MX2013014320A - Proceso para preparar fumarato de dimetilo cristalino y de alta pureza. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe un proceso para la preparación de fumarato de dimetilo. El proceso implica la esterificación de ácido fumárico y metanol en presencia de ácido sulfúrico como catalizador ácido. El fumarato de dimetilo de alta pureza no contiene más que cantidades mínimas de sulfato de dimetilo. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de fumarato de dimetilo altamente puro con un tamaño de partícula de entre 20 y 250 µm.

Description

PROCESO PARA PREPARAR FUMARATO DE DIMETILO CRISTALINO Y DE ALTA PUREZA DESCRIPCION DE LA INVENCION Los métodos que se proporcionan son a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de las modalidades reivindicadas .

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar fumarato de dimetilo, el cual comprende: hacer reaccionar: (a) ácido fumárico; y (b) metanol; (c) en presencia de ácido sulfúrico; en una mezcla de reacción para obtener una mezcla del producto que comprende un nivel bajo de sulfato de dimetilo.

En una modalidad, el nivel de sulfato de dimetilo en la mezcla del producto es menor que 4.0 ppm. En otra modalidad, el nivel de sulfato de dimetilo en la mezcla del producto es menor que 3.0 ppm. En otra modalidad, el nivel de sulfato de dimetilo en la mezcla del producto es menor que 2.0 ppm. En otra modalidad, el nivel de sulfato de dimetilo en la mezcla del producto es menor que 1.0 ppm.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar fumarato de dimetilo, el cual comprende: (1) hacer reaccionar: REF: 245314 (a) ácido fumárico; y (b) metanol; (c) en presencia de ácido sulfúrico; en una mezcla de reacción para obtener una mezcla del producto que comprende un nivel bajo de sulfato de dimetilo; y (2) reducir el tamaño de partícula del fumarato de dimetilo .

En una modalidad, el tamaño de partícula del fumarato de dimetilo oscila entre alrededor de 20 pm y alrededor de 250 µt?.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para la preparación de la forma cristalina I del fumarato de dimetilo, donde la forma cristalina está caracterizada por picos expresados en 2T grados a aproximadamente 10,96 y 22,01, que comprende: hacer reaccionar: (a) ácido fumárico; y (b) metanol; (c) en presencia de ácido sulfúrico; en una mezcla de reacción para obtener una mezcla del producto que comprende un nivel bajo de sulfato de dimetilo.

En una modalidad, la forma cristalina se caracteriza adicionalmente por picos expresados en 2T grados a aproximadamente 24,07, 24,11, 24,17, y 27,39.

En una modalidad, el método comprende adicionalmente : recristalizar el fumarato de dimetilo usando un solvente orgánico .

En una modalidad, el solvente orgánico es seleccionado del grupo que consiste de acetona, anisóla, alcohol bencílico, 1-butanol, 2-butanol, eumeno, diclorometano, dietil éter, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida (DMF) , dimetil sulfóxido (DMSO) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol, etilenglicol , formato de etilo, agua, heptano, acetato de isobutilo, éter de isopropilo, acetato de isopropilo, isooctano, acetonitrilo, metil etil cetona, metanol, acetato de metilo, metilciclohexano, metil isobutil cetona, nitrobenceno, N-metilpirrolidona (NMP) , 1-octanol, isopentanol, propil acetato, 1-propanol, 2 -propanol, piridina, t-butil metil éter (TBME) , tetrahidrofurano (THF) , trietilamina , trifluorotolueno, tolueno, p-xileno, y mezclas de estos.

En una modalidad, la presente invención proporciona fumarato de dimetilo que se prepara mediante un método de la presente invención.

En una modalidad, la presente invención proporciona la forma cristalina I del fumarato de dimetilo que se prepara mediante un método de la presente invención.

Una composición farmacéutica que comprende fumarato de dimetilo donde el tamaño de partícula del fumarato de dimetilo oscila entre alrededor de 20 µ?t? y alrededor de 250 µ?? .

La FIGURA 1 proporciona la formación de equilibrio y cinética de fumarato de dimetilo en cantidades de ácido sulfúrico variantes a 65 °C.

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de fumarato de dimetilo altamente puro mediante la esterif icación de metanol y ácido fumárico en presencia de ácido sulfúrico como un catalizador ácido y secuestrante de agua. Se ha descubierto que este proceso produce fumarato de dimetilo de alta pureza que contiene no más que trazas de sulfato de dimetilo.

La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de fumarato de dimetilo altamente puro con un tamaño de partícula de entre 20 y 250 µp\ . El proceso de la invención proporciona fumarato de dimetilo con un tamaño de partícula donde al menos 97% de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 250 µp? .

El ácido fumárico es un intermedio en el ciclo del ácido cítrico que está hidratado por la enzima fumarasa hasta el ácido maleico. El uso de ácido fumárico para el tratamiento de psoriasis se introdujo en 1959. También se ha demostrado que el ácido fumárico impide el crecimiento de células de tumores sólidos de Ehrlich en ratones. Kuroda, K . , et ál . , Cáncer Res. 35:1900-1903 (1976) .

Las sales y derivados de ácido fumárico conocidos anteriormente no se reabsorben o únicamente se reabsorben de forma insuficiente, debido a su carácter hidrofílico polar fuerte, durante su corto período de residencia en capas límite del órgano lipofílico. Por esta razón, se han utilizado dosis altas, lo cual da como resultado efectos secundarios que incluyen dolores de cabeza, eructos, mareos, náuseas, vómitos, dolores abdominales e intestinales, diarrea y eritema. Las altas dosis de ácido fumárico, sus sales y derivados tales como dihidroxi ácido fumárico, fumaramida y fumaronitrilo tenían una velocidad tan insatisfactoria de efectos secundarios y alta toxicidad que fue necesario abstenerse de esta terapia. Véase P. Holland, et al., Brit . J. De'rmatol. 85:259-263 (1971).

En la década del 1980, se desarrollaron preparaciones orales más estandarizadas de esteres de ácido fumárico, que contienen fumarato de dimetilo y fumarato de monoetilo como componentes principales. Después de la ingesta oral, el fumarato de dimetilo es rápidamente hidrolizado hasta hidrógeno fumarato de metilo. La semivida biológica del hidrógeno fumarato de metilo es de 36 horas con un 30% unido por proteínas de suero. Schilling, S., et al., Clin. Exp . Immunol. 145:101-107 (2006).

La patente estadounidense no.4.851.439 describe derivados de ácido fumárico en la forma de profármacos. La patente estadounidense no.4.959.389 describe composiciones farmacéuticas que incluyen al menos una sal del éster monoalquílico de ácido fumárico para el tratamiento de psoriasis y artritis psoriásica. La patente estadounidense no.5.424.332 describe sales de hierro, cinc, magnesio y calcio de éster monoalquílico de ácido fumárico. La patente estadounidense no.5.451.667 describe derivados de ácido fumárico de la fórmula: donde : R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-8, o un catión metálico tal como, por ejemplo, Na, Ca, o Zn; y R2 es un grupo alquilo C6-24 alifático saturado o no saturado, psoralen- 9- il , retinil, a-tocoferilo, calciferilo, corticosteroide-21-il , o monosacárido-o-il , para el tratamiento de enfermedades provocadas criogénicamente. La patente estadounidense no.6.277.882 describe el uso de hidrógeno fumarato de alquilo para preparar composiciones para el tratamiento de psoriasis, artritis psoriásica, neurodermatitis y enteritis regional de Crohn. La patente estadounidense no.6.355.676 describe el uso de sales de ásteres monoalquílicos de ácido fumárico opcionalmente en la mezcla con fumarato de dialquilo para el tratamiento de artritis psoriásica, neurodermatitis, psoriasis y enteritis regional de Crohn. La patente estadounidense no.6.359.003 describe el uso de ésteres monoalquílieos de ácido fumárico para la medicina de trasplante. La patente estadounidense no.6.858.750 describe el uso de composiciones farmacéuticas de derivados de ácido fumárico para el tratamiento de enfermedades mitocondriales . La patente estadounidense no.7.320.999 describe el uso de fumaratos de dialquilo para la terapia de enfermedades autoinmunitarias .

Existe un gran interés en la fabricación y regulación de compuestos farmacéuticos con respecto a la generación y el análisis de impurezas genotóxicas. La solicitud de patente estadounidense no .2009/0112016 describe el uso de catalizadores de resina sulfonada en reacciones de esterificación para reducir la formación de subproductos. Los inventores describen que el catalizador es útil para todo proceso de esterificación catalizada que se ve afectado por reacciones adversas, siendo el ácido fumárico un ácido orgánico preferido de la invención (página 6, párrafo

[0073] ) .

La solicitud de patente estadounidense no .2002/0002306 describe un método para producir fumarato de dimetilo que no contiene residuo de catalizador mediante el uso de un catalizador de Grupo VIII heterogéneo que es fácilmente divisible y no corrosivo. Los inventores declaran que la isomerización de un maleato con un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado puede corroer el recipiente de reacción y los restantes iones de sulfato pueden afectar adversamente la curación (página 1, párrafo

[0006] ) .

Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de proporcionar un proceso industrial escalable para sintetizar fumarato de dimetilo altamente puro que no contiene más que trazas de sulfato de dimetilo.

