ES2261202T3 - Derivados de acido de triarilo como ligandos para el receptor ppar. - Google Patents
Derivados de acido de triarilo como ligandos para el receptor ppar.Info
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo (Ver fórmulas) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de ácido de triarilo como ligandos
para el receptor PPAR.
Esta invención está dirigida al uso de derivados
de ácido de triarilo y sus composiciones farmacéuticas como ligantes
al receptor del ligando PPAR. Los ligantes al receptor del ligando
PPAR de esta invención son útiles como agonistas o antagonistas del
receptor de PPAR.
Los receptores activados por el proliferador de
peroxisoma (PPAR) pueden subdividirse en tres subtipos, a saber:
PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma. Estos están codificados
mediante diferentes genes (Motojima, Cell Structure and Function,
18:267-277, 1993). Además, existen también 2
isoformas de PPAR\gamma, PPAR\gamma, y \gamma_{2}. Estas 2
proteínas difieren en sus 30 aminoácidos NH_{2} -terminales y son
el resultado del uso promotor alternativo y montaje de mRNA
diferencial (Vidal-Puig, Jiménez, Linan, Lowell,
Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest.,
97:2553-2561, 1996).
Los procesos biológicos modulados por PPAR son
aquellos modulados por receptores o combinaciones de receptores, que
son sensibles a los ligandos del receptor de PPAR descritos en este
documento. Estos procesos incluyen, por ejemplo, transporte de
lípidos en plasma y catabolismo de ácidos grasos, regulación de la
sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en sangre, que están
implicados en la hipoglicemia/hiperinsulinismo (resultando de, por
ejemplo, función anormal de células beta pancreáticas, tumores
secretores de insulina y/o hipoglicemia autoinmune debida a
autoanticuerpos frente a la insulina, al receptor de insulina o
autoanticuerpos que son estimulantes de las células beta
pancreáticas), diferenciación de macrófagos que lleva a la formación
de placas arteroescleróticas, respuesta inflamatoria,
carcinogénesis, hiperplasia o diferenciación de adipocitos.
La obesidad es una acumulación excesiva de
tejido adiposo. Un trabajo reciente en esta área indica que el
PPAR\gamma juega un papel central en la expresión y diferenciación
del gen del adipocito. El exceso de tejido adiposo está asociado con
el desarrollo de enfermedades médicas serias, por ejemplo, diabetes
mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), hipertensión,
enfermedad de la arteria coronaria, hiperlipidemia y ciertas
malignidades. El adipocito puede influir también en la homeostasis
de glucosa mediante la producción del factor de necrosis tumoral
\alpha (TNF\alpha) y otras moléculas.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina
(NIDDM), o diabetes Tipo II, es la forma más común de diabetes, con
el 90-95% de pacientes hiperglicémicos
experimentando esta forma de la enfermedad. En la NIDDM parece haber
una reducción en la masa de células-\beta
pancreáticas, varios defectos distintos en la secreción de insulina
o una disminución en la sensibilidad del tejido a la insulina. Los
síntomas de esta forma de diabetes incluye fatiga, orinado
frecuente, sed, visión borrosa, infecciones frecuentes y curado
lento de llagas, daño del nervio diabético y enfermedad renal.
La resistencia a las acciones metabólicas de la
insulina es una de las características clave de la diabetes no
dependiente de insulina (NIDDM). La resistencia a la insulina se
caracteriza por la absorción disminuida y la utilización de glucosa
en los órganos diana sensibles a la insulina, por ejemplo,
adipocitos y músculo esquelético, y por la inhibición disminuida del
rendimiento de la glucosa hepática. La deficiencia funcional de
insulina y el fallo de la insulina para suprimir el rendimiento de
la glucosa hepática da por resultado la rápida hiperglucemia. Las
células-\beta pancreáticas compensan la
resistencia a la insulina secretando mayores niveles de insulina.
Sin embargo, las células-\beta son incapaces de
mantener este alto rendimiento de insulina, y, en ocasiones, la
secreción de insulina inducida por glucosa cae, llevando al
deterioro de la homeostasis de glucosa y al posterior desarrollo de
diabetes abierta.
