CN114516875A - 一种核苷类似物vv116的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药技术领域，具体涉及核苷类似物VV116(式(I)化合物)的制备方法。本发明提供的制备方法具体为：式(V)化合物发生脱苄反应得到式(IV)化合物；式(IV)化合物发生氘代脱卤反应得到式(III)化合物；式(III)化合物酯化得到式(II)化合物；式(II)化合物成盐得到式(I)化合物；其中，式(II)化合物也可以由式(VI)化合物氘代脱卤得到，式(VI)化合物可以通过式(IV)化合物酯化得到，或者由式(VII)化合物卤代得到，式(VII)化合物由式(VIII)化合物酯化得到。本发明中制备方法的反应条件温和，过程易控，操作简单，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及核苷类似物VV116的制备方法。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)对全球公共卫生安全造成了巨大威胁，亟需安全有效的预防和治疗方法。VV116是一种新型可口服抗新冠病毒核苷类化合物，同时，VV116对其他病毒(如呼吸道合胞病毒、登革热病毒、丙肝病毒、寨卡病毒等)也具有抑制活性。因此，研究VV116的合成方法对防治病毒感染性疾病具有重要意义。
现有文献(Cell Research(2021)31:1212–1214)报道了VV116的制备方法，其合成路线如下：
但是该方法存在一些不足，如在化合物7的合成过程中使用了保护基策略，增加了保护和脱保护的反应步骤，化合物7需要通过柱层析才能获得纯品，不利于VV116的大规模商业化生产。因此，开发步骤简便，经济环保，绿色可持续的VV116合成新方法具有重要意义。
发明内容
本发明提供一种抗病毒核苷类似物VV116的制备方法，该方法步骤短，收率高，过程易控，操作简单，适合工业化大规模生产。
本发明的一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
c)式(III)化合物与酰化试剂在碱作用下反应得到式(II)化合物：
其中，所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
其中，所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
其中，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
其中，所述式(III)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
其中，反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
其中，所述式(III)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
其中，所述式(III)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
其中，所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
其中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
其中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃；
在另一优选例中，步骤(c)中，酰化试剂为异丁酸酐；
在另一优选例中，步骤(c)中，碱为4-二甲氨基吡啶；
在另一优选例中，步骤(c)中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
在另一优选例中，步骤(c)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
在另一优选例中，步骤(c)中，式(III)化合物重量份与所述溶剂的体积比为1g：(3～5) mL；
在另一优选例中，步骤(c)中，反应温度为-5～5℃，
在另一优选例中，步骤(c)中，所述式(III)化合物、异丁酸酐、碱的摩尔比为1：(3.0～3.5)： (0.01～0.20)，较佳地为1：(3.00～3.20)：(0.05～0.15)；
步骤(c)中，反应结束后，加入甲基叔丁基醚和水，萃取，浓缩有机相，加入正庚烷搅拌，可以得到式(II)化合物固体。
在另一优选例中，步骤(d)中，试剂D为氢溴酸，优选地，为48％溴化氢水溶液；反应溶剂为乙腈，反应温度为5～25℃。
在另一优选例中，步骤(d)中，式(Ⅱ)化合物与氢溴酸的摩尔比为1:(1～1.2)。
在另一优选例中，步骤(d)中，待反应结束，打浆纯化，所用溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯和异丙醇或其组合，优选地，为乙腈、甲基叔丁基醚。
在另一优选例中，步骤(d)中，式(Ⅱ)化合物重量份与甲基叔丁基醚体积份的比为1g: (1～10)mL。
本发明的第二方面提供了一种式(III)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)式(V)化合物脱苄基得到式(IV)化合物:
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，脱苄基试剂选自三氯化硼或三溴化硼中的一种，优选地，为三氯化硼，更优选地为，三氯化硼气体或三氯化硼的二氯甲烷溶液；；
其中，反应溶剂为二氯甲烷；
其中，反应温度为-70～30℃；优选地，为-50～-10℃；更优选地，为-40～-20℃；
其中，所述式(V)化合物与脱苄基试剂的摩尔比为1:(3～6)，优选地，为1:(3～4)；
b)式(IV)化合物与氘气在催化剂和碱作用下反应，得到式(III)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
其中，所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；
其中，反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
其中，反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
其中，式(IV)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10) mL；
其中，式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
其中，式(IV)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；
在另一优选例中，步骤(a)中,脱苄基试剂为三氯化硼，优选地，为三氯化硼气体或1.0M 的三氯化硼的二氯甲烷溶液；
在另一优选例中，步骤(a)中,反应温度为-60～-10℃，优选地，为-45～-15℃，更优选地为-35～-25℃；
在另一优选例中，步骤(a)中,式(V)化合物与三氯化硼的摩尔比为1:(3～6)，优选地，式(IV)化合物与三氯化硼的摩尔比为1:4；
在另一优选例中，步骤(a)中,反应结束后，滴加甲醇将反应淬灭，升温至-20～10℃，滴加正庚烷有固体析出，过滤，将滤饼悬浮于水中，然后用碳酸钠溶液将调至pH＝8～9，过滤得到粗品，用乙腈加热打浆，得到式(IV)化合物纯品。
在另一优选例中，步骤(b)中,催化剂为钯催化剂，优选地，为钯碳，更优选地，为5％或10％钯碳；
在另一优选例中，步骤(b)中,催化剂为钯碳，钯碳的干基含量为5～10％，以钯碳干基质质量计算，式(IV)化合物与钯碳的质量比为1:(0.01～0.2)
在另一优选例中，步骤(b)中,式(IV)化合物与有机碱的摩尔比为1:(1～3)；
在另一优选例中，步骤(b)中,反应压力为1.2～1.7Mpa；
在另一优选例中，步骤(b)中,可通过氦气辅以加压使反应压力为1.0Mpa；
在另一优选例中，步骤(b)中,反应温度为25～65℃，优选为55～65℃；
在另一优选例中，步骤(b)中,式(IV)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～10) mL；
在另一优选例中，步骤(b)中,反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲醇中的一种或其组合。
本发明的第三方面提供了一种式(II)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
e)式(VI)化合物在催化剂和碱作用下反应得到式(II)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
其中，所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺、二异丙基乙基胺；
其中，反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
其中，反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
其中，式(IV)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10) mL；
其中，式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
其中，式(IV)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；
在另一优选例中，步骤(e)中,试剂B为钯催化剂，优选地为钯碳，更优选地为5％或10％钯碳；
在另一优选例中，步骤(e)中,试剂B为钯碳，钯碳的干基含量为5～10％，以钯碳干基质量计算，式(IV)化合物与钯碳的质量比为1:(0.01～0.2)，优选地为
在另一优选例中，步骤(e)中,式(VI)化合物与有机碱的摩尔比为1:(1～3)；
在另一优选例中，步骤(e)中,反应压力为1.0Mpa；
在另一优选例中，步骤(e)中,通过氦气辅以加压使反应压力为1.0Mpa；
在另一优选例中，步骤(e)中,反应温度为25～65℃，优选为55～65℃；
在另一优选例中，步骤(e)中,式(VI)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～10) mL。
本发明的第四方面提供了一种式(VI)化合物，或其盐，或其溶剂合物；
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I。
本发明的第五方面提供了一种式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
f)式(IV)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(VI)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
其中，所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
其中，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
其中，所述式(IV)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
其中，反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
其中，所述式(IV)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
其中，所述式(IV)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
在另一优选例中，步骤(f)中，酰化试剂为异丁酸酐；
在另一优选例中，步骤(f)中，所述碱为4-二甲氨基吡啶；
在另一优选例中，步骤(f)中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
在另一优选例中，步骤(f)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
在另一优选例中，步骤(f)中，式(IV)化合物重量份与所述反应溶剂的体积比为1g： (5～8)mL；
在另一优选例中，步骤(f)中，反应温度为-5～5℃；
在另一优选例中，步骤(f)中，所述式(IV)化合物、酰化试剂、碱的摩尔比为1：(3.0～3.5)： (0.01～0.20)，较佳地为1：(3.00～3.20)：(0.05～0.15)；
在另一优选例中，步骤(f)中，酰化试剂为异丁酸酐，碱为4-二甲氨基吡啶，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮，反应温度为-5～5℃。
本发明的第六方面提供了式(VI)化合物的另一种制备方法，所述方法包括以下步骤：
g)式(VIII)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(VII)化合物：
其中，所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
其中，所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
其中，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
其中，所述式(VIII)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
其中，反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
其中，所述式(VIII)化合物，酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
其中，所述式(VIII)化合物，碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
h)式(VII)化合物与卤代试剂反应，得到式(VI)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述卤代试剂选自N-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因或氯气中的一种；优选地，X为I或Br时，所述卤代试剂选自N-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的一种；更优选地，X为I时，所述试剂选自N-碘代丁二酰亚胺和碘单质中的一种。
