CN104744512B - 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺。本发明摒弃了传统的三步复杂操作,简化为“一锅法”操作,避免了中间环节复杂的后处理操作,极大地提高了生产效率。本发明步骤简洁,条件温和,容易操作,易于放大,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域,具体是涉及泰诺福韦(Tenofovir)的合成方法。
背景技术
富马酸泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF),化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐,其结构如式(VI)所示,是由美国Glead Sciences公司研发,2001年10月首次在美国上市,现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。在2007年11月第58届美国肝病研究协会年会和2008年4月第43届欧洲肝病年会上,关于泰诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎CHB的报道引起了广泛的关注。
富马酸泰诺福韦酯是新型核苷(酸)类似物,于2001年被美国食品与药品管理局(FDA)批准治疗HIV感染。它在体内水解后得到药用成分泰诺福韦(Tenofovir,PMPA,V)。它在体外能够显著抑制HBV复制的活性,并对合并HIV/HBV感染及拉米夫定(lamivudine)耐药株有效,因此很有希望成为HIV/HBV合并感染HAART疗法一员。TDF是泰诺福韦(Tenofovir,V)的前药,是一个新型的无环核苷(酸)类似物,在体外有抗HIV-1和HIV-2的活性。
目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核昔(酸)类逆转酶抑制剂之一。其突出的效果,良好的适用性和合适的剂量都使它成为一线最流行的治疗药物,并且目前己经被很多指南推荐作为一线抗病毒治疗的较好核苷(酸)类逆转酶抑制剂使用。目前Viread(富马酸泰诺福韦酯)己获得在中国上市,用于治疗慢性乙肝。研究证实泰诺福韦治疗慢性乙肝的疗效明显高于阿德福韦。
目前已知合成PMPA与TDF的路线有很多种,中国医药工业杂志,2008,39(10),783-785对其进行了综述。
其中文献Tetrahedron Letters,1998,39,1853-1856报导的合成路线(如下所示),是目前应用最多的合成路线。之后Organic Process Research&Development 2010,14,1194–1201等文献对其进行了优化。该路线以腺嘌呤为起始原料,通过与R-碳酸丙烯酯缩合反应生成化合物II。化合物II在碱的作用下与对甲苯酰氧甲基膦酸二乙酯(III)缩合,得到化合物IV,最后水解得到PMPA(V)。
该路线对比其他路线,所用原料来源易得,成本较低,操作、收率等方面也具有较大的优势,因此是目前应用与研究最多,最经典的一种工艺。但是我们通过实际研究与应用,发现该路线目前仍存在不少问题。例如制备中间体1时,后处理需要先过滤,再经过重结晶纯化,才能投入下一步反应。制备化合物IV时,后处理需要先加酸中和碱,再加入其它溶剂如乙酸乙酯等将盐析出后,过滤,再将溶剂蒸干才能投入下一步。实验发现,过滤盐时,由于盐十分粘稠,而且极易吸潮,因此过滤很困难。而蒸馏溶剂时,由于该步应用最多的溶剂就是DMF,其沸点相对偏高(152.8℃),因此蒸馏困难,能耗高。而且制备PMPA时,需要更换另外一种溶剂如乙腈等,反应完成,又需蒸干溶剂与未反应的水解试剂,再加水、加酸调pH值,最后过滤得到PMPA。
综上所述,整个工艺过程中,需要使用多种溶剂,每步反应都需要经过复杂甚至困难的后处理。使用多种溶剂必然涉及溶剂的回收套用,以及多种废水,废气等问题。复杂的后处理则必然造成生产效率的降低。以上这些都会造成生产成本的上升。因此有必要对目前的工艺进行进一步优化,简化操作,提高效率,降低成本,以更好地适应工业化的要求。
发明内容
本发明的目的是发明一种工艺简单、操作性强、收率高,成本更低的合成替诺福韦(PMPA)的方法。
具体讲,本发明是提供了一种合成替诺福韦(PMPA)的新工艺。
本发明的一大特色是以腺嘌呤(化合物I)为原料通过“一锅法”制备PMPA(化合物V)。其中制备化合物II与化合物IV时,反应液不用经过蒸馏、干燥、过滤、纯化等复杂的后处理,即可直接投入下一步反应,极大地简化了操作工艺。本发明从始至终只使用了一种有机溶剂,避免了多种溶剂的使用、回收以及各种废水、废气的产生。这些都大大降低了泰诺福韦(PMPA)的生产成本。
具体讲,本发明的所涉及的关键合成反应如下:
