CN104024262A

CN104024262A - 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体

Info

Publication number: CN104024262A
Application number: CN201280055394.XA
Authority: CN
Inventors: 胡邵京; 龙伟; 王飞; 李宗权
Original assignee: Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Beta Pharma Inc; Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2011-10-31
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2032-12-28
Also published as: WO2013064128A1; ES2641953T3; HK1213894A1; ZA201403858B; EP2796461B1; US9085588B2; CN104024262B; SG11201401953WA; CA2854083A1; BR112014010479A2; RU2014121337A; AU2012331547C1; AU2012331547A1; EP2796461A4; IN2014MN00842A; US20140343283A1; AU2012331547B2; CA2854083C; EP2796461A1; CN105237510A

Abstract

本发明属医药技术领域，具体提供了埃克替尼和盐酸埃克替尼以及中间体的制备方法，该方法避免使用三氯氧磷，极大的减少了污染物的排放，具有重大的经济和环保效益。

Description

说明书

埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体技术领域本发明属医药技术领域，具体涉及制备埃克替尼的中间体及埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法。背景技术

酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白，它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。其中一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体（EGFR ) 酪氨酸激酶。这些受体会在许多主要的人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肝脏、膀胱、胸、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。

EGF 表达于多种类型的肿瘤细胞，和其配体 EGF、 TGF-α ( Transforming Growth Factor-α, 转化生长因子 -α ) 结合后，激活细胞浆部分的激酶，导致 EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通过不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等，和肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药性密切相关。

在分子生物学和临床应用上已经证明， EGFR激酶抑制剂能阻断和癌细胞增殖、转移等相关的 EGFR信号传导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。

两个化学结构上类似的口服 EGFR激酶抑制剂吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康公司）于 2003年被美国 FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，盐酸厄洛替尼（特罗凯，罗氏及 OSI公司）于 2004年被美国 FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。

表皮生长因子受体（EGFR )酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhftitor , ΤΚΙ )是新一代靶向抗癌药全球热门的研究领域。 US7078409B2及 CN130568C披露了制备埃克替尼的方法， WO2010/003313披露了制备盐酸埃克替尼的方法。 US7078409B2及 CN130568C披露的制备方法需要使用高毒试剂 __氯化剂，如（C0C1 ) ₂或三氯氧膦等。这类毒性很强的氯化剂，尤其是含磷的氯化剂在后期反应中还很难完全去除，或者去除成本很高。因此，现有的一般合成方法不仅成本高昂，同时还会对环境造成严重的污染，对生产和使用人员的健康造成威胁。， WO2010/003313披露的制备方法使用金属催化剂，生产成本高、分离回收困难，若金属及膦配体直接排放还会污染环境。

本发明设计的中间体化合物用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼，避免使用高毒、剧毒试剂，反应条件温和，比现有技术中已知的合成方法更为简单经济、低毒安全。发明内容

本发明克服了现有技术中存在的问题，提供了制备埃克替尼的中间体一-化合物 A、化合物 B和化合物 C, 及利用这些中间体制备埃克替尼和盐酸埃克替尼的方法。该方法更环保，反应条件更温和，成本更低廉，并减少了对环境的污染。

本发明为了叙述简便，将 1,8-二（对甲苯磺酸酯） -3,6-二氧辛垸称为化合物 1; 3,4- 苯并 -12-冠 -4-苯腈称为化合物 2; 6-硝基 -3,4-苯并 -12-冠 -4-苯腈称为化合物 A; 6-氨基 -3,4-

苯并 -12-冠 -4-苯腈称为化合物 B;

称为化合物 C1; 4-[(3-乙炔基苯基)氨基] -喹唑啉并 [6,7-b]-12-冠 -4称为埃克替尼； 4-[(3-乙炔基苯基)氨基] -喹唑啉并 [6,7-b]-12-冠 -4盐酸盐称为盐酸埃克替尼。其中，化合物 A可用于制备化合物 B, 化合物 B可用于制备化合物 C, 化合物 C可用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼，化合物 A、 B和 C均可用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼。化合物 1、 2、 A、 B、 C、 Cl、埃克替尼和盐酸埃克替尼的结构分别如下：