De manera adicional, en la técnica existe la necesidad de proporcionar un proceso industrial escalable para sintetizar la forma cristalina I del fumarato de dimetilo altamente puro que no contiene más que trazas de sulfato de dimetilo.

El proceso de la presente invención incluye, en varias modalidades, hacer reaccionar ácido fumárico o una sal de este con metanol, con o sin un cosolvente, en presencia de ácido sulfúrico.

Esquema de reacción 1 ácido fumárico hidrógeno fumarato de metilo fumarato de dimetilo C4H404 CgHgO,) ?ß?ß<¼ MW: 116.07 MW: 130.10 MW: 144.13 La esterificación de fumarato de dimetilo se ilustra en el Esquema de reacción 1. La primera etapa, transferencia de protones, ocurre muy rápidamente y es, en condiciones de reacción, irreversible. La segunda etapa, esterificación con metanol, ocurre en la formación de un equivalente de agua. La reacción de esterificación es reversible y, en condiciones definidas, la reacción alcanzará un equilibrio. El equilibrio se trasladará hacia el producto mediante, por ejemplo, el aumento de la concentración de metanol y/o la eliminación de agua de la mezcla de reacción. Sin embargo, aumentar la concentración de agua durante la reacción dará como resultado el traslado del equilibrio de vuelta hacia el material de partida y da como resultado la hidrólisis de éster parcial.

La reacción de esterificación que crea el fumarato de dimetilo alcanza el equilibrio entre el hidrógeno fumarato de metilo y el producto, fumarato de dimetilo. La reacción, que en un principio es heterogénea, debido a la solubilidad limitada del ácido fumárico en metanol, se convierte gradualmente en una reacción homogénea tras el calentamiento hasta la temperatura de reacción (reflujo a 60 - 70 °C) .

Se forma hidrógeno fumarato de metilo (MHF) con bastante rapidez a partir del material de partida, ácido fumárico. El tiempo necesario para alcanzar el nivel de equilibrio para MHF y el producto fumarato de dimetilo, depende de la cantidad usada de ácido sulfúrico (catalizador) . Estos resultados se ilustran en la FIGURA 1 para hacerlos reaccionar con cantidades diferentes del catalizador de ácido sulfúrico (0,01, 0,05 y 0,25 equivalente mol.). Estas reacciones otorgaron fumarato de dimetilo en rendimientos aislados similares (78-79%) sin hidrógeno fumarato de metilo detectable. Los perfiles de reacción sugieren que las concentraciones de equilibrio del producto se lograron en todos los niveles del catalizador de ácido sulfúrico usados si la reacción se mantuvo por un período de tiempo lo suficientemente largo.

El término "alrededor" se usa en la presente para denotar el número dado más o menos de 1 a 10%.

En la reacción, normalmente se utiliza una cantidad en exceso de metanol . En una modalidad, el ácido fumárico y el metanol se pueden agregar juntos en una proporción de alrededor de 2,0 a alrededor de 10,0, de alrededor de 2,0 a alrededor de 9,0, de alrededor de 2,0 a alrededor de 8,0, de alrededor de 2,0 a alrededor de 7,0, de alrededor de 2,0 a alrededor de 6,0, de alrededor de 3,0 a alrededor de 10,0, de alrededor de 3,0 a alrededor de 9,0, de alrededor de 3,0 a alrededor de 8,0, de alrededor de 4,0 a alrededor de 10,0, de alrededor de 4,0 a alrededor de 9,0, de alrededor de 4,0 a alrededor de 8,0, de alrededor de 5,0 a alrededor de 8,0, o de alrededor de 5,7 a alrededor de 8,6 litros de metanol por kilogramo de ácido fumárico. En otra modalidad, la proporción de metanol en ácido fumárico es de alrededor de 6,0 litros por kilogramo, alrededor de 6,5 litros por kilogramo, alrededor de 7,0 litros por kilogramo, alrededor de 7,5 litros por kilogramo, alrededor de 8,0 litros por kilogramo, o alrededor de 8,5 litros por kilogramo. En otra modalidad, la proporción de metanol en ácido fumárico es de alrededor de 5,77 litros por kilogramo a alrededor de 5,87 litros por kilogramo. En una modalidad, el ácido fumárico y el metanol se pueden agregar juntos en una proporción de alrededor de 500 a alrededor de 1 000, de alrededor de 500 a alrededor de 900, de alrededor de 500 a alrededor de 800, de alrededor de 600 a alrededor de 1 000, de alrededor de 600 a alrededor de 900, de alrededor de 600 a alrededor de 800, de alrededor de 700 a alrededor de 800 o de alrededor de 740 a alrededor de 742 kilogramos de metanol por kilogramo de ácido fumárico.

El aumento de la concentración de agua durante la reacción dará como resultado el traslado del equilibrio de vuelta hacia el material de partida y da como resultado la hidrólisis de éster parcial. Por lo tanto, se desea mantener baja la cantidad de agua agregada a la mezcla de reacción. En una modalidad, la cantidad de agua en los materiales de partida de la reacción es de alrededor de 0,5 a alrededor de 6,0%, de alrededor de 0,5 a alrededor de 5,5%, de alrededor de 1,0 a alrededor de 6,0%, de alrededor de 1,0 a alrededor de 5,0%, de alrededor de 1,0 a alrededor de 4,0%, de alrededor de 2,0 a alrededor de 5,0%, a alrededor de 2,0 a alrededor de 4,0%, o alrededor de 2,0 a alrededor de 3,0%. En una modalidad, la cantidad de agua en el ácido fumárico agregado a la mezcla de reacción es menor que 0,5%. En una modalidad, el metanol es anhidro. En una modalidad, la cantidad de agua en el metanol agregado a la mezcla de reacción es de alrededor de 0 a alrededor de 1%, de alrededor de 0 a alrededor de 0,5%, o de alrededor de 0,5 a alrededor de 1,0%. En otra modalidad, la cantidad de agua en el metanol agregado a la mezcla de reacción es menor que 0,5%. En una modalidad, la cantidad de agua en el metanol agregado a la mezcla de reacción es de alrededor de 0 a alrededor de 1%, de alrededor de 1 a alrededor de 0,5%, o de alrededor de 0,1 a alrededor de 0,5%. En otra modalidad, la cantidad de agua en el metanol agregado a la mezcla de reacción es menor que 0,1%.

El catalizador ácido se emplea en una cantidad suficiente como para catalizar la reacción. El catalizador ácido también puede servir como un agente de deshidratación o desecante para el agua producida como subproducto de la reacción. En una modalidad el catalizador ácido es ácido sulfúrico. En una modalidad, el ácido fumárico y el catalizador ácido se agregan juntos en una relación ácido fumárico: catalizador ácido en un intervalo de alrededor de 1:0,01 a alrededor de 1:0,50 o alrededor de 1:0,238 a alrededor de 1:0,243 equivalentes molares. En otra modalidad, la relación de ácido fumárico: catalizador ácido es de alrededor de 1:0,01, 1:0,10, 1:0,20, 1:0,30, 1:0,40, o 1:0,50 equivalentes molares.

En algunas modalidades, la mezcla de reacción puede incluir un cosolvente adicional no reactivo que no interfiere químicamente con la reacción. Los ejemplos no taxativos de cosolventes no reactivos incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, metil t-butil éter, dibutil éter, ciclopentil metil éter, anisóla, tolueno, xileno, heptanos, y mezclas de estos. En una modalidad, los cosolventes no reactivos incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dibutil éter, anisóla, tolueno, heptanos, y mezclas de estos.

Se prefieren temperaturas de reacción más altas para mejorar la solubilidad del ácido fumárico en metanol y para mejorar la velocidad de la reacción. El agua es producida como un subproducto durante la reacción de esterificación . El análisis muestra que el agua aumenta de 2% al inicio de la reacción a 5% al final de la reacción. Se puede lograr un rendimiento consistente al dejar tiempo suficiente (normalmente dentro de 3 horas) para que el sistema de reacción alcance un estado de equilibrio. En una modalidad, las condiciones de reacción incluyen reaccionar a una temperatura de desde alrededor de 55°C a alrededor de 75°C, de alrededor de 60°C a alrededor de 75°C, de alrededor de 65°C a alrededor de 75°C, de alrededor de 70°C a alrededor de 75°C, de alrededor de 60°C a alrededor de 75°C, o de alrededor de 60°C a alrededor de 70°C. En otra modalidad, la temperatura de reacción para la estratificación es de alrededor de 60 °C. En otra modalidad, la temperatura de reacción para la estratificación es de alrededor de 70 °C.

La reacción puede proceder durante cualquier duración de tiempo necesario -para lograr la conversión de ácido fumárico en fumarato de dimetilo. En una modalidad, la reacción procede durante alrededor de 1,5 a alrededor de 48 horas. En otra modalidad, la reacción procede durante alrededor de 3,0 a alrededor de 27 horas. En otra modalidad, la reacción procede durante alrededor de 1,5 a alrededor de 27 horas. En otra modalidad, la reacción procede durante alrededor de 3,0 a alrededor de 48 horas.