其中包含如下的反应步骤:
1)腺嘌呤(I)溶于合适的有机溶剂中,在催化量无机碱作用下,与R-碳酸丙烯酯反应,生成化合物II;反应液不经处理,直接投入下一步;
2)向反应液中加入合适的有机碱,滴加化合物III,在合适的温度下,反应生成化合物IV;反应完毕,滴加合适的酸,中和碱。反应液不经处理,直接投入下一步;
3)向反应液中滴加合适的水解试剂,在合适的温度下,反应生成化合物V;反应完毕,加水淬灭反应,加氢氧化钠溶液调pH值,使产品泰诺福韦(V,简称PMPA)析出;过滤,水洗,烘干后,即可得到合格产品。
具体讲,在筛选溶剂的过程中,我们发现,醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等、酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等、砜或亚砜类溶剂如二甲亚砜等均能很好地达到“一锅法”反应的要求。但是DMF相比较而言,生成的副产物更少,收率相对更高,成本更低。因此我们特别选用DMF作为反应溶剂。其中我们还筛选了制备化合物II时的反应温度,反应在60-150℃之间均可顺利反应,从反应速率与能耗角度考虑,我们选择回流温度,该条件下不仅反应速度快,且副产物少。
我们系统筛选了制备化合物IV所用的有机碱,其中叔丁醇盐系列如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁等都有较好的反应效果,其中叔丁醇镁反应效果最好,叔丁醇锂次之,因此我们特别选择叔丁醇镁作为该步反应的碱。
在已知工艺中,化合物II与化合物III制备化合物IV的反应完成后,需要加入合适的酸如醋酸,加入其它有机溶剂如乙酸乙酯等,过滤除掉生成的盐。蒸干滤液后,再加入其它溶剂如乙腈等以及水解试剂如三甲基溴硅烷,来制备PMPA。而试验发现,加入醋酸后生成的盐,十分粘稠,而且极易吸潮,过滤困难。蒸干滤液时,由于上一步反应采用高沸点的DMF或者NMP做溶剂,因此蒸馏困难。
我们经过试验发现,在DMF或者NMP中化合物IV也能顺利水解得到PMPA,因此我们进一步尝试制备化合物IV的反应完成后,不处理反应液直接投入下一步,即加酸之后不过滤盐、不蒸馏溶剂,不更换反应溶剂,加水解试剂直接进行反应。该尝试取得了较好的效果。其中所使用的酸合适的有醋酸、丙酸、柠檬酸等有机酸或者不含水的无机酸如氯化氢、溴化氢等,从成本与使用方便的角度考虑,我们特别选择了醋酸。
我们还筛选了水解试剂如三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、氢溴酸、浓盐酸、浓硫酸等。其中氢溴酸、浓盐酸、浓硫酸需要很大的用量才能水解完全,并且需要加热,反应时间也很长。三甲基氯硅烷用量相对较少,但是需要加入大量的溴化钠或者碘化钠催化,并且需要加热才能顺利水解。三甲基溴硅烷做水解试剂,室温即可顺利水解,加热虽然可以缩短反应时间,但是三甲基溴硅烷沸点不高,并且加热易分解,因此我们更倾向于室温反应。
考虑到传统工艺中三甲基溴硅烷使用量大的问题,我们还优化了三甲基溴硅烷的用量。实验证明,当三甲基溴硅烷从文献工艺的6个当量降低到4个当量时,反应也能很好地进行。
用我们改进过的“一锅法”方法合成的泰诺福韦粗品含量一般在98.0%以上,可达到目前市场销售产品的标准。
综上所述,本发明提供的“一锅法”合成工艺,整个工艺过程中只使用一种溶剂,且中间体反应完后不需要后处理,即可投入下一步反应,避免了中间环节复杂的后处理操作,极大地提高了生产效率。整个工艺步骤简洁,操作简单,收率高、易于放大,具有很好的工业化前景。
具体实施例
本发明的目的是发明一种工艺简单、操作性强、收率高,成本更低的合成替诺福韦(PMPA)的方法。
具体讲,本发明是提供了一种合成替诺福韦(PMPA)的新工艺。
本发明的一大特色是以腺嘌呤(化合物I)为原料通过“一锅法”制备PMPA(化合物V)。其中制备化合物II与化合物IV时,反应液不用经过蒸馏、干燥、过滤、纯化等复杂的后处理,即可直接投入下一步反应,极大地简化了操作工艺。本发明从始至终只使用了一种有机溶剂,避免了多种溶剂的使用、回收以及各种废水、废气的产生。这些都大大降低了泰诺福韦(PMPA)的生产成本。
具体讲,本发明的所涉及的关键合成反应如下:
其中包含如下的反应步骤:
1)腺嘌呤(I)溶于合适的有机溶剂中,在催化量无机碱作用下,与R-碳酸丙烯酯反应,生成化合物II;反应液不经处理,直接投入下一步;
2)向反应液中加入合适的有机碱,滴加化合物III,在合适的温度下,反应生成化合物IV;反应完毕,滴加合适的酸,中和碱。反应液不经处理,直接投入下一步;
3)向反应液中滴加合适的水解试剂,在合适的温度下,反应生成化合物V;反应完毕,加水淬灭反应,加氢氧化钠溶液调pH值,使产品泰诺福韦(V,简称PMPA)析出;过滤,水洗,烘干后,即可得到合格产品。