La hiperinsulinemia también está relacionada con
la resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y aumento de
concentración en plasma de lipoproteínas de baja densidad. La
asociación de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia con estos
trastornos metabólicos se ha denominado "Síndrome X", y se ha
relacionado fuertemente con un aumento del riesgo de hipertensión y
enfermedad de la arteria coronaria.
La metformina se conoce en la técnica por usarse
en el tratamiento de diabetes en seres humanos (Patente de EE.UU.
núm. 3.174.901). La metformina actúa ante todo para disminuir la
producción de glucosa del hígado. El Troglitazone® se conoce por
trabajar ante todo en la mejora de la capacidad del músculo
esquelético para responder a la insulina y disminuir la glucosa. Se
sabe que la terapia de combinación que comprende metformina y
troglitazona puede usarse en el tratamiento de anormalidades
asociadas con la diabetes (DDT 3:79-88, 1998).
Se ha encontrado que los activadores de
PPAR\gamma, en particular Troglitazone®, convierten el tejido
canceroso a células normales en liposarcoma, un tumor de la grasa
(PNAS 96:3951-3956, 1999). Además, se ha sugerido
que los activadores de PPAR\gamma pueden ser útiles en el
tratamiento de cáncer de mama y colon (PNAS
95:8806-8811, 1998, Nature Medicine
4:1046-1052, 1998).
Además, los activadores de PPAR\gamma, por
ejemplo Troglitazone®, se han implicado en el tratamiento del
síndrome del ovario policístico (PCO). Este es un síndrome de las
mujeres que se caracteriza por anovulación crónica e
hiperandrogenismo. Las mujeres con este síndrome a menudo tienen
resistencia a la insulina y un riesgo mayor para el desarrollo de
diabetes mellitus no dependiente de insulina. (Dunaif, Scott,
Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab.,
81:3299,1996.
Además, se ha descubierto recientemente que los
activadores de PPAR\gamma aumentan la producción de progesterona e
inhiben la esteroidogénesis en los cultivos celulares granulosos, y
por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de climactérico.
(Patente de Estados Unidos 5.814.647 de Urban et al., 29 de
Septiembre, 1998; B. Lohrke et al. Journal of Edocrinology.
159,429-39, 1998). El climactérico se define como el
síndrome de cambios endocrinos, somáticos y fisiológicos que se dan
en la terminación del periodo reproductor en las mujeres.
Los peroxisomas son orgánulos celulares que
juegan un papel en el control del potencial redox y tensión
oxidativa de las células metabolizando una variedad de sustratos
tales como peróxido de hidrógeno. Hay un número de trastornos
asociados con la tensión oxidativa. Por ejemplo, la respuesta
inflamatoria al daño del tejido, patogénesis de enfisema, daño del
órgano asociado a isquemia (shock), daño cardiaco inducido por
doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por medicamentos,
arteriosclerosis, y daños de pulmón hiperóxico, están cada una
asociada con la producción de especies reactivas de oxígeno y un
cambio en la capacidad reductora de la célula. Por lo tanto, se
prevé que los activadores de PPAR\alpha, entre otras cosas,
regulen el potencial redox y la tensión oxidativa en las células,
pudiendo ser eficaces en el tratamiento de estos trastornos (Poynter
et al, J. Biol. Chem. 273, 32833-41,
1998).
También se ha descubierto que los agonistas de
PPAR\alpha inhiben la transcripción mediada por NF\kappaB,
modulando así diversas respuesta inflamatorias tales como las rutas
enzimáticas inducibles de óxido nítrico sintasa (NOS) y
ciclooxigenasa-2 (COX-2)
(Pineda-Torra, I. T al, 1999, Curr. Opinion in
Lipidology, 10.151-9) y poder usarse así en la
intervención terapéutica de una amplia variedad de enfermedades
inflamatorias y otras patologías (Colville-Nash,
et al., Journal of Immunology, 161, 978-84,
1998; Staels et al, Nature, 393, 790-3,
1998).
Los proliferadores de peroxisoma activan el
PPAR, que por turnos, actúa como un factor de transcripción, y
provoca diferenciación, crecimiento celular y proliferación de
peroxisomas. También se ha pensado que los activadores de PPAR
juegan un papel en la hiperplasia y la carcinogénesis, además de
alterar la capacidad enzimática de las células animales, tales como
células de roedor, aunque estos activadores de PPAR parecen tener
mínimos efectos negativos en las células humanas (Green, Biochem.
