CN104151165B - 制备富马酸二甲酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，其包括：a)富马酸和甲醇在浓硫酸存在下回流，b)取样检测至富马酸单甲酯小于10.0％，停止加热，在约40℃下减压蒸馏除去甲醇，得浓缩物；c)往步骤b)制得的浓缩物中加入自来水，约‑5℃至约5℃下搅拌，过滤；得富马酸二甲酯粗品d)往步骤c)制备得到的富马酸二甲酯粗品加入良溶剂，升温至全溶后，将溶液滴加入反溶剂冰水中。本发明所述的制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，收率85％以上，产品HPLC纯度为99.9％以上，无法检测到富马酸单酯或硫酸二甲酯等常见杂质。

Description

制备富马酸二甲酯的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及富马酸二甲酯颗粒的制备方法。
背景技术
在20世纪80年代，开发了含有富马酸二甲酯和富马酸单乙酯作为主要成分的更标准化的富马酸酯口服制剂。口服吸收后，富马酸二甲酯迅速水解成富马酸单甲酯。富马酸单甲酯的生物半衰期是36小时，其中30％被血清蛋白结合。Schilling，S.，等人,Clin.EXP.Immunol.145：101-107(2006)，富马酸二甲酯其结构如式(I)所示，
中国专利申请CN 201280028393公开了一种制备富马酸二甲酯晶型I的方法，并将富马酸盐通过喷射研磨进行处理，富马酸盐的粒度减小到其中≥97％的颗粒的粒度<250μm，X-射线粉末衍射峰在10.96°、22.01°、24.07°、24.11°、24.17°和27.39°的2θ度。
发明内容
术语定义
术语“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占90％。
“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间或在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％,5％或10％等的差异。
本发明提供一种制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，其包括：
a)富马酸和甲醇在浓硫酸存在下回流，
b)取样检测至富马酸单甲酯小于10.0％，停止加热，在约40℃下减压蒸馏除去甲醇，得浓缩物；
c)往步骤b)制得的浓缩物中加入水，约-5℃至约5℃下搅拌，过滤；得富马酸二甲酯粗品
d)往步骤c)制备得到的富马酸二甲酯粗品加入良溶剂，升温至全溶后，将溶液滴加入反溶剂冰水中。
在一些实施例中，步骤a)中甲醇的量为约5ml/g的富马酸。
在一些实施例中，在步骤c)中加入水的量为约5ml/g富马酸。
在一些实施例中，步骤d)所述的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
在一些实施例中，步骤d)所述冰水的体积为约4ml至约10ml每克的富马酸二甲酯粗品，在某些实施例中，步骤d)所述冰水的体积为6ml每克的富马酸二甲酯粗品，所述冰水的温度为约-5℃至约5℃。
在一些实施例中，步骤c)粒径D90在400微米以上，步骤d)制备得到的富马酸二甲酯，D90小于250微米。
本发明所述的制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，收率85％以上，产品HPLC纯度为99.9％以上，检测无富马酸单酯或硫酸二甲酯等常见杂质。
本发明所述的制备高纯度且粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，所述方法通过加入反溶剂水的量来控制粒径的大小，加入反溶剂水的量越多，粒径越小。所述的制备方法结晶工艺简单，无需研磨。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，min表示分钟。
实施例1 富马酸二甲酯的制备
取50g富马酸在250ml甲醇中室温下搅拌，缓慢滴加10g的浓硫酸，升温至回流反应2-3小时，取样检测至单甲酯小于10.0％。停止加热，在40℃以下进行减压蒸馏除去甲醇，加入250ml自来水，5℃下搅拌60min。过滤，用250ml自来水洗，湿品在250ml自来水中5℃下搅拌，用10％碳酸钠调节pH值至中性，搅拌30min后过滤，湿产品在室温下真空干燥24小时，得约50g富马酸二甲酯，粒径D90为444.4微米。
实施例2 考察加入反溶剂水的体积对粒径的影响
将实施例1制备得到的富马酸二甲酯与150ml甲醇混合，升温至全溶后形成溶液，将所形成的溶液缓慢滴加入冰水中，搅拌，析出晶体，在约-5℃至约5℃下搅拌12小时后，过滤，所得固体减压干燥，送Malvern Mastersizer2000激光粒度分析仪检测粒径。
表一：加入冰的体积对粒径的影响
从实验结果来看，随着冰水量的增加，其粒径D90逐渐变小。
实施例3
上述实施例中所得到的富马酸二甲酯用以下方法进行粒度检测仪器参数及检测方法
仪器：Malvern Mastersizer2000激光粒度分析仪
检测方法：向样品池加入0.16％卵磷脂的正己烷溶液，使其充满整个样品池，开泵，转速为2000转/分，待系统稳定后，对光并测量背景。取适量样品置于烧杯中，加入适量0.16％卵磷脂的正己烷溶液，充分搅拌均匀后，缓慢均匀滴加至样品池中，使遮光度范围为10％-20％之间，等待几秒待遮光度稳定后，测量样品，样品测量三次取平均值，该平均值即该批样品的粒度分布测定结果。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (5)

1.一种制备粒径D90小于250微米的富马酸二甲酯的方法，其包括：
a)富马酸和甲醇在浓硫酸存在下回流，
b)取样检测至富马酸单甲酯小于10.0％，停止加热，在40℃下减压蒸馏除去甲醇，得浓缩物；
c)往步骤b)制得的浓缩物中加入自来水，-5℃至5℃下搅拌，过滤；得富马酸二甲酯粗品
d)往步骤c)制备得到的富马酸二甲酯粗品加入甲醇，升温至全溶后，将溶液滴加入反溶剂冰水中，其中所述甲醇的体积为3ml每克的富马酸二甲酯粗品，所述冰水的体积为4ml至10ml每克的富马酸二甲酯粗品，所述冰水的温度为-5℃至5℃。
2.如权利要求1所述的方法，所述步骤a)中甲醇的量为5ml/g的富马酸。
3.如权利要求1所述的方法，在步骤c)中加入自来水的量为5ml/g富马酸。
4.如权利要求1所述的方法，步骤d)所述冰水的体积为6ml每克的富马酸二甲酯粗品。
5.如权利要求1-4任一所述的方法，其包括：取50g的富马酸在250ml甲醇中室温下搅拌，缓慢滴加10g的浓硫酸，升温至回流反应2-3小时，取样检测至单甲酯小于10.0％，停止加热，在40℃以下进行减压蒸馏除去甲醇，加入250ml水，5℃下搅拌60min，过滤，250ml水洗，湿品在250ml水中5℃下搅拌，用10％碳酸钠调节pH值至中性，搅拌30min后过滤，湿产品在室温下真空干燥24小时，得50g富马酸二甲酯，粒径D90为444.4微米，富马酸二甲酯与150ml甲醇混合，升温至全溶后形成溶液，将所形成的溶液缓慢滴加入冰水中，搅拌，析出晶体，在-5℃至5℃下搅拌12小时后，过滤，所得固体减压干燥。
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