A continuación del proceso de esterificación, el fumarato de dimetilo se puede cristalizar a partir de la mezcla de reacción mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. En una modalidad, la mezcla caliente de fumarato de dimetilo se filtra a través de un medio de filtración. En una modalidad, la mezcla caliente de fumarato de dimetilo se enfría a una temperatura de a partir de alrededor de 0°C a alrededor de 30°C, de alrededor de 10°C a alrededor de 30°C, de alrededor de 15°C a alrededor de 30°C, de alrededor de 20°C a alrededor de 30°C, de alrededor de 0°C a alrededor de 25°C, o de alrededor de 10°C a alrededor de 25°C. En otra modalidad, la mezcla caliente de fumarato de dimetilo se enfría a una temperatura inferior a 25 °C. En una modalidad, la mezcla del producto caliente se enfría en alrededor de 7 a alrededor de 10 horas, alrededor de 8 a alrededor de 10 horas, alrededor de 9 a alrededor de 10 horas, alrededor de 7 a alrededor de 9 horas, o alrededor de 8 a alrededor de 9 horas. El enfriamiento de la mezcla del producto permite que el fumarato de dimetilo se cristalice por fuera de la solución y el hidrógeno fumarato de metilo permanece en la solución. En una modalidad, la mezcla del producto enfriada se agita durante alrededor de 0,5 hasta alrededor de 5 horas, alrededor de 1 hasta alrededor de 5 horas, alrededor de 2 hasta alrededor de 5 horas, alrededor de 3 hasta alrededor de 5 horas, alrededor de 1 hasta alrededor de 4 horas, alrededor de 1 hasta alrededor de 3 horas, o alrededor de 1 hasta alrededor de 2 horas.

A continuación del proceso de cristalización, el fumarato de dimetilo se puede aislar de la mezcla de reacción mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. En una modalidad, el producto se aisla usando un centrifugador. Después del aislamiento, el producto se puede lavar con un solvente orgánico. En una modalidad, el producto se lava con metanol . En una modalidad, el producto se lava con alrededor de 0,1 a alrededor ide 6,0, alrededor de 0,1 a alrededor de 5,0, alrededor de 0,1 a alrededor de 4,0, alrededor de 0,1 a alrededor de 3,0, alrededor de 0,1 a alrededor de 1,5, alrededor de 0,5 a alrededor de 6,0, alrededor de 0,5 a alrededor de 5,0, alrededor de 1,0 a alrededor de 6,0, alrededor de 1,0 a alrededor de 5,0, alrededor de 1,5 a alrededor de 6,0, alrededor de 1,5 a alrededor de 5,5, alrededor de 0,3 a alrededor de 0,7, alrededor de 0,3 a alrededor de 0,6, alrededor de 0,4 a alrededor de 0,9, alrededor de 0,4 a alrededor de 0,8, alrededor de 0,5 a alrededor de 0,8, alrededor de 0,6 a alrededor de 0,8, o alrededor' de 0, 66 ,a alrededor de 6,49 kilogramos de metanol por kilogramo de producto. En otra modalidad, el producto se lava con alrededor de 1,44 a alrededor de 5,75 kilogramos de metanol por kilogramo de producto .

A continuación del proceso de aislamiento, el fumarato de dimetilo se puede secar usando métodos convencionales conocidos en la técnica. La extensión del secado del fumarato de dimetilo depende del tiempo, la temperatura y, en cierta medida, del tipo de secador y de su capacidad. El fumarato de dimetilo tiene una presión de vapor mensurable baja. Por lo tanto, colocar el material a presión reducida en un secador podría promover potencialmente una sublimación y posteriormente cambios en el tamaño de partícula. En una modalidad, el fumarato de dimetilo se seca a una temperatura de alrededor de 10 hasta alrededor de 50 °C, alrededor de 20 hasta alrededor de 50°C, alrededor de 10 hasta alrededor de 40°C, alrededor de 20 hasta alrededor de 40°C, o alrededor de 10 hasta alrededor de 50 °C. En otra modalidad, el fumarato de dimetilo se seca a una temperatura de alrededor de 23 a alrededor de 27 °C. En una modalidad, el fumarato de dimetilo se seca a una presión de alrededor de 10 a alrededor de 200 mbares, alrededor de 20 a alrededor de 200 mbares, alrededor de 30 a alrededor de 200 mbares, alrededor de 20 a alrededor de 100 mbares, alrededor de 40 a alrededor de 100 mbares, o alrededor de 30 a alrededor de 100 mbares. En otra modalidad, el fumarato de dimetilo se seca a una presión de alrededor de 80 a alrededor de 100 mbares. En una modalidad, el fumarato de dimetilo se seca durante alrededor de 10 hasta alrededor de 100 horas, alrededor de 20 hasta alrededor de 90 horas, alrededor de 30 hasta alrededor de 80 horas, alrededor de 40 hasta alrededor de 80 horas, alrededor de 40 hasta alrededor de 70 horas, o alrededor de 46 hasta alrededor de 72 horas. En otra modalidad, el fumarato de dimetilo se seca durante alrededor de 46 hasta alrededor de 48 horas.

Durante el proceso de secado, el fumarato de dimetilo se procesa adicionalmente para obtener el tamaño de partícula deseado usando métodos convencionales conocidos en la técnica. Las partículas se reducen en tamaño para producir partículas de un tamaño adecuado para un manejo coherente para el procesamiento del fármaco. En una modalidad, el fumarato de dimetilo es procesado mediante un proceso de molienda de chorro. En una modalidad, el fumarato de dimetilo se reduce a un tamaño de partícula menor que 250 pm. En otra modalidad, el fumarato de dimetilo se reduce a un tamaño de partícula de alrededor de 20 a alrededor de 1 000 m, alrededor de 40 a alrededor de 1 000 m, alrededor de 100 a alrededor de 1 000 m, alrededor de 200 a alrededor de 1 000 µ?t?, alrededor de 20 a alrededor de 750 µ??, alrededor de 20 s alrededor de 250 µt?, alrededor de 40 a alrededor de 750 µ?ta, alrededor de 40 a alrededor de 250 µp?, alrededor de 40 a alrededor de 100 µp?, alrededor de 100 a alrededor de 750 µ??, o alrededor de 100 a alrededor de 250 µp? En otra modalidad, el fumarato de dimetilo se reduce a un tamaño de partícula donde = 97% de las partículas tienen un tamaño de partícula de < 250 µ?t?. En otra modalidad, ¾ el fumarato de dimetilo se reduce a un tamaño de partícula donde 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, o 99% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor que 250 ym.

Los tamaños de partícula que se informan en la presente se basan en una distribución medida. En una modalidad, los tamaños de partícula se miden usando una técnica de difracción de láser que correlaciona la dispersión de la luz con el volumen de partícula en que se calcula "longitud efectiva o diámetro efectivo". La distribución se basa en una medición de miles de partículas. Las muestras de partículas pueden estar en forma seca o en suspensión. En una modalidad, el instrumento utilizado para determinar el tamaño de partícula/distribución es un Beckman Coulter LS230 o un Malvern Mastersizer.

En otra modalidad, un fumarato se puede reducir en tamaño para producir partículas de un tamaño adecuado para un manejo coherente del procesamiento del fármaco. El fumarato puede ser, por ejemplo, un compuesto que se convierte en hidrógeno fumarato de metilo in vivo luego de la administración. En una modalidad, solo parte del fumarato presente en una composición farmacéutica se convierte en hidrógeno fumarato de metilo in vivo. En una modalidad, el fumarato es fumarato de dimetilo, fumarato de monometilo, ácido fumárico, una sal de fumarato de monometilo, una sal de ácido fumárico o cualquier combinación de estos. En otra modalidad, el fumarato puede ser un compuesto de fórmula (I) : donde Rj. y R2 son independientemente OH, 0", alcoxi Cx-C6 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. El alcoxi Ci-Cg se puede seleccionar de, por ejemplo, alcoxi Ci-C5, alcoxi Ci-C , alcoxi Ci-C3, alcoxi ?!-02/ alcoxi C2-C3, alcoxi C2-C4f alcoxi C2-C5 o alcoxi C2-C6 y puede ser lineal o ramificado. En aun otra modalidad, el fumarato es fumarato de dialquilo. En una modalidad, el fumarato se procesa mediante molienda de chorro. En una modalidad, el fumarato se reduce a un tamaño de partícula menor que 250 µp?. En otra modalidad, el fumarato se reduce a un tamaño de partícula de alrededor de 20 a alrededor de 1 000 µ?a, alrededor de 40 a alrededor de 1 000 µp?, alrededor de 100 a alrededor de 1 000 µt?, alrededor de 200 a alrededor de 1 000 ym, alrededor de 20 a alrededor de 750 µ??, alrededor de 20 a alrededor de 250 ym, alrededor de 40 a alrededor de 750 ym, alrededor de 40 a alrededor de 250 ym, alrededor de 40 a alrededor de 100 ym, alrededor de 100 a alrededor de 750 ym, o alrededor de 100 a alrededor de 250 µp?. En otra modalidad, el fumarato se reduce a un tamaño de partícula donde = 97% de las partículas tienen un tamaño de partícula de < 250 ym. En otra modalidad, el fumarato se reduce a un tamaño de partícula donde 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, o 99% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor que 250 ym.

En un aspecto, el método produce una composición que comprende la forma cristalina I del fumarato de dimetilo. La composición puede ser una forma cristalina I sustancialmente pura. La estructura cristalina única de fumarato de dimetilo se describe en Kooijman, H., et ál . , Acta Crystallographica E60 : ?917-?918 (2004) . La composición se puede caracterizar con picos en una difracción de rayos X de polvo en 2T grados a 10,96° y 22,01°. La composición se puede caracterizar con picos en una difracción de rayos X de polvo en 2T grados a 10,96°, 22,01°, 24,07°, 24,11, 24,17, y 27,39. La composición puede incluir adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable .

El fumarato de dimetilo en la forma cristalina I se puede preparar mediante la recristalización de fumarato de dimetilo bruto en un solvente adecuado, tal como acetona, anisóla, alcohol bencílico, 1-butanol, 2-butanol, eumeno, diclorometano, dietil éter, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida (D F) , dimetil sulfóxido (DMSO) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol, etilenglicol , formato de etilo, agua, heptano, acetato de isobutilo, éter de isopropilo, acetato de isopropilo, isooctano, acetonitrilo, metil etil cetona, metanol, acetato de metilo, metilciclohexano, metil isobutil cetona, nitrobenceno, N-metilpirrolidona (NMP) , 1-octanol, isopentanol, propil acetato, 1-propanol, 2-propanol, piridina, t-butil metil éter (TBME) , tetrahidrofurano (THF) , trietilamina , trifluorotolueno, tolueno, p-xileno, y mezclas de estos a una temperatura adecuada para la disolución de fumarato de dimetilo bruto. De manera alternativa, el fumarato de dimetilo bruto se puede disolver en una mezcla de un solvente (por ejemplo, THF, DMF, DMA, o NMP) y un antisolvente, tal como agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, éter metil t-butílico (TBME) , acetona, acetonitrilo, 1 , 2 -dimetoxietano o una mezcla de estos, a una temperatura adecuada para la disolución del solvente dimetil bruto. Luego se puede agregar un antisolvente a la mezcla en condiciones adecuadas para la formación de la forma cristalina I. Por ejemplo, el fumarato de dimetilo bruto se puede recristalizar en una mezcla de heptano y acetato de etilo,, una mezcla de diclorometano y metanol, una mezcla de agua y tetrahidrofurano, una mezcla de acetona y agua, una mezcla de etanol y agua o una mezcla de metanol y agua. En una modalidad, el fumarato de dimetilo bruto se recristaliza en una mezcla de relación 1:1 de diclorometano : metanol . En otra modalidad, en una modalidad, el fumarato de dimetilo bruto se recristaliza en una mezcla de alrededor de 1:1, alrededor de 1:2 o alrededor de 2:1 de diclorometano : metanol . En otra modalidad, el fumarato de dimetilo bruto se recristaliza en una mezcla de alrededor de 1:1, alrededor de 1:2 o alrededor de 2:1 de agua : tetrahidrofurano . En otra modalidad, el fumarato de dimetilo bruto se recristaliza en una mezcla de alrededor de 1:1, alrededor de 1:2 o alrededor de 1:3 o alrededor de 2:1 de acetona : agua . En otra modalidad, fumarato de dimetilo bruto se recristaliza en una mezcla de alrededor de 1:1, alrededor de 2:1, alrededor de 3:1, alrededor de 4:1, alrededor de 5:1, alrededor de 6:1, alrededor de 7:1, alrededor de 8:1, alrededor de 9:1, alrededor de 10:1, o alrededor de 1:2 de etanol:agua. En otra modalidad, el fumarato de dimetilo bruto se recristaliza en una mezcla de alrededor de 1:1, alrededor de 2:1, alrededor de 3:1, alrededor de 4:1, alrededor de 5:1, alrededor de 6:1, alrededor de 7:1, alrededor de 8:1, alrededor de 9:1, alrededor de 10:1, o alrededor de 1:2 de metanol : agua .

El fumarato de dimetilo de alta pureza tiene un nivel bajo de sulfato de dimetilo. En una modalidad, el nivel de sulfato de dimetilo es de alrededor de 0 a alrededor de 5 ppm, alrededor de 0 a alrededor de 4 ppm, alrededor de 0 a alrededor de 2 ppm, alrededor de 0.1 a alrededor de 5 ppm, alrededor de 0.1 a alrededor de 4.5 ppm, alrededor de 0.1 a alrededor de 4 ppm, alrededor de 0.1 a alrededor de 3 ppm, alrededor de 0.1 a alrededor de 2 ppm, alrededor de 0.5 a alrededor de 5 ppm, alrededor de 0.5 a alrededor de 4 ppm, alrededor de 0.5 a alrededor de 3 ppm, o alrededor de 0.5 a alrededor de 2 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 5 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 4,5 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 4,0 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 3,5 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 3,0 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 2,5 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 2,0 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 1,5 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 1,0 ppm. En otra modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo es menor que 0,5 ppm. En otra modalidad, el nivel de sulfato de dimetilo es menor que 0,1 ppm.

El nivel del sulfato de dimetilo se puede determinar en el producto final usando métodos convencionales conocidos en la técnica. En una modalidad, el nivel de sulfato de dimetilo se determina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GS-MS, por sus siglas en inglés) .

La cromatografía de gases-espectrometría de masas no se pudo aplicar a las muestras dentro del proceso que contenían ácido sulfúrico, ácido fumárico y metanol . Se investigó los intentos de utilizar un método analítico ortogonal para el sulfato de dimetilo con el agente de derivación, trietilamina . Sin embargo, se descubrió que el fumarato de dimetilo reaccionó con la trietilamina lo cual produce un resultado falso positivo de sulfato de dimetilo.

La cinética de reacción para la formación de metanosulfonato de metilo se ha medido utilizando técnicas a? NMR (Teasdale, A., et ál . , Org. Proc . Res. Dev. 14:999-1007 (2010) ) . La aplicación de técnicas de XH NMR similares resultó exitosa en la determinación de la cinética de reacción para la formación de sulfato de dimetilo durante el proceso de reacción. En una modalidad, el nivel del sulfato de dimetilo se mide durante el proceso de reacción usando 1H NMR.

Con 1H NMR fue posible estudiar la formación y el destino de sulfato de monometilo (MMS) y sulfato de dimetilo (DMS) para la esterificación del ácido fumárico usando metanol y ácido sulfúrico. Se sabe que el sulfato de dimetilo es una genotoxina y su reactividad como agente electrófilo metilante en reacciones de SN2 es mayor que la del yoduro de metilo (F. K. Thayer, J. Am. Chem. Soc. 46:1044-1046 (1924)). Por el contrario, el sulfato de monometilo es un mal agente alquilante y no es genotóxico. Se investigó la formación potencial de DMS como una impureza en la reacción.

La fabricación de DMS comercial normalmente se realiza con S03 y metanol anhidro catalizado con Pd u otros metales de transición (F. K. Thayer, J. Am. Chem. Soc. 45:1044-1046 (1924) ) . Estas condiciones de imposición son bastante diferentes al reflujo suave de H2S04 en metanol durante el proceso de esterificación.

Se propuso un mecanismo de reacción de múltiples etapas para la generación y el consumo de sulfato de monometilo y sulfato de dimetilo tal como se muestra en el Esquema de reacción 2 (Teasdale, A., et ál . , Org. Proc. Res. Dev. 999-1007 (2010) ) .

Esquema de reacción 2 + k2 qwp CH3OH + H20 HO OCH3 k.2 H3CO OCH3 + H3COCH3 (gas t) A diferencia de los ácidos sulfónicos de alquilo estudiados con anterioridad (tal como ácidos sulfónicos de metano y etano) , el ácido sulfúrico puede someterse a dos reacciones secuenciales con metanol para generar diferentes ésteres de sulfato. El sulfato de monometilo es una impureza no genotóxica relativamente benigna que se puede controlar como otros contaminantes relacionados con el proceso (véase An, J., et ál., J. Pharm. Biomed. Anal. 48: 1006-1010 (2008); Zhenga, J. , et ál . , J. Pharm. Biomed. Anal. 50:1054-1059 (2009); Alzaga, R. , et ál . , J. Pharm. Biomed. Anal. 45:472-479 (2007) ) . Por el contrario, el DMS es una impureza genotóxica conocida y se debe controlar hasta niveles muy bajos (1,5 ug/día) (D.I. Robinson, Org. Proc . Res. Dev. 24:946-959 (2010)). Fue importante examinar la formación y el destino de estos dos ésteres de sulfato en las condiciones reales del proceso para entender por completo el riesgo potencial que presenta el DMS para el proceso.

Formación de sulfato de monometilo (k ) La formación de MMS se ilustra en el Esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 3 Hidrólisis de sulfato de monometilo (k-x) El sulfato de monometilo puede ya sea volver a hidrolizarse en ácido sulfúrico (k-x) o reaccionar adicionalmente con metanol para formar DMS (k2) . La hidrólisis de MMS se presenta en el Esquema de reacción 4.

Esquema de reacción 4 Metanólisis e hidrólisis de sulfato de dimetilo .

El sulfato de dimetilo se forma y se consume en un conjunto complejo de equilibrio interrelacionado . Las velocidades de solvólisis de DMS (metanólisis e hidrólisis) se pueden medir fácilmente, y estas son las vías por las que se consume el DMS. Sin embargo, la cantidad de DMS que se forma por la reacción directa entre metanol y MMS es muy pequeña. Por lo tanto, para simplificar el diseño experimental, primero medimos las velocidades de metanólisis (Esquema de reacción 5) e hidrólisis (Esquema de reacción 6) . El nivel de equilibrio del sulfato de dimetilo restante después de la metanólisis se utilizó para derivar la velocidad directa de formación para el DMS.