Pharm. 43(3):393, 1992). La activación de PPAR da por
resultado el rápido aumento de
gamma-glutamil-transpeptidasa y
catalasa.
El PPAR\alpha se activa por un número de
ácidos grasos de cadena media y larga y está implicado en la
estimulación de la \beta-oxidación de ácidos
grasos en tejidos tales como hígado, corazón, músculo esquelético y
tejido adiposo marrón (Isseman and Green, supra; Beck et
al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992;
Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
89:4653-4657, 1992). Los activadores PPAR\alpha
farmacológicos, por ejemplo fenofibrato, clofibrato, genzibrozil y
bezafibrato, también están implicados en la reducción sustancial en
plasma de triglicéridos junto con la reducción moderada de
colesterol LDL, y se usan particularmente para el tratamiento de
hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. El PPAR\alpha se
conoce también por estar implicado en trastornos inflamatorios.
(Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8,
159-66, 1997).
El receptor nuclear humano PPAR\delta se ha
clonado a partir de una bibliografía de cDNA de célula de
osteosarcoma humano y se describe totalmente en A. Schmidt et
al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641
(1992), cuyos contenidos se incorporan por la presente en este
documento por referencia. Debe anotarse que PPAR\delta también
está referido en la bibliografía como PPAR\beta y como NUC1, y
cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor. Por
ejemplo, en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:
pp. 1634-1641,1992, el receptor está referido como
NUC1. PPAR\delta se observa en tejidos tanto de embrión como de
adulto. Este receptor se ha presentado por estar implicado en la
regulación de la expresión de algunos genes específicos de las
grasas, y juega un papel en el proceso adipogénico (Amri, E. et
al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
La enfermedad arteriosclerótica se conoce por
estar provocada por un número de factores, por ejemplo,
hipertensión, diabetes, bajos niveles de lipoproteínas de alta
densidad (HDL), y altos niveles de lipoproteína de baja densidad
(LDL). Además de la reducción del riesgo por medio de los efectos en
las concentraciones de lípidos en plasma y otros factores de riesgo,
los agonistas de PPAR\alpha ejercen efectos ateroprotectores
directos (Frick, M. H.,et al. 1997. Circulation
96:2137-2143, de Faire, et al. 1997.
Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl
1:257-63:257-
263).
263).
Se ha descubierto recientemente que los
agonistas de PPAR\delta son útiles para elevar los niveles de HDL
y por lo tanto, útiles en el tratamiento de las enfermedades
arterioscleróticas. (Leibowitz et al.; documento WO/9728149).
Las enfermedades atereoscleróticas incluyen enfermedad vascular,
enfermedad coronaria del corazón, enfermedad cerebrovascular y
enfermedad de los vasos periféricos. La enfermedad coronaria del
corazón incluye muerte CHD, infarto de miocardio y revascularización
coronaria. La enfermedad cerebrovascular incluye apoplejía isquémica
o hemorrágica y ataques isquémicos transitorios.
Los subtipos de PPAR\gamma están implicados en
la activación de la diferenciación de adipocitos, y no están
implicados en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en
el hígado. La activación de PPAR\gamma está implicada en la
diferenciación de adipocitos a través de la activación de la
expresión del gen específico del adipocito (Lehmann, Moore,
Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol.
Chem., 270:12953-12956, 1995). Las secuencias de DNA
para los receptores de PPAR\gamma se describen en Elbrecht et
al., BBRC 224; 431-437 (1996). Aunque los
proliferadores de peroxisoma, incluyendo fibratos y ácidos grasos,
activan la actividad transcriptora de los PPAR, solo los derivados
de prostaglandina J_{2} tales como el metabolito de ácido
araquidónico
15-desoxi-delta^{12},14-prostaglandina
J_{2} (15d-PGJ_{2}) se han identificado como
ligandos naturales específicos para el subtipo PPAR\gamma, que
además enlaza tiazolidinadionas. Esta prostaglandina activa la
adipogénesis dependiente de PPAR\gamma, aunque activa PPAR\alpha
solo a concentraciones altas (Forman, Tontonoz, Chen, Brun,
Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer,
Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell,
83:813-819, 1995). Es bastante evidente que los
subtipos de la familia de PPAR son distintos de una a otra respuesta
farmacológica a los ligandos.
