KR101892768B1 - Metap-2 저해제의 결정질 고체 및 그의 제조 및 이용 방법 - Google Patents

Metap-2 저해제의 결정질 고체 및 그의 제조 및 이용 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 부분적으로 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 및 그의 변형체의 결정질 형태에 관한 것이다.

Description

METAP-2 저해제의 결정질 고체 및 그의 제조 및 이용 방법{CRYSTALLINE SOLIDS OF A METAP-2 INHIBITOR AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 11월 9일에 출원된 미국 가특허출원 제61/411,655호에 대한 이익 및 우선권을 주장하며, 상기 특허의 내용은 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함된다.
배경
MetAP2는 특정한 신규하게 번역된 단백질, 가령, 글리세르알데히드-3- 포스페이트 탈수소효소로부터 아미노 말단 메티오닌 잔기를 적어도 부분적으로 효소적으로 제거함으로써 기능하는 단백질을 암호화한다 (Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 역사적으로 다양한 형태의 암과 연관되어 왔다. MetAP2의 효소적 활성을 저해하는 분자가 확인되었고 다양한 종양 유형 (Wang et al . (2003) Cancer Res 63:7861) 및 감염성 질환, 가령, 마포자충증(microsporidiosis), 레쉬마니아증(leishmaniasis), 및 말라리아(malaria) (Zhang et al . (2002) J. Biomed Sci . 9:34)의 치료에서의 이들의 효용이 연구되어 왔다. 특히, 비만 및 비만-당뇨 동물에서 MetAP2 활성의 저해는 부분적으로는 지방의 산화를 증가시키고 부분적으로는 음식의 소비를 감소시킴으로써 체중의 감소를 야기한다 (Rupnick et al . (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99:10730).
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤은 METAP2 저해제이며 예컨대, 비만의 치료에 유용하다. 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤은 식 I을 특징으로 한다:
Figure 112013050686496-pct00001
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 헤미옥살레이트 염의 무정형 형태가 제조된 바 있다. 그러나, 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태의 존재 또는 제조는 당해 분야에 개시된 바가 없는 것으로 보인다.
다형성(Polymorphism)은 물질이 하나 초과의 결정 격자 배열로 결정화되는 능력이다. 결정화, 또는 다형성은 약물 물질의 고체상 특성의 많은 측면에 영향을 줄 수 있다. 결정질 물질은 무정형 형태와 상당하게 다를 수 있고, 물질의 상이한 결정 변화는 용해성, 해리 속도 및/또는 생체이용률을 비롯한 많은 관점에서 서로 상당하게 차이날 수 있다. 일반적으로, 소정의 화합물이 다양한 결정질 고체상 형태를 형성할 것인지 예측하기는 어렵다. 이들 결정질 고체상 형태의 물리적 특성을 예측하기는 훨씬 더 어렵다. 게다가, 특정한 제형, 예컨대, 피하 용도를 위해 적절한 제형에 대해 치료제의 결정질 형태를 갖는 것은 유리할 수 있다.
요약
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태를 포함하는 조성물이다. 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태가 또한 본 명세서에 제공되며, 상기 형태는 약 13.3에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 또는 예를 들면, 13.3, 17.4, 및 19.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 또는 예를 들면, 7.1, 13.3, 16.3, 17.4, 18.6, 19.4, 및 19.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 또는 예를 들면, 5.2, 7.1, 10.4, 13.3, 14.2, 16.3, 17.4, 18.6, 19.4, 및 19.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하고, 예컨대, 도 1에 나타난 결정화 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 분말 X-선 회절 패턴은 Cu Kα 방사선을 이용하여 얻을 수 있다.
또한 본 명세서에 제공된 것은 P212121의 공간 군(space group)을 가지는 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태이다.
한 구체예에서, 용액 내에서 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태는 도 6에 나타난 패턴에 실질적으로 상응하는 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한 본 명세서에 제공된 것은 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤, (예컨대, 형태 A)의 결정질 형태를 제조하는 공정이며 상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 용액, 예컨대, 용매 내 무정형 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤을 제조하는 단계. 예를 들면, 용매는 이차 에테르, 예컨대, 디이소프로필 에테르일 수 있거나, 예컨대, 용매/반용매 시스템, 예컨대, n-헵탄 대 톨루엔의 비가 예컨대, 약 4:1인 톨루엔:n-헵탄 혼합물일 수 있음;
b) 용액을, 예컨대, 약 40℃ 내지 약 60℃까지, 예컨대, 약 50℃까지 가열하여, 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤을 실질적으로 또는 완전히 용해시키는 단계;
c) 온도를 조정하여 고체가 용액으로부터 침전되게 하는 단계; 및
d) 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태를 단리하는 단계. 온도 조정단계를 포함하는 그러한 공정은 용액을 약 4℃ 이하까지, 또는 약 2℃ 내지 약 10℃까지 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 결정질 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 예를 들면, 피하 주사를 위해 적절한 현탁액 제형인 조성물이 고려된다. 본 명세서에서 제공된 것은, 한 구체예에서, 적어도 제공된 결정질 형태의 검출가능한 양을 포함하는 약물 물질이다.
효과적인 양의 본 명세서에 제공된 결정질 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 또한 본 명세서에 제공된 것은 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는 개시된 결정질 형태를 포함하는 키트를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 형태 A의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 형태 A의 현미경사진이다.
도 3은 시차 주사 열량법 (DSC)에 의한 형태 A의 특징분석을 도시한다.
도 4는 열중량/시차열 분석법 (TG/DTA)에 의한 형태 A의 특징분석을 도시한다.
도 5는 제조된 개시된 결정 형태 1 (형태 A)의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 실시예 1에 의해 제조된 용해된 결정 형태의 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 형태 A의 X-선 회절 패턴이다.
도 8은 형태 A의 X-선 회절 패턴이다.
도 9는 형태 A의 X-선 회절 패턴이다.
도 10은 형태 A의 현미경사진이다.
도 11은 형태 A의 X-선 회절 패턴이다.
도 12a는 형태 A 결정의 ORTEP 도면이고; 도 12b는 실온에서 형태 A의 X-선 회절 패턴과 110 K에서 얻어진 단-결정 데이터로부터 계산된 패턴을 비교한 것이고, 도 12c는 도 12a의 ORTEP 도면을 구성하기 위해 사용된 원자 좌표이다.
도 13은 형태 C의 현미경사진이다.
도 14는 형태 C의 X-선 회절 패턴이다.
도 15는 형태 C의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
상세한 설명
적어도 부분적으로, 상기 개시는 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질 형태에 대한 것이다. 상기 개시는 또한 결정질 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "결정질 형태"는 분석적 방법 가령, 예컨대, X-선 분말 회절 또는 라만(Raman) 분광법으로 특징분석될 수 있는 결정 형태 또는 변형을 지칭한다. 예를 들면, 본 명세서에 제공된 것은 적어도 검출가능한 양의 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 개시된 결정질 형태를 포함하는 약물 물질이다.
