있다.

무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된 약학적으로 허용되는 염의 형태로 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 산 염 중에 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글라이코헵타노에이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기와의 염, 예컨대 다이사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신과의 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 다이알킬 설페이트, 예컨대 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 물질로 4급화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 이렇게 얻는다.

경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있는 약제학적 조성물로 화합물을 제제화할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간장내, 병변내 및 두개내 주사 또는 점적 기술을 포함한다.

약제학적 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 다이메틸 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "담체"는 허용되는 부형제 및 비히클을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용할 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글라이신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글라이세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글라이콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

약제학적 조성물은 무균 주사용 제제, 예를 들면 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁제 형태일 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 이 현탁제를 제제화할 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 예를 들면 1,3-부탄다이올 중의 용액으로서 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 지방유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이런 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이-글라이세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글라이세라이드 유도체가 특히 이의 폴리옥시에틸화 버전의 약학적으로 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 캐스터 오일에서처럼 주사용 제제에서 유용하다. 이 오일 용액제 또는 현탁제는 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.

캡슐, 정제, 수성 현탁제 또는 용액제(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 경구로 허용되는 용량 형태로 약제학적 조성물을 경구로 투여할 수 있다.

경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 또한 통상적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제가 경구 용도에 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 합한다. 원하는 경우, 특정한 감미료, 향료 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.

대안적으로, 직장 투여를 위한 좌제 형태로 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융하여 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 작용제를 혼합하여 이를 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.

특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 대장의 질환을 비롯한 국소 적용에 용이하게 접근 가능한 부위 또는 장기를 포함할 때, 약제학적 조성물을 또한 국소로 투여할 수 있다. 각각의 이 부위 또는 장기를 위해 적합한 국소 제제를 용이하게 제조한다.

대장을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제제(상기 참조) 또는 적합한 관장 제제 중에 수행할 수 있다. 국소 경피 패치를 또한 사용할 수 있다.

국소 적용의 경우, 하나 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고 중에 약제학적 조성물을 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 대안적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림 중에 약제학적 조성물을 제제화할 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

안과 용도를 위해, 염화벤질알코늄과 같은 보존제와 함께 또는 이것 없이 등장성 pH 조정 무균 식염수 중의 마이크로화 현탁제로서 또는, 바람직하게는 등장성 pH 조정 무균 식염수 중의 용액제로서 약제학적 조성물을 제제화할 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 바셀린과 같은 연고 중에 약제학적 조성물을 제제화할 수 있다.

분무기, 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기의 사용을 통해 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 약제학적 조성물을 또한 투여할 수 있다. 이러한 조성물을 약제학적 제제의 당해 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조하고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액제로서 제조할 수 있다.

단일 용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 합해질 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출률, 약물 조합 및 주치의의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라지는 것으로 이해되어야 한다. 활성 성분의 양은 또한, 임의의 경우, 성분이 병용 투여되는 치료제 또는 예방제에 따라 달라질 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 약 1㎎/kg 내지 약 50㎎/kg(예를 들면, 약 2.5㎎/kg 내지 약 20㎎/kg 또는 약 2.5㎎/kg 내지 약 15㎎/kg) 범위의 양으로 다이메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형 또는 이들의 조합을 투여할 수 있다. 투여되는 다이메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형 또는 이들의 조합의 양은 또한, 당해 분야의 당업자가 인식하는 바대로, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 치료제의 사용을 포함하는 다른 치료학적 치료제와의 병용 사용 가능성에 따라 변한다.

예를 들면, 1일 약 0.1g 내지 약 1g의 양으로 또는 예를 들면, 1일 약 100㎎ 내지 약 800㎎의 양으로 예를 들면 경구로 피험체에게 다이메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형 또는 이들의 조합을 투여할 수 있다. 다이메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형 또는 이들의 조합을 예를 들면 1일 약 120㎎ 내지 1일 약 240㎎, 1일 약 120㎎ 내지 1일 약 480㎎ 또는 1일 약 120㎎ 내지 1일 약 720㎎의 양으로 투여할 수 있다.

