CN114369124A - 一种2`-位取代嘧啶类核苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2'‑位取代嘧啶类核苷的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；2)式III所示化合物经选择性5'‑位保护反应得到式IV所示化合物；3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；4)式V或式VI所示化合物经脱保护反应得到式VII或式VIII所示2'‑位取代嘧啶类核苷。本发明方法对不同的底物具有较好的普适性；使用了受保护的脱水嘧啶核苷进行开环反应，改善了底物的溶解性，反应条件较原路线温和；避免了在开环过程中二聚体的生成，提高了收率；同时，其中的中间体(5'‑O‑双对甲氧基三苯甲基保护的2'‑位取代嘧啶类核苷)可直接用于相应的亚磷酰胺单体的合成，应用更为广泛。
Description
技术领域
本发明涉及一种2’-位取代嘧啶类核苷的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
核酸药物是指可用于治疗疾病的核酸本身或与之密切相关的化合物，包括天然核苷酸和经化学修饰的核苷酸，通过碱基互补配对机制特异性识别内源性核酸序列，从而发挥作用。除基因治疗以外，用于治疗的核酸还可通过抑制DNA或RNA的表达，从而抑制与疾病相关的异常蛋白表达，且不影响其他蛋白的表达。与抗体药物相比，核酸药物表现出超过抗体药物的功效和安全性，又因相对较小的分子量而利于药企批量生产。这些特点，使核酸药物有望应用于以前难以治疗的癌症和遗传性疾病，以及流感等病毒感染引起的疾病。
近年来，核酸药物取得了长足的发展，但核酸在体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短，同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。化学修饰技术可以较好地解决上述问题，其中，对核糖结构中2’-位的羟基进行改造是一种十分常用的修饰技术，2’-位羟基经结构修饰的核苷单体广泛存在与目前已上市和在研的核酸药物中，因此，市场对该类核苷单体的需求日益增长。
目前针对2’-位羟基取代嘧啶类核苷最快捷的制备方法为Saroj K.Roy和Jin-yanTang开发的使用脱水尿苷或脱水胞苷与醇镁反应，直接开环得到2’-位羟基氢被烷基取代的化合物(Org.Process.Res.Dev.,2000,4,170-171)，由脱水尿苷和脱水胞苷制备2’-O-甲基尿苷和2’-O-甲基胞苷的收率分别为89％和76％，该法的问题在于，反应条件苛刻，同时，在开环反应过程中，会有5％至10％的二聚体生成，此外，开环反应结束并淬灭后，镁盐难以去除，所得到的产品极易造成炽灼残渣不合格(>5％)的情况。同时，Urtzi Legorburu,Colin B.Reese和Quanlai Song开发的使用脱水尿苷或脱水胞苷与甲氧基乙醇铝反应，直接开环得到2’-位羟基氢被甲氧基乙基取代的化合物(Tetrahedron,1999,55,5635-5640)，该法同样也有上述问题，由于存在以上的困难和缺陷，上述方法难以产业化放大。
因此，开发一种易于产业化的2’-位取代嘧啶类核苷的合成工艺，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种2’-位取代嘧啶类核苷的制备方法，能够稳定得到合格产品，易于产业化。
本发明提供的2’-位取代嘧啶类核苷的制备方法，包括如下步骤：
1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；
式中，R1为氢或甲基，X为＝O或＝NH；
2)式III所示化合物经选择性5’-位保护反应得到式IV所示化合物；
式III中，R2为双对甲氧基三苯甲基，X为＝O或＝NH；
3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；
式V和式VI中，R1的定义同式I，R2的定义同式IV，R为甲基或甲氧基乙基；
4)式V或式VI所示化合物经脱保护反应得到式VII或式VIII所示2’-位取代嘧啶类核苷；
式VII和式VIII中，R的定义同式V和式VI，R1的定义同式I。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述脱水反应在碳酸二苯酯和碱的存在下进行；
所述碱为NaHCO3、NaOH或NaOCH3；
所述脱水反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
上述的制备方法中，所述脱水反应的条件如下：
反应温度为80℃至回流；反应时间为4～12h；
式I所示化合物或式II所示化合物、所述碳酸二苯酯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.5：0.02～0.05。
上述的制备方法中，步骤2)中，所述选择性5’-位保护反应在保护试剂、吡啶和4-二甲氨基吡啶的作用下进行；
所述保护试剂为双对甲氧基三苯基氯甲烷；
所述选择性5’-位保护反应在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中进行。
上述的制备方法中，所述选择性5’-位保护反应的反应条件如下：
反应温度为20～80℃；反应时间为4～24h；
式III所示化合物、所述保护试剂、吡啶与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.05～1.2：1.05～1.2：0.02～0.05。
上述的制备方法中，步骤3)中，所述醇镁按照下述方法制备：
将镁条或镁片经稀盐酸浸泡后采用醇进行冲洗，擦干后混悬于所述醇中，加热待镁条或镁片完全溶解；