본 명세서에 제공된 것은 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태이며, 상기 형태는 약 13.3에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다 (본 명세서에서 "형태 A"로 지칭됨). 한 구체예에서, 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질 형태는 약 5.2에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 7.1에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 10.4에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 14.2에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 15.5에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 16.3에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 17.4에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 18.6에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 19.4에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 19.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 20.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 22.6에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하거나, 약 24.6에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구체예에서, 상기 결정질 형태는 약 13.3, 17.4, 및 19.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 적어도 하나 이상 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 추가적인 구체예에서, 상기 결정질 형태는 약 7.1, 13.3, 16.3, 17.4, 18.6, 19.4, 및 19.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 적어도 하나 이상 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 또다른 구체예에서, 상기 결정질 형태는 약 5.2, 7.1, 10.4, 13.3, 14.2, 16.3, 17.4, 18.6, 19.4, 및 19.9에서 도 2θ의 특징적인 피크를 적어도 하나 이상 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 결정질 형태는 약 5.2, 7.1, 10.4, 13.3, 14.2, 15.5, 16.3, 17.4, 18.6, 19.4, 19.9, 20.9, 22.6, 및 24.6에서 도 2θ의 특징적인 피크를 적어도 하나 이상 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 상기 문맥에서 용어 "약"은 2θ의 측정에서 ±0.5 (2θ로 표현됨)의 불확실성이 존재함 또는 2θ의 측정에서 ±0.2 (2θ로 표현됨)의 불확실성이 존재함을 의미한다. 예를 들면, 고려되는 결정질 형태는 도 1에 나타난 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 한 구체예에서, 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴은 Cu Kα 방사선을 이용하여 수득되었다. 추가적인 예에서, 고려되는 결정질 형태는 도 6에 나타난 패턴과 실질적으로 상응하는 1H NMR 스펙트럼을 가지며, 여기서 결정질 형태는 용액 내에 있다.
또한 본 명세서에 제공된 것은 P212121의 공간 군을 가지는 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태이다.
형태 A 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태는 약 2971, 2938, 2817, 2762, 1163, 1103, 832 cm-1에서 적어도 하나 이상의 특징적인 피크를 가지는 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다. 상기 문맥에서, 용어 "약"은 상기 cm-1 값이 예컨대, 최대 ±5 cm-1까지 달라질 수 있음을 의미한다. 고려되는 결정질 형태는 도 5에 나타난 IR 흡수 스펙트럼을 특징으로 한다. 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 고려되는 결정질 형태는 약 83℃의 융점(melting point)을 특징으로 할 수 있고, 예를 들면, 약 83.1℃에서 등온성을 가지는 시차 주사 열량 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 형태 A는, 예를 들면, 디이소프로필 에테르 내에 실온(약 20℃)에서 약 25 mg/mL 및 50℃에서 약 102 mg/mL의 용해성을 갖는다. 약 8.0 이상의 pH를 가지는 용매 (예컨대, 완충제를 포함할 수 있는 수성 용액) 내에서 형태 A의 용해성은 약 20℃에서 약 0.2 mg/mL미만일 수 있다. 본 명세서에 개시된 고려되는 결정질 형태는, 예를 들면, 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 무정형 유리 염기 및/또는 무정형 헤미옥살레이트 염에 비하여 상당히 더 안정할 수 있다.
또한 본 명세서에 제공된 것은 결정질 형태 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기), 예컨대, 형태 A를 제조하기 위한 공정이며, 상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤, 예컨대, 용매 내 무정형 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 용액을 제조하는 단계. 고려되는 그러한 용매는 예컨대, 이차 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 또는 둘 이상의 용매의 조합, 및/또는 용매/반-용매 시스템을 포함할 수 있음;
b) 상기 용액을 가열하여 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤을 완전히 용해시키는 단계;
c) 온도를 조정하여 고체가 용액으로부터 침전되게 하는 단계; 및
d) 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태를 단리하는 단계. 예시적인 구체예에서, 이차 에테르는 디이소프로필 에테르이다. 다른 고려되는 용매는 알코올 가령 메탄올 및/또는 이소프로판올, 및 용매 가령 아세톤, 아세토니트릴, 시클로헥산, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 및/또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다. 예를 들면, 한 구체예에서 용매는 톨루엔:n-헵탄 혼합물일 수 있고, 여기서 n-헵탄 대 톨루엔의 비는, 예를 들면, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다. 또다른 예에서, 상기 용매 또는 용매/반-용매 시스템은 에틸 아세테이트:n-헵탄; 아세톤:n-헵탄; 또는 메틸 에틸 케톤:n-헵탄으로부터 선택된다. 반용매 대 용매의 고려되는 비는 예를 들면, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1을 포함한다. 일부 구체예에서, 용액을 가열하는 단계는 용액을 약 40℃ 내지 약 60℃까지, 예컨대, 약 50℃까지 가열하는 것을 포함한다. 또다른 구체예에서, 온도를 조정하는 단계는 용액을 약 0℃ 내지 약 10℃까지, 예컨대, 약 4℃까지 냉각하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 온도를 조정하는 단계는 용액을 약 4℃ 이하, 또는 약 2℃ 내지 약 10℃까지 냉각하는 것을 포함한다. 그러한 시스템은 시딩이 있거나 시딩 없이 사용될 수 있다. 예를 들면, 고려되는 공정은 또한 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 존재하는 결정을 갖는 용액을 포함시키거나 시딩하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 구체예에서, 약 6.1 및 18.4 또는 약 6.1, 12.2, 12.8, 12.9, 18.4, 18.6, 19.7, 20.2, 24.1, 및 24.7의 하나 이상의 위치에서 도 2θ의 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 상이한 결정질 형태 (본 명세서에서 "형태 C"로 지칭됨)가 제공된다. 상기 문맥에서 용어 "약"은 예를 들면, 2θ의 측정에서 ±0.5 (2θ로 표현됨)의 불확실성이 존재함 또는 심지어 2θ의 측정에서 ±0.2 (2θ로 표현됨)의 불확실성이 존재함을 의미한다. 예를 들면, 고려되는 결정질 형태는 도 14에 나타난 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 형태 C는 다음중 대략 적어도 하나에서 특징적인 피크를 가지는 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다: 831, 894, 1106, 1159, 1249, 1287, 1512, 1602, 1631, 및 1707 cm-1. 상기 문맥에서, 용어 "약"은 상기 cm-1 값이 예컨대, 최대 ±5 cm-1까지 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 고려되는 결정질 형태는 도 15에 나타난 IR 흡수 스펙트럼을 특징으로 한다. 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 고려되는 결정질 형태 C는 판-유사(plate-like) 형태학을 나타낸다. 한 구체예에서, 형태 C는, 예를 들면, 5℃ 또는 주변 온도에서 약 3일간 저장한 후에 형태 A로 전환되거나 복귀한다.
방법
특정한 구체예에서, 본 개시는 효과적인 양의 개시된 결정질 화합물, 예컨대, 형태 A를 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료하거나 개선하는 방법을 제공한다. 또한 본 명세서에 제공된 것은 이를 필요로 하는 환자에서 체중 감량을 유도하기 위한 방법이며, 상기 방법은 개시된 결정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 고려되는 치료의 방법은 본 명세서에 개시된 결정질 화합물을 개체에 투여함으로써, 비만-연관성 용태 또는 합병증을 치료하거나 개선하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에서 고려되는 것은 이를 필요로 하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 방법 및/또는 다른 고려되는 질환 또는 장애를 위해 당뇨로 고통받는 환자를 치료하는 방법이다
개시된 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 합병증 또는 기타 장애는 심장의 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신과 장애, 대사 장애, 대사 장애, 및 생식 장애를 포함할 수 있다.