Esquema de reacción 5 q/o k3 p S + CH3OH S + H3COCH3 (gas ) H3CO OCH3 HO OCH3 Esquema de reacción 6 Formación de sulfato de dimetilo (k2) La formación de DMS a partir de MMS se ilustra en el Esquema de reacción 7.

Esquema de reacción 7 La velocidad de reacción directa para DMS (k2) se puede calcular en condiciones estables (d[DMS]/dt = 0) tal como a continuación : a. en equilibrio, la velocidad de formación y pérdida de DMS están en equilibrio, y: d[DMS]/dt = 0 = k2 [MMS] [CH3OH] - k-2 [DMS] [H20] - k3 [DMS] [CH3OH] b. se resuelve para k2 : k2 = (k_2 [DMS] [H20] + k3 [CH3OH] ) / [MMS] [CH3OH] c. Si se alcanza el equilibrio en condiciones de sequedad, la ecuación se puede simplificar adicionalmente : k2 = k3 [DMS] [CH3OH] / [MMS] [CH3OH] = k3 [DMS] / [MMS] Por lo tanto, la velocidad constante para la formación de DMS (k2) se puede calcular si [DMS] se puede medir una vez en equilibrio ya que se conocen k3( [MMS] , y [CH3OH] .

El compuesto se puede utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre las sales ácidas se incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, sulfonato de benceno, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato , ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con amino ácidos tales como arginina, lisina, y otros. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con los agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.

El compuesto se puede formular en composiciones farmacéuticas que se pueden administrar de forma oral, parenteral, mediante inhalación de atomización, de forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrar icular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir fumarato de dimetilo o derivados farmacéuticamente aceptable de estos, junto con todo portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador" tal como se usa en la presente incluye vehículos y adyuvantes aceptables. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas en suero, tales como albúmina en suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrógenofosfato disódico, fosfato hidrogenado de potasio, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros bloqueadores de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear, se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Con tal finalidad, puede utilizarse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma oral en cualquier forma de dosificación aceptable, que incluye, de modo no taxativo, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas.

En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se agregan agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden agregarse determinados agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.

De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .

Asimismo las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos a los que se accede fácilmente mediante aplicación tópica, lo que incluye enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

La aplicación tópica en el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (remitirse a lo ya mencionado) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdérmicos .

Es posible formular las composiciones farmacéuticas en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores para las aplicaciones tópicas. Los portadores para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, compuesto polioxipropileno, propilenglicol , polioxietileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ásteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con ph ajustado, o preferentemente como soluciones en solución salina estéril isotónica con ph ajustado, con o sin un conservante tal como' cloruro de bencilalconio para uso oftálmico. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como vaselina para usos oftálmicos.

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal a través del uso de un nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medida. Las composiciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria dependerá del huésped tratado y del modo particular de administración. Sin embargo, también se debería entender que las pautas posológica y de tratamiento específicas para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante, y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de ingrediente activo puede depender también del agente profiláctico o terapéutico, si hubiere, con que se administra en conjunto con el ingrediente .

En algunas modalidades, el fumarato de dimetilo, la forma cristalina I del fumarato de dimetilo o combinaciones de estos pueden administrarse en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg o de aproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg) . La cantidad de fumarato de dimetilo, de la forma cristalina I del fumarato de dimetilo o de combinaciones de estos que se administren también variarán, tal como notará el experto en la técnica, según la vía de administración, el uso de excipientes y la posibilidad del uso en conjunto con otros tratamientos terapéuticos que incluyen el uso de otros agentes terapéuticos.

Por ejemplo, puede administrarse fumarato de dimetilo, la forma cristalina I del fumarato de dimetilo o combinaciones de estos a un sujeto, por ejemplo, en forma oral, en una cantidad de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 1 g por día o, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg por día. Puede administrarse el fumarato de dimetilo, la forma cristalina I del fumarato de dimetilo o combinaciones de estos, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 120 mg por día a aproximadamente 240 mg por día, de aproximadamente 120 mg por día a aproximadamente 480 mg por día, o de aproximadamente 120 mg por día a aproximadamente 720 mg por día .

Por ejemplo, puede administrarse 720 mg de fumarato de dimetilo, de la forma cristalina I del fumarato de dimetilo o combinaciones de estos por día, en administraciones separadas de 2, 3, 4, 5 o 6 dosis iguales (por ejemplo, 3 dosis iguales) . Por ejemplo, puede administrarse 480 mg de fumarato de dimetilo, de la forma cristalina I del fumarato de dimetilo o combinaciones de estos por día, como una única dosis de 480 mg o como 2 dosis diarias de 240 mg cada una. Si se administran los 480 mg de fumarato de dimetilo, de la forma cristalina I del fumarato de dimetilo o combinaciones de estos en 2 dosis diarias, cada dosis puede consistir de (1) 2 comprimidos que contengan 120 mg para una dosis total de 240 mg o (2) 1 comprimido que contenga 240 mg.

EJEMPLOS Luego de describir en forma general la presente invención, se la entenderá mejor haciéndose referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan en la presente únicamente a los efectos de ilustrar y no se pretende que estos sean taxativos a menos que se especifique lo contrario.

Ejemplo 1 Método a. Preparación de fumarato de dimetilo.

En un reactor encamisado de 100 mi con agitación y condensador de reflujo se agregó ácido fumárico (17,3 g; 149 mmol) seguido por metanol (100 mi) . Se agitó la suspensión a temperatura ambiente y se agregó ácido sulfúrico (3,66 g; 37,3 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción a 65°C y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 3 horas. Luego se enfrió la solución de reacción a < 20°C en 3 - 8 horas durante las cuales se precipitó el producto. Se filtró el producto y se lavó la torta con 2 x 20 mi de metanol. Se secó la torta húmeda al vacío a 20-30°C para proporcionar fumarato de dimetilo seco (16 g) .

Ejemplo 2 Método b. Preparación de fumarato de dimetilo.

En un reactor encamisado de 100 mi con agitación y condensador de reflujo se agregó 7 g (60,3 mmol) de ácido fumárico, metanol (50 mi) y 2,25 g (17,7 mmol) de cloruro de oxalilo. Se calentó la mezcla a 65°C y se mantuvo durante 2 horas. Luego se calentó la solución a 20 °C en 8 horas. Se filtró el producto y se lavó con metanol (30 mi) . Se secó la torta húmeda al vacío a 20-30°C para proporcionar 6,9 g de fumarato de dimetilo.

Ejemplo 3 Método c. Preparación de fumarato de dimetilo.

En un reactor encamisado de 100 mi con agitación y condensador de reflujo se agregó 17,3 g (149 mmol) de ácido fumárico, 2 g de resina Amberlyst y metanol (100 mi) . Se calentó la mezcla a 65°C y se mantuvo durante 24 horas seguido por filtración con calor para eliminar la resina y se enjuagó adicionalmente con 40 mi de metanol. Se volvió a calentar la suspensión a 65°C y se enfrió lentamente hasta 20°C. Se filtró el producto y se lavó con 2 x 15 mi metanol, y se secó para proporcionar 9,1 g de fumarato de dimetilo.

Ejemplo 4 Esterificación de ácido fumárico.

Se agregó ácido fumárico (de 161,5 (1391 mol) a 162,5 kg (1400 mol)) a un reactor recubierto con vidrio de 1000 L seguido por la adición de 740 a 742 kg de metanol . Se agitó la mezcla de suspensión a aproximadamente 100 RPM y se inició la reacción por la adición de 34,5 a 35,0 kg de ácido sulfúrico al recipiente .

Se calentó la mezcla a reflujo a 60-70°C durante al menos 3 horas. En este punto en la reacción de esterificación, menos del 10% del hidrógeno fumarato de metilo se encontraba presente en la mezcla de reacción. Luego se transfirió la mezcla caliente en nitrógeno inerte al cristalizador para cristalizar el fumarato de dimetilo tal como se describe en el ejemplo 5. El proceso proporcionó 147 kg (1019 moles, 73% rendimiento) de fumarato de dimetilo seco antes de la molienda. El proceso de molienda proporcionó 143 kg (991 moles, 97% rendimiento) de fumarato de dimetilo molido. El rendimiento total del proceso completo de ácido fumárico al principio activo molido fue de 71%.

Se proporcionan los intervalos operativos normales en la Tabla 1.

Tabla 1. Parámetros de reacción de la esterificación .

Se analizó la formación de fumarato de dimetilo con cantidades variadas de ácido sulfúrico tal como se muestra en la FIGURA 1. La reacción que utilizó condiciones operativas normales con una cantidad diferente de catalizador de ácido sulfúrico (0,01, 0,05 y 0,25 mol. equivalente) proporcionó fumarato de dimetilo en rendimientos aislados similares (78-79%) sin una cantidad detectable de hidrógeno fumarato de metilo. Los perfiles de la reacción (creados a partir de una espectroscopia infrarroja de transformación Fourier y normalizada a la concentración final mediante cromatografía líquida de alto rendimiento) indican que las concentraciones de equilibrio del producto se lograron en todos los niveles del catalizador de ácido sulfúrico utilizado si se mantenía la reacción durante un período de tiempo lo suficientemente prolongado.

Ejemplo 5 Cristalización del fumarato de dimetilo.

Se cristalizó el fumarato de dimetilo mediante el enfriamiento de la mezcla de reacción final del Ejemplo 4. Los estudios de cristalización indican que la velocidad de enfriamiento no afecta ni pureza del producto, ni el tamaño de partícula ni el rendimiento. Los cristales de fumarato de dimetilo se nuclean a alrededor de los 58 - 60°C y se retiran de la solución prácticamente a los 40 - 45°C. En el proceso actual se enfrió la mezcla desde la temperatura de reacción de 65°C hasta la temperatura final de 20 - 25°C en aproximadamente 8 horas, se agitó durante 1-2 horas y se filtró para aislar el producto.

La Tabla 2 destaca los resultados de los experimentos de cristalización en laboratorio con las velocidades de enfriamiento elegidas dentro de las habilidades del equipo de fabricación. Tal como se muestra en la Tabla 2, la velocidad de enfriamiento no tiene impacto ni en la pureza del producto, ni en el tamaño medio de partícula ni el rendimiento aislado.

Tabla 2. Resultados de los experimentos de cristalización en laboratorio con diferentes velocidades de enfriamiento. 1E1 tamaño medio de partícula en esta tabla hace referencia al fumarato de dimetilo aislado a partir de la mezcla de reacción antes de la molienda.

Otros parámetros del proceso que se examinaron incluyen la fuerza de agitación (velocidad) , la temperatura final y el tiempo de agitación a la temperatura final . Las variaciones en estos parámetros tuvieron efectos mínimos en los atributos del producto (lo que incluye la pureza, el tamaño de partícula y el rendimiento) . Se proporcionan los intervalos estudiados para la velocidad de enfriamiento, la fuerza de agitación (velocidad) , el tiempo de retención y la temperatura final en la Tabla 3 junto con los intervalos operativos normales que se utilizan en los procesos de fabricación.

Tabla 3. Parámetros del proceso de cristalización.

Ejemplo 6 Aislamiento de fumarato de dimetilo.

El producto de fumarato de dimetilo del Ejemplo 5 se filtró por centrifugación. La torta húmeda contenía aproximadamente 5% del licor líquido que contenía metanol, hidrógeno fumarato de metilo, ácido fumárico y ácido sulfúrico. Este licor madre fue desplazado por metanol durante el lavado de la torta en condiciones ambientales . La cantidad total de lavado con metanol utilizado en el proceso de elaboración actual fue de 368 kg (~ 2,5 kg eOH/kg producto) .

Los parámetros examinados en los estudios de desarrollo fueron la altura/espesor de la torta y la cantidad de lavado con metanol . Se esperan variaciones en la altura/espesor de la torta durante la elaboración debido a la separación del lote en 4 partes para adecuarse a la capacidad de la centrífuga.

Los estudios de laboratorio con cantidades variadas de lavado con metanol demostraron una amplia gama de volúmenes de lavado del fumarato de dimetilo producido con una calidad de producto aceptable aun con proporciones tan bajas como 0,66 kg de alcohol metílico por kg de producto. La etapa de aislamiento con el lavado de la torta con metanol se considera fuerte y el intervalo de lavado recomendado proporciona de 2 - 9 veces el margen operativo de desempeño.

Se proporcionan los intervalos operativos normales para la altura/espesor de la torta y la cantidad de lavado con metanol en la Tabla 4.

Tabla 4. Parámetros del proceso de lavado de la torta. *calculado en base al diámetro de la centrífuga y el peso de la torta húmeda por carga.

Ejemplo 7 Secado del fumarato de dimetilo.

La extensión del secado del fumarato de dimetilo aislado en el Ejemplo 6 depende del tiempo, la temperatura y, en cierta medida, del tipo de secador y de su capacidad. Para la escala del lote actual de 162 kg el tiempo de secado utilizando un secador que se enumera en la Tabla -5 puede durar hasta 72 horas. Se realizó un análisis durante el proceso (IPC, por sus siglas en inglés) a las 48 horas para determinar los niveles de metanol y agua y se detuvo posteriormente el secado si se conseguía un nivel satisfactorio de < 0,15% para el metanol y < 0,10% para el agua. En el futuro puede omitirse este IPC y el secado puede terminarse en un tiempo predeterminado según el secador específico utilizado.

También se investigó el efecto de la temperatura, de la presión y del tiempo de secado en el tamaño de partícula. El fumarato de dimetilo tiene una presión ménsurable de vapor baja y, por lo tanto, colocar el material a presión reducida en un secador podría promover potencialmente una sublimación y posteriormente cambios en el tamaño de partícula. Los estudios de desarrollo examinaron la extensión de la sublimación en las condiciones de secado empleadas en la planta de elaboración. La comparación del tamaño de partícula obtenido en los diferentes tiempos de secado en el laboratorio y en la planta de secado se presenta en la Tabla 5. Las primeras 3 entradas en la Tabla 5 son muestras de laboratorio recolectadas luego de 7, 24 y 48 horas de tiempo de secado. Los resultados de estas tres muestras de laboratorio confirman que el secado no tiene efectos en el tamaño de partícula. El tamaño de partícula de las muestras de laboratorio se comparó también con dos muestras representativas de la planta, que se secaron durante 48 horas y 72 horas. No hubo cambios en el tamaño de partícula durante el secado.

Tabla 5. Similitud en el tamaño de partícula del fumarato de dimetilo durante y luego del secado.

Tabla 6. Parámetros del proceso de secado.

Ejemplo 8 Reducción del tamaño de partícula del fumarato de dimetilo.

Se procesó el fumarato de dimetilo seco del Ejemplo 7 de forma adicional en un molino de chorro. Estas partículas se molieron para producir partículas de un tamaño adecuado para una uniformidad y un manejo coherente para el procesamiento del fármaco. La especificación diana para el tamaño de partícula es = 97% de las partículas <250 µ?t?. El principio activo del fumarato de dimetilo fue molido coherentemente para coincidir con la presente descripción utilizando un molino a chorro. Se enumeran los intervalos operativos normales aceptables y aprobados en la Tabla 7.

Tabla 7. Parámetros de reducción del tamaño de partícula El tamaño medio de partícula del fumarato de dimetilo aislado del secador (~ 550-650 µt?) del Ejemplo 7 se redujo luego de la molienda a aproximadamente 20-40 ]im y fue aceptable para su uso en el proceso del fármaco. Es evidente que la operación de molienda es capaz de producir un principio activo de una calidad adecuada.

Ejemplo 9 Recristalización de fumarato de dimetilo.

Se obtuvieron los cristales mediante la sublimación (Staples, R.J. y Gingold, J.A. , Z. Kristallogr. NCS 224:121-123 (2009)) de una pequeña cantidad de material. Se colocó un cristal incoloro en bloque con las dimensiones 0,24 x 0,16 x 0,11 mm en un nailon en bucle con una cantidad muy pequeña de aceite paratone.

Se recogieron datos utilizando un difractómetro basado en un Bruker CCD (dispositivo de acoplamiento de carga) equipado con un aparato Oxford Cryostream de baja temperatura que opera a 173 K. Se midieron los datos utilizando los escáneres omega y phi de 0,5° por cuadro durante 30 s. La cantidad total de imágenes se basó en los resultados del programa COSMO (COSMO VI.56, Software para los sistemas de detección de CCD para determinar los parámetros de la recolección de datos. Sistemas analíticos de rayos X Bruker, Madison, I (2006)) donde se esperaba que la redundancia fuera 4,0 y un término al 100% a 0,83 Á. Los parámetros de celda se recuperaron con el software APEX II (Software APEX2 V 1.2-0 para el Sistema de detección de CCD; sistemas de rayos X analíticos Bruker, Madison, WI (2006)) y se refinaron utilizando SAINT en todas las reflexiones observadas. Se realizó una reducción de datos utilizando el software SAINT (Software SAINT V 7.34 para la integración del Sistema de detección de CCD Sistemas analíticos de rayos X Bruker, Madison, WI (2001) ) que corrige el Lp (factor de polarización de Lorentz) . Se aplicaron correcciones de aumento y absorción utilizando la técnica de multiescáner SADABS (el programa SADABS V2.10 para correcciones de absorción utilizando Bruker-AXS CCD basado en el método de Robert Blessing; Blessing, R.H. Acta Cryst. A51, 1995, 33-38) . Se disuelven las estructuras mediante un método directo con el programa SHELXS-97 y se refinan mediante el método de mínimos cuadrados en F2, SHELXL-97, que se incorporan en SHELXTL-PC V 6.10 (Sheldrick, G.M., Acta Cryst. A64: 112-122 (2008)).

Se disolvió la estructura en el grupo espacial ??. Se refinaron todos los átomos que no son hidrógeno anisotrópicamente . Se calcularon los hidrógenos por métodos geométricos y se refinaron como modelo de anclaje. El cristal utilizado para el estudio con difracción no mostró descomposición durante la recolección de datos. Todos las figuras se realizaron en un 50% elipsoides.

Tabla 8. Datos de cristales y refinamiento de estructura de la forma cristalina I del fumarato de dimetilo.