具体讲,在筛选溶剂的过程中,我们发现,醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等、酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等、砜或亚砜类溶剂如二甲亚砜等均能很好地达到“一锅法”反应的要求。但是DMF相比较而言,生成的副产物更少,收率相对更高,成本更低。因此我们特别选用DMF作为反应溶剂。其中我们还筛选了制备化合物II时的反应温度,反应在60-150℃之间均可顺利反应,从反应速率与能耗角度考虑,我们选择回流温度,该条件下不仅反应速度快,且副产物少。
我们系统筛选了制备化合物IV所用的有机碱,其中叔丁醇盐系列如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁等都有较好的反应效果,其中叔丁醇镁反应效果最好,叔丁醇锂次之,因此我们特别选择叔丁醇镁作为该步反应的碱。
在已知工艺中,化合物II与化合物III制备化合物IV的反应完成后,需要加入合适的酸如醋酸,加入其它有机溶剂如乙酸乙酯等,过滤除掉生成的盐。蒸干滤液后,再加入其它溶剂如乙腈等以及水解试剂如三甲基溴硅烷,来制备PMPA。而试验发现,加入醋酸后生成的盐,十分粘稠,而且极易吸潮,过滤困难。蒸干滤液时,由于上一步反应采用高沸点的DMF或者NMP做溶剂,因此蒸馏困难。
我们经过试验发现,在DMF或者NMP中化合物IV也能顺利水解得到PMPA,因此我们进一步尝试制备化合物IV的反应完成后,不处理反应液直接投入下一步,即加酸之后不过滤盐、不蒸馏溶剂,不更换反应溶剂,加水解试剂直接进行反应。该尝试取得了较好的效果。其中所使用的酸合适的有醋酸、丙酸、柠檬酸等有机酸或者不含水的无机酸如氯化氢、溴化氢等,从成本与使用方便的角度考虑,我们特别选择了醋酸。
我们还筛选了水解试剂如三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、氢溴酸、浓盐酸、浓硫酸等。其中氢溴酸、浓盐酸、浓硫酸需要很大的用量才能水解完全,并且需要加热,反应时间也很长。三甲基氯硅烷用量相对较少,但是需要加入大量的溴化钠或者碘化钠催化,并且需要加热才能顺利水解。三甲基溴硅烷做水解试剂,室温即可顺利水解,加热虽然可以缩短反应时间,但是三甲基溴硅烷沸点不高,并且加热易分解,因此我们更倾向于室温反应。
考虑到传统工艺中三甲基溴硅烷使用量大的问题,我们还优化了三甲基溴硅烷的用量。实验证明,当三甲基溴硅烷从文献工艺的6个当量降低到4个当量时,反应也能很好地进行。
用我们改进过的“一锅法”方法合成的泰诺福韦粗品含量一般在98.0%以上,可达到目前市场销售产品的标准。
综上所述,本发明提供的“一锅法”合成工艺,整个工艺过程中只使用一种溶剂,且中间体反应完后不需要后处理,即可投入下一步反应,避免了中间环节复杂的后处理操作,极大地提高了生产效率。整个工艺步骤简洁,操作简单,收率高、易于放大,具有很好的工业化前景。
Claims (10)
1.一种“一锅法”制备泰诺福韦(V)的新工艺;
合成路线如下:
其中包含如下的反应步骤:
1)腺嘌呤(I)溶于合适的有机溶剂中,在催化量无机碱作用下,与R-碳酸丙烯酯反应,生成化合物II;反应液不经处理,直接投入下一步;
2)向反应液中加入合适的碱,滴加化合物III,在合适的温度下,反应生成化合物IV;反应完毕,滴加合适的酸,中和碱;反应液不经处理,直接投入下一步;
3)向反应液中滴加合适的水解试剂,在合适的温度下,反应生成化合物V;反应完毕,加水淬灭反应,加氢氧化钠溶液调pH值,使产品泰诺福韦(V)析出;过滤,水洗,烘干后,即可得到合格产品;
其中,在3)步骤中所用的水解试剂为三甲基溴硅烷。
2.根据权利要求1的方法,在整个“一锅法”操作过程中所用的溶剂,选自醚类溶剂、酰胺类溶剂砜或亚砜类溶剂。
3.根据权利要求2的方法,所述醚类溶剂选自四氢呋喃或二氧六环。
4.根据权利要求2的方法,所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求2的方法,所述亚砜类溶剂选自二甲亚砜。
6.根据权利要求2的方法,在整个“一锅法”操作过程中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1的方法,在2)步骤中所用的碱选自叔丁醇锂,叔丁醇钠,叔丁醇钾,叔丁醇镁或氢化钠。
8.根据权利要求1的方法,在2)步骤中所用的碱为叔丁醇镁。
9.根据权利要求1的方法,在2)步骤中所用的酸选自冰醋酸,硫酸,氯化氢,溴化氢或柠檬酸。
10.根据权利要求9的方法,在2)步骤中所用的酸为冰醋酸。
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