예시적인 심장의 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장 질환, 심근증, 심장 경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전 질환 및 폐의 고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 성인에서 제2형 당뇨병 및 지연성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면 무호흡증을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알코올성 지방간 질환이다. 예시적인 골격 장애는 요통 및 체중-부하(weight-bearing) 관절의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성 기능장애, 발기 부전, 불임, 조산 합병증, 및 태아 기형을 포함한다. 예시적인 정신과 장애는 체중-연관성 우울증 및 불안증을 포함한다.
특히, 특정한 구체예에서, 본 개시는 치료적으로 효과적인 양의 본 명세서에 기술된 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 상기 의약적 적응증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 다른 구체예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 피하로 투여하는 것을 포함한다.
비만 또는 "과체중"에 대한 언급은 제지방 체질량에 대한 과량의 지방의 비율을 지칭한다. 과량의 지방 축적은 지방의 조직 세포의 크기 (비대증)뿐 아니라 수 (과형성)의 증가와 연관된다. 비만은 절대 체중, 체중: 신장 비, 피하 지방의 분포, 및 사회적 및 미적 규범의 관점에서 다양하게 측정된다. 체지방의 흔한 척도는 체질량 지수(Body Mass Index, BMI)이다. BMI는 신장 제곱 (미터로 표현됨)에 대한 체중 (킬로그램으로 표현됨)의 비를 지칭한다. 체질량 지수는 다음 식을 이용하여 정확하게 계산될 수 있다: 체중(kg)/신장2(m2)(SI) 또는 703 X 체중(lb)/신장2(인치2)(US).
미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 kg/m2 내지 29.9 kg/m2의 BMI를 가지며, 비만 성인은 30 kg/m2 이상의 BMI를 갖는다. 40 kg/m2 이상의 BMI는 병적인 비만 또는 고도 비만을 나타낸다. 비만은 또한 남성에 있어서 약 102 cm 및 여성에 있어서 약 88 cm의 허리 둘레를 갖는 환자를 지칭할 수 있다. 소아에 있어서, 과체중 및 비만의 정의는 체지방에 대한 연령 및 성별의 영향을 고려한다. 상이한 유전적 배경을 갖는 환자들은 상기 기술된 일반적인 가이드라인으로부터 상이한 수준으로 "비만"인 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서에 개시된 결정질 화합물은 예컨대, 경구, 비경구, 또는 국소 투여를 위한 약제학적 제제의 형태인 의약 또는 약제학적으로 허용되는 조성물로서 사용될 수 있고, 본 명세서에 개시된 고려되는 방법은 개시된 결정질 화합물, 또는 그러한 개시된 결정질 화합물을 포함하거나 이로부터 형성된 조성물을 경구로, 비경구로, 또는 국소적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 개시된 결정질 형태 A는 상이한 경로 (예컨대, 정맥내) 또는 다른 제형 예컨대, 무정형 형태를 가지는 제형에 비하여, 특정한 경로 (예컨대, 피하) 또는 특정한 제형으로 투여되는 경우에, 하나 이상의 약동학적 특성 (예컨대, 더 길거나 더 짧은 방출 프로파일)을 조절가능할 수 있다. 한 구체예에서, 개시된 결정질 형태, 예컨대, 형태 A는 한 가지 제형부터 다른 제형까지 실질적인 재현성을 제공할 수 있다.
조성물
본 개시의 또다른 양태는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 비록 임의의 소정의 경우에 가장 적절한 투여 형태는 치료되는 용태의 정도 및 중증도에 따라 그리고 사용되는 특정한 화합물의 성질에 따라 달라질 수 있지만, 이들 제형은 경구, 직장, 국소, 구강, 안구, 비경구 (예컨대, 피하, 근내, 피내, 또는 정맥 내) 직장, 질, 또는 에어로졸 투여를 위해 적절한 것들을 포함한다. 예를 들면, 개시된 조성물은 단위 용량으로 제형화될 수 있고, 및/또는 경구 또는 피하 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명의 예시적인 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 외부, 경구 또는 비경구 투여를 위해 적절한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유하는 약제학적 제제의 형태, 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 상기 활성 성분은 정제, 펠렛제, 캅셀제, 좌제, 용액제, 유제, 현탁액제, 및 사용하기에 적절한 임의의 기타 형태를 위해, 예를 들면, 일반적인 무-독성, 약제학적으로 허용되는 담체로 제형화될 수 있다. 활성 주제 화합물은 약제학적 조성물 내에 질환의 진행 또는 용태에 따라 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
고체 조성물 가령 정제를 제조하기 위해, 주된 활성 성분은 약제학적 담체, 예컨대, 통상적인 정제용 성분 가령 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 그리고 다른 약제학적 희석제, 예컨대, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 무-독성인 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우, 조성물이 쉽게 효과적인 단위 용량 제형 가령 정제, 환제 및 캅셀제로 동일하게 나뉠 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균등하게 분산된 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 (캅셀제, 정제, 환제, 드라제, 산제, 과립제 등)에서, 주제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 가령 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 가령 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 가령, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 가령 글리세롤; (4) 붕해제, 가령 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트; (5) 용해 지연제, 가령 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 가령 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 가령, 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 가령 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 활택제, 가령 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 그리고 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연성 및 경성-충전된 젤라틴 캅셀제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부차적인 성분과 함께 압축 또는 타정에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들면, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교-연결된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 타정된 정제는 적절한 기계에서 불활성 액체 희석제로 가습된 주제 조성물의 혼합물의 타정에 의해 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 가령 드라제, 캅셀제, 환제 및 과립제는 임의로 코팅 및 껍질, 가령 장용 코팅 및 약제학적-제형화 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 함께 수득되거나 제조될 수 있다.
흡입 또는 통기법을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 내 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 주제 조성물 외에도, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 가령, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 용해제 및 유화제, 가령 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배야유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은, 주제 조성물 외에도, 현탁제, 가령, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 제형은 좌제로 제시될 수 있고, 이것은 주제 조성물을 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비-자극적인 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 이들은 실온에서 고체이나, 체온에서 액체이며, 따라서, 체강에서 녹아서 활성 물질을 방출하게 된다.
주제 조성물의 경피 투여를 위한 투여 형태는 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 용액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는, 주제 조성물 외에도, 부형제, 가령 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 규소, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이제는, 주제 조성물 외에도, 부형제 가령 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이제는 부가적으로 통상적인 추진제, 가령 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 미치환된 탄화수소, 가령 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 상기 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자을 제조함으로써 달성된다. 비-수성 (예컨대, 플루오로카르본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 분무기가 사용될 수 있고, 이는 주제 조성물에 함유된 화합물의 분해를 야기할 수 있도록 물질이 쪼개지도록 노출되는 것을 최소화하기 때문이다. 보통, 수성 에어로졸은 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 주제 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 주제 조성물의 필요에 따라 달라지지만, 전형적으로는 비-이온성 계면활성제 (트윈(Tweens), 플루로닉(Pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질 가령 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산 가령 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 주제 조성물과 함께 하나 이상의 약제학적으로-허용되는 무균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유제, 또는 사용 직전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 박테리아억지제, 제형을 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이게 하는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (가령 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 가령 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 가령 에틸 올레이트 및 시클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성이, 예를 들면, 코팅 물질, 가령 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 제공된 결정질 형태는 특정한 입자 크기를 얻기 위해 분쇄될 수 있고, 적어도 일부 구체예에서, 그러한 결정질 형태는 분쇄 도중 매우 안정하게 유지될 수 있다.