Fórmula empírica C6 H8 04 Peso de la fórmula 144, 12 Temperatura 173(2) K Longitud de onda 1,54178 Á Sistema cristalino Triclínico Grupo espacial P -1 Dimensiones celda unitaria a = 3, 87380 (10) Á a = 100, 851 (2) ° b = 5,6502 (2) Á ß = 100, 1910 (10) ° c = 8, 3774 (2) Á Y = 105, 860 (2) 0 Volumen 168,091(8) Á3 Z 1 Densidad (calculada) 1,424 Mg/m3 Coeficiente de absorción 1 , 047 mrrf1 F(000) 76 Tamaño de cristal 0,24 x 0,16 x 0,11 mm3 Intervalo Theta para recol cción de datos 5,54 a 67,75°. Intervalos de índice -4<=h<=4, -5<=k<=6, -9<=1<=10 Reflexiones recolectadas 2275 Reflexiones independientes 586 [R(int) = 0,0334] Completo a theta = 67,75° 96,2% Corrección de absorción Semiempírico a equivalentes Transmisión máx. y mín. 0,7530 y 0,4904 Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa en F2 Datos / límites / parámetros 586 / 0 / 48 Bondad de ajuste en F2 1,142 índices R finales [I>2sigma ( I ) ] Rl = 0,0442, R2 = 0,1094 índices R (todos los datos) Rl = 0,0449, wR2 = 0,1105 Coeficiente de extinción 0,55(5) Dif. mayor pico y orificio 0,235 y -0,272 e.Á"3 Tabla 9. Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (Á2 x 103) para la forma cristalina I del fumarato de dimetilo. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor ortogonalizado J1J . x y z U(eq) 0(1) 2940 (3) 5310 (2) 1948 (1) 27 (1) 0(2) -686 (3) 2229 (2) 2812 (1) 38(1) C(l) 3075 (4) 7126 (3) 3450 (2) 29(1) C(2) 944 (3) 2912 (3) 1797 (2) 23(1) C(3) 991 (4) 1215 (3) 221 (2) 24(1) Tabla 10. Longitud de las uniones [Á] y ángulos [°] para la forma cristalina I del fumarato de dimetilo. 0(1) -C(2) 1, 3331 (17) 0(1) -C(l) 1, 494 (16) 0(2) -C(2) 1, 2045 (17) C(l) -H(1A) 0, 9800 C(l) -H(1B) 0, 9800 C (1) -H (1C) 0, 9800 C(2) -C(3) 1, 4850 (19) C(3) -C(3)#l 1,320 (3) C(3) -H(3) 0, 9500 C(2) -0(1) -C(l) 115, 57 (11) 0(1) -C(l) -H(1A) 109,5 0(1) -C(l) -H(1B) 109,5 H(1A) -C(l) -H(1B) 109,5 0(1) -C(l) -H(1C) 109, 5 H(1A) -C(l) -H(1C) 109, 5 H (IB) -C(l) -H(1C) 109, 5 0(2) -C(2) -0(1) 124, 03 (13) 0(2) -C(2) -C(3) 124, 76 (13) 0(1) -C(2) -C(3) 111,21(12) C(3)#l-C(3) -C(2) 121, 04 (16) C(3) #1-C(3) -H(3) 119,5 C(2) -C(3) -H(3) 119, 5 Transformaciones simétricas utilizadas para generar átomos equivalentes: #1 -x,-y,-z.

Tabla 11. Parámetros de desplazamiento anisotrópico (Á2 x 103) para la forma cristalina I del fumarato de dimetilo. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico adopta la forma de: -2n2[h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12] ^?G^22 lJ33 ^23 ^12 0(1) 31(1) 19 (1) 28(1) 4(1) 12 (1) 3 (1) 0(2) 48(1) 27(1) 34(1) 4 (1) 23(1) -1(1) C(l) 33(1) 21(1) 30(1) 1(1) 10(1) 6(1) C(2) 21(1) 21(1) 26(1) 7(1) 7(1) 4(1) C(3) 24(1) 24(1) 25(1) 8(1) 9(1) 7(1) Tabla 11. Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico (Á2 x 103) para la forma cristalina I del fumarato de dimetilo.

X y z U(eq) H(1A) 557 7102 3499 44 H(1B) 4533 8831 3429 44 H(1C) 4225 6671 4437 44 H(3) 2471 1887 -480 29 Ejemplos 10-14 Las siguientes condiciones de la reacción aplican para los Ejemplos 10-14: Todos los espectros 1H NMR se obtuvieron con DMS0-d5 a 2,5 ppm utilizando una NMR Varian de 500 MHz y se contrastaron con esta. Se obtuvieron ácido sulfúrico, ácido fumárico y fumarato de dimetilo concentrados de Sigma-Aldrich Chemical Company. Los estándares auténticos de MS (sal Na) y DMS también se obtuvieron de Sigma-Aldrich. A los efectos de identificar los aumentos, se preparó una muestra auténtica de MMS mediante el pasaje de una solución de sal de sodio a través de la Resina Amberlite FPA 22 (forma H, 10 equivalentes molares) , que se encuentra disponible en el mercado, y la concentración a aceite en un evaporador flash.

Todas las reacciones a pequeña escala realizadas en el estudio fueron agitadas magnéticamente y se llevaron a cabo con un baño de aceite aislado que se mantuvo a 65 grados +1°C. El metanol utilizado en este estudio no contenía más de 0,01% de agua, y se secó adicionalmente utilizando tamices moleculares Zeolite 3 Á que fueron presecados durante la noche a 175 °C. El ácido sulfúrico concentrado adquirido de Sigma-Aldrich tuvo una pureza nominal >99,9%, y se utilizó tal como se establece.

Las muestras de las reacciones implicaron la eliminación de un mínimo de 150-400 µL de la solución de reacción, la adición a DMSO-de (solvente lock) , según se necesite, para elaborar una solución de 650 L en cada tubo de la NMR. Se enfriaron las muestras en un baño de agua/hielo, y se analizaron a los 5-10 minutos de su preparación. Se rastrearon los perfiles de reacción mediante la gráfica del término de la reacción (mediante medidas integrales del 4 reactivo) en función del tiempo.

Si bien DMS se encontró presente únicamente en una cantidad mínima tras alcanzarse el equilibrio que sigue a la extensa metanólisis, la proporción S/N del aumento de DMS fue >10:1 y por tanto puede medirse con confianza. Sin embargo, el MMS y su aumento izquierdo externo (cercano en cambio químico a la resonancia DMS) no pudieron integrarse electrónicamente en forma precisa debido a las desviaciones de referencia en esta región de la resonancia de metilo de gran extensión de MeOH (solvente) . Como resultado, el espectro se amplió y se extrajo y pesó en forma física los aumentos para obtener la proporción molar. Se esperaba que el error relacionado con este procedimiento de medida no fuera mayor que el 10% y fuera comparable con otras fuentes de incertidumbres experimentales e informáticas.

Se llevó a cabo la adecuación de todos los datos experimentales para generar datos de velocidad constante y un modelo cinético total utilizando DynoChem (versión 3.3).

Método de extracción GC-MS para análisis DMS en soluciones de procesos: Agilent 6890N GC; Supelco Equity-1701 (30m x 0,32mm, l,0m) columna con portador de gas helio a 2 ml/min (flujo constante) ; Detector FID; gradiente térmico de 50°C a 280°C durante 21 minutos. Pesar -100 mg de muestra en un tubo cónico de 10 mL, agregar 10,0 mL de NaCl 0,1M al vórtex y tubo de la muestra. Agregar 1,0 mL de metil t-butil éter (MBTE) . Tapar, mezclar por agitación, luego agitar durante 5 minutos. Centrifugar a 4000 rpm durante 10 minutos. Eliminar 200 µ??? de la capa superior de MTBE, poner en un recipiente, analizar por GC.

Experimento de aumento de DMS. Para aprender sobre el efecto de grandes cantidades de aumento de DMS en el nivel de DMS de API, se agregó 0,55% (5500 ppm) de DMS (en relación con API) a la mezcla de reacción (100 gramos por lote) al inicio de la reacción. Se utilizaron las siguientes condiciones para este experimento de aumentos: 1. Cargar 100 g de material de partida de ácido dicarboxílico . 2. Cargar 580 mL de MeOH y comenzar agitación a 480 rpm. 3. Cargar 21,3 g de ácido sulfúrico. 4. Calentar la reacción a 67°C. 5. Cargar DMS (0,55% p/p (5500 ppm) en relación a API resultante) . 6. Mantener a esta temperatura durante 3 hrs . Eliminar la alícuota para el análisis durante 3 h de tiempo de reacción. 7. Enfriar a 22°c en 8 hr y mantener durante 2 hr. 8. Filtrar y lavar la torta cuatro veces con 70 mL de MeOH. 9. Secar la torta a 22°c a 100 mmHg. 10. Secar la muestra de API en busca de contenido DMS.

Ejemplo 10 Formación de sulfato de monometilo.