Se ha sugerido que los compuestos que activan
tanto PPAR\alpha como PPAR\gamma serían potentes medicamentos
hipotrigliceridémicos, que podrían usarse en el tratamiento de
dislipidemia asociada con ateroesclerosis, diabetes mellitus no
dependiente de insulina, Síndrome X,. (Staels, B. et al.,
Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) e
hiperlipidemia familiar combinada (FCH). El síndrome X es el
síndrome caracterizado por un estado de resistencia inicial a la
insulina, que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia
disminuida a la glucosa, que puede progresar a diabetes mellitus no
dependiente de insulina (diabetes Tipo II), caracterizado por
hiperglicemia. FCH está caracterizado por hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia dentro del mismo paciente y familia.
La presente invención se dirige a una serie de
compuestos que son útiles en la modulación de receptores de PPAR,
además de un número de otros usos farmacéuticos asociados con
esto.
Esta invención proporciona nuevos compuestos
aromáticos y composiciones farmacéuticas preparadas dentro de que
son ligantes al receptor del ligando PPAR, y que son útiles como
agonistas o antagonistas de los receptores de PPAR. La invención
también incluye el descubrimiento de nuevos usos para compuestos
conocidos previamente.
Como se usan anteriormente y a lo largo de la
descripción de la invención, se entenderá que los siguientes
términos, a menos que se indique lo contrario, tiene los siguientes
significados:
En la presente memoria descriptiva, el término
"compuestos para usar según la invención" y expresiones
equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la fórmula general (I)
según se describe antes aquí, expresión que incluye los profármacos,
las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, por ejemplo,
hidratos, en los casos en los que así lo permita el contexto. De
forma similar, la referencia a intermedios, tanto si se reivindican
como si no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el
contexto lo permita. Para que sea más claro, los casos concretos en
los que el contexto lo permita se indican a veces en el texto,
aunque estos casos son sólo ilustrativos y no pretenden excluir
otros casos en los que el contexto lo permita.
"Profármaco" significa un compuesto que es
convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo
mediante hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus
N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (I) que
contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis in
vivo en la molécula parental. De manera alternativa, un éster de
un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede
convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula
parental.
"Paciente" incluye tanto al ser humano como
a otros mamíferos.
``Ligante al receptor del ligando "PPAR"
significa un ligando que enlaza al receptor de PPAR. Los ligantes al
receptor de PPAR de esta invención son útiles como agonistas o
antagonistas del receptor de PPAR-\alpha,
PPAR-\delta o PPAR-\gamma.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u
orgánico, relativamente no tóxico, de un compuesto de la presente
invención. Una sal puede prepararse in situ durante el
aislamiento y purificación final de un compuesto o haciendo
reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de
base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la
sal así formada. Sales representativas incluyen sales de
hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato,
acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato,
borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato,
fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato,
lactiobionato, laurilsulfato y similares. (Véase, por ejemplo, S. M.
Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm.
Sci., 66: 1-19, 1977, cuyos contenidos se
incorporan por la presente en adelante por referencia.)
"Tratamiento" significa el alivio o
prevención parcial o completa de uno o más parámetros fisiológicos o
bioquímicos asociados con la actividad de PPAR.
El término "modular" se refiere a la
capacidad de un compuesto de inducir o bien directamente (enlazando
al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor
para un ligando o un inductor que promueve la producción de un
ligando a partir de un precursor), la expresión de un(os)
gen(es) mantenidos bajo control hormonal, o reprimir la
expresión de un(os) gen(es) mantenidos bajo dicho
control.
El término "obesidad" se refiere
generalmente a individuos que están al menos aproximadamente
20-30% por encima del peso medio para la edad, sexo
y altura de la persona. Técnicamente, "obeso" se define, para
hombres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor que
27,3 kg/m^{2}. Los expertos en la técnica reconocen fácilmente que
el método de la invención no está limitado a aquellos que entran
dentro del criterio anterior. De hecho, el método de la invención
puede además practicarse ventajosamente por individuos que están
fuera de estos criterios tradicionales, por ejemplo, los aquellos
que son propensos a la obesidad.