예를 들면, 본 명세서에 제공된 것은 개시된 결정질 형태의 현탁액을 포함하는, 피하 투여를 위해 적절한 조성물이다. 피하 투여는 전형적으로 의사 방문을 요하며 통증이 있고 침습성일 수 있는 정맥내 투여보다 유리할 수 있다. 환자에게 투여되는 경우, 결정질 화합물의 전형적인 투여량은 약 1 mg 내지 약 8 mg의 화합물일 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 것은 개시된 결정질 형태로부터, 예컨대 결정질 형태를 부형제 및/또는 용매와 혼합시킴으로써 형성된 약제학적으로 허용되는 조성물이다.
키트
한 구체예에서, 비만 또는다른 고려되는 장애를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 예를 들면, 개시된 키트는 예를 들면, 예컨대 첫 번째 용기에 배치된 개시된 결정질 화합물, 예컨대 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태, 예컨대, 형태 A를 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 추가로 예컨대,두 번째 용기에 배치된 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 고려되는 키트는 결정질 형태로부터 환자에게 투여하기에 적절한 약제학적 조성물의 제조를 설명하는 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 설명서는 환자 투여를 위해 약제학적으로 허용되는 형태를 예컨대 부형제와 본 명세서에 개시된 결정질 화합물을 혼합함으로써 제조하는 방법을 기술할 수 있다. 개시된 키트는 추가로 생성된 조성물을 환자에게 어떻게 투여하는지 설명하는 설명서를 포함할 수 있다.
실시예
본 명세서에 기술된 화합물은 본 명세서에 포함된 교시 및 당해 분야에 공지된 합성 절차를 기초로 하여 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 다음의 비-제한적인 실시예는 개시된 발명을 예시한다.
실시예 1
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질, 형태 A 물질을 다음과 같이 제조하였다:
대략 423 mg의 무정형 검/오일-유사 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 유리 염기 화합물을 약 6 mL의 디이소프로필에테르 (IPE)에 용해하였다. 상기 용액을 약 24 시간 동안 주변 온도에서 (18-22℃) 교반되게 하였고 그 동안 고체가 침전되었다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고 주변 온도에서 진공하에 약 4 시간 동안 건조하였다 (수율 35.8 %).
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석을 고체 결정 (형태 A)에 대해 수행하였다. XRPD 분석을 Siemens D5000에서 수행하고, 샘플을 3 내지 30 또는 50 ° 2θ에서 스캔하였다. <100 mg인 샘플에 있어서, 약 5 mg의 샘플을 유리 기판 상에 약하게 압축하고 이를 플라스틱 샘플 홀더에 장착하였다. >100 mg인 샘플에 있어서, 약 100 mg의 샘플을 샘플 표면이 매끈하고 샘플 홀더의 경계보다 바로 위에 오도록 플라스틱 샘플 홀더 상에 약하게 압축하였다. 샘플을 이후 반사 모드로 작동시킨 회절분석기에 주입하고 하기 표 1에 나타나는, 다음의 실험 조건을 이용하여 분석하였다.
<표 1>
Figure 112013050686496-pct00002
XRPD는 도 1에 나타난다. 특징적인 피크는 하기 표 2에 나타난 하나 이상의 피크를 포함한다.
<표 2>
Figure 112013050686496-pct00003
복굴절(birefringence)의 존재는 Motic 카메라 및 이미지 캡쳐 소프트웨어 (Motic Images Plus 2.0)가 구비된, Olympus BX50F4 편광 현미경을 이용하여, 편광 현미경법 (PLM)으로 측정하였다. 이미지는 20x 배율을 이용하여 기록하였다. 대략, 1 mg의 샘플을 각 경우에 도 2에 나타난 바와 같이 현미경 슬라이드 상에 배치하였다.
결정질 화합물은 또한 시차 주사 열량법으로 특성분석하였다. 대략 5-10 mg의 샘플을 알루미늄 DSC 팬에서 칭량하고 달리 명시되지 않은 경우, 구멍을 뚫은 알루미늄 뚜껑 (비-밀폐식)으로 밀봉하였다. 샘플 팬을 이후 Seiko DSC6200 (냉각기가 구비됨)에 주입하고 냉각하고 25℃로 유지시켰다. 일단 안정한 열-흐름 반응이 얻어지면, 샘플 및 기준을 이후 10℃/분의 스캔 속도에서 약 280℃까지 가열하고 생성된 열 흐름 반응을 관찰하였다. 150 cm3/분의 흐름 속도로 퍼징용 기체로서 질소를 사용하였다. 장비는 인듐 기준 표준을 이용하여 매주 기준으로 온도 및 열-흐름 보정하였다. 샘플 분석은 Muse 측정 소프트웨어 (버전 5.4 U)를 이용하여 수행하였고 여기서 열 현상의 온도는 온셋 온도로서 제시되었고, 제조사의 설명서에 따라 측정하였다. 결과가 도 3에 도시된다. DSC 곡선에 존재하는 모든 등온은 하향 방향을 가리킨다.
열중량/시차열 분석 (TG/DTA)을 또한 수행하였다. 대략, 5-10 mg의 샘플을 알루미늄 팬에서 칭량하고 실온으로 유지된 동시 열중량/시차열 분석기 (TG/DTA)에 주입하였다. 샘플을 이후 10℃/분의 속도로 25℃부터 280℃까지 가열하고 그 동안 샘플 중량의 변화를 임의의 시차열 현상 (DTA)과 함께 기록하였다. 150 cm3/분의 흐름 속도로 퍼징용 기체로서 질소를 사용하였다. 장비는 100 mg 기준 중량 및 인듐 기준 표준을 각각 이용하여 매달 기준으로 중량 및 온도 보정하였다. 샘플 분석은 Muse 측정 소프트웨어 (버전 5.4 U)를 이용하여 수행하였다. 결과는 도 4에 도시된다.
적외-선 분광법을 Bruker Alpha FT-IR 분광기에서 수행하였다. 대략, 2-20 mg의 물질을 분석을 위해 사용하였고 샘플은 액체이거나 고체였다. 스펙트럼은 다음 변수를 이용하여 수득하였다: 해상도: 4 cm-1; 배경 스캔 시간: 16 스캔; 샘플 스캔 시간: 16 스캔; 데이터 수집: 4000 내지 400 cm-1; 결과 스펙트럼:투과도; 소프트웨어: OPUS 버전 6.5. 도 5가 제조된 결정질 화합물의 IR 스펙트럼을 도시한다.
1H NMR은 Bruker DPX400 NMR 분광기에서 수행하였다. 샘플을 중수소 치환된 DMSO에서 제조하였고, 10-20 mg/mL 농도로 제조하였으며, 스펙트럼은 도 6에 도시된다.
실시예 2
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질, 형태 A 물질을 아래와 같이 규모 확대하였다:
디이소프로필 에테르 (90 mL)를 11.14 g의 무정형 검-/오일-유사 물질을 함유하는 둥근-바닥 플라스크 (250 mL)에 부가하였다. 플라스크를 이후 플라스크의 목에 부착된 응축기로 50℃까지 가열하였다. 이를 통해 상기 무정형 물질이 용해되었다. 용액을 약 300 rpm으로 교반하였다. 50℃에서 5분간 유지시킨 뒤에, 용액을 이후 약 300 rpm으로 교반하면서 약 1℃/분의 속도로 냉각하였다. 일단 온도가 46℃까지 냉각되면, 68.2 mg의 결정질 물질을 시딩(seeding)을 위해 상기 플라스크에 부가하였다. 약 24℃까지 냉각시킨 후에, 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하고 이러한 침전은 실험을 4℃까지 냉각시킬 때까지 지속되었다. 4℃에 도달한 후에, 상기 온도에 약 5 분간 고정하였다. 물질을 이후 여과하고 건조되도록 여과기 상에 5분간 서있도록 방치하였다. 물질을 이후 비이커에 옮기고 추가로 건조하기 위해 주변 온도 (약 20℃)의 진공 오븐(약 600 mbar)에 배치하였다. 진공 오븐에서 24 시간 동안 유지시킨 후에, 샘플을 칭량하였다.
24 시간 동안 건조시킨 후에 NMR 분석이 약 2% 잔여 용매의 존재를 표시하였다. 그 후에 샘플을 주변 온도 (약 20℃)에서 진공 하에(약 600 mbar) 추가의 24 시간 동안 (즉, 건조를 위해 총 48 시간) 건조하였다. 추가의 건조를 수행한 후에, 잔여 용매의 어떠한 미량도 NMR 분석으로 식별될 수 없었다. 수율을 80%이었고, HPLC 분석이 99.5% 초과의 순도를 표시하였다. XPRD가 도 7에 나타난다.
실시예 3
500mg의 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질, 형태 A 물질의 분쇄를 아래와 같이 실시하였다:
실시예 2에서와 같이 규모확대된 결정질 화합물로부터의 샘플 (약 500 mg)을 모르타르 (마노석(Agate) 물질, H: 35mm, L: 77mm) 위에 배치하였다. 상기 샘플을 이후 막자 (길이: 80mm; 분쇄 직경: 17mm )를 이용하여 대략 5 분간 분쇄하였다. 분쇄 절차 전반에 걸쳐, 샘플을 중간 중간 약10 초간 방치하여 열이 많이 발생하지 않도록 보장하였다. PLM이 약 20㎛ 내지 80 ㎛ 길이로 측정되는 입자 크기를 갖는 복굴절 물질을 표시하였다. XRPD 분석이 미-분쇄된 결정질 물질과 일치하는 피크 위치를 갖는 고도로 결정질로 잔여하는 물질을 표시하였다 (도 8).
실시예 4
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질, 형태 A 물질을 아래와 같이 규모 확대하였다:
20 mL 둥근-바닥 플라스크에 교반 바 또는 기계적 교반기 그리고 환류 응축기 (찬물 공급과 연결된 응축기가 반드시 필요하지 않다; 전형적으로 공기 냉각이 결정화 목적을 위해 충분하다)를 장착하였다. 별도의 소형 바이알에서, 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (1 g)을 에틸 아세테이트 (1 mL) 내에 용해하였다. 생성된 용액을 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 전술한 20 mL 둥근 바닥 플라스크에 담았다. 상기 바이알을 에틸 아세테이트 (0.25 mL)로 세척하고, 생성된 용액을 동일한 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 여액을 함유하는 플라스크에 담았다. n-헵탄 (10 mL)을 동일한 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 여액을 함유하는 플라스크에 담았다 (유의점: n-헵탄을 에틸 아세테이트 용액에 부가하는 동안 상당한 침전이 관찰된다). 생성된 혼합물을 약 50-55℃까지 천천히 가열하였다 (유의점: 완전한 용해는 대개 35-40℃에서 관찰된다). 상기 용액을 35℃까지 천천히 냉각시키고, 상기 온도에서 교반을 중지하고 시딩 결정(1 mg, 분말화된 것)을 부가하였다. 용액의 내부 온도를 3시간 동안 교반 없이 약 35℃로 유지하였다 (유의점: 플라스크 표면 상에 상당한 결정 형성이 관찰될 경우, 중간 중간 짧고 (약 15 분) 강한 교반 충격을 가하여 플라스크 표면 상의 결정을 부수었다). 혼합물을 교반 없이 또는 최소의 교반과 함께 시간당 1℃의 속도로 20℃까지 천천히 냉각하였다. 혼합물의 내부 온도를 10-18 시간 동안 약 20℃로 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 백색 바늘형 결정으로 수집하였고 n-헵탄 (0.5 mL)으로 세척하고, 여과 건조 조건 하에서 약 2 시간 동안 건조하였다. 고체를 미리-칭량한 페트리 접시 상에 수집하고, 페트리 접시를 덮고 진공 오븐 (20 mmHg에서 21-25℃)에 18 시간을 초과하여 배치하여 결정질 형태 A 를 얻었다(75-80%).
XRPD 분석은 상기 물질이 형태 A와 일치하는 패턴을 갖는 결정질이었음을 표시하였다.
실시예 5
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질, 형태 A 물질을 아래와 같이 규모 확대하였다:
20 mL 둥근-바닥 플라스크에 교반 바 또는 기계적 교반기 그리고 환류 응축기 (찬물 공급과 연결된 응축기가 반드시 필요하지 않다; 전형적으로 공기 냉각이 결정화 목적을 위해 충분하다)를 장착하였다. 별도의 소형 바이알에서, 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (1 g)을 에틸 아세테이트 (1 mL) 내에 용해하였다. 생성된 용액을 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 전술한 20 mL 둥근 바닥 플라스크에 담았다. 상기 바이알을 에틸 아세테이트 (0.25 mL)로 세척하고, 생성된 용액을 동일한 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 여액을 함유하는 플라스크에 담았다. n-헵탄 (10 mL)을 동일한 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 여액을 함유하는 플라스크에 담았다 (유의점: n-헵탄을 에틸 아세테이트 용액에 부가하는 동안 상당한 침전이 관찰된다). 생성된 혼합물을 약 50-55℃까지 천천히 가열하였다 (유의점: 완전한 용해는 대개 35-40℃에서 관찰된다). 상기 용액을 25℃까지 천천히 냉각시키고, 상기 온도를 느린 교반과 함께 3시간 동안 지속하였다 (유의점: 백색 침전물이 부서지고 교반 속도는 효율적인 혼합을 위해 조정되어야 할 수 있다). 혼합물을 20℃까지 천천히 냉각시키고, 혼합물의 내부 온도를 상기 온도에서 10-18 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 백색 거품같은 고체로서 수집하였고 n-헵탄 (0.5 mL)으로 세척하고, 여과 진공 조건 하에서 약 2시간 동안 건조하였다. 고체를 미리-칭량한 페트리 접시 상에 수집하고, 페트리 접시를 덮고 진공 오븐 (20 mmHg에서 21-25℃)에 18 시간을 초과하여 배치하여 결정질 형태 A 를 얻었다(75-80%).
XRPD 분석은 상기 물질이 형태 A와 일치하는 패턴을 갖는 결정질이었음을 표시하였다.