Se mezcló metanol seco (< agua al 0,01%) con ácido sulfúrico concentrado seco y se calentó 65 °C. Luego de esperar un minuto para alcanzar los 65 °C, se recolectaron aH NMR (16 transitorios) para siete muestras distintas. La recolección de datos para este conjunto de muestras completo ocurrió a los 12 minutos. Se alcanzó el equilibrio en 1 hora, lo que tuvo como resultado una conversión básicamente cuantitativa de ácido sulfúrico a sulfato de monometilo. La muestra calentada se mantuvo sin cambios luego de varios días de almacenamiento en un tubo sellado. La identidad de la resonancia MMS en el espectro NMR fue confirmada mediante el aumento de una muestra auténtica de sulfato de monometilo en la mezcla de reacción. El aumento integral de MMS (CH3, 3,45 ppm) se normalizó al pico de resonancia de metilo del solvente MeOH (CH3, 3,18 ppm) y se utilizó DynoChem versión 3.3 para calcular la constante directa (kx) a partir de los datos de aumento integrales. El estudio se llevó a cabo dos veces con gran coincidencia entre las dos constantes derivadas . Se determinó que la constante directa de segundo orden (kx) para la formación de MMS a 65 °C fue de 6,4 x 10"5 L/mol-seg con un intervalo de confianza de ±7% RSD.

Ejemplo 11 Hidrólisis de sulfato de monometilo.

La constante de esta reacción se midió mediante el aumento de agua en las soluciones que contenían MMS (1,5 mol%) y se monitoreó el recipiente calentado y sellado mediante 1H NMR durante 45 horas. Se aumentó el agua en la matriz en dos niveles diferentes - 6 mol% y 12 mol% . En ambos casos, el nivel de MMS se mantuvo casi sin cambios, lo que confirma que el equilibrio para esta reacción se ubica bien a la derecha. Para desarrollar el modelo más grande, se asignó a la constante K de equilibrio de MMS = (kx / k.i) un valor de 999:1 a favor de la reacción directa, lo que por tanto define de modo conservador k-i como 6,4 x 10"8 L/mol-seg.

En trabajos relacionados, Wolfenden y Yuan, P.N.A.S. 204:83-86 (2007) midieron las constantes para la hidrólisis de MMS con un intervalo de temperaturas y pH y encontraron que los valores extrapolados (a 25 °C) fueron 1,7 x 10"8 M"1 s"1 (1M HC1, T = 40 °C a 100 °C) y 2,2 x 10"11 M"1 s"1 (pH = 3 a 10, T = 100 °C a 190 °C) . Adicionalmente también midieron la constante de equilibrio para la hidrólisis de sulfato de monometilo con un intervalo de temperaturas (T = 100 °C a 150 °C) y concentraciones de ácido sulfúrico (1-4 M) y encontraron que la velocidad fue bastante constante a 0.027 M"1. Los resultados de ambos laboratorios confirman que MMS se forma rápidamente y es estable en una amplia variedad de temperaturas y concentraciones de agua. Estos resultados también son consistentes con el hecho de que el ácido sulfúrico monometílico es un mal agente alquilante.

Ejemplo 12 Metanólisis del sulfato de dimetilo.

Se calentaron las soluciones de 1,5 mol% de DMS y metanol en un tubo sellado a 35 °C y se recolectaron los espectros de NMR temporales para estas mezclas . Los datos obtenidos durante 60 minutos mostraron que las resonancias del dimetil éter (DME) y MMS aumentaron gradualmente con el tiempo con un descenso simultáneo en DMS. El uso de los datos de NMR ayudó a confirmar el mecanismo de reacción propuesto en el Esquema de reacción 2.

La reacción prosiguió más lentamente a 35 °C pero claramente confirma la formación de dimetil éter (DME) . El cambio gradual hacia abajo de la resonancia OH intercambiable (4,8 ppm) ayuda en la generación de un ácido fuerte, por ejemplo, MMS (Esquema de reacción 5) . Se realizó otro conjunto de experimentos duplicados en las condiciones de reacción a 65°C (que aumenta de nuevo 1,5 mol% DMS en metanol seco con <0,01¾ agua y sin ácido sulfúrico) y se monitoreó la reacción durante 60 minutos. Se consideró que esta reacción fue básicamente irreversible en las condiciones de proceso de la planta dado que los recipientes de reacción no están presurizados y el dimetil éter resultante puede brotar fuera de la solución.

La constante para la metanólisis de DMS (k3) derivó de estos datos utilizando DynoQiem y se encontró que fue 4,1 x 10"5 L/mol-seg.

Ejemplo 13 Hidrólisis de sulfato de dimetilo.

La velocidad de hidrólisis del sulfato de dimetilo se determinó mediante el aumento de cantidades conocidas de agua en una mezcla de DMS y metanol. Se aumentó el agua en las soluciones de DMS-metanol en tres niveles diferentes - 10,5, 14,0 y 17,7 mol% equivalentes. Las reacciones fueron monitoreadas durante 60 minutos a 65 °C y se obtuvieron los integrales de aumento de DMS.

La constante para la hidrólisis de DMS (k_2) derivó de la adecuación de todos los datos al modelo DynoChem que utilizó los datos integrales de aumento temporales. Se encontró que el valor determinado experimentalmente para k-2 fue 2,3 x 10"4 L/mol-seg {véase Kolensikov, V.A. , Kinetika I Katliz 18:1065-1066 (1977) y Chan, L.C., et ál . , Org. Proc . Res. Dev. 12:213-217 (2008) ) .

Los perfiles de los experimentos de metanólisis e hidrólisis de DMS revelaron que se formó MMS más rápidamente cuando la solución de MeOH contenía agua. De forma inversa, la formación de dimetiléter se retardó con la adición de agua. Estos resultados indican un mecanismo bimolecular para la metanólisis (k3) y la hidrólisis (k-2) de DMS. El metanol y el agua compiten para consumir el DMS disponible en una reacción de desplazamiento similar a SN2. A pesar de estar a Una concentración baja en comparación con el metanol, la molécula de agua más nucleofílica puede hidrolizar DMS más rápidamente de lo que el sulfato de dimetilo puede reaccionar con MeOH (k-2 > k3) .

Teasdale, A., et ál. , Org. Proc. Res. Dev. 14:999-1007 (2010) describió hallazgos similares en su estudio de la metanólisis y la hidrólisis del metanosulfonato de metilo. Su investigación utilizando metanol marcado como O18 confirmó que el oxígeno en el dimetil éter, formado durante la metanólisis del metanosulfonato de metilo, surge del metanol y no del ácido metanosulfónico .

A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de la presente invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de esta, puede realizar varios cambios y modificaciones en la invención para adaptarla a varios usos y condiciones sin experimentación inapropiada. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones que se citan en la presente se incorporan a esta en su totalidad mediante esta referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para la preparación de fumarato de dimetilo, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar: (a) ácido fumárico; y (b) metanol ; (c) en presencia de ácido sulfúrico; en una mezcla de reacción para obtener una mezcla del producto que comprende un nivel bajo de sulfato de dimetilo.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de dimetil sulfato es menor que 4 , 0 ppm.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de sulfato de dimetilo es menor que 3 , 0 ppm .

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de sulfato de dimetilo es menor que 2 , 0 ppm .

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de sulfato de dimetilo es menor que 1 , 0 ppm .

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende adicionalmente : reducir el tamaño de partícula del fumarato de dimetilo .

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el tamaño de la partícula reducido del fumarato de dimetilo varía de 20 pm a aproximadamente 250 µp?.

8. Un método para la preparación de la forma cristalina I del fumarato de dimetilo, donde la forma cristalina está caracterizada por aumentos expresados en 2T grados a aproximadamente 10,96 y 22,01, caracterizado porque comprende : hacer reaccionar: (a) ácido fumárico; y (b) metanol ; (c) en presencia de ácido sulfúrico; en una mezcla de reacción para obtener una mezcla del producto que comprende un nivel bajo de sulfato de dimetilo.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la forma cristalina se caracteriza adicionalmente por aumentos expresados en 2T grados a aproximadamente 24,07, 24,11, 24,17 y 27,39.

10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el nivel de sulfato de dimetilo es menor que 4 , 0 ppm .

11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el nivel de sulfato de dimetilo es menor que 3 , 0 ppm .

12. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el nivel de sulfato de dimetilo es. menor que 2 , 0 ppm .

13. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el nivel de sulfato de dimetilo es menor que 1 , 0 ppm .

14. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende adicionalmente: recristalizar el fumarato de dimetilo utilizando un solvente orgánico.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en acetona, anisóla, alcohol bencílico, 1-butanol, 2-butanol, eumeno, diclorometano, dietil éter, 1,4-dioxano, N, -dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetato de etilo, etanol, etilenglicol , formato de etilo, agua, heptano, acetato de isobutilo, éter de isopropilo, acetato de isopropilo, isooctano, acetonitrilo, metil etil cetona, metanol, acetato de metilo, metilciclohexano, metil isobutil cetona, nitrobenceno, N-metilpirrolidona, 1-octanol, isopentanol, propil acetato, 1-propanol, 2-propanol, piridina, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, trietilamina, trifluorotolueno, tolueno, p-xileno, y mezclas de estos.

16. Fumarato de dimetilo caracterizado porque es producido de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 1.

17. La forma cristalina I del fumarato de dimetilo caracterizada porque es producida de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 8.

18. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende fumarato de dimetilo donde el tamaño de partícula del fumarato de dimetilo oscila entre alrededor de 20 pm y alrededor de 250 µp