La frase "cantidad eficaz a niveles menores de
glucosa en sangre" se refiere a niveles de un compuesto
suficiente para proporcionar concentraciones circulantes
suficientemente altas para lograr el efecto deseado. Dicha
concentración cae típicamente en el intervalo de aproximadamente 10
nM hasta 2 \muM, prefiriéndose con concentraciones en el intervalo
de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500 nM.
La frase "cantidad eficaz a niveles menores de
triglicéridos" se refiere a niveles de un compuesto suficiente
para proporcionar concentraciones circulantes suficientemente altas
para lograr el efecto deseado. Dicha concentración cae típicamente
en el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM;
prefiriéndose con concentraciones en el intervalo de aproximadamente
100 nm hasta aproximadamente 500 nM.
Las realizaciones preferidas según la invención
incluyen el uso de los compuestos según la reivindicación 1 (y sus
composiciones farmacéuticas) como ligantes para los receptores de
PPAR.
Más particularmente, el uso de compuestos según
la reivindicación 1 que enlazan al receptor de
PPAR-\alpha,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan
al receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan
al receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan
al PPAR-\alpha y al receptor de
PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan
al PPAR-\alpha y al receptor de
PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan
al PPAR-\gamma y al receptor de
PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como agonistas del receptor de PPAR,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como agonistas del receptor de PPAR-\alpha
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como agonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como agonistas del receptor, tanto de PPAR-\alpha
como de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como agonistas del receptor, tanto de PPAR-\alpha
como de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como agonistas del receptor, tanto de PPAR-\gamma
como de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
tanto como antagonistas del receptor de
PPAR-\alpha como agonistas del receptor de
PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
tanto como antagonistas del receptor de
PPAR-\alpha como agonistas del receptor de
PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
tanto como antagonistas del receptor de
PPAR-\gamma como agonistas del receptor de
PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
tanto como agonistas del receptor de PPAR-\alpha
como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
tanto como agonistas del receptor de PPAR-\alpha
como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
tanto como agonistas del receptor de PPAR-\gamma
como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como antagonistas del receptor de PPAR,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como antagonistas del receptor, tanto de
PPAR-\alpha como de
PPAR-\gamma,
PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como antagonistas del receptor, tanto de
PPAR-\alpha como de
PPAR-\delta, y
PPAR-\delta, y
compuestos según la reivindicación 1 que actúan
como antagonistas del receptor, tanto de
PPAR-\gamma como de
PPAR-\delta.
PPAR-\delta.
Una realización según la invención está dirigida
a tratar a pacientes que sufren un trastorno fisiológico capaz de
modularse mediante un compuesto según la reivindicación 1 que tiene
actividad enlazante con el ligando PPAR, que comprende administrar
al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Trastornos
fisiológicos capaces de modularse así incluyen, por ejemplo,
diferenciación celular para producir células de acumulación de
lípidos, regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de
glucosa en sangre, que están implicados en la
hipoglicemia/hiperinsulinismo (resultando de, por ejemplo, función
anormal de las células beta pancreáticas, tumores secretores de
insulina y/o hipoglicemia autoinmune debido a autoanticuerpos a la
insulina, autoanticuerpos al receptor de insulina, o autoanticuerpos
que son estimulantes para las células beta pancreáticas),
diferenciación de macrófagos que lleva a la formación de placas
ateroescleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis,
hiperplasia, expresión de genes de adipocito, diferenciación de
adipocitos, reducción en la masa de células-\beta
pancreáticas, secreción de insulina, sensibilidad del tejido a la
insulina, crecimiento celular de liposarcoma, anovulación crónica,
hiperandrogenismo, producción de progesterona, esteroidogénesis,
potencial redox y tensión oxidativa en las células, producción de
óxido nítrico sintasa (NOS), aumento de gamma
glutamil-transpeptidasa, catalasa, triglicéridos en
plasma, niveles de colesterol HDL y LDL y simi-
lares.
lares.
Otra realización según la invención está
dirigida a un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que la enfