CN102617678B

CN102617678B - 盐酸吉西他滨的制备方法

Info

Publication number: CN102617678B
Application number: CN201210040408.2A
Authority: CN
Inventors: 洪承杰; 杨宝海
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Best Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2012-02-22
Filing date: 2012-02-22
Publication date: 2014-12-31
Anticipated expiration: 2032-02-22
Also published as: CN102617678A

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，即盐酸吉西他滨的制备方法，经Reformatsky反应、脱保护基、内酯化及双苯甲酰化，制得中间体式(III)化合物，再经还原、甲磺酰化、缩合得式(VI)化合物，最后脱保护基、成盐，析晶得最终产物。该方法工艺简单，产率高，产品纯度好，无需苛刻的反应条件，十分适合工业生产。

Description

盐酸吉西他滨的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤活性化合物的制备，尤其是涉及盐酸吉西他滨的制备方法。

背景技术

盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，其作为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。

盐酸吉西他滨主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。

目前文献报道的关于盐酸吉西他滨的合成大都是以羟基保护的D-赤式-2’，2’-二氟-1-羰基核糖为中间体。L.W.Hertel等人首先以R-2，3-O-缩丙酮-甘油醛为原料，合成了D-赤式-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-O-特丁基二甲基硅基-1-羰基核糖并进一步合成了2’-脱氧-2’，2’-二氟苷尿(J.Org.Chem.，1988，2406)。该反应利用了底物控制的不对称Reformatsky反应，但选择性不高，需要用柱层析法进一步处理才能得到手性纯的反应产物，该方法不适合于工业上大规模生产。

T.S.Chou等人对上述路线进行了改进(Synthesis，1992，565)，将不对称Reformatsky反应顺反产物的混合物直接用于反应，最后用结晶法处理产物，该法虽然避免了使用柱层析，但合成路线较长，产物总产率不高，仅为25％，使得生产成本提高。

Osamu Kitagawa曾尝试使用碘代二氟乙酸酯为原料，并在反应中加入三烷基氯硅烷的方法提高顺反产物的选择性，(TetrahdronLett.，1988，29，1803)，Yasushi Matsumra等人以(R)-2，3-O-缩环己酮-甘油醛为原料，在反应体系中添加Titanocene催化剂，进而提高顺反产物的选择性(J.Flurine chem.，1992，57，203)，但这些方法都使用了价格较贵的试剂，且反应条件苛刻，仍不适用于工业生产。

因此，寻找一种能保障高质高效的制备方法对于工业上生产盐酸吉西他滨具有重要意义。

发明内容

本发明旨在提供一种工艺更简易，成本更低廉，纯度好，产量高的盐酸吉西他滨制备工艺。

本发明的目的在于提供一种式(I)化合物，及盐酸吉西他滨的制备方法，

包括如下步骤：

(a)以式(II)化合物为起始原料，经Reformatsky反应、脱保护基、内酯化及双苯甲酰化，制得中间体式(III)化合物；

(b)经还原、甲磺酰化、缩合得式(VI)化合物；

(c)脱保护基、成盐，析晶，所述(c)中的脱保护基是在醇钠/甲醇或醇钾/甲醇体系中进行的，优选叔丁醇钠/甲醇体系。

所述Reformatsky反应是在惰性溶剂中，BrF₂CCOOC₂H₅与锌和式(II)化合物反应。

所述还原所使用的还原剂是硼氢化钠或四氢锂铝。

所述步骤(c)中的还原和甲磺酰化的反应温度均应控制在15℃以下，优选5-10℃。

所述缩合是在苯甲醚中进行的。

所述步骤(c)中成盐是在浓盐酸中进行的，优选地，还加入异丙醇。

所述步骤(c)中析晶是在丙酮-水混合溶剂中进行的。

所述内酯化是在三氟乙酸、去离子水和乙腈存在下，保持温度在50℃反应3-5h。

本发明的制备工艺主要具有如下优点：

1、相对于现有技术，步骤更少；

2、采用了叔丁醇钠/CH₃OH体系，操作更简便，收率更高；

3、反应条件更温和，无需苛刻的工艺条件；

4、选用硼氢化钠为催化剂，反应效率更高。

具体实施方式

为了更具体地说明本发明的内容及其优点，下面将结合具体实施例来对本发明进一步说明，但本发明的范围并不局限于具体实施方式。

1中间体A的制备

氮气保护下将活化过的Zn粉(261.5g，4.00mol)、三甲基氯硅烷(51mL，0.4mol)、THF(600mL，4A分子筛干燥)于3L三口瓶中混匀，室温搅拌。称取二氟溴乙酸乙酯(369.1g，1.82mol)、S-甘油醛缩丙酮(260.0g，2.00mol)、THF(400ml，4A分子筛干燥)，充分混匀后滴加少量该溶液到含Zn粉三口瓶中，电吹风加热引发后，滴加剩余溶液，控制滴加速度使体系保持微沸，滴加完毕后继续保温反应2h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入1M的盐酸-冰水混合物中，搅拌使冰完全溶解。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得386.3g深黄色液体，收率83.5％。直接用于下步反应。

2中间体B的制备

将中间体A(300g，1.18mol)、三氟乙酸(20mL，0.27mol)、去离子水(100mL)、乙腈(1.5L)于3L三口瓶中混匀，加热升温至50℃，保温反应4h。TLC检测反应结束后，旋干得177.2g墨绿色油状物，收率89.3％。直接用于下步反应。

3式III化合物的制备

将中间体B(168.1g，1.00mol)、DMAP(12.2g，0.10mol)、吡啶(200ml，2.50mol)、二氯甲烷(500mL)于3L三口瓶中混匀，加热升温至50℃，缓慢滴加苯甲酰氯(348mL，3.00mol)与二氯甲烷(500mL)的混合液，滴完后保温反应1h。TLC检测反应结束后，自然冷至室温，滤去析出物，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相。依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，加入异丙醇(1L)室温打浆，6h后抽滤得218.5g白色固体，收率58.1％。[α]_D ²⁰46.2(c 0.3，CHCl₃)。

4式IV化合物的制备

方案A

氮气保护下将式III化合物(120g，0.32mol)、无水乙醚(800ml)和THF(200ml)于2L三口瓶中混匀，冷却至5-10℃，控温于15℃以下分批加入LiAlH₄(13.3g，0.35mol)，30min内加完，TLC检测反应结束后，低温下缓慢加入甲醇(20ml)，续加1M盐酸(100ml)，搅拌，过滤，滤饼用乙醚洗涤，合并，分层，收集有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得109.1g浅黄色油状物，收率90.2％。

方案B

氮气保护下将式III化合物(120g，0.32mol)、Zncl₂(5g)、三乙胺(10g)和THF(200ml)于2L三口瓶中混匀，分批加入NaBH₄(24.3g，0.64mol)，30min内加完，45℃回流搅拌3小时，TLC检测反应结束后，缓慢加入甲醇(20ml)，回流1小时后温度降至15℃以下，续加1M盐酸(100ml)，搅拌，过滤，滤饼用乙醚洗涤，合并，分层，收集有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得118.4g浅黄色油状物，收率97.8％。

5式V化合物的制备

将式IV化合物(100g，0.26mol)、三乙胺(54ml，0.39mol)、二氯甲烷(1L)于2L三口瓶中混匀，冷却至5-10℃，控温于15℃以下滴加甲磺酰氯(22ml，0.29mol)，滴加完毕后移去冷浴，室温搅拌反应2h，TLC检测反应结束后，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得108.9g棕色油状物(β/α＝1.10)，收率91.8％。

6式VI化合物的制备

将胞嘧啶(66.7g，0.60mol)、六甲基二硅胺烷(126mL，0.60mol)和硫酸铵(0.08g)于2L三口瓶中混匀，加热回流至反应液澄清后，继续保温反应30min。冷却至80℃以下，减压蒸除溶剂，析出固体。加入Me₃SiOTf(133.4g，0.60mol)、苯甲醚(400ml)，加热搅拌使固体溶解。反应液中加入式V化合物(90.0g，0.20mol)、苯甲醚(200ml)的混合溶液，120℃反应3h，TLC检测反应结束，冷至室温后加入乙酸乙酯(500ml)稀释，搅拌，滴加4M盐酸(300mL)，之后升温至70℃保温2h。趁热过滤，滤饼再于70℃水打浆1h，趁热过滤，滤饼加水(300mL)悬浮并用5％碳酸氢钠溶液调pH至7，过滤，真空干燥后得80.6g白色固体(α/β＝1.13)，收率85.5％。

7式VII化合物的制备

方案A

将式VI化合物(75.0g，0.16mol，α/β＝1.13)、叔丁醇钠(33.6g，0.34mol)、甲醇(800ml)于2L三口瓶中混匀，室温反应2h，TLC检测反应结束，1M盐酸调pH至7，减压浓缩至干，加入水(1L)，用乙酸乙酯萃取除杂，之后乙酸乙酯层用少量水反洗，合并水层，活性炭脱色，过滤，滤液旋干，残余物中加入异丙醇(1L)和浓盐酸(40ml)，加热至70℃，保温30min后室温静置过夜。过滤，滤饼依次用冷异丙醇和正己烷洗涤，干燥，得44.8g白色固体(α/β＝1.01)，收率93.4％。

方案B

将式VI化合物(75.0g，0.16mol，α/β＝1.13)、乙醇钾(45.2g，0.35mol)、甲醇(800ml)于2L三口瓶中混匀，室温反应2h，TLC检测反应结束，1M盐酸调pH至7，减压浓缩至干，加入水(1L)，用乙酸乙酯萃取除杂，之后乙酸乙酯层用少量水反洗，合并水层，活性炭脱色，过滤，滤液旋干，残余物中加入异丙醇(1L)和浓盐酸(40ml)，加热至70℃，保温30min后室温静置过夜。过滤，滤饼依次用冷异丙醇和正己烷洗涤，干燥，得37.6g白色固体(α/β＝1.03)，收率78.4％。

8盐酸吉西他滨(式I化合物)的制备

将式VII化合物(25.0g，0.08mol)、水(60ml)置于250ml三口瓶中，50℃加热至溶后冷至室温，搅拌下加入丙酮(600ml)，搅拌2h。过滤，减压干燥，得式I化合物粗品9.8g。将所得式I化合物粗品溶于50℃的水(80ml)中，趁热过滤，滤液用浓盐酸调至pH＜0.5，0℃搅拌1h，析出晶体，过滤，冷丙酮洗涤后减压干燥，得式I化合物纯品9.0g，纯度99.2％，收率36.0％。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.40(s，1H，OH-2)，9.00(s，1H，OH-4)，8.20(d，J＝8.29Hz，1H，H-9)，6.32(br，2H，NH₂)，6.31(d，J＝8.29Hz，1H，H-8)，6.08(t，1H，H-5)，4.22(m，1H，H-2)，3.93(m，1H，H-3)，3.80(dd，1H，H-4)，3.66(dd，1H，H-4)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ：159.56(C-7)，146.78(C-6)，143.42(C-9)，122.8(C-1)，94.7(C-8)，83.8(C-5)，81.59(C-3)，68.1(C-2)，58.69(C-4)；MS-ESI(m/z)：264.0[M+H]⁺。

Claims

1.一种式(I)化合物的制备方法，

包括如下步骤：

(b)经还原、甲磺酰化、缩合得式(VI)化合物；

(c)脱保护基、成盐，析晶；

其特征在于，所述(c)中的脱保护基是在叔丁醇钠/甲醇体系中进行的，所述步骤(b)中还原所使用的还原剂是硼氢化钠。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Reformatsky反应是在惰性溶剂中，BrF₂CCOOC₂H₅与锌和式(II)化合物反应。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合是在苯甲醚中进行的。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中成盐是在浓盐酸中进行的。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中成盐是在浓盐酸中进行的，而且还加入异丙醇。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中析晶是在丙酮-水混合溶剂中进行的。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内酯化是在三氟乙酸、去离子水和乙腈存在下，保持温度在50℃反应3-5h。