예를 들면, 다이메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형 또는 이들의 조합의 1일 720㎎을 2, 3, 4, 5 또는 6의 동일 용량(예를 들면, 3의 동일 용량)의 별개 투여로 투여할 수 있다. 예를 들면, 다이메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형 또는 이들의 조합의 1일 480㎎을 각각 480㎎의 단일 1일 용량 또는 240㎎의 2회 1일 용량으로 투여할 수 있다. 다이메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형 또는 이들의 조합의 480㎎을 2회 1일 용량으로 투여하는 경우, 각각의 용량은 (1) 240㎎의 전체 용량에 대한 120㎎을 포함하는 2개 정제 또는 (2) 240㎎을 포함하는 1개 정제로 이루어질 수 있다.

실시예

일반적으로 본 발명이 기재되어 있고, 동일사항이 하기 실시예를 참조로 이해되고, 이 실시예는 예시 목적만을 위해 본 명세서에 제공되고 달리 기재되지 않은 한, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1

A 방법. 다이메틸 푸마레이트의 제조.

환류 콘덴서가 장착된 100㎖ 교반 쟈켓팅 반응기 내에 푸마르산(17.3g; 149mmol), 이어서 메탄올(100㎖)을 첨가하였다. 슬러리를 주변 온도 하에 교반하고 황산(3.66g; 37.3mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 대략 3시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 이후, 반응 용액을 생성물이 침전되는 동안 3 내지 8시간 내에 20℃ 미만으로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고 케이크를 2×20㎖ 메탄올로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 하에 20 내지 30℃에서 건조시켜 건조 다이메틸 푸마레이트(16g)를 생성시켰다.

실시예 2

B 방법. 다이메틸 푸마레이트의 제조.

환류 콘덴서가 장착된 100㎖ 교반 쟈켓팅 반응기 내에 7g(60.3mmol)의 푸마르산, 메탄올(50㎖) 및 2.25g(17.7mmol)의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 2시간 동안 유지시켰다. 이후, 이 용액을 8시간 내에 20℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고 메탄올(30㎖)로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 하에 20 내지 30℃에서 건조시켜 6.9g의 다이메틸 푸마레이트를 생성시켰다.

실시예 3

C 방법. 다이메틸 푸마레이트의 제조.

환류 콘덴서가 장착된 100㎖ 교반 쟈켓팅 반응기 내에 17.3g(149mmol)의 푸마르산, 2g의 앰버리스트(Amberlyst) 수지 및 메탄올(100㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 24시간 동안 유지시킨 후, 열 여과시켜 수지를 제거하고 추가의 40㎖ 메탄올로 헹구었다. 슬러리를 65℃로 재가열하고 20℃로 서서히 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고 2×15㎖ 메탄올을 사용하여 세척하고 건조시켜 9.1g의 다이메틸 푸마레이트를 생성시켰다.

실시예 4

푸마르산의 에스터화.

푸마르산(161.5(1391 mol) 내지 162.5㎏(1400 mol))을 1000ℓ 유리 라이닝 반응기에 첨가한 후, 740 내지 742㎏ 메탄올을 첨가하였다. 슬러리 혼합물을 대략 100RPM에서 교반하고, 용기에 34.5 내지 35.0㎏의 황산을 첨가하여 반응을 개시하였다.

혼합물을 60 내지 70℃에서 적어도 3시간 동안 환류로 가열하였다. 에스터화 반응에서 이때에, 10% 미만의 메틸 하이드로겐 푸마레이트가 반응 혼합물 내에 존재하였다. 이후, 뜨거운 혼합물을 불활성 질소 하에 결정기로 옮겨 실시예 5에 도시된 바대로 다이메틸 푸마레이트를 결정화시켰다. 이 공정은 분쇄 전에 147㎏(1019몰, 73% 수율)의 건조 다이메틸 푸마레이트를 생성시켰다. 분쇄 공정은 143㎏(991몰, 97% 수율)의 분쇄된 다이메틸 푸마레이트를 제공하였다. 푸마르산으로부터 분쇄된 약물 물질로의 전체 공정에 대한 전체 수율은 71%였다.

정상 조작 범위가 표 1에 제공되어 있다.

도 1에 도시된 다양한 황산 양 하에 다이메틸 푸마레이트의 형성을 분석하였다. 상이한 양의 황산 촉매(0.01, 0.05 및 0.25몰 당량)에 의한 일반 조작 조건을 이용한 반응은 검출 가능한 양의 메틸 하이드로겐 푸마레이트가 없이 유사한 분리 수율(78 내지 79%)로 다이메틸 푸마레이트를 제공하였다. 반응 프로필(푸리에 변환 적외선 분광법으로부터 구성되고 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 최종 농도로 일반화됨)은 충분히 긴 시간 동안 반응이 유지되는 경우 사용된 황산 촉매의 모두 수준에서 생성물의 평형 농도가 성취된다는 것을 제시한다.

실시예 5

다이메틸 푸마레이트의 결정화.

실시예 4의 최종 반응 혼합물을 냉각하여 다이메틸 푸마레이트를 결정화하였다. 결정화 연구는 냉각 속도가 생성물 순도, 입자 크기 및 수율에 영향을 미치지 않는다는 것을 제시한다. 다이메틸 푸마레이트 결정은 대략 58 내지 60℃에서 핵 형성되고 대부분 40 내지 45℃에서 용액으로부터 나왔다. 현재의 공정에서, 혼합물을 약 8시간 내에 65℃의 반응 온도로부터 20 내지 25℃의 최종 온도로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반하고 여과시켜 생성물을 분리시켰다.

표 2는 제조 장비 능력 내에서 선택된 냉각 속도에 의한 실험실 결정화 실험으로부터의 결과를 강조한다. 표 2에 도시된 것처럼, 냉각 속도는 생성물 순도, 평균 입자 크기 및 분리 수율에 영향을 미치지 않았다.

조사된 다른 공정 매개변수는 교반력(속도), 최종 종료 온도 및 결정화 종료 온도에서의 교반 시간을 포함하였다. 이 매개변수에서의 변화는 생성물 속성(순도, 입자 크기 및 수율 포함)에 최소 효과를 미쳤다. 냉각 속도, 교반력(속도), 유지 시간 및 최종 온도에 대해 연구된 범위가 제조 공정에서 사용된 일반 조작 범위와 함께 표 3에 제공되어 있다.

실시예 6

다이메틸 푸마레이트의 분리.

원심분리를 이용하여 실시예 5의 다이메틸 푸마레이트 생성물을 여과시켰다. 습식 케이크는 메탄올, 메틸 하이드로겐 푸마레이트, 푸마르산 및 황산을 포함하는 약 5%의 모액을 포함하였다. 이 모액을 주변 조건 하에 케이크 세척 동안 메탄올로 대체하였다. 현재의 제조 공정에 사용된 메탄올 세척액의 전체량은 368㎏(약 2.5㎏의 MeOH/kg(생성물))였다.

개발 연구에서 조사된 매개변수는 케이크 높이/두께 및 메탄올 세척액의 양이었다. 제조 동안 케이크 높이/두께의 변화는 원심분리 용량을 수용하기 위한 4 부분의 배취(batch)의 분할로 인한 것으로 예상되었다.

다양한 양의 메탄올 세척액에 의한 실험실 연구는 광범위한 세척액 용적이 생성물 1㎏당 0.66㎏의 메틸 알코올만큼의 낮은 비를 이용하더라도 허용되는 생성물 품질을 갖는 다이메틸 푸마레이트를 생성시킨다는 것을 나타낸다. 메탄올 케이크 세척액에 의한 분리 단계는 탄탄한 것으로(robust) 생각되고, 추천되는 일반 세척액 범위는 2배 내지 9배 성능 조작 마진(margin)을 제공하였다.

케이크 높이/두께 및 메탄올 세척액의 양에 대한 일반 조작 범위가 표 4에 제공되어 있다.

실시예 7

다이메틸 푸마레이트의 건조.

실시예 6에서 분리된 다이메틸 푸마레이트의 건조의 정도는 시간, 온도에 따라 달라지고, 어느 정도는, 건조기의 유형 및 용량에 따라 달라진다. 현재의 162㎏의 배취 규모를 위해, 표 5에 수록된 건조기를 사용한 건조 시간은 72시간 동안 오래 지속될 수 있었다. 공정 과정 중 확인(In-Process-Check: IPC)을 메탄올 및 물 수준을 결정하기 위해 48시간에 수행하고, 이후 메탄올에 대해 0.15% 미만 및 물에 대해 0.10% 미만의 만족스러운 수준이 성취되는 경우 건조를 종료시켰다. 미래에, 이 IPC를 생략할 수 있고, 사용된 특정 건조기에 기초하여 선결정된 시간에 건조를 종료시킬 수 있다.