本发明首先提供了式 A、式 B或

A B C 和独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，

、 R₂与它们共同连接的 N原子形成 3-7元环。作为优选，所述和独立地选自甲基或乙基。

本发明进一步提供了上述式 C所示化合物的优选技术方案：

作为优选，所述 1^和均为甲基。

作为优选，所述和均为乙基。

作为优选，所述、与它们共同连接的 N原子形成 3元环、 4元环或 5元环。作为优选，所述、与它们共同连接的 N原子形成 5元环、 6元环或 7元环。本发明还提供了一种式 C化合物的制备方法，化合物 C由化合物 B制备，包括如下步

本发明进- -步提供了上述式 C所示化合物制备方法的优选技术方案:

作为优选, 包括如下步骤：

R₃和 R4独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或苄基，或者，

R₃和 R4形成 3-7元环。作为优选, 所述 R₃和 R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。

作为优选, 所述 R₃和 R4均为甲基。

作为优选, 所述 R₃和 R4均为乙基。

R₄0、 Ri

CH-N

作为优选，所述化合物 3及 0 在二氧六环或甲苯中，于回流状态下反应。

R₄0、 Ri

CH-N

作为优选，所述化合物 3与 0' 的摩尔比为 1:1.5至 1:2.8。

R₄0、 R,

CH-N

作为优选，所述化合物 3与 ^ 、的摩尔比为 1:2.0至 1:2.5。

R₄o、，_Rl

CH- '

作为优选， ll-30mmol 化合物 B和 25-67mmol ^R3° ^R2 , 在 140-180ml二氧六环中，于回流状态下反应 10-15小时。

R₄o、

CH-N'

作为优选，所述 ^R3^ 、^R2为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩酸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛。

本发明还提供了一种式 Β化合物的制备方法，式 Β化合物由式 Α化合物制备，包括如下步骤：

B

A

本发明进一步提供了上述式 B所示化合物制备方法的优选技术方案：

作为优选，所述化合物 A通过催化加氢反应或者金属参与的还原反应与供质子剂、金属氢化物、联氨或碱金属氨溶液进行还原反应；所述金属为 Mg、 Al、 Zn、 Fe、 Sn、 Pb或 Cu; 所述供质子剂为乙酸、甲酸和 /或三氟乙酸；所述催化加氢反应使用的催化剂为钯 /碳或兰尼镍；所述金属氢化物为氢化钠或氢化钾；所述碱金属为钠或钾。

作为优选，所述化合物 A、铁粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加热回流至反应结束。

作为优选， 85mmol-0.2mol 化合物 A、 0.45-0.71mol铁粉及 900-1200ml乙酸的甲醇溶本发明还提供了一种制备埃克替尼的方法，由所述化合物 C和间氨基苯乙炔在有机酸中进行反应。

本发明进一步提供了埃克替尼制备方法的优选技术方案：

作为优选，所述化合物 C和间氨基苯乙炔的摩尔比为 1:1至 1:2。

作为优选，所述化合物 C和间氨基苯乙炔的摩尔比为 1:1至 1:1.5。

作为优选，所述有机酸为乙酸、甲酸和 /或三氟乙酸。

作为优选，所述化合物 C、间氨基苯乙炔与有机酸充分混合后，在 70-15CTC下反应。作为优选，所述反应的反应温度为 90-12CTC , 所述有机酸为乙酸。

作为优选， Ν,Ν-二甲基 -(6-腈基 -3,4-苯并 -12-冠 -4)甲脒、间氨基苯乙炔和乙酸，充分混合后， 70-150°C下反应。

作为优选， 9-²5mmolN,N-二甲基 -(6-腈基 -3,⁴-苯并 -I²-冠 -⁴)甲脒、 15-²lmmol间氨基苯乙炔和 150-320ml乙酸，充分混合后， 90-12CTC下反应。

作为优选， l²-²0mmolN,N-二甲基 -(6-腈基 -3,⁴-苯并 -I²-冠 -⁴)甲脒、 17-²0mmol 间氨基苯乙炔和 200-260ml乙酸，充分混合后， 95-105 °C下反应。

本发明提供了一种制备盐酸埃克替尼的方法，以化合物 C为原料，按照本发明所述的方法制得埃克替尼，然后，将所得的埃克替尼溶于低级醇中，搅拌下通入氯化氢气体或加入盐酸，反应结束后，过滤。