所述醇为甲醇或乙二醇单甲醚；
所述开环反应以所述醇为溶剂。
上述的制备方法中，所述开环反应的条件如下：
反应温度为60～150℃；反应时间为5～24h；
式IV所示化合物与所述醇镁的摩尔比为1：2～8。
上述的制备方法中，步骤4)中，所述脱保护反应在酸或酸与水的混合液中进行；
所述酸为甲酸或含0～3个卤素取代的乙酸；
所述酸与所述水的体积比为1：0～1。
上述的制备方法中，所述脱保护反应的条件如下：
反应温度为20～80℃；反应时间为2～16h。
本发明方法中，各步骤中溶剂的使用量均为本领域人员公知的用量。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本制备方法对不同的底物具有较好的普适性；
2、本制备方法使用了受保护的脱水嘧啶核苷进行开环反应，改善了底物的溶解性，反应条件较原路线温和；
3、本制备方法避免了在开环过程中二聚体的生成，提高了收率；
4、本制备方法能够稳定有效的除盐，得到的产品没有无机盐残留，质量稳定；
5、本制备方法中的中间体(5’-O-双对甲氧基三苯甲基保护的2’-位取代嘧啶类核苷)可直接用于相应的亚磷酰胺单体的合成，应用更为广泛。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，HPLC纯度参照《中国药典(2020版)》(四部)通则0512进行检测，炽灼残渣参照《中国药典(2020版)》(四部)通则0841进行检测。
实施例1：2’-O-甲基尿苷的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2,2’-脱水尿苷的合成
将50.0g(205mmol)的尿苷溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入48.3g(225mmol)的碳酸二苯酯和0.34g(4.09mmol)的碳酸氢钠，加热至120℃反应8h，监测反应结束，缓慢降至室温，析出产品，抽滤，滤饼使用甲醇打浆后再次抽滤，得到44.1g的2,2’-脱水尿苷，为白色粉末状固体，收率95.2％。
步骤2：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水尿苷的合成
将40.0g(177mmol)的2,2’-脱水尿苷溶于200mL的二氯甲烷中，依次加入62.9g(186mmol)的双对甲氧基三苯基氯甲烷、14.7g(186mmol)的吡啶和0.43g(3.54mmol)的4-二甲氨基吡啶，保持20℃反应24h，监测反应结束，加水分层，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正己烷-二氯甲烷重结晶得到87.8g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水尿苷，为白色蜡状固体，收率93.9％。
步骤3：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基尿苷的合成
将22.1g(908mmol)的镁条经稀盐酸浸泡后，快速用无水甲醇冲洗并擦干后，加入到400mL的无水甲醇中，稍稍加热引发反应，待镁条完全溶解后，加入80.0g(151mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水尿苷，加热至120℃反应12h，监测反应结束后，加入醋酸中和过量的甲醇镁，过滤后将滤液蒸干，残留物分散于二氯甲烷中，用水洗涤3次，有机相浓缩后使用正己烷-二氯甲烷重结晶得到81.6g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基尿苷，为白色蜡状固体，收率96.2％。
步骤4：2’-O-甲基尿苷的合成
将80.0g(143mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基尿苷溶于300mL的乙酸和100mL的水中，加热至80℃反应8h，监测反应结束后，减压浓缩后，再加入200mL的水，用二氯甲烷萃取3次，弃除有机相，水相减压蒸干，残留物使用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到33.9g的2’-O-甲基尿苷，为类白色粉末状固体，收率92.0％，HPLC纯度>98％，炽灼残渣0.05％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(br s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(d,J＝5.0Hz,1H),5.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(br s,1H),5.16(br s,1H),4.12(t,J＝4.8,1H),3.85(dt,J＝4.6,3.2Hz,1H),3.78(t,J＝5.0Hz,1H),3.64(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),3.56(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),3.35(s,3H)。
实施例2：2’-O-甲基胞苷的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2,2’-脱水胞苷的合成
将50.0g(206mmol)的胞苷溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入52.9g(247mmol)的碳酸二苯酯和0.25g(6.17mmol)的氢氧化钠，加热至80℃反应12h，监测反应结束，缓慢降至室温，析出产品，抽滤，滤饼使用二氯甲烷/甲醇打浆后再次抽滤，得到42.3g的2,2’-脱水胞苷，为白色粉末状固体，收率91.4％。
