CN104098471A - 富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104098471A
CN104098471A CN201310117053.7A CN201310117053A CN104098471A CN 104098471 A CN104098471 A CN 104098471A CN 201310117053 A CN201310117053 A CN 201310117053A CN 104098471 A CN104098471 A CN 104098471A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl fumarate
polymorphic form
pharmaceutical composition
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310117053.7A
Other languages
English (en)
Inventor
许永翔
杨浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd filed Critical Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority to CN201310117053.7A priority Critical patent/CN104098471A/zh
Publication of CN104098471A publication Critical patent/CN104098471A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了富马酸二甲酯的多晶型及其制备方法、药物组合物，该多晶型物具有稳定性好等优点。

Description

富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，一种稳定的富马酸二甲酯多晶型物、其制备方法及其药物组合物。
背景技术
富马酸酯，即富马酸二甲酯（DMF），已经用于治疗牛皮癣。1994年在德国上市的产品包括富马酸二甲酯、富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐和富马酸氢乙酯锌盐。另一种上市产品为Fumaraat含有120mg富马酸二甲酯和95mg富马酸单乙酯钙。
北京市营养源研究所在中国专利申请CN86106666A中公开了一种富马酸二甲酯的制备方法，该方法是以马来酐(或马来酸)、甲醇为原料、在浓盐酸存在下以一定条件进行反应而得到。。
张治明在中国专利申请CN1103398A中公开了由顺酐生产富马酸二甲酯的工艺方法，其特征在于生产工艺分为异构反应和酯化反应。在异构反应中，顺酐的水溶液在催化剂的作用下生成富马酸；在酯化反应中，富马酸与甲醇的混合物在催化剂作用下，酯化而制得富马酸二甲酯。
茂名学院科技开发公司在中国专利申请CN1426994A中公开了一种“精馏分水一锅法”合成富马酸二甲酯的方法，由马来酸酐与甲醇酯化反应后，再进行异构化反应，酯化反应所生成的水利用精馏法除去，由精馏柱把水与甲醇分离；异构化反应加入的含溴化合物催化剂由溴化物、氧化剂和稀酸组成。
健雄职业技术学院在中国专利申请CN101318901A中公开了富马酸二甲酯的合成工艺，富马酸与甲醇在催化剂的作用下经两个阶段酯化反应生成所述的富马酸二甲酯。其中，所述的催化剂为甲基磺酸亚铈。
上海化学试剂研究所在中国专利申请CN101475477A中公开了一种反丁烯二酸二甲酯(DMF)的制备方法。以顺丁烯二酸酐为原料，在固体酸SO42-/Al2O3催化剂的存在下与甲醇进行催化反应，从而获得产物反丁烯二酸二甲酯。
中国科学院兰州化学物理研究所在中国专利申请CN102757346A中公开了一种富马酸二甲酯的制备方法，以富马酸和甲醇为原料，采用酸功能化离子液体作为催化剂，在较为温和的条件下进行酸醇酯化反应合成富马酸二甲酯。
费金峰在中国专利申请CN102432464A中公开了一种富马酸二甲酯的连续生产工艺，包括如下步骤：将强酸性阳离子交换树脂催化剂均匀填充到反应柱中，加热温度为60-100℃；将反应原料富马酸和甲醇溶液从固定反应柱的进口加入到反应柱中，调节流动泵的流速，使原料在反应柱中的停留时间为4-8h，出口收集反应产物；将反应产物通入到冷水中，搅拌，有大量白色晶体析出；过滤，滤饼以8-10%Na2CO3溶液洗涤；再次过滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性，然后在室温下干燥得产品。
太仓市运通化工厂在中国专利申请CN102766050A中公开了一种富马酸二甲酯的合成方法，在装好电动搅拌器、冷凝管、温度计的四口瓶中，按照物质的量比甲醇：马来酸酐=5～25:1加入马来酸酐与甲醇搅拌，按照每mol马来酸酐加入0.4～1.2g催化剂五水四氯化锡，在瓶口处悬挂装有MgSO4粉末的绸布密封小袋后，升温到50～60℃回流反应2.5～4.5h，反应结束后，将反应液加入冷水中，抽滤得到DMF粗产品，用甲醇重结晶得到纯DMF。
发明内容
本发明人在富马酸二甲酯的研究过程中令人惊奇地发现了一种稳定的多晶型物，该多晶型物更适合于制药应用。