입자 크기에 미치는 온도, 압력 및 건조 시간의 효과를 또한 조사하였다. 다이메틸 푸마레이트는 낮은 측정 가능한 증기압을 갖고, 따라서 건조기 내에서 감압 하에 물질을 위치시키는 것은 승화 및 후속 입자 크기 변화를 잠재적으로 수월하게 한다. 개발 연구에서는 제조 플랜트에서 이용된 건조 조건 하에 승화의 정도를 조사하였다. 실험실 및 플랜트 건조기에서 상이한 건조 시간으로부터 얻은 입자 크기의 비교가 표 5에 제시되어 있다. 표 5에서의 처음 3개의 목록은 7, 24 및 48시간 건조 시간 후 수집된 실험실 샘플이었다. 3개의 실험실 샘플로부터의 결과는 건조가 입자 크기에 영향을 미치지 않는다는 것을 확인시켜준다. 실험실 샘플의 입자 크기를 또한 48시간 및 72시간 동안 건조된 2개의 대표적인 플랜트 샘플과 비교하였다. 건조 동안 입자 크기의 변화가 없었다.

온도, 압력 및 건조 시간에 대한 일반 조작 범위가 표 6에 제공되어 있다.

실시예 8

다이메틸 푸마레이트의 입자 크기 감소.

실시예 7의 건조된 다이메틸 푸마레이트를 제트 밀 내에서 추가로 공정처리하였다. 이 입자를 분쇄하여 약물 생성물 공정처리 동안 일정한 취급 및 균일성에 적합한 크기의 입자를 생성시켰다. 입자 크기에 대한 표적 규격은 97% 이상의 입자가 250㎛ 미만인 것이다. 다이메틸 푸마레이트 약물 물질을 제트 밀을 사용하여 일정하게 분쇄하여 이 규격에 만족시켰다. 승인된 허용 범위 및 일반 조작 범위가 표 7에 기재되어 있다.

실시예 7의 건조기로부터 분리된 다이메틸 푸마레이트의 평균 입자 크기(약 550 내지 650㎛)가 분쇄 후 대략 20 내지 40㎛로 감소되었고, 약물 생성물 공정의 사용에 허용되었다. 분쇄 조작이 적합한 품질의 약물 물질을 생성할 수 있다는 것이 명확하다.

실시예 9

다이메틸 푸마레이트의 재결정화.

적은 양의 물질의 승화(Staples, R.J. and Gingold, J.A., Z. Kristallogr. NCS 224:121-123 (2009))에 의해 결정을 얻었다. 매우 소량의 파라톤(paratone) 오일을 사용하여 치수 0.24×0.16×0.11㎜의 무색의 블록 결정을 나일론 루프(Nylon loop)에 탑재하였다.

173K에서 조작되는 옥스포드 크리오스트림(Oxford Cryostream) 저온 장치가 구비된 브뤼커(Bruker) CCD(charge coupled device: 전하 결합 소자)기반 회절계를 사용하여 데이터를 수집하였다. 30초 동안 프레임당 0.5°의 오메가(omega) 및 파이(phi) 스캔을 이용하여 데이터를 측정하였다. 이미지의 전체 수는 프로그램 코스모(COSMO)(데이터 수집 매개변수를 결정하기 위한 CCD 검출기 시스템을 위한 소프트웨어인 COSMO V1.56. 미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브뤼커 분석용 X선 시스템(Bruker Analytical X-ray Systems) (2006))로부터의 결과에 기초하고, 리던던시(redundancy)는 4.0인 것으로 예상되었고 0.83Å로 100%로 완료되었다. 셀 매개변수를 APEX II 소프트웨어(CCD 검출기 시스템을 위한 APEX2 V 1.2-0 소프트웨어; 미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브뤼커 분석용 X선 시스템 (2006))를 사용하여 검색하고 모든 관찰된 반사에 대해 SAINT를 사용하여 자료정비하였다. Lp(로렌츠-분극 인자(Lorentz-polarization factor))에 대해 보정된 SAINT 소프트웨어(미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브뤼커 분석용 X선 시스템의 CCD 검출기 시스템 통합을 위한 SAINT V 7.34 소프트웨어 (2006))를 사용하여 데이터 축소를 수행하였다. SADABS(Robert Blessing(로버트 블레싱)의 방법(Blessing, R.H. Acta Cryst. A51, 1995, 33-38)에 기초한 브뤼커-AXS CCD를 이용한 흡수 보정을 위한 SADABS V2.10 프로그램) 멀티 스캔 기술을 이용하여 스케일링 및 흡수 보정을 적용하였다. 구조를 SHELXS-97 프로그램을 사용하여 직접 방법에 의해 규명하고 SHELXTL-PC V 6.10에 일체화된 F², SHELXL-97에서 최소 자승 방법에 의해 자료정비하였다(Sheldrick, G.M., Acta Cryst. A64:112-122 (2008)).

공간기 P₁에서 구조를 규명하였다. 모두 비수소 원자를 이방성으로 개선시켰다. 수소를 기하학적 방법에 의해 계산하고 라이딩 모델(riding model)로서 개선시켰다. 회절 연구에 사용된 결정은 데이터 수집 동안 분해를 보여주지 않았다. 50% 타원체에서 모두 도면이 수행되었다.

[표 11]

실시예 10 내지 실시예 14

하기 반응 조건은 실시예 10 내지 실시예 14에 적용된다:

배리언(Varian) 500 MHz NMR을 사용하여 2.5ppm에서 DMSO-d ₆ 에서 모든 ¹H NMR 스펙트럼을 얻고 이에 대해 표준화하였다. 시그마-알드리히 케미칼 컴퍼니(Sigma-Aldrich Chemical Company)로부터 농축 황산, 푸마르산 및 다이메틸 푸마레이트를 얻었다. 시그마-알드리히로부터 또한 MMS(Na 염) 및 DMS의 인증 표준품을 얻었다. 스파이킹(spiking) 확인 목적을 위해, 암버라이트(Amberlite) FPA 22 수지(H 형태, 10몰 당량)를 통해 상업적으로 구입 가능한 나트륨염의 메탄올 용액을 통과시키고, 플래시 증발기에서 오일로 농축시켜 MMS의 인증 샘플을 제조하였다.

연구에서 수행된 모든 소규모 반응을 자기적으로 교반하고 65℃±1℃에서 유지된 절연 오일 욕을 사용하여 수행하였다. 이 연구에서 사용된 메탄올은 0.01% 이하의 물을 포함하였고, 175℃에 밤새 예비 건조된 3Å 제올라이트 분자체를 사용하여 추가로 건조시켰다. 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)로부터 구입한 농축 황산은 공칭 순도가 99.9% 초과였고, 제공된 대로 사용하였다.

반응 샘플링은 최소 150 내지 400㎕의 반응 용액의 제거를 포함하고, DMSO-d ₆ (락 용매(lock solvent))에 각각의 NMR 튜브 내에서 650㎕의 용액을 채우기 위해 필요한 대로 첨가하였다. 샘플을 얼음/물 욕 내에서 차갑게 하고, 이의 제조 5 내지 10분 내에 분석하였다. 시간에 대해 (반응물 적분 측정을 통해) 반응 완료를 작도하여 반응 프로필을 추적하였다.

DMS가 연장된 메탄올분해 이후 평형에 도달 시 오직 미량 존재하지만, DMS 피크의 S/N 비가 10:1 초과이고 따라서 신뢰 있게 측정되었다. 그러나, MMS 및 (DMS 공명에 대한 화학 이동 근처의) 이의 왼쪽 위성 피크가 MeOH(용매)의 광범위한 메틸 공명으로부터 이 영역에서의 기준 편향으로 인해 전자적으로 정확하게 적분되지 않았다. 이 결과, 스펙트럼이 확대되고 피크가 물리적으로 추출되고 몰비를 얻기 위해 칭량되었다. 이 측정 절차와 관련된 오차가 실험 및 컴퓨터 불확실성의 다른 소스와 필적하게 10% 이하인 것으로 예상되었다.

속도 상수 데이터 및 전체 동역학 모델을 생성하기 위한 모든 실험 데이터의 핏팅을 다이노켐(DynoChem)(버전 3.3)을 사용하여 수행하였다.

공정 용액에서의 DMS 분석을 위한 GC-MS 추출 방법: 에질런트(Agilent) 6890N GC; 2㎖/분(정류)에서의 헬륨 담체 가스에 의한 Supelco Equity-1701(30m×0.32㎜, 1.0m) 컬럼; FID 검출기; 21분 동안 50℃ 내지 280℃의 열 구배. 약 100㎎의 샘플을 10㎖ 원뿔형 튜브에 칭량하고, 10.0㎖의 0.1M NaCl을 샘플 튜브에 첨가하고 와류시켰다. 1.0㎖의 메틸 t-부틸 에터(MBTE)를 첨가하였다. 뚜껑을 덮고, 와류시키고, 이후 5분 동안 교반하였다. 4000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 200㎕의 MTBE 상층을 제거하고, 바이알에 넣고, GC로 분석하였다.

DMS 스파이킹 실험. API의 DMS 수준에 미치는 다량의 스파이킹된 DMS의 효과를 알기 위해, (API에 비해) 0.55%(5500ppm)의 DMS를 반응 시작 시 반응 혼합물(100그램의 배취)에 첨가하였다. 이 스파이킹 실험에 하기 조건을 이용하였다:

1. 100g의 다이카복실산 출발 물질을 넣었다.

2. 580㎖의 MeOH를 넣고 480rpm에서 교반을 시작하였다.

3. 21.3g의 황산을 넣었다.

4. 반응을 67℃로 가열하였다.

5. DMS(생성된 API에 비해 0.55% 중량/중량(5500ppm))를 넣었다.

6. 이 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 3시간 반응 시간 동안 분석을 위해 분취량을 제거하였다.

7. 8시간 내에 22℃로 냉각시키고, 2시간 동안 유지시켰다.

8. 70㎖의 MeOH로 케이크를 4회 여과시키고 세척하였다.

9. 케이크를 100mmHg에서 22℃에서 건조시켰다.

10. DMS 함량을 위해 API를 샘플 건조시켰다.

실시예 10

황산모노메틸의 형성.

건조 메탄올(0.01% 미만의 물)을 농축 건조 황산과 혼합하고 65℃로 가열하였다. 65℃에 도달하도록 잠시 기다린 후, 7개의 별개 샘플에 대해 ¹H NMR(16 과도신호)을 수집하였다. 12분 내에 이 전체 세트의 샘플에 대한 데이터 수집이 발생했다. 1시간 내에 평형이 도달되어, 황산이 황산모노메틸로 본질적으로 정량적으로 전환되었다. 가열된 샘플은 밀봉 튜브 내에서 몇일 저장 후 변동 없이 잔류하였다. 황산모노메틸의 인증 샘플을 반응 혼합물에 스파이킹하여 NMR 스펙트럼의 MMS 공명의 일치성을 확인하였다. MMS 피크 적분(CH ₃, 3.45ppm)을 MeOH 용매(CH ₃, 3.18ppm)의 메틸 피크 공명으로 정규화하고 다이노켐(DynoChem) 버전 3.3을 이용하여 피크 적분 데이터로부터 정반응 속도 상수(k₁)를 계산하였다. 2 개의 유도된 속도 상수 사이의 우수한 일치(agreement)로 이 연구를 2회 수행하였다. 65℃에서 MMS의 형성을 위한 2차 정방향 속도 상수(k₁)는 ±7%의 RSD의 신뢰 구간으로 6.4×10^-5ℓ/몰-초인 것으로 결정되었다.

실시예 11

황산모노메틸의 가수분해.

MMS(1.5몰%)를 포함하는 용액에 물을 스파이킹하고 ¹H NMR에 의해 45시간 동안 가열된 밀봉 용기를 모니터링하여 이 반응의 속도 상수를 측정하였다. 6몰% 및 12몰%의 두 상이한 수준에서 매트릭스에 물을 스파이킹하였다. 둘 모두의 경우에서, MMS 수준은 실질적으로 변하지 않고 남아 있어서, 이 반응에 대한 평형이 더 오른쪽에 있다는 것을 확인시켜준다. 더 큰 모델을 개발하기 위해, MMS 평형 상수 K = (k₁/_k-1)는 정반응에 대해 999:1의 값으로 배정되고, 따라서 보존적으로 k_-1을 6.4×10^-8ℓ/몰-초로서 정의하였다.

관련 작업에서, 울펜덴(Wolfenden) 및 윤(Yuan)[P.N.A.S. 104:83-86 (2007)]은 온도 및 pH의 범위에 걸쳐 MMS의 가수분해에 대해 속도 상수를 측정하였고, (25℃에서) 외삽 값은 1.7×10^-8M^-1초^-1(1M HCl, T = 40℃ 내지 100℃) 및 2.2×10^-11M^-1초^-1(pH = 3 내지 10, T = 100℃ 내지 190℃)인 것을 확인하였다. 또한, 이들은 온도(T = 100℃ 내지 150℃) 및 황산 농도(1M 내지 4M)의 범위에 걸쳐 황산모노메틸의 가수분해에 대한 평형 상수를 또한 측정하였고, 이 평형 상수가 0.027M^-1에서 상당히 일정하다는 것을 확인하였다. 실험실 둘 다로부터의 결과는 MMS가 신속히 형성되고, 이것이 광범위한 온도 및 물 농도에 걸쳐 안정하다는 것을 확인시켜준다. 이 결과는 또한 모노메틸 황산이 불량한 알킬화제라는 사실과 일치한다.

실시예 12

황산다이메틸의 메탄올분해.

1.5몰% DMS 및 메탄올의 용액을 밀봉 튜브 내에서 35℃로 가열하고 이 혼합물에 시간 의존 NMR 스펙트럼을 수집하였다. 60분 동안 얻은 데이터는 다이메틸 에터(DME) 및 MMS 공명이 DMS의 동시 감소와 함께 시간에 따라 점진적으로 증가한다는 것을 나타낸다. NMR 데이터의 사용은 반응식 2에 제시된 반응 기전을 확인하는 것을 돕는다.

반응은 35℃에서 더 서서히 진행하지만, 다이메틸 에터(DME)의 형성을 명확히 확인시켜준다. 교환 가능한 OH 공명의 점진적인 하향 이동(4.8ppm)은 강산, 즉 MMS의 생성을 지지한다(반응식 5). 다른 세트의 2중 실험을 반응 조건 하에 65℃에서 수행하고(0.01% 미만의 물과 함께 황산 없이 건조 메탄올 내로 1.5몰%의 DMS를 다시 스파이킹함), 60분 동안 반응을 모니터링하였다. 반응 용기가 가압되지 않고 생성된 다이메틸 에터가 용액으로부터 버블링되므로, 이 반응은 공칭 플랜트 공정 조건 하에 본질적으로 비가역적인 것으로 생각된다.

DMS의 메탄올분해에 대한 속도 상수(k₃)를 다이노켐을 사용하여 이 데이터로부터 유도하고 4.1×10^-5ℓ/몰-초인 것으로 밝혀졌다.

실시예 13

황산다이메틸의 가수분해.

공지된 양의 물을 DMS 및 메탄올의 혼합물 내로 스파이킹하여 황산다이메틸의 가수분해 속도를 결정하였다. 물을 10.5, 14.0 및 17.7몰% 당량의 세 가지 상이한 수준으로 DMS-메탄올 용액에 스파이킹하였다. 반응을 65℃에서 60분 동안 모니터링하고 DMS 피크 간격을 얻었다.

시간 의존 피크 적분 데이터를 사용하는 다이노켐 모델에 모든 데이터를 핏팅하여 DMS의 가수분해에 대한 속도 상수(k_-2)를 유도하였다. k_-2에 실험으로 결정된 값은 2.3×10^-4ℓ/몰-초인 것으로 밝혀졌다(문헌[Kolensikov, V.A., Kinetika I Katliz 18:1065-1066 (1977)] 및 문헌[Chan, L.C., et al., Org. Proc. Res. Dev. 12:213-217 (2008)] 참조).

DMS 메탄올분해 및 가수분해 실험의 프로필은 MeOH 용액이 물을 포함할 때 MMS가 더 신속히 형성된다는 것을 나타낸다. 반대로, 물의 첨가에 의해 다이메틸에터 형성은 지연되었다. 이 결과는 DMS 메탄올분해(k₃) 및 가수분해(k_-2)에 대한 이분자 기전을 제시한다. 메탄올 및 물은 S_N ² 유사 치환 반응에서 이용 가능한 DMS를 소비하도록 경쟁하였다. 메탄올과 비교하여 저농도로 있음에도 불구하고, 더 친핵성 물 분자가 황산다이메틸이 MeOH와 반응할 수 있는 것보다 신속히 DMS를 가수분해할 수 있다(k_-2 > k₃).

메틸 메탄 설포네이트의 메탄올분해 및 가수분해의 이 연구에서의 유사한 발견이 문헌[Teasdale, A., et al., Org. Proc. Res. Dev. 14:999-1007 (2010)]에 개시되어 있다. O¹⁸ 표지 메탄올을 이용한 이러한 조사는 메틸 메탄 설포네이트의 메탄올분해 동안 형성된 다이메틸 에터 내의 산소가 메탄 설폰산이 아니라 메탄올로부터 나온다는 것을 확인시켜준다.

상기 명세서로부터, 당해 분야의 당업자라면 본 발명의 필수적인 특성을 용이하게 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나는 일 없이, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 과도한 실험 없이 다양한 용법 및 조건에 적합화시킬 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보가 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.

Claims

다이메틸 푸마레이트의 제조 방법으로서, 반응 혼합물 내에,
(a) 푸마르산과;
(b) 메탄올을;
(c) 황산의 존재 하에;
반응시켜 황산다이메틸을 낮은 수준으로 포함하는 생성물 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 4.0ppm 미만인 것인, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 3.0ppm 미만인 것인, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 2.0ppm 미만인 것인, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 1.0ppm 미만인 것인, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 다이메틸 푸마레이트의 입자 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제6항에 있어서, 상기 다이메틸 푸마레이트의 감소된 입자 크기는 약 20㎛ 내지 약 250㎛ 범위인 것인, 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법으로서, 상기 결정형은 대략 10.96 및 22.01에서의 °2θ로 표시되는 피크를 특징으로 하고, 반응 혼합물 내에,
(a) 푸마르산과;
(b) 메탄올을;
(c) 황산의 존재 하에;
반응시켜 황산다이메틸을 낮은 수준으로 포함하는 생성물 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제8항에 있어서, 상기 결정형은 대략 24.07, 24.11, 24.17 및 27.39에서의 °2θ로 표시되는 피크를 추가로 특징으로 하는 것인, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제8항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 4.0ppm 미만인 것인, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제8항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 3.0ppm 미만인 것인, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제8항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 2.0ppm 미만인 것인, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제8항에 있어서, 상기 황산다이메틸의 수준은 1.0ppm 미만인 것인, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제8항에 있어서, 유기 용매를 사용하여 다이메틸 푸마레이트를 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세톤, 아니솔, 벤질 알코올, 1-부탄올, 2-부탄올, 쿠멘, 다이클로로메탄, 다이에틸 에터, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트, 에탄올, 에틸렌 글라이콜, 에틸 포르메이트, 물, 헵탄, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 에터, 아이소프로필 아세테이트, 아이소옥탄, 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 메틸 아이소부틸 케톤, 나이트로벤젠, N-메틸피롤리돈, 1-옥탄올, 아이소펜탄올, 프로필 아세테이트, 1-프로판올, 2-프로판올, 피리딘, t-부틸 메틸 에터, 테트라하이드로퓨란, 트라이에틸아민, 트라이플루오로톨루엔, 톨루엔, p-자일렌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, I 결정형의 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법.
제1항의 방법에 따라 제조된 다이메틸 푸마레이트.
제8항의 방법에 따라 제조된 다이메틸 푸마레이트의 I 결정형.
다이메틸 푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 다이메틸 푸마레이트의 입자 크기는 약 20㎛ 내지 약 250㎛ 범위인 것인 약제학적 조성물.