실시예 6
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질, 형태 A 물질을 아래와 같이 규모 확대하였다:
20 mL 둥근-바닥 플라스크에 교반 바 또는 기계적 교반기 그리고 환류 응축기 (찬물 공급과 연결된 응축기가 반드시 필요하지 않다; 전형적으로 공기 냉각이 결정화 목적을 위해 충분하다)를 장착하였다. 별도의 소형 바이알에서, 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (1 g)을 톨루엔 (약 1 mL) 내에 용해하였다. 생성된 용액을 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 전술한 20 mL 둥근 바닥 플라스크에 담았다. 상기 바이알을 톨루엔 (따뜻하거나 실온, 0.25 mL)으로 세척하고, 생성된 용액을 동일한 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 여액을 함유하는 플라스크에 담았다. n-헵탄 (5 mL)을 동일한 PTFE 0.2 um 여과기를 통해 여과하고 질소 압력을 이용하여 여액을 함유하는 플라스크에 담았다 (유의점: n-헵탄을 톨루엔 용액에 부가하는 동안 상당한 침전이 관찰된다). 생성된 혼합물을 약 50-55℃까지 천천히 가열하였다 (유의점: 완전한 용해는 대개 35-40℃에서 관찰된다). 상기 용액을 28℃까지 천천히 냉각시키고, 상기 시점에 시딩 결정(1 mg, 분말화된 것)을 부가하였다. 용액의 내부 온도를 3시간 동안 교반 없이 약 28로 유지하였다 (유의점: 플라스크 표면 상에 상당한 결정 형성이 관찰될 경우, 중간 중간 짧고 (약 15 분) 강한 교반 충격을 가하여 플라스크 표면 상의 결정을 부수었다). 혼합물을 교반 없이 또는 최소의 교반과 함께 시간당 1℃의 속도로 20℃까지 천천히 냉각하였다. 혼합물의 내부 온도를 10-18 시간 동안 약 20℃로 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 백색 기둥형 결정으로서 수집하고 n-헵탄 (0.5 mL)으로 세척하고, 여과 진공 조건 하에서 약 2시간 동안 건조하였다. 고체를 미리-칭량한 페트리 접시 상에 수집하고, 페트리 접시를 덮고 진공 오븐 (20 mmHg에서 21-25℃)에 18 시간을 초과하여 배치하여 결정질 형태 A 를 얻었다(65-75%).
XRPD 분석은 상기 물질이 형태 A와 일치하는 패턴을 갖는 결정질이었음을 표시하였다.
실시예 7
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질 버전을 아래와 같이 규모 확대하였다: 세 가지 상이한 용기로부터의 무정형 검-/오일-유사 유리 염기 물질을 표 3에 나타난 바와 같이 500 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 조합하였다:
<표 3>
Figure 112013050686496-pct00004
디이소프로필 에테르를 각각의 용기에 초기 부가한 후에, 세 개의 용기를 50℃까지 가열하면서 약 300 rpm으로 교반하고 대부분의 물질이 용해된 것으로 나타날 때까지 상기 온도를 유지하였다. 각각의 용기로부터의 용액을 이후 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 디이소프로필 에테르의 두 번째 부가는 이후 잔여 물질을 용해하고 용기를 세척하여 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 담아내기 위해 각각의 용기에 부가하였다. 세 개의 용기로부터 물질들을 조합한 후에, 500 mL 둥근 바닥 플라스크는 약 185 mL 디이소프로필 에테르 내에 용해된 약 28.56 g 물질을 함유하였다. 상기 플라스크를 이후 50℃까지 가열하면서 약 300 rpm으로 교반하고 대략 10 분간 상기 온도로 유지하였다. 이를 통해 모든 물질을 완전히 용해시켰다. 50℃에서 10 분간 유지시킨 후에, 상기 용액을 이후 약 1℃/분의 속도로 냉각시키면서 약 300 rpm으로 교반하였다. 일단 온도가 30℃까지 냉각되면, 예를 들면, 실시예 1에서와 같이 제조된 14.8 mg의 결정질 물질을 상기 플라스크에 시딩을 위해 부가하였다 (상기 결정질 시딩 물질은 마노석 모르타르 및 막자를 이용하여 약 1 분간 분쇄하였고, 그 후에 이것을 시딩으로서 상기 플라스크에 부가하였다). 4℃까지 냉각을 지속하는 동안, 걸쭉한 슬러리가 생성될 때까지 고체가 용액으로부터 침전되었다. 플라스크를 추가적인 한 시간 동안 4℃에서 유지시키면서 약 300 rpm으로 교반하였다. 상기 물질을 이후 여과하고 건조를 위해 여과기 상에 대략 10 분간 세워두었다. 물질을 이후 비이커에 옮기고 추가적인 건조를 위해 주변 온도 (약 20℃)의 진공 오븐 (약 600 mbar)에 배치하였다. 진공 오븐에서 48 시간 동안 유지된 후에, 상기 샘플을 칭량하였다. 1H NMR 분석은 48 시간의 건조 후에 약 2.4% 잔여 용매의 존재를 표시하였다. 샘플을 그 후에 주변 온도 (약 20℃)의 진공 (약 600 mbar) 하에서 추가적인 3일 (즉, 건조를 위해 총 5일)간 건조하였다. 추가적인 건조를 수행한 후에, 1H NMR 분석은 1.13% 잔여 용매의 존재를 표시하였다. 상기 샘플을 이후 30℃에서 진공 (약 600 mbar) 하에 추가적인 3.5 일 (즉, 건조를 위해 총 8.5일)간 건조하였다.
1H NMR 분석을 이후 수행하였고 잔여 용매의 어떠한 미량도 식별될 수 없었다. HPLC 분석은 99.5% 초과의 순도를 표시하였다. XPRD가 도 9에 나타난다.
실시예 8
유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 버전을 아래와 같이 푸마질롤로부터 규모 확대하였다:
5 L 유리 반응기에서, 톨루엔 (1.5 L), 푸마질롤 (300 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC; 375g (87.9%)), N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP; 261 g), 및 4-[(2-N,N-디메틸아미노)에톡시]신남산 (501g)을 실온에서 상기 순서로 반응기에 부가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 20℃로부터 약 45-58℃까지 가열하고, 상기 온도에서 또다른 1-3 시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응의 완료는 박-막 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 (4:1), 실리카 플레이트, 아니스알데히드 가시화)에 의해 1% 미만의 푸마질롤이 존재하는 것으로 관찰되었다 (유의점: 상기 반응은 전형적으로 완료를 위해 2-3 시간을 요한다).
반응이 완료된 것을 확인한 후에, 혼합물을 35분에 걸쳐 20-25℃까지 냉각하고 톨루엔 (1.5 L)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드 (300 g)를 통해 여과하여 모든 미용해된 물질을 제거하였고 셀라이트 패드를 톨루엔 (3.0 L)으로 세척하였다. 조합된 여액 (6.85 L)을 HPLC로 정량적으로 분석하였다 (520 g (97%)의 바람직한 생성물이 여액 용액에 존재하는 것으로 추정되었다).
톨루엔 여액을 pH 4.0-4.5, 250mM 암모늄 아세테이트 완충제 용액 (2회 세척, 회당 4.5 L)으로 세척하였다. 암모늄 아세테이트 완충제 용액을 정제수 (9L) 내에 암모늄 아세테이트 (174 g)를 용해하고 아세트산 (283 g)을 부가하여 pH를 조정함으로써 제조하였다. 대부분의 DMAP 및 신남산의 제거를 확인한 후에 (박막 크로마토그래피 분석 (디클로로메탄: 메탄올 (4:1), 아니스알데히드 가시화)), 유기 상을 5% NaHCO3 (1.5L) 및 정제수 (1.5L)로 세척하였다. HPLC 분석을 수행하였고 어떠한 DMAP도 검출되지 않았다.
활성탄 (30g, Nuchar SA-20)을 상기 톨루엔 용액에 부가하고 혼합물을 20 분간 교반하였다. 활성탄은 현탁액을 20분에 걸쳐 셀라이트 패드 (300 g)를 통해 여과시킴으로써 제거하고, 여액 용액을 0.2 um 여과기 (Waters, 카달로그 번호 제186003524호)를 통해 또다른 20 분에 걸쳐 여과하였다. 상기 톨루엔 용액을 진공에서 (수조 온도 = 35-40℃, 15-25 mbar) 회전 증발기를 이용하여 농축하고, 농축액의 1H NMR을 취하여 잔여 톨루엔을 15.3%로서 측정하였다.
상기 농축액에, n-헵탄 (1.0 L)을 부가하고 생성된 혼합물을 진공에서 (수조 온도 = 35-40℃, 15-25 mbar) 25 분에 걸쳐 재농축하였다(생성물이 덩어리질 고체로 변함). 농축액 내 잔여 톨루엔은 1H NMR 분석을 통해 0%인 것으로 측정되었다.
상기 농축액에 톨루엔 (0.2 um 여과기를 통해 여과된 0.3 L) 및 n-헵탄 (0.2 um 여과기를 통해 여과된 1.2 L)을 부가하고 생성된 혼합물을 40 분에 걸쳐 40-51℃까지 천천히 가열하여, 고체를 완전히 용해하였다. 상기 혼합물을 25-36℃까지 천천히 냉각시키고 45 mg의 형태 A 시딩 결정을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 교반없이 10-25 시간 동안 유지하였다.
생성물을 여과로 수집하고 여과 케이크를 n-헵탄 (0.2 um 여과된 300 mL)로 세척하고, 28-30℃에서 진공 하에서(0.2-0.3 인치 Hg) 24 시간 동안 건조하여 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태를 (375 g, 70.6%), 98-99% HPLC 순도로 얻었다 (상기 여액을 농축하여 여액 농축액 (117g)을 얻었고, 이는 HPLC 분석으로 80.9% 순도를 가졌다).
XRPD 분석은 상기 물질이 형태 A와 일치하는 패턴을 갖는 결정질이었음을 표시하였다.
실시예 9
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기)의 결정질 버전의 재결정화를 아래와 같이 수행하였다:
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 결정질 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (유리 염기; 19 g)를 채웠다. 톨루엔 (약 19 mL)을 부가하고 반응물을 자석식 핫플레이트 교반기 (가열 맨틀이 구비된 것)에서 약 55℃까지 천천히 가열하고 (약 1℃/분), 동시에 약 150 rpm으로 교반하였다 (타원형 자석식 교반 바, 길이: 2.5 cm). 완전히 용해된 후에, 헵탄 (약 171 mL, 약 55℃로 예열됨)을 천천히 부가하였고 고체 물질이 즉시 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 10 분간 교반한 후에, 침전된 고체가 용해되었고, 그러나 소량의 황색 검이 존재하였다. 검을 제거하기 위해 상기 용액을 다른 둥근-바닥 플라스크 (250 mL, 약 55℃까지 예열됨)로 옮겼다. 옮긴 용액을 새로운 플라스크에서 약 5 분간 천천히(약 150 rpm) 교반되게 하고 그 후에 상기 핫 플레이트를 끄고 반응물을 55℃로부터 주변온도(약 22℃)까지 자연스럽게 냉각시켰다. 고체 물질이 약 28℃에서 용액으로부터 결정화되었다. 주변 온도 (약 22℃)까지 냉각한 후에, 슬러리의 느린 교반 (약 150 rpm)을 추가의 3 시간 동안 지속하였다. 3 시간 후에, 상기 고체를 Buchner 깔대기 (직경: 7.7cm) 및 소형 다이어프램 펌프에 연결된 Buchner 여과기 플라스크 (500 mL)를 이용하여 여과하였다. 이중 여과지를 여과기에서 사용하였다 (여과지 직경 5.5 cm). 상기 물질을 여과기 상에서 약 10 분간 건조되게 방치하였다. 고체 물질을 이후 큰 표면적을 갖는 결정화 접시 (직경 14 cm) 상에 배치하고 Gallenkamp 진공 오븐에서 주변온도 (약 22℃)에서 진공 하에(압력 약 25mbar, 절대 압력 리딩)에서 대략 7일간 건조되게 하여 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질 형태를 얻었다 (약 15.1g, 79.4%).
XRPD 분석은 상기 물질이 형태 A와 일치하는 패턴을 갖는 결정질이었음을 표시하였다.
실시예 10
X-선 측정을 위해 적절한 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (형태 A)의 결정질 물질을 아래와 같은, 증기 확산 접근법에 의해 용매-반용매를 이용하여 제조하였다:
100 mg/mL의 농도를 갖는 형태 A의 여과된 용액은 주변 온도에서 적절한 양의 메틸-t-부틸 에테르 내 형태 A의 샘플을 교반하고 (도 10 및 11을 참조) 이후 상기 용액을 0.7 ㎛ 유리 섬유 여과기를 통해 1.2 mL 바이알 인서트로 여과하여 제조하였다. 이 시점에서, 여과된 용액을 펜탄의 증기에 노출시켜서, 결정질 물질의 형성을 야기하고, 이를 단결정 구조 측정을 위해 제공하였다. 단결정 구조 측정 절차를 아래와 같이 수행하였다:
형태 A의 단결정 샘플을 소량의 Paratone N 오일과 함께 Mitegen 폴리이미드 미세마운트 상에 고정하였다. 모든 X-선 측정은 -163℃의 온도에서 Bruker-Nonius Kappa Axis X8 Apex2 회절분석기에서 실시하였다. 단위 셀 크기는 9994 반사의 비대칭 제약된 피팅으로부터 4.76° < 2θ < 55.5°로 측정하였다. 데이터 수집 전략은 데이터를 최대 59.34° (2θ)까지 수집하는 다수의 ω 및 φ 스캔이었다. 프레임 통합은 SAINT (Bruker-Nonius, SAINT 버전 2009.9, 2009, Bruker-Nonius, Madison, WI 53711, USA)를 이용하여 수행하였다. 생성된 미가공 데이터를 측정하고 흡수를 SADABS (Bruker-Nonius, SADABS 버전 2009.9, 2009, Bruker-Nonius, Madison, WI)를 이용하여 대칭성 균등물 데이터를 평균내는 다중-스캔을 이용하여 보정하였다.
결정 구조를 XS 프로그램 (Bruker-AXS, XS 버전 2009.9, 2009, Bruker-AXS, Madison, WI 53711, USA)을 이용하는 직접적인 방법에 의해 확대하였다. 모든 비-수소 원자를 초기 용액으로부터 수득하였다. 수소 원자를 이상적인 위치에 도입하고 모 원자 상에 위치하도록 하였다. C3 원자 부위를 2 개 위치에 걸쳐 위치변화시켰다. 대안적인 위치를 C3'로 표시하였다. 일차 위치에 대해 정상화된 점유도는 0.698(10)의 수치로 정밀화된다. 절대 구조는 회절 데이터로부터 결정될 수 없었다. C14의 절대 배열은 절대 배열 (R)로 설정되었고 상응하는 원자 (C6)는 푸마길린(Fumagillin)의 구조에서 보고되었다 (Halasz, J. et. al. Tetrahedron, 2000, 56, 10081.). 모든 다른 입체중심을 상기 배치에 비교하여 설정하였다. 상기 구조적 모델을 F2를 기초로 하는 전체 매트릭스 최소자승법(least-squares)을 이용하여 데이터에 피팅시켰다. 계산된 구조 변수는 일반적인 목록으로부터 이례적인 분산액에 대한 보정을 포함하였다. 상기 구조를 SHELXTL (Bruker-AXS, XL 버전 2009.9, 2009, Bruker-AXS, Madison, WI 53711, USA)으로부터의 XL 프로그램을 이용하여 정밀화하였고, 그래픽 플롯을 NRCVAX 결정학적 프로그램 세트를 이용하여 생성하였다.
단결정 측정에 대한 ORTEP 도면이 도 12a에 나타난다. 결정 데이터의 요약이 하기 표 5에 나타난다.
<표 5>
Figure 112013050686496-pct00005
도 12a의 ORETP 도면의 결정 구조에 대한 데이터가 도 12c에 나타난다. 실온에서 형태 A의 X-선 회절 패턴 및 110 K에서 수득된 단-결정 데이터로부터 계산된 패턴의 비교가 도 12b에 나타난다.
실시예 11
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정질, 형태 C 물질을 아래와 같이 제조하였다:
무정형 물질은 메탄올 (0.5 mL) 내에 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤 (20 mg)을 용해하고, 생성된 용액을 원심분리 증발기에서 4시간 동안 배치함으로써 제조하였다. 무정형 상은 Raman 분광법을 이용하여 검출할 수 있고, 여기서 상기 무정형 물질은 1633 및 1707 cm-1에서 특징적인 피크를 제시하였지만, 형태 A는 1627 및 1700 cm-1에서 연관된 피크를 제시하였다.
6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 무정형 물질의 샘플을 주변 온도에서 무첨가 트리클로로에탄의 증기에 노출시켰다. 무정형 형태는 쉽게 조해(deliquesced)되었다. 상기 조해된 샘플을 차가운 환경에서 저장하고 Genevac 원심분리 증발기를 이용하여 건조할 때까지 증발시켰다. 상기 샘플을 이후 밀봉하고, 드라이아이스 내에 약 15 분간 담근 후 냉동고에 보관하였다 (약 25℃). 상기 샘플은 냉동고에 보관하는 동안 (-20℃, 9 일간) 유리질로 유지되었고, 이후 5℃에서 (9 일간) 보관하여, 결정질인, 형태 C를 얻었다 (현미경사진을 위해 도 13을 참조). 형태 C 샘플 중 일부를 주변 온도에 방치하였다. 주변 온도에서의 샘플, 뿐만 아니라 5℃에서 보관한 샘플은, 3일 후에 형태 A로 전환되었다. 형태 C는 형태 A에 비해 준안정한 것으로 관찰되었다.
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석을 고체 결정 (형태 C)에 대해 수행하였다. XRPD 분석을 HI-STAR GADDS 검출기를 갖춘 Bruker D8 Discovery 회절분석기 또는 Si 제로-배경 웨이퍼 상의 PANalytical X'Pert Pro 회절분석기에서 수행하였다. 모든 회절패턴은 단색광의 Cu Kα (45 kV/40 mA) 방사선 및 0.02°2θ의 단계 크기를 이용하여 수집하였다. XRPD는 도 14에 나타난다. 형태 C의 XRPD 패턴은 형태 A의 어떠한 특징적인 피크도 나타내지 않으며, 상-순수한 것으로 생각된다.
특징적인 XRPD 피크는 하기 표 4에 나타난 하나 이상의 피크를 포함한다.
<표 4>
Figure 112013050686496-pct00006
적외-선 분광법을 DTGS 검출기 및 Durascope를 구비한 Nicolet 6700 분광기 (Thermo Electron)에서 수행하였다. 스펙트럼을 다음 변수를 이용하여 수득하였다: 4 cm-1 해상도, 64 스캔, Happ-Genzel 아포디제이션 기능 및 2-수준 제로-충전을 이용함.
도 15는 제조된 결정질, 형태 C 화합물의 IR 스펙트럼을 도시한다. 도 15에서 보이는 바와 같이, 형태 C의 IR 스펙트럼은 형태 A와 비교하여 피크 이동을 나타낸다. 예를 들면, 카르보닐 영역에서 형태 C는 1707 cm-1에서의 피크를 나타내는 반면, 형태 A는 1700 cm-1에서 상응하는 피크를 나타낸다. 또다른 예에서, 형태 C는 894 cm- 1 에서의 피크를 나타내는 반면, 형태 A는 상기 지문(fingerprint) 영역에서 유사한 피크를 보이지 않는다.
특징적인 IR 피크는 하기 표 5에 나타나는 하나 이상의 피크를 포함한다.
<표 5>
Figure 112013050686496-pct00007
Raman 분광법은 1064 nm Nd:YVO4 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N2 냉각된 Ge 검출기, 및 MicroStage를 구비한 Nicolet NXR9650 또는 NXR 960 분광기 (Thermo Electron)를 이용하여 수행하였다. 모든 스펙트럼은 4 cm-1 해상도, 64-128 스캔, Happ-Genzel 아포디제이션 기능 및 2-수준 제로-충전을 이용하는 것에 맞추었다.
참고 문헌의 포함
하기 나열된 항목들을 비롯하여, 본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 마치 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 명시적이고 개별적으로 참고문헌으로 포함되는 것처럼, 모든 목적에 있어서 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. 충돌의 경우에는, 본 명세서 내의 어느 한 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선할 것이다.
균등물
본 발명의 특정한 구체예가 논의되었지만, 상기 설명은 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서의 검토를 통해 본 발명의 많은 변형이 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는, 그러한 변형과 함께 명세서, 및 이들의 균등물의 전체 범위와 함께, 청구 범위에 대한 참조에 의해 결정되어야 할 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에서 사용된 성분, 반응 조건, 등의 양을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 정반대로 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구 범위에 제시된 수치적 변수들은 본 발명에 의해 수득될 것으로 추구되는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 추정치이다.
청구되는 내용이 이어진다:

Claims (27)

  1. 5.2, 7.1, 10.4, 13.3, 14.2, 16.3, 17.4, 18.6, 19.4 및 19.9 ± 0.5° 2θ에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 유리 염기인 6-O-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마질롤의 결정형을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체 내 상기 결정형의 현탁액인, 비만 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 수성 담체인 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 Cu Kα 방사선을 이용하여 수득한 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 피하 주사를 위한 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물을 피하 투여하여, 이를 필요로 하는 환자의 비만 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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