其中，该反应可以在有或无添加剂下反应；
其中，X为I时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、氢碘酸、硫酸铜、氯化铜或硝酸银中的一种或其组合物；优选地，为三氟乙酸；
其中，X为Br时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或氢溴酸中的一种或其组合物；优选地，为氢溴酸；
其中，X为Cl时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或盐酸中的一种或其组合物；优选地，为盐酸；
其中，反应溶剂选自所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；或上述溶剂的组合物；优选为甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；更优选甲醇、乙腈、二氯甲烷等；
在另一优选例中，步骤(g)中，酰化试剂为异丁酸酐；
在另一优选例中，步骤(g)中，碱为4-二甲氨基吡啶；
在另一优选例中，步骤(g)中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
在另一优选例中，步骤(g)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
在另一优选例中，步骤(g)中，式(VIII)化合物重量份与所述反应溶剂的体积比为1g： (5～8)mL；
在另一优选例中，步骤(g)中，反应温度为-5～5℃，
在另一优选例中，步骤(g)中，所述式(VIII)化合物、所述酰化试剂、碱的摩尔比为1：(3.0～3.5)：(0.01～0.20)，较佳地为1：(3.00～3.20)：(0.05～0.15)；
在另一优选例中，步骤(g)中，酰化试剂为异丁酸酐，碱为4-二甲氨基吡啶，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮，反应温度为-5～5℃；
在另一优选例中，步骤(h)中，卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N- 碘代丁二酰亚胺时，添加剂选自有机酸或无机酸中的一种；
在另一优选例中，步骤(h)中，卤代试剂为N-碘代丁二酰亚胺时，添加剂选自有机酸或无机酸中的一种；
在另一优选例中，步骤(h)中，卤代试剂为N-碘代丁二酰亚胺时，添加剂为有机酸，有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸或醋酸中的一种；更优选地，为三氟乙酸；
在另一优选例中，步骤(h)中，卤代试剂为N-碘代丁二酰亚胺时，添加剂为无机酸，无机酸选自氢碘酸、盐酸和硫酸中的一种；
在另一优选例中，步骤(h)中，卤代试剂为碘单质时，添加剂选自银盐或铜盐中的一种；
在另一优选例中，步骤(h)中，卤代试剂为碘单质时，添加剂为银盐，优选地，为硝酸银和碳酸银中的一种，更优选地，为硝酸银；
在另一优选例中，步骤(h)中，卤代试剂为碘单质时，添加剂为铜盐，优选地，为氯化亚铜、溴化亚铜和硫酸铜中的一种；
在另一优选例中，步骤(h)中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷中的一种，优选地，为乙腈和二氯甲烷中的一种，更优选地，
在另一优选例中，步骤(h)中，反应温度为0～50℃，优选为15～30℃，
在另一优选例中，步骤(h)中，式(VII)化合物、卤代试剂和添加剂的摩尔比为1:(1～1.5): (0.1～1.5)；
在另一优选例中，步骤(h)中，式(VII)化合物、N-碘代丁二酰亚胺和酸的摩尔比为1:(1～1.5):(0.1～0.5)；
在另一优选例中，步骤(h)中，式(VII)化合物、N-碘代丁二酰亚胺和三氟乙酸的摩尔比为1:(1～1.5):(0.1～0.5)；
在另一优选例中，步骤(h)中，式(VII)化合物、碘单质和银盐的摩尔比为1:(1～1.5): (1～1.5)；
在另一优选例中，步骤(h)中，式(VII)化合物、碘单质和硝酸银的摩尔比为1:(1～1.5): (1～1.5)。
本发明的第七方面提供了式(I)化合物的另一种制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)式(V)化合物脱苄基得到式(IV)化合物:
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，脱苄基试剂选自三氯化硼或三溴化硼中的一种，优选地，为三氯化硼；
其中，反应溶剂为二氯甲烷；
其中，反应温度为-70～30℃；优选地，为-50～-10℃；更优选地，为-40～-20℃；
其中，所述三氯化硼的为三氯化硼气体或三氯化硼的二氯甲烷溶液；
其中，所述式(V)化合物与脱苄基试剂的摩尔比为1:(3～6)，优选地，为1:(3～4)；
b)式(IV)化合物与氘气在催化剂和碱作用下反应，得到式(III)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
其中，所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺、二异丙基乙基胺；
其中，反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
其中，反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
其中，式(IV)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10) mL；
其中，式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
其中，式(IV)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；
c)式(III)化合物与酰化试剂在碱作用下反应得到式(II)化合物：
其中，所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
其中，所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N.N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
其中，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
其中，所述式(III)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
其中，反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
其中，所述式(III)化合物，酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
其中，所述式(III)化合物，碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
其中所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