本发明进一步提供了盐酸埃克替尼制备方法的优选技术方案：

作为优选，所述低级醇为甲醇、乙醇和 /或异丙醇。

作为优选，所述埃克替尼的物质的量为 1.3-2.6mmol; 所述低级醇为甲醇，且该甲醇的体积为 30-60ml。

作为优选，所述埃克替尼的物质的量为 1.8mmol; 所述低级醇为甲醇，且该甲醇的体积为 40ml。

本发明中，术语 "供质子剂" 是指能够提供质子的溶剂，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸等。

本发明中，术语 "低级醇" 是指 d-C₄直链或支链的单元醇或多元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇等等。

本发明中， " 、 R₂与它们共同连接的 N原子形成"是指和可以连接到一起（加上与它们连接的氧原子）形成 3-7元环。

本发明中， " 和 R4形成 3-7元环" 是指 R₃和 R4可以连接到一起（加上 R₃连接的氧原子、碳原子和 R4接的氧原子）形成 3-7元环。

本发明中，术语 "化合物" 不仅包括所述化合物本身，还包括其药学上可接受的盐或其溶剂化物

本发明提供的新工艺替代了 US7078409B2、 CN130568C及 WO2010/003313披露的旧工艺。目前 TKI类药物年产量巨大，新工艺不使用剧毒品，极大地减少了污染物的排放，减少了环境污染，并获得了重大的经济效益。具体实施方式本发明包括但不限于下述实施例，下述实施例仅用于进一步阐述本发明所提供的制备方法。

下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。

通用合成路线

本发明提供的化合物 A, 可用但并不限于，下述合成路线来实现：

本发明提供的 Β, 可用但并不限于，下述合成路线现:

A Β

本发明提供的化合物 C, 可用但并不限于，下述合成路线来实现:

其中，

和独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，

、与它们共同连接的 N原子形成 3-7元环。 R₃和 R4独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或苄基，或者，

R₃和 R4形成 3-7元环。

本发 C, 可用于直接制备埃克替尼：

其中，

和独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，

、与它们共同连接的 N原子形成 3-7元环。

埃克替尼

盐酸埃克替尼

实施例 1 化合物 A的合成

1、化合物 2的合成

2

将 79.5g 3,4-二羟基苯腈、 272g碳酸钾、乙腈（ 6L )加入 10L三口反应瓶中，搅拌溶解，加热回流，回流状态下滴加化合物 1的乙腈溶液（化合物 1 , 200g; 乙腈， 2L ), 滴加完毕， HPLC监测反应完成，冷却至室温，过滤，除去溶剂，所得固体用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，所得残留物用石油醚溶解，旋蒸，所得固体纯化，得 18.9g化合物 2。

¹丽 MR ( CDC1₃-Sppm ): 7.30 ~ 7.33 ( m, 1H ); 7.25 ( s, 1H ); 6.97-6.99 ( d, 1H ); 4.19 - 4.23 ( m, 4H ); 3.83 ~ 3.91 ( m, 4H ); 3.77 ( s, 4H )。 MS: ( M+H ) +250 2、化合物 A的合成

2 A

41.6g化合物 2溶于 580ml乙酸中，30°C下滴加 83ml发烟硝酸，滴毕， 30°C下滴加 42ml 浓硫酸，室温反应过夜， TLC监测反应完成，反应液倒入 4L冰水中，析出固体，过滤，冷水洗涤（500ml X 2), 真空 35°C干燥，得化合物 A的粗品 46g, 异丙醇重结晶纯化，得 33g化合物 A。

¹丽 MR ( CDC1₃-Sppm ): 7.90 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 4.33 ~ 4.36 (m, 4H ); 3.87 ~ 3.89 (m, 4H); 3.737 (s, 4H )。实施例 2 化合物 B的合成

A B

32g化合物 A、 30.5g铁粉、 5%乙酸的甲醇溶液 1070ml加入 2L反应瓶中，加热回流，

TLC 监测反应结束冷却浓缩，乙酸乙酯溶解，过滤，无水 NaS0₄干燥，除去溶剂得 23g 化合物 B。

1HNMR ( d₆-DMSO-Sppm ): 7.07 (s, 1H); 6.36 (s, 1H); 5.73 (s, 2H ); 3.95 ~ 4.22 (m, 4H); 3.77-3.78 ( m, 2H ); 3.34 ~ 3.62 ( m, 6H )。实施例 3 化合物 CI的合成

B CI

500mL三口瓶中，加入 5g化合物 B、 5g Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及 160ml二氧六环，加热至回流， TLC监测反应进程，反应时间约 12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得 5.8g化合物 Cl。

¹丽 MR ( CDC1₃-Sppm ): 7.56 ( s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 4.12-4.18 ( m, 4H); 3.89-3.91 ( m, 2H ); 3.78-3.80 (m, 6H ); 3.07 ( s, 6H); 实施例 4 埃克替尼的合成

5g化合物 Cl、 2.2g间氨基苯乙炔、 230ml乙酸加入 500ml反应瓶中. 加热至 100 °c,

TLC 监测反应。反应结束，旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得 5g 埃克替尼。

^M ( d₆-DMSO-5ppm ): 11.98 (s, IH); 9.50 (s, IH); 8.53 (s 1H); 8.14 (s, IH); 8.04-8.05 (m, IH); 7.90-7.92 ( m, IH); 7.38-7.42 (m, IH); 7.31 (s IH); 7.20-7.22 (m, IH); 4.29-4.30 ( m, 4H ); 4.21 ( s, IH); 3.74-3.81 ( m, 4H ); 3.64 ( s, 4H ); 1.91 (s, 3H); 实施例 5 盐酸埃克替尼的合成

埃克替尼克替; s

700mg埃克替尼加入 100亳升反应瓶中，加入 40ml甲醇，搅拌下通入氯化氢气体或浓盐酸，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，并用异丙醇重结晶纯化，得 760mg盐酸埃克替尼。

1HNMR ( d₆-DMSO-Sppm ): 11.37 (s, IH ); 8.87 (s, IH ); 8.63 (s, IH); 7.90 (s, IH); 7.78-7.80 ( d, IH); 7.48-7.52 ( m, IH); 7.40-7.41 ( m, 2H ); 4.36-4.38 ( d, 4H ); 4.30 (s, IH); 3.75-3.81 ( d, 4H); 3.61 (s, 4H); 实施例 6 化合物 B的合成

A B

25g化合物 A、 25g铁粉、 3%乙酸的甲醇溶液 900ml, 其他与实施例 2相同，得 16.6g 化合物 B。

实施例 7 化合物 B的合成

A B

40g化合物 A、 40g铁粉、 7%乙酸的甲醇溶液 1200ml, 其他与实施例 2相同，得 28.4g 化合物 B。

实施例 8 化合物 B的合成

A B

25g化合物 A、 5g Pd/C、 3%乙酸的甲醇溶液 900ml加入 2L反应瓶中，通入氢气， TLC 监测反应结束，过滤，除去溶剂得 17g化合物 B。

实施例 9 化合物 B的合成

A B

40g化合物 A、 17g镁条及 5%乙酸的甲醇溶液 1200ml,其他与实施例 2相同，得 25.2g 化合物 B。实施例 10 化合物 B的合成

A B

25g化合物 A、 32.5g锌粉及 5%乙酸的甲醇溶液 900ml,其他与实施例 2相同，得 17.1g 化合物 B。

实施例 11 化合物 B的合成

A B

25g化合物 A、 28g铁粉、 5%三氟乙酸的甲醇溶液 700ml, 其他与实施例 2相同，得 16g化合物 B。

实施例 12 化合物 C1的合成

3g化合物 Β、 3g Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及 140ml二氧六环，回流反应时间为 10-11小时，其他与实施例 3相同，得 3.2g化合物 Cl。

实施例 13 化合物 C1的合成

8g化合物 Β、 8g N, Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及 180ml二氧六环，回流反应时间约 12-13小时，其他与实施例 3相同，得 8.7g化合物 C。实施例 14 化合物 CI的合成

3g化合物 Β、 3g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及 140ml甲苯，回流反应时间为 13-15 小时，其他与实施例 3相同，得 2.9g化合物 Cl。

实施例 15 化合物 C1的合成

除反应时间为 10小时外，其他与实施例 14相同，得 2.6g化合物 Cl _t

实施例 16 化合物 C1的合成

500mL三口瓶中，加入 3g化合物 B、 3.7g Ν,Ν-二甲基甲酰胺二乙基缩醛及 140ml二氧六环，加热至回流， TLC监测反应进程，反应时间约 11-12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得 2.5g化合物 Cl。

实施例 17 化合物 C1的合成

3g化合物 B、 5.1g N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛溶解于 140ml二氧六环，加热至回流， TLC监测反应进程，反应时间约 11-12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得 2.6g化合物 Cl。

实施例 18 化合物 CI的合成

3g化合物 Β、 4.4g N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛溶解于 140ml二氧六环，加热至回流， TLC监测反应进程，反应时间约 11-12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得 2.4g化合物 Cl。

实施例 19 埃克替尼的合成

3g化合物 Cl、 1.3g间氨基苯乙炔、 130ml乙酸加入 250ml反应瓶中，加热至 70-80

V , TLC监测反应。旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗, 得 2.8g埃克替尼。实施例 20 埃克替尼的合成

C1 埃克替尼

8g化合物 Cl、 3.5g间氨基苯乙炔，溶于 380ml乙酸中，加热至 100-120°C , TLC监测反应。旋干反应体系，加入乙醇，震荡分散，过滤，乙醇洗，得 7.2g埃克替尼。实施例 21 埃克替尼的合成

C1 埃克替尼反应温度为 120-15CTC , 其他与实施例 4相同，得 2.2g埃克替尼。

实施例 22 埃克替尼的合成

3g化合物 Cl、 1.8g间氨基苯乙炔和 130ml乙酸加入 250ml反应瓶中，加热至 90-100C , TLC 监测反应。旋干反应体系，加入异丙醇. 震荡分散，过滤，异丙醇洗，得 2.9g 埃克替尼。

实施例 23 埃克替尼的合成

3g化合物 CI及 1.3g间氨基苯乙炔溶于 130ml甲酸中，加热至 80-90°C , TLC监测反应。旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得 2.7g埃克替尼。

实施例 24 埃克替尼合成

3g化合物 C1及 1.3g间氨基苯乙炔溶于 130ml三氟乙酸中，加热至 70-80°C , TLC监测反应。旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得 2.7g埃克替尼。实施例 25 盐酸埃克替尼的合成

盐酸埃克替尼

500mg埃克替尼加入 100亳升反应瓶中，加入 30ml乙醇，搅拌下通入氯化氢气体，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得 515mg盐酸埃克替尼。实施例 26 盐酸埃克替尼的合成

500mg埃克替尼加入 100ml反应瓶中，加入 40ml四氢呋喃，搅拌下通入氯化氢气体, 结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得 500mg盐酸埃克替尼。实施例 27 盐酸埃克替尼的合成

埃克替尼盐酸埃克替尼

500mg埃克替尼加入 100ml反应瓶中，加入 50ml异丙醇，搅拌下通入氯化氢气体, 结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得 500mg盐酸埃克替尼。实施例 28 盐酸埃克替尼的合成

埃克替尼

盐酸埃克替尼

lOOOmg埃克替尼加入 100ml反应瓶中，加入 60ml 甲醇，搅拌下滴加浓盐酸，调节 pH=2, 结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得 lOOOmg盐酸埃克替尼。按照上述类似方法，制得表 1所示化合物表 1

Claims

杈利要求书

式、 B或 C所示的化

A Β C 和独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，

、 R₂与它们共同连接的 Ν原子形成 3-7元环。
2. 根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于，和独立地选自甲基或乙基。 3. 根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于，和均为甲基。
4. 根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于，和均为乙基。
5. 根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于，、 R2与它们共同连接的 N原子形成 3元环、 4元环或 5元环。
6. 根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于，、 R2与它们共同连接的 N原子形成 5元环、 6元环或 7元环。
7. 权利要求 1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物 C由化合物 B 制备，包括如下步：
8. 根据权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:

其中，

R₃和 R4独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或苄基，或者，

和 R₄形成 3-7元环。
9. 根据权利要求 8所述的制备方法 , 其特征在于， R3和 R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
10. 根据权利要求 8所述的制备方法 , 其特征在于，和均为甲基。
11. 根据权利要求 8所述的制备方法 , 其特征在于， R3和 R4均为乙基。

R₄0 R,

CH-N'
12. 根据权利要求 8所述的制备方法 , 其特征在于，化合物 Β及 R3Q/ 、R2在二氧六环或甲苯中，于回流状态下反应。

R₄o、 R

CH-N'
13. 根据权利要求 12所述的制备方法，其特征在于，化合物 B与 R3Q R2的摩尔比为 1:1.5至 1:2.8。

^R4。、 ΐ

CH-N'
14. 根据权利要求 12所述的制备方法，其特征在于，化合物 8与^ 、的摩尔比为 1:2.0至 1:2.5。
15. 根据权利要求 12所述的制备方法，其特征在于， ll-30mmol 化合物 B和

R₄Q、 _RL

CH-N'

25-67mmol ^R3° ^R2 , 在 140-180ml二氧六环中，于回流状态下反应 10-15小时。

R₄Q、，_RL

CH-N'
16. 根据权利要求 12所述的制备方法，其特征在于，所述 R3G' 、R2为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛。
17. 权利要求 1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物 Β由化合物 A 制备，包括如下步骤：

A B
18. 根据权利要求 17所述的制备方法，其特征在于，化合物 A通过催化加氢反应或者金属参与的还原反应与供质子剂、金属氢化物、联氨或碱金属氨溶液进行还原反应；所述金属为 Mg、 Al、 Zn、 Fe、 Sn、 Pb或 Cu; 所述供质子剂为乙酸、甲酸和 /或三氟乙酸；所述催化加氢反应使用的催化剂为钯 /碳或兰尼镍；所述金属氢化物为氢化钠或氢化钾；所述碱金属为钠或钾。
19. 根据权利要求 18所述的制备方法，其特征在于，化合物 A、铁粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加热回流至反应结束。
20. 根据权利要求 18所述的制备方法，其特征在于， 85mmol-0.2mol 化合物 A、 0.45-0.71mol铁粉及 900-1200ml乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加热回流至反应结束，所述乙酸的甲醇溶液中，乙酸的质量百分比为 3-7%。
21. 由权利要求 1-6任一项所述的化合物制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物 C和间氨基苯乙炔在有机酸中进行反应。
22. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物 C和间氨基苯乙炔的摩尔比为 1:1至 1:2。
23. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物 C和间氨基苯乙炔的摩尔比为 1:1至 1:1.5。
24. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，所述有机酸为乙酸、甲酸和 /或三氟乙酸。
25. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物 C、间氨基苯乙炔与有机酸充分混合后，在 70-150°C下反应。
26. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为 90-12CTC , 所述有机酸为乙酸。
27. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于， Ν,Ν-二甲基 -(6- 腈基—3,4-苯并 -12-冠 -4)甲脒、间氨基苯乙炔和乙酸，充分混合后， 70-15CTC下反应。
28. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于， 9-25mmolN,N-二甲基 -(6-腈基 -3,4-苯并 -12-冠 -4)甲脒、 15-21mmol间氨基苯乙炔和 150-320ml乙酸，充分混合后， 90-12CTC下反应。
29. 根据权利要求 21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于， 12-20mmolN,N-二甲基 -(6-腈基 -3,4-苯并 -12-冠 -4)甲脒、 17-20mmol间氨基苯乙炔和 200-260ml乙酸，充分混合后， 95-105 °C下反应。
30. 由权利要求 1-6任一项所述化合物制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，化合物 C为原料，按照权利要求 21-29任一项所述的方法制得埃克替尼，然后，将所得的埃克替尼溶于低级醇中，搅拌下通入氯化氢气体或加入盐酸，反应结束后，过滤。
31. 根据权利要求 30所述的制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇、乙醇和 /或异丙醇。
32. 根据权利要求 30所述的制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，所述埃克替尼的物质的量为 1.3-2.6mmol; 所述低级醇为甲醇，且该甲醇的体积为 30-60ml。
33. 根据权利要求所述的制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，所述埃克替尼的物质的量为 1.8mmol; 所述低级醇为甲醇，且该甲醇的体积为 40ml。