CN109020907B - 一种5-氮杂胞嘧啶的合成新方法 - Google Patents

一种5-氮杂胞嘧啶的合成新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑氮杂胞嘧啶的合成方法，包括以下步骤：（1）向密闭反应装置中加入双氰胺、甲酸酯，加热反应，蒸馏出未反应的甲酸酯及相应醇后，得到白色固体；（2）用盐酸和氨水精制步骤（1）得到的产物后即可得到5‑氮杂胞嘧啶。本发明以利用高压反应釜，甲酸酯与双氰胺直接反应合成5‑氮杂胞嘧啶。其中甲酸酯同时作为反应物、反应溶媒以及反应过程中合环反应的脱水剂，使得甲酸酯的水解、双氰胺的水化反应与脒基脲甲酸盐的脱水反应在水热条件下可以协同进行。简化了合成工艺，避免了副反应的发生，提高了产品纯度，总体反应收率以双氰胺计高于70%，纯度高于98%。

Description

一种5-氮杂胞嘧啶的合成新方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-氮杂胞嘧啶的合成方法。
背景技术
5-氮杂胞嘧啶，又名4-氨基-1,3,5-三嗪-2-酮，是合成5-氮杂胞苷类药物的基础原料。5-氮杂胞嘧啶作为一种人工合成的嘧啶类碱基，可以与核糖结合为5-氮杂胞核苷，是胞嘧啶核苷类的药物，它能以伪代谢物的的身份渗入肿瘤的核酸中，干扰肿瘤细胞的生理功能而产生抗肿瘤作用。目前开发的以5-氮杂胞嘧啶为原料的治疗药物有5-氮杂胞苷，商品名称Vidaza。还有5-氮杂-2’-脱氧胞苷，商品名称Decitabine。此类药物在临床上对于骨髓增生异常综合征、髓性细胞白血病、镰状细胞性贫血、以及在一些实体肿瘤的疗效已经得到证实。
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基于类似人工合成的嘧啶类碱基药物，以伪代谢物机制参与肿瘤组织运作，干扰肿瘤细胞生理功能的相关药物设计是目前新药开发的主要方向之一，5-氮杂胞嘧啶相关药物的适应症随着研究深入应用范围不断扩展，在不同的恶性肿瘤的临床治疗过程中，取得了很好的治疗效果。
目前5-氮杂胞嘧啶作为一种药物基础原料，存在成本高、合成工艺路线复杂、纯度低，三废排放高等问题，难以实现规模化低成本合成。因此绿色低成本的5-氮杂胞嘧啶合成工艺的开发将有助于5-氮杂胞苷类药物开发，降低此类药物的生产成本，同时有效降低恶性肿瘤治疗的成本。
文献报道的5-氮杂胞嘧啶的合成方法主要有5种（如图1所示）。
（1）双氰胺与甲酸直接反应（如图1A所示）。这种方法最早在1954年，Grundmann等人(Grundmann, Lieselotte et al. 1954)将双氰胺直接与甲酸混合，在高温条件下反应直接得到5-氮杂胞嘧啶，但这一方法收率不到20%，且产生大量双氰胺聚合物，难以分离与提纯。
（2）脒基脲甲酸盐与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)反应（如图1B所示）。这一方法纯度收率较高（PCT专利，Cherukupally et al. WO2010014883)。反应过程中双氰胺与甲酸微量水解后产生脒基脲，甲酸脒基脲在甲醇钠存在条件下，用DMF-DMA处理得到高纯度的5-氮杂胞嘧啶。该工艺可以工业化生产(Vujjini, Varanasi et al. 2013)，但这一方案用到大量的甲醇钠，工艺要求较高。
（3）脒基脲甲酸盐与原甲酸三甲酯反应（如图1C所示）。该方法是将脒基脲和原甲酸三乙酯在DMF溶液中回流反应可以获得高收率的5-氮杂胞嘧啶（PCT专利， BigattiEttore, et al. WO2010017347, US20130008238)，其中在郭刚等人(Guo, Li et al.2008)的报道中，类似反应的收率可以达到85%。这一方法最早在Piskala等人(Pískala1967)的报道中，对于脒基脲与二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMF-DMA)或原甲酸三乙酯之间缩合制备5-氮杂胞嘧啶的合成反应进行了详细的研究，研究结果表明，脒基脲和过量的甲酸在回流状态下几乎不反应。但直接将脒基脲甲酸盐在高于其熔点条件下(170℃）直接加热，可以得到收率为27%左右的5-氮杂胞嘧啶(张文生, 申艳红 et al. 2003)，这一温度下5-氮杂胞嘧啶会存在一定程度分解的可能，杂质成分复杂。将脒基脲与无水甲酸和冰乙酸在110℃条件下反应，可以得到5-氮杂胞嘧啶，收率为29%。直接将脒基脲甲酸盐在无水DMF150℃回流反应也可以得到5-氮杂胞嘧啶，但收率偏低(Piťhová, Pískala et al.1965)。整体来讲，此类方法存在脒基脲原料成本相对较高，存储使用条件苛刻等缺陷。
（4）氯代三嗪为起始原料合成5-氮杂胞嘧啶。Martin等人(Flament, Promel etal. 1964)通过三氯-1,3,5-三嗪为原料，通过氨化、还原、加氢以及酸化等过程得到5-氮杂胞嘧啶。在1985年报道(Giardi, Giardina et al. 1985)的类似方法中，利用4-氨基-2-氯-1,3,5三嗪在甲醇的盐酸溶液中酸化可以得到5-氮杂胞嘧啶，收率为37%，但在水溶液中酸化不成功。
（5）地西他宾和阿扎胞苷的水解生成5-氮杂胞嘧啶。地西他宾和阿扎胞苷本身在水体系中是不稳定的(美国专利Phiasivongsa, Pasit & Redkar, Sanjeev，US20060205685）(Pískala, Synáčková et al. 1978)，很容易水解生成5-氮杂胞嘧啶。但这一类反应只有在研究相关药物稳定性过程有意义，不具有合成意义。
此外中国专利（陈敖等，CN201410612338.2；陈红余等，CN201610271929.7）对于双氰胺与甲酸合成工艺路线的工业化应用进行探索，提高了合成的收率，改进了5-氮杂胞嘧啶的提纯工艺过程，但整体合成纯度偏低。
目前具有工业化合成意义的路线主要是基于以双氰胺为原料与甲酸反应制备5-氮杂胞嘧啶。如果直接将双氰胺与甲酸反应，整体反应的收率偏低，且最终产品在150℃条件下真空脱水过程难以避免甲酸脒基脲盐等杂质的污染。现有的高效合成路径是首先双氰胺与甲酸反应制备相应的脒基脲甲酸盐或脒基脲，然后将脒基脲甲酸盐直接高温加热、或高沸点溶剂中回流（如DMF等）、或与DMF-DMA、原甲酸三乙酯、甲酰胺、三甲酰胺基甲烷、乙酸甲脒、甲酸乙酯等在有机溶剂中回流反应得到5-氮杂胞嘧啶。但相关工艺的收率整体偏低，且反应温度一般都在150℃左右、产品提纯工艺复杂。
发明内容
本发明针对现有合成工艺存在的问题，提供一种5-氮杂胞嘧啶的合成新方法，合成工艺路线的反应方程式如图2所示。它具有投料简便，反应温度低，生产成本低，能够实现工业化生产优点。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
（1）向高压反应釜中依次加入甲酸酯、双氰胺，在密封搅拌状态下，将反应釜缓慢升温至反应温度，反应结束后，直接蒸馏出未反应的甲酸酯和副产物醇，得到白色固体。
（2）将所述白色固体转移至烧瓶中，加入盐酸，加热回流得到澄清液，将澄清液趁热过滤，滤液冷却至室温，加入氨水调节pH值，析出白色固体，离心分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶。
优选的，所述步骤（1）中的甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸苄酯或甲酸丁酯；
进一步优选的，所述步骤（1）中的甲酸酯为甲酸甲酯；
优选的，所述步骤（1）中甲酸酯、双氰胺的投料物质的量之比为(4-2):1；
进一步优选的，所述步骤（1）中甲酸酯、双氰胺的投料物质的量之比为5:2；
优选的，所述步骤（1）中反应温度为100-130℃，反应时间为1-3小时；
进一步优选的，所述步骤（1）中反应温度为115℃，反应时间为2小时；
优选：所述步骤（2）中盐酸的质量分数为10%，所述盐酸的投料体积与步骤（1）中甲酸酯投料体积比为（1-3）:1（更优选：2:1），所述热风烘箱干燥的温度为100-120℃；
优选：所述步骤（2）的具体步骤：将步骤（1）得到的产物转移至反应釜中，加入盐酸，加热回流至溶液变澄清，将澄清液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜加入氨水调节pH后，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶；
优选：所述氨水的质量分数为25%，调节pH至5-7（更优选pH为6）；
优选，所述甲酸酯、双氰胺、盐酸、氨水均为化学纯。
本发明以甲酸酯、双氰胺为原料，采用高压反应装置，利用甲酸酯和双氰胺反应过程中产生的热量升高釜体压力，有效利用整体体系热量，避免了双氰胺的高温聚合副反应的发生，提高反应体系的原子经济性，副产物和未反应的甲酸酯便于通过蒸馏从体系中分离回收。
甲酸酯与双氰胺反应生成5-氮杂胞嘧啶从反应动力学的角度上分为三步，首先甲酸酯与体系内微量的发生水解反应，产生甲酸和相应的醇；其次双氰胺在酸性条件下氰基水化生成脒基脲，最后脒基脲再与甲酸发生分子间脱水合环反应生成5-氮杂胞嘧啶。反应的第一步第二步需要水作为反应物质，而最后一步甲酸和脒基脲之间会脱去两分子的水。如果体系内水量过大，在强酸性条件下，氰基会进一步水解为羧基使得双氰胺在高温条件下分解成氨。因此本发明中甲酸酯既可以作为整体反应的溶剂，又可以作为吸水剂参与反应，提高了反应最后一步甲酸与脒基脲之间缩合脱水的效率，同时最后一步生成5-氮杂胞嘧啶过程中脱水产生的水直接参与前两步双氰胺水化和甲酸酯水解，避免了体系可能副反应的发生。
现有技术中通常采用两步法进行合成，首先甲酸与双氰胺制备脒基脲甲酸盐，然后脒基脲甲酸盐在高温或DMF-DMA等强脱水剂存在的条件下脱水得到5-氮杂胞嘧啶。其中由于脒基脲甲酸盐本身稳定性不足，体系内过量水的存在使得高温下双氰胺水解副反应增多，导致最终整体收率偏低。
本发明将甲酸酯水解，双氰胺水合以及最终的脒基脲甲酸盐缩合反应通过一锅法进行，提高了生产效率。原料中微量的水引发整个反应后，5-氮杂胞嘧啶生成过程产生的水用于甲酸酯的水解和双氰胺的水解，整体反应体系自身水平衡，对双氰胺的水解过程起到了促进加保护的双重作用，降低生产成本，减少副反应生成，提高了反应收率及产物纯度。
本发明的有益效果是：
1、本发明利用高压反应釜，以甲酸酯和双氰胺为原料，直接反应得到5-氮杂胞嘧啶，整体工艺简单；
2、本发明中甲酸酯既可以作为反应溶媒，又可以作为脱水剂提高5-氮杂胞嘧啶生成过程中的转化效率，降低反应温度，提高双氰胺转化收率，降低了5-氮杂胞嘧啶的生产成本；
3、整个反应在封闭的反应体系中进行，合成过程中未反应的甲酸酯和副产物醇可以通过直接蒸馏回收，提纯工艺过程产生的废液通过浓缩冷却可以分离出氯化铵。少量外排废水易于生化降解处理。
附图说明
图1是现有技术中5-氮杂胞嘧啶合成工艺路线图。
图2是本发明中5-氮杂胞嘧啶合成反应方程式。
图3是本发明实施例1合成产物的FTIR光谱图。
图4是本发明实施例1合成产物的高效液相色谱图（色谱条件：检测波长317nm，流动相纯甲醇，测试样品纯度高于98%）。
图5是本发明实施例2合成产物的高效液相色谱图（色谱条件：检测波长317nm，流动相纯甲醇，测试样品纯度高于98%）。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。
实施例1。
（1）称取42 g（0.5mol）双氰胺置于干燥的反应釜中，量取76 mL（1.25mol）甲酸甲酯加入到反应釜中与双氰胺混匀，将反应釜放入烘箱中温度升至115℃，保温120min后取出，蒸出釜内液体后，冷却，将产生的白色固体取出。
（2）将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中，加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清，将澄清液趁热过滤，滤液中加入氨水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱120℃干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶40g（以双氰胺计收率为71%）。
由图3红外光谱可以确认合成产物为5-氮杂胞嘧啶；图4是合成产物的高效液相色谱图，通过高效液相色谱图利用面积归一法测试纯度高于98%。
实施例2。
（1）称取42 g（0.5mol）双氰胺置于干燥的反应釜中，量取100 mL（1.25mol）甲酸乙酯加入到反应釜中与双氰胺混匀，将反应釜放入烘箱中温度升至115℃，保温120min后取出，蒸出釜内液体后，冷却，将产生的白色固体取出。
（2）将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中，加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清，将澄清液趁热过滤，滤液中加入氨水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱120℃干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶42g（以双氰胺计收率为75%）。
由图5得出，通过高效液相色谱图利用面积归一法测试纯度高于98%。
实施例3。
（1）称取42 g（0.5mol）双氰胺置于干燥的反应釜中，量取120 mL（1.25mol）甲酸丙酯加入到反应釜中与双氰胺混匀，将反应釜放入烘箱中温度升至115℃，保温120min后取出，蒸出釜内液体后，冷却，将产生的白色固体取出。
（2）将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中，加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清，将澄清液经趁热过滤，滤液中加入氨水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱120℃干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶45g（以双氰胺计收率为80%）。
实施例4。
（1）称取42 g（0.5mol）双氰胺置于干燥的反应釜中，量取76 mL（1.25mol）甲酸甲酯加入到反应釜中与双氰胺混匀，将反应釜放入烘箱中温度升至100℃，保温120min后取出，蒸出釜内液体后，冷却，将产生的白色固体取出。
（2）将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中，加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清，将澄清液趁热过滤，滤液中加入氨水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶23 g（以双氰胺计收率为41%）。
实施例5。
（1）称取42 g（0.5mol）双氰胺置于干燥的反应釜中，量取120 mL（2.0 mol）甲酸甲酯加入到反应釜中与双氰胺混匀，将反应釜放入烘箱中温度升至115℃，保温120min后取出，蒸出釜内液体后，冷却，将产生的白色固体取出。
（2）将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中，加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清，将澄清液趁热过滤，在滤液中加入氨水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱120℃干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶41g（以双氰胺计收率为73%）。
实施例6。
（1）称取42 g（0.5mol）双氰胺置于干燥的反应釜中，量取76 mL（1.25mol）甲酸甲酯加入到反应釜中与双氰胺混匀，将反应釜放入烘箱中温度升至130℃，保温120min后取出，蒸出釜内液体后，冷却，将产生的白色固体取出。
（2）将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中，加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清，将澄清液趁热过滤，在滤液中加入氨水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶39g（以双氰胺计收率为70%）。
结果表明：采用本发明的技术方案合成5-氮杂胞嘧啶相对于现有文献报道的工艺，工艺相对简单，原料成本低，产品纯度高。从相关的实施例可以看出，利用高压反应釜有效的降低了反应中脱水过程所需的温度，且反应过程中副反应少，副产物易于从产物中分离。本发明技术方案的核心在于甲酸酯作为反应过程中的溶媒和缩合过程中的脱水剂，使得甲酸酯的水解、双氰胺的水化反应与脒基脲甲酸盐的脱水反应在水热条件下可以协同进行。简化了合成工艺，避免了副反应的发生，提高了产品纯度，总体反应收率以双氰胺计高于70%，产品纯度高于98%。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (4)

1.一种5-氮杂胞嘧啶的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）向密闭高压反应釜中加入双氰胺、甲酸酯，在100-130℃条件下反应1-3小时，反应结束后蒸馏出未反应的甲酸酯及相应醇后，得到白色固体；
（2）用盐酸和氨水精制步骤（1）得到的产物后即可得到5-氮杂胞嘧啶。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述甲酸酯与双氰胺投料物质的量之比为（4-2）:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述的甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸苄酯或甲酸丁酯。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述甲酸酯的质量分数为96%-99%。
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