其中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
其中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃。
本发明的第八方面提供了式(I)化合物的另一种制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)式(V)化合物脱苄基得到式(IV)化合物:
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，脱苄基试剂选自三氯化硼或三溴化硼中的一种，优选地，为三氯化硼；
其中，反应溶剂为二氯甲烷；
其中，反应温度为-70～30℃；优选地，为-50～-10℃；更优选地，为-40～-20℃；
其中，所述三氯化硼的为三氯化硼气体或三氯化硼的二氯甲烷溶液；
其中，所述式(V)化合物与脱苄基试剂的摩尔比为1:(3～6)，优选地，为1:(3～4)；
f)式(IV)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(VI)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
其中，所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N.N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
其中，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
其中，所述式(IV)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
其中，反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
其中，所述式(IV)化合物，酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
其中，所述式(IV)化合物，碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
e)式(VI)化合物与氘气在催化剂和碱作用下得到式(II)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
其中，所述选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺、二异丙基乙基胺；
其中，反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
其中，反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
其中，式(VI)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10) mL；
其中，式(VI)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
其中，式(VI)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
其中所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
其中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
其中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃；
在另一优选例中，步骤(a)、(f)、(e)和(d)如第一方面、第五方面、第三方面或第二方面中定义。
本发明的第九方面提供了式(I)化合物的另一种制备方法，所述方法包括以下步骤：
g)式(VIII)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(VII)化合物：
其中，所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
其中，所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N.N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
其中，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
其中，所述式(VIII)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
其中，反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
其中，所述式(VIII)化合物，酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
其中，所述式(VIII)化合物，碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
h)式(VII)化合物与卤代试剂反应，得到式(VI)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述卤代试剂选自N-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因或氯气中的一种；优选地，X为I或Br时，所述卤代试剂选自N-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的一种；更优选地，X为I时，所述试剂选自N-碘代丁二酰亚胺和碘单质中的一种。
其中，该反应可以在有或无添加剂下反应；
其中，X为I时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、氢碘酸、硫酸铜、氯化铜或硝酸银中的一种或其组合物；优选地，为三氟乙酸；
其中，X为Br时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或氢溴酸中的一种或其组合物；优选地，为氢溴酸；
其中，X为Cl时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或盐酸中的一种或其组合物；优选地，为盐酸；
其中，反应溶剂选自所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷、N.N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；或上述溶剂的组合物；优选为甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；更优选甲醇、乙腈、二氯甲烷等；
e)式(VI)化合物脱卤氘代得到式(II)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
其中，所述选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺、二异丙基乙基胺；
其中，反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
其中，反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
其中，式(VI)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10) mL；
其中，式(VI)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)
其中，式(VI)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
其中所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
其中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
其中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃；
在另一优选例中，步骤(g)、(h)、(e)和(d)如第六方面、第三方面或第二方面中定义。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描写的具体实施方案仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
将化合物V-I(5.96g,10.0mmol)溶于DCM(60mL)中，氮气保护下，降温至-35℃，滴加1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(40mL，40.0mmol)，滴完后反应4小时。然后滴加甲醇，滴完后继续反应2小时，滴加正庚烷，滴加完维持此温度搅拌1小时后，过滤，将滤饼加入水中，加入碳酸钠调至pH＝8-9，继续搅拌1小时后过滤，过滤烘干得化合物IV-I(2.28g，收率70％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm 8.25(brs,1H),7.96(s,1H),7.09(brs,1H), 6.99(s,1H),6.24(d,J＝6.1Hz,1H),5.19(d,J＝5.7Hz,1H),4.96–4.88(m,1H),4.57–4.48(m, 1H),4.07–4.01(m,1H),3.92(dt,J＝14.3,7.0Hz,1H),3.66(ddd,J＝12.2,5.3,3.1Hz,1H),3.54–3.44(m,1H).ESI-MS：m/z＝326.0[M+H]+。
实施例2
将化合物V-II(2.24g,3.5mmol)溶于DCM(25mL)中，氮气保护下，降温至-35℃，滴加1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(14mL，14.0mmol)，滴完后反应4小时。然后滴加甲醇，继续反应2小时，滴加正庚烷，滴加完维持此温度搅拌1小时后，过滤，将滤饼加入水(10mL)中，用碳酸钠调pH＝8-9，继续搅拌1小时后过滤，过滤烘干得化合物IV-II(841 mg，收率65％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δppm 8.28(brs,1H),8.00(s,1H),7.08(s,1H), 6.96(brs,1H),6.26(d,J＝6.1Hz,1H),5.21(d,J＝5.7Hz,1H),4.94(t,J＝5.7Hz,1H),4.58– 4.51(m,1H),4.10–4.03(m,1H),3.95(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.67(ddd,J＝12.1,5.2,3.1Hz, 1H),3.52(ddd,J＝12.2,5.6,4.4Hz,1H).ESI-MS：m/z＝369.9[M+H]+。
实施例3
将化合物V-III(3.44g,5.0mmol)溶于DCM(35mL)中，氮气保护下，降温至-35℃，滴加1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(20mL，20.0mmol)，滴完后反应4小时。然后滴加甲醇，滴完后继续反应2小时，滴加正庚烷，滴加完维持此温度搅拌1小时后，过滤，将滤饼加入水中(15mL)，用碳酸钠调pH＝8-9，继续搅拌1小时后过滤，过滤烘干得化合物IV-III (1.25g，收率60％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm 7.98(s,1H),7.12(s,1H),4.52(d, J＝4.9Hz,1H),4.06–4.00(m,1H),3.97–3.88(m,1H),3.64(dd,J＝12.3,3.0Hz,1H),3.49(dd, J＝12.3,4.2Hz,1H)。ESI-MS：m/z＝417.9[M+H]+。
实施例4
将化合物IV-III(1.20g，2.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)加入50mL高压釜中，然后加入三乙胺(583mg，5.76mmol)和钯碳(湿品80mg，含水55.6％，3％按干基质量计)，氮气置换两次后，氘气加压至1.5Mpa，升温至60℃反应5h，然后冷却至室温，将反应液过滤，滤液缓慢计入水中，有固体析出，过滤，滤饼用乙腈回流打浆1小时，过滤烘干得化合物III(420mg，收率50％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δppm 7.96(brs,1H),7.92 (s,1H),7.88(brs,1H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),6.12(d,J＝6.3Hz,1H),5.22(d,J＝4.9Hz,1H), 4.94(t,J＝4.9Hz,1H),4.65(t,J＝5.6Hz,1H),4.06(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.96(dd,J＝9.8, 4.9Hz,1H),3.65(d,J＝12.0Hz,1H),3.51(dd,J＝11.6,5.1Hz,1H)。
实施例5
将化合物IV-II(1.0g，2.71mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)加入50mL高压釜中，然后加入三乙胺(548mg，5.42mmol)和钯碳(湿品80mg，含水55.6％，3％按干基质量计)，氮气置换两次后，氘气加压至1.5Mpa，升温至60℃反应5h，然后冷却至室温，将反应液过滤，滤液缓慢计入水中，有固体析出，过滤，滤饼用乙腈回流打浆1小时，过滤烘干得化合物III(350mg，收率44％)。
实施例6
将化合物III(10.0g,34.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(417mg,3.42mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(16.7g,106.02mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(250mL)和甲基叔丁基醚(100mL)的混合溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、5％氢溴酸溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，加热打浆2小时，冷却过滤得化合物II(15.5g，收率90％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm8.00(brs,2H),7.92(s,1H),6.75(s,1H),6.07(d,J＝5.7 Hz,1H),5.43(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),4.62(q,J＝3.7Hz,1H),4.30(qd,J＝12.4,3.7Hz,2H), 2.68–2.55(m,2H),2.49–2.43(m,1H),1.15(dd,J＝9.7,7.0Hz,6H),1.10(d,J＝7.0Hz,6H), 1.03(dd,J＝12.6,7.0Hz,6H)。
实施例7
将化合物II(50.0g,99.6mmol)溶于乙腈(500mL)中，降温至0℃，缓慢滴加48％氢溴酸溶液(16.8g,99.6mmol)，加完后升温至25℃，继续搅拌1小时，然后减压浓缩，加入甲基叔丁基醚(500mL)，加热回流打浆2小时，冷却至25℃，过滤得化合物I(白色固体 46.5g，收率80％)。
实施例8
将化合物IV-I(1.0g,3.07mmol)和4-二甲氨基吡啶(38mg,0.31mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(1.5g,9.52mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(10mL)和甲基叔丁基醚(10mL)的混合溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，静置分层，将有机相浓缩，柱层析得化合物VI-I(1.3g，收率85％)。
实施例9
将化合物IV-II(1.8g,4.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(60mg,0.49mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(2.4g,15.07mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(10mL)和甲基叔丁基醚(10mL)的混合溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，静置分层，将有机相浓缩，柱层析得化合物VI-II(2.3g，收率80％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm 8.38(brs,1H),7.96(s,1H),7.00(brs,1H),6.92(s,1H), 5.95(d,J＝5.5Hz,1H),5.42(dd,J＝5.5,4.1Hz,1H),4.66(q,J＝3.7Hz,1H),4.35(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),4.27(dd,J＝12.5,3.9Hz,1H),2.70–2.56(m,2H),2.50–2.42(m,1H),1.20–1.11(m,12H),1.03(dd,J＝12.1,7.0Hz,6H).ESI-MS：m/z＝580.1[M+H]+。
实施例10
将化合物IV-II(5.0g,12.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(146mg,1.2mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(5.9g,37.2mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)的混合溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，静置分层，将有机相浓缩，柱层析得化合物VI-III(6.2g，收率83％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm 7.98(s,1H),6.98(s,1H),5.95(d,J＝5.5Hz,1H),5.42(dd, J＝5.4,4.2Hz,1H),4.66(q,J＝3.6Hz,1H),4.35(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),4.27(dd,J＝12.5, 3.8Hz,1H),2.70–2.57(m,2H),2.51–2.42(m,1H),1.19–1.12(m,12H),1.04(dd,J＝11.3,7.0 Hz,6H)。ESI-MS：m/z＝628.1[M+H]+。
实施例11
将化合物VI-I(1.0g，1.87mmol)和四氢呋喃(10mL)加入25mL高压釜中，然后加入三乙胺(378mg，3.74mmol)和钯碳(湿品80mg(含水55.6％)，3％按干基质量计)，氮气置换两次后，氘气加压至1.5Mpa，升温至60℃反应5h，然后冷却至室温，将反应液过滤，滤液浓缩后，硅胶柱纯化得化合物II(375mg，收率40％)。
实施例12
将化合物VI-II(10.0g，17.24mmol)和四氢呋喃(70mL)加入150mL高压釜中，然后加入三乙胺(3.5g，34.48mmol)和钯碳(湿品667mg，含水55.6％，3％按干基质量计)，氮气置换两次后，氘气加压至1.5Mpa，升温至60℃反应5h，然后冷却至室温，将反应液过滤，滤液浓缩，所得粗产品溶于甲叔醚(20mL)中，然后加入正庚烷(80mL)中，搅拌3 小时后过滤得化合物II(7.7g，收率89％)。
实施例13
将化合物VI-III(50.0g，79.74mmol)和四氢呋喃(350mL)加入1L高压釜中，然后加入三乙胺(16.1g，159.48mmol)和钯碳(湿品3.3g，含水55.6％，3％按干基质量计)，氮气置换两次后，氘气加压至1.5Mpa，升温至60℃反应5h，然后冷却至室温，将反应液过滤，滤液浓缩，所得粗产品溶于甲叔醚(100mL)中，然后加入正庚烷(400mL)中，搅拌 3小时后过滤得化合物II(36.0g，收率90％)。
实施例14
将化合物VIII(200.0g,687.30mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.4g,68.73mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(1200mL)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(336.6g,2130.63mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(4L)和甲基叔丁基醚(2L)的混合溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，浓缩有机相，然后加入正庚烷(1600mL)中，有固体析出，加热打浆2小时，冷却过滤得化合物II(309.9g，收率90％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δppm 8.06(brs,1H),7.99(brs,1H),7.94(s,1H),6.95(d,J＝4.6Hz,1H),6.77(d,J＝4.6Hz,1H),6.09 (d,J＝5.7Hz,1H),5.45(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),4.64(q,J＝3.6Hz,1H),4.32(qd,J＝12.4,3.7 Hz,2H),2.63(ddq,J＝21.0,14.0,7.0Hz,2H),2.52–2.45(m,1H),1.17(dd,J＝13.0,7.0Hz,6H),1.13–1.09(m,6H),1.04(dd,J＝16.2,7.0Hz,6H)。
实施例15
将化合物VII(8.0g,15.94mmol)溶于乙腈(80mL)中,控温25℃，依次加入三氟乙酸(50mg，0.44mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(3.4g,19.12mmol)，反应5小时后，将反应液浓缩，然后加入甲基叔丁基醚(50mL)和水(50mL)搅拌分层，有机相依次2％的亚硫酸钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至10mL，然后加入正庚烷(50mL)，搅拌1小时，过滤，得化合物VI-II(6.5g，收率 70％)。
实施例16
将化合物VII(8.0g,15.94mmol)溶于乙腈(80mL)中,控温25℃，依次加入三氟乙酸(50mg，0.44mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(4.3g,19.12mmol)，反应5小时后，将反应液浓缩，然后加入甲基叔丁基醚(50mL)和水(50mL)搅拌分层，有机相依次2％的亚硫酸钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至10mL，然后加入正庚烷(50mL)，搅拌1小时，过滤，得化合物VI-III(5.6g，收率 56％)。
实施例17
将化合物VII(8.0g,15.94mmol)溶于乙腈(80mL)中,控温25℃，依次加入三氟乙酸(50mg，0.44mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(2.5g,19.12mmol)，反应5小时后，将反应液浓缩，然后加入甲基叔丁基醚(50mL)和水(50mL)搅拌分层，有机相依次2％的亚硫酸钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至10mL，然后加入正庚烷(50mL)，搅拌1小时，过滤，得化合物VI-I(5.5g，收率 65％)。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (8)
1.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
c)式(III)化合物与酰化试剂在碱作用下反应得到式(II)化合物：
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，步骤c)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
优选地，步骤c)中所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
优选地，步骤c)中反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
优选地，步骤c)中所述式(III)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
优选地，步骤c)中反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
优选地，步骤c)中所述式(III)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
优选地，步骤c)中所述式(III)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
优选地，步骤d)中所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
优选地，步骤d)中所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
优选地，步骤d)中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选地，为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选地，为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
优选地，步骤d)中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
b)式(IV)化合物与氘气在催化剂和碱作用下反应，得到式(III)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
优选地，步骤b)中所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
优选地，步骤b)中所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；
优选地，步骤b)中反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
优选地，步骤b)中反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
优选地，步骤b)中式(IV)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10)mL；
优选地，步骤b)中式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
优选地，步骤b)中式(IV)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)式(V)化合物脱苄基得到式(IV)化合物:
优选地，步骤a)中脱苄基试剂选自三氯化硼或三溴化硼中的一种，优选地，为三氯化硼，更优选地为三氯化硼气体或三氯化硼的二氯甲烷溶液中的一种；
优选地，步骤a)中反应溶剂为二氯甲烷；
优选地，步骤a)中反应温度为-70～30℃；优选地，为-50～-10℃；更优选地，为-40～-20℃；
优选地，步骤a)中所述式(V)化合物与脱苄基试剂的摩尔比为1:(3～6)，优选地，为1:(3～4)。
4.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
e)式(VI)化合物、氘气在催化剂和碱作用下反应得到式(II)化合物：
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
优选地，步骤e)中所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
优选地，步骤e)中所述选碱自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；
优选地，步骤e)中反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
优选地，步骤e)中反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
优选地，步骤e)中式(VI)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10)mL；
优选地，步骤e)中式(VI)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
优选地，步骤e)中式(VI)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；
优选地，步骤d)中所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
优选地，步骤d)中所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
优选地，步骤d)中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
优选地，步骤d)中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃。
5.一种式(VI)化合物，或其盐，或其溶剂合物，其特征在于：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
f)式(IV)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(VI)化合物：
优选地，步骤f)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
优选地，步骤f)中所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
优选地，步骤f)中反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
优选地，步骤f)中所述式(IV)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
优选地，步骤f)中反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
优选地，步骤f)中所述式(IV)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
优选地，步骤f)中所述式(IV)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
或，h)式(VII)化合物与卤代试剂反应，得到式(VI)化合物：
优选地，步骤h)中所述卤代试剂选自N-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因或氯气中的一种；优选地，X为I或Br时，所述卤代试剂选自N-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的一种；更优选地，X为I时，所述试剂选自N-碘代丁二酰亚胺和碘单质中的一种；
优选地，步骤h)在添加剂存在下反应；
优选地，步骤h)中X为I时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、氢碘酸、硫酸铜、氯化铜或硝酸银中的一种或其组合物；优选地，为三氟乙酸；
优选地，步骤h)中X为Br时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或氢溴酸中的一种或其组合物；优选地，为氢溴酸；
优选地，步骤h)中X为Cl时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或盐酸中的一种或其组合物；优选地，为盐酸；
优选地，步骤h)中反应溶剂选自所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N.N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；或上述溶剂的组合物；优选为甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；更优选甲醇、乙腈、二氯甲烷等。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
g)式(VIII)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(VII)化合物：
优选地，步骤g)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
优选地，步骤g)中所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；
优选地，步骤g)中反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N-甲基吡咯烷酮；
优选地，步骤g)中所述式(VIII)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2-10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
优选地，步骤g)中反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；
优选地，步骤g)中所述式(VIII)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
优选地，步骤g)中所述式(VIII)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)。
8.一种式(III)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
b)式(IV)化合物与氘气在催化剂和碱作用下反应，得到式(III)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
其中，所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
其中，所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；
其中，反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
其中，反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
其中，式(IV)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10)mL；
其中，式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
其中，式(IV)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)。
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