步骤2：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水胞苷的合成
将40.0g(178mmol)的2,2’-脱水胞苷溶于200mL的1,2-二氯乙烷中，依次加入72.2g(213mmol)的双对甲氧基三苯基氯甲烷、16.9g(213mmol)的吡啶和0.43g(3.55mmol)的4-二甲氨基吡啶，保持60℃反应12h，监测反应结束，加水分层，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正庚烷-乙酸乙酯重结晶得到83.9g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水胞苷，为白色固体，收率89.5％。
步骤3：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基胞苷的合成
将29.5g(1.21mol)的镁条经稀盐酸浸泡后，快速用无水甲醇冲洗并擦干后，加入到400mL的无水甲醇中，稍稍加热引发反应，待镁条完全溶解后，加入80.0g(152mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水胞苷，加热至60℃反应24h，监测反应结束后，加入醋酸中和过量的甲醇镁，过滤后将滤液蒸干，残留物分散于二氯甲烷中，用水洗涤3次，有机相浓缩后使用正庚烷-乙酸乙酯重结晶得到68.8g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基胞苷，为白色固体，收率81.1％。
步骤4：2’-O-甲基胞苷的合成
将60g(107mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基胞苷溶于300mL的乙酸中，保温40℃反应8h，监测反应结束后，减压浓缩后，再加入600mL的水，用二氯甲烷萃取3次，弃除有机相，水相减压蒸干，残留物使用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到24.6g的2’-O-甲基胞苷，为类白色粉末状固体，收率89.2％，HPLC纯度>98％，炽灼残渣0.04％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(br s,1H),7.19(br s,1H),5.84(d,J＝4.0Hz,1H),5.72(d,J＝7.4Hz,1H),5.10(t,J＝5.2Hz,1H),5.05(d,J＝6.2Hz,1H),4.05(q,J＝5.6Hz,1H),3.81(dt,J＝6.0,3.0Hz,1H),3.63–3.69(m,2H),3.52–3.58(m,1H),3.82(s,3H)。
实施例3：2’-O-甲基-5-甲基尿苷的合成
反应方程式如下所示：
步骤1：2,2’-脱水-5-甲基尿苷的合成
将50.0g(194mmol)的5-甲基尿苷溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入62.2g(290mmol)的碳酸二苯酯和0.52g(9.68mmol)的甲醇钠，加热至回流反应4h，监测反应结束，缓慢降至室温，析出产品，抽滤，滤饼使用甲醇打浆后再次抽滤，得到43.7g的2,2’-脱水-5-甲基尿苷，为白色粉末状固体，收率94.0％。
步骤2：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷的合成
将40.0g(167mmol)的2,2’-脱水-5-甲基尿苷溶于200mL的1,2-二氯乙烷中，依次加入59.2g(175mmol)的双对甲氧基三苯基氯甲烷、13.8g(175mmol)的吡啶和0.41g(3.33mmol)的4-二甲氨基吡啶，保持80℃反应4h，监测反应结束，加水分层，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正庚烷-二氯甲烷重结晶得到82.6g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷，为白色蜡状固体，收率91.4％。
步骤3：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基-5-甲基尿苷的合成
将21.5g(885mmol)的镁条经稀盐酸浸泡后，快速用无水甲醇冲洗并擦干后，加入到400mL的无水甲醇中，稍稍加热引发反应，待镁条完全溶解后，加入80.0g(147mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷，加热至150℃反应5h，缓慢降至室温，加入醋酸中和过量的甲醇镁，过滤后将滤液蒸干，残留物分散于二氯甲烷中，用水洗涤3次，有机相浓缩后使用正己烷-二氯甲烷重结晶得到79.8g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基-5-甲基尿苷，为白色蜡状固体，收率94.2％。
步骤4：2’-O-甲基-5-甲基尿苷的合成
将70.0g(122mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基-5-甲基尿苷溶于140mL的三氟乙酸和140mL的水中，40℃反应2h，监测反应结束后，减压浓缩后，再加入150mL的水，用二氯甲烷萃取3次，弃除有机相，水相减压蒸干，残留物使用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到31.1g的2’-O-甲基-5-甲基尿苷，为类白色粉末状固体，收率93.8％，HPLC纯度>98％，炽灼残渣0.04％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(br s,1H),7.78(s,1H),5.84(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(t,J＝5.2Hz,1H),5.10(d,J＝6.2Hz,1H),4.12–4.16(m,1H),3.82–3.85(m,1H),3.77–3.81(m,1H),3.55–3.69(m,2H),3.35(s,3H),1.77(s,3H)。
实施例4：2’-O-甲氧基乙基尿苷的合成
反应方程式如下所示：
步骤1和步骤2同实施例1的步骤1和步骤2，得到5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水尿苷。
步骤3：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基尿苷的合成
将11.0g(454mmol)的镁条经稀盐酸浸泡后，快速用乙二醇单甲醚冲洗并擦干后，加入到400mL的乙二醇单甲醚中，加热引发反应，待镁条完全溶解后，加入80.0g(151mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水尿苷，加热至90℃反应12h，监测反应结束后，加入醋酸中和过量的甲氧基乙醇镁，过滤后将滤液蒸干，残留物分散于二氯甲烷中，用水洗涤3次，有机相浓缩后使用正己烷-乙酸乙酯重结晶得到81.2g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基尿苷，为白色蜡状固体，收率88.7％。
步骤4：2’-O-甲氧基乙基尿苷的合成
将60.0g(143mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基尿苷和200g的氯乙酸溶于100mL的水中，加热至80℃反应2h，监测反应结束后，再加入500mL的水，用二氯甲烷萃取3次，弃除有机相，水相减压蒸干，残留物使用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到26.8g的2’-O-甲氧基乙基尿苷，为类白色粉末状固体，收率89.4％，HPLC纯度>98％，炽灼残渣0.05％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(br s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.84(d,J＝5.0Hz,1H),5.65(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(t,J＝4.6Hz,1H),3.95(t,J＝5.0Hz,1H),3.84–3.87(m,1H),3.61–3.71(m,3H),3.55(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),3.44(t,J＝4.8Hz,2H),3.22(s,3H)。
实施例5：2’-O-甲氧基乙基胞苷的合成
反应方程式如下所示：
步骤1和步骤2同实施例2的步骤1和步骤2，得到5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水胞苷。
步骤3：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基胞苷的合成
将11.1g(455mmol)的镁条经稀盐酸浸泡后，快速用乙二醇单甲醚冲洗并擦干后，加入到400mL的乙二醇单甲醚中，加热引发反应，待镁条完全溶解后，加入80.0g(152mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水胞苷，加热至90℃反应12h，监测反应结束后，加入醋酸中和过量的甲氧基乙醇镁，过滤后将滤液蒸干，残留物分散于二氯甲烷中，用水洗涤3次，有机相浓缩后使用正己烷-二氯甲烷重结晶得到73.5g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基胞苷，为白色固体，收率80.3％。
步骤4：2’-O-甲氧基乙基胞苷的合成
将60g(107mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基胞苷溶于225mL的乙酸和75mL的水中，保温60℃反应8h，监测反应结束后，减压浓缩后，再加入300mL的水，用二氯甲烷萃取3次，弃除有机相，水相减压蒸干，残留物使用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到22.6g的2’-O-甲氧基乙基胞苷，为类白色粉末状固体，收率75.5％，HPLC纯度>98％，炽灼残渣0.05％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(br s,1H),7.17(br s,1H),5.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.72(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(t,J＝5.6Hz,1H),3.79–3.84(m,2H),3.65–3.76(m,3H),3.55(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),3.46(t,J＝4.8Hz,2H),3.23(s,3H)。
实施例6：2’-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷的合成
反应方程式如下所示：
步骤1和步骤2同实施例3的步骤1和步骤2，得到5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷。
步骤3：5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷的合成
将7.17g(295mmol)的镁条经稀盐酸浸泡后，快速用乙二醇单甲醚冲洗并擦干后，加入到400mL的乙二醇单甲醚中，加热引发反应，待镁条完全溶解后，加入80.0g(147mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷，加热至120℃反应5h，缓慢降至室温，加入醋酸中和过量的甲氧基乙醇镁，过滤后将滤液蒸干，残留物分散于二氯甲烷中，用水洗涤3次，有机相浓缩后使用正庚烷-二氯甲烷重结晶得到82.8g的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷，为白色蜡状固体，收率90.8％。
步骤4：2’-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷的合成
将80.0g(129mmol)的5’-O-双对甲氧基三苯甲基-2’-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷溶于160mL的三氟乙酸和160mL的水中，40℃反应2h，监测反应结束后，减压浓缩后，再加入240mL的水，用二氯甲烷萃取3次，弃除有机相，水相减压蒸干，残留物使用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到36.2g的2’-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷，为类白色粉末状固体，收率88.5％，HPLC纯度>98％，炽灼残渣0.02％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(br s,1H),7.79(s,1H),5.85(d,J＝5.0Hz,1H),4.10(t,J＝4.6Hz,1H),3.95(t,J＝5.0Hz,1H),3.83–3.87(m,1H),3.60–3.71(m,3H),3.55(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),3.44(t,J＝4.8Hz,2H),3.22(s,3H),1.78(s,3H)。
Claims (9)
1.一种2'-位取代嘧啶类核苷的制备方法，包括如下步骤：
1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；
式中，R1为氢或甲基，X为＝O或＝NH；
2)式III所示化合物经选择性5'-位保护反应得到式IV所示化合物；
式IV中，R2为双对甲氧基三苯甲基，X为＝O或＝NH；
3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；
式V和式VI中，R1的定义同式I，R2的定义同式IV，R为甲基或甲氧基乙基；
4)式V或式VI所示化合物经脱保护反应得到式VII或式VIII所示2'-位取代嘧啶类核苷；
式VII和式VIII中，R的定义同式V或式VI，R1的定义同式I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述脱水反应在碳酸二苯酯和碱的存在下进行；
所述碱为NaHCO3、NaOH或NaOCH3；
所述脱水反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的条件如下：
反应温度为80℃至回流；反应时间为4～12h；
式I所示化合物或式Ⅱ所示化合物、所述碳酸二苯酯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.5：0.02～0.05。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述选择性5'-位保护反应在保护试剂、吡啶和4-二甲氨基吡啶的作用下进行；
所述保护试剂为双对甲氧基三苯基氯甲烷；
所述选择性5'-位保护反应在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述选择性5'-位保护反应的反应条件如下：
反应温度为20～80℃；反应时间为4～24h；
式Ⅲ所示化合物、所述保护试剂、吡啶与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.05～1.2：1.05～1.2：0.02～0.05。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述醇镁按照下述方法制备：
将镁条或镁片经稀盐酸浸泡后采用醇进行冲洗，擦干后混悬于所述醇中，加热待镁条或镁片完全溶解；
所述醇为甲醇或乙二醇单甲醚；
所述开环反应以所述醇为溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述开环反应的条件如下：
反应温度为60～150℃；反应时间为5～24h；
式Ⅳ所示化合物与所述醇镁的摩尔比为1：2～8。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述脱保护反应在酸或酸与水的混合液中进行；
所述酸为甲酸或含0～3个卤素取代的乙酸；
所述酸与所述水的体积比为1：0～1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述脱保护反应的条件如下：
反应温度为20～80℃；反应时间为2～16h。
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