本发明的目的是提供一种稳定的、高纯度的富马酸二甲酯多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述富马酸二甲酯多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述富马酸二甲酯多晶型物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述富马酸二甲酯多晶型物的用途。
具体地说，本发明提供了一种稳定的、高纯度的富马酸二甲酯多晶型物，其X粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，在10.9、22.0、24.0和27.3处有衍射峰，这些衍射峰的相对强度大于20。详见图1。
本发明的富马酸二甲酯多晶型物X粉末衍射图谱
峰编号 2θ Flex宽度 d-值 强度 L/LO
1 10.900 0.259 8.1102 20206 53
2 16.740 0.259 5.2917 809 3
3 17.500 0.235 5.0635 2220 6
4 21.960 0.235 4.0442 35428 92
5 24.040 0.259 3.6988 13975 37
6 26.240 0.212 3.3934 2273 6
7 27.380 0.212 3.2547 38748 100
8 28.900 0.188 3.0869 1300 4
9 32.820 0.212 2.7266 722 2
10 33.240 0.259 2.6931 1471 4
11 34.000 0.235 2.6346 3496 10
12 34.720 0.188 2.5816 756 2
13 36.680 0.212 2.4480 803 3
本发明所提供的富马酸二甲酯多晶型物，其DSC扫描的最大吸热转变约在103°C至108°C，优选地，约在105.8°C；如图2所示。
本发明所提供的富马酸二甲酯多晶型物，其TGA图谱见图3。
另一方面，本发明提供了上述富马酸二甲酯多晶型物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将富马酸二甲酯加入有机溶剂例如甲基叔丁基醚中，搅拌升温至溶解后降温至-10℃养晶3小时；
（2）抽滤，冷冻的有机溶剂例如甲基叔丁基醚淋洗；干燥。
第三方面，本发明提供了含有上述富马酸二甲酯多晶型物的药物组合物，包括口服制剂，肠溶型、缓释型。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了含有上述富马酸二甲酯多晶型物和药用赋形剂的药物组合物，优选地，该药物组合物含有上述富马酸二甲酯多晶型物1-1000mg，特别优选地，含有上述富马酸二甲酯多晶型物约60、120、240、480毫克。根据本领域现有技术的教导，本发明的药物组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。具体地可参考下列文献，例如，CN200680041526.8、CN200580038572.8、CN99812388.9、CN201080011787.1、CN201080011800.3和CN201080021505.6。
本发明包含富马酸二甲酯多晶型物的药物组合物，视需要还可含其它治疗成分。
本发明的药物组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为60-1000毫克/天，更优选为约100-600毫克/天。
第四方面，本发明提供了上述富马酸二甲酯多晶型物的用途，本发明的富马酸二甲酯多晶型物可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：受NF-kB影响的疾病、自体免疫疾病（例如关节炎、多发性硬化、幼年发病性糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯氏病、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合症、恶性贫血、慢性活动型肝炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、神经性皮炎和回肠炎）、神经变性和神经炎症症状为特征的疾病等。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris1TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
附图说明
图1表示的是本发明实施例1富马酸二甲酯多晶型物的典型的XRPD图。
图2表示的是本发明实施例1富马酸二甲酯多晶型物的DSC扫描图。
图3表示的是本发明实施例1富马酸二甲酯多晶型物的TGA扫描图。
具体实施方式
实施例1富马酸二甲酯多晶型物的制备
富马酸二甲酯的制备
在反应瓶中加入甲醇400ml；浓硫酸2.5g，搅拌下加入富马酸100g。升温至回流反应反应12小时。降温至5℃以下养晶2小时后抽滤，甲醇淋洗。干燥得白色固体114g。收率：92%。
富马酸二甲酯的精制
在反应瓶中加入得到的富马酸二甲酯粗品114g，甲基叔丁基醚500ml。搅拌升温至溶解后降温至-10℃养晶3小时。抽滤，冷冻的甲基叔丁基醚淋洗。干燥得白色固体103g。收率：90%。其XRPD图如图1所示；其DSC扫描图如图2所示；其TGA扫描图如图3所示。

Claims (6)

1.富马酸二甲酯多晶型物，其X粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，在10.9、22.0、24.0和27.3处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述衍射峰的相对强度大于20。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，其DSC扫描的最大吸热转变约在103°C至108°C，优选地，约在105.8°C。
4.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，其TGA图谱如图3所示。
5.包含权利要求1至4中任一权利要求所述多晶型物的药物组合物。
6.权利要求1至4中任一权利要求所述多晶型物作为免疫抑制剂、或神经保护剂的用途。
CN201310117053.7A 2013-04-03 2013-04-03 富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物 Pending CN104098471A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310117053.7A CN104098471A (zh) 2013-04-03 2013-04-03 富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310117053.7A CN104098471A (zh) 2013-04-03 2013-04-03 富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104098471A true CN104098471A (zh) 2014-10-15

Family

ID=51667057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310117053.7A Pending CN104098471A (zh) 2013-04-03 2013-04-03 富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104098471A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3078302A (en) * 1958-09-25 1963-02-19 Monsanto Chemicals Production of dialkyl fumarates
CN102369000A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含一种或多种富马酸酯的药用组合物
CN102766050A (zh) * 2012-08-10 2012-11-07 太仓市运通化工厂 一种富马酸二甲酯的合成方法
WO2012170923A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Biogen Idec Ma Inc. Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3078302A (en) * 1958-09-25 1963-02-19 Monsanto Chemicals Production of dialkyl fumarates
CN102369000A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含一种或多种富马酸酯的药用组合物
WO2012170923A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Biogen Idec Ma Inc. Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate
CN102766050A (zh) * 2012-08-10 2012-11-07 太仓市运通化工厂 一种富马酸二甲酯的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUUB KOOIJMAN 等: "Dimethyl fumarate", 《ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION E》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102060801B (zh) 一种5-烷氧基-取代噁唑类化合物的合成方法
CN104447622B (zh) 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN106432030A (zh) 布瓦西坦的一种制备方法
CN106365986B (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN104557945A (zh) 依鲁替尼合成方法
CN103570530B (zh) 一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法
CN102503825A (zh) 药物中间体丁酮二酸二酯类化合物的制备方法
CN101891621A (zh) 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN101348451A (zh) 一种药用d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法
CN104725335B (zh) 高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN103833570B (zh) 一种奥司他韦的合成方法
CN102351790B (zh) 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法
WO2011116490A1 (zh) 制备消旋卡多曲的方法
WO2005023753A1 (fr) Procede de preparation de chlorhydrate de memantine
CN103896858B (zh) 胞嘧啶的制备工艺
CN102558133A (zh) 一种3-(3’,4’-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶的工业化合成工艺
CN100478327C (zh) 左旋多巴甲酯盐酸盐的制备方法
CN104098471A (zh) 富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物
CN104130146B (zh) (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
JP3951798B2 (ja) ショウガオール類の製造方法および合成用中間体
CN101311162B (zh) 一种2，5-二甲氧基苯乙胺的制备方法
CN109305897A (zh) 一种高产率1,3-二苯基丙二酮类化合物的生产工艺
CN103102271B (zh) 一种呱西替柳的工业化制备方法及干混悬剂的医药用途
CN104744512B (zh) 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺
CN102115431B (zh) 2,2-二乙氧基乙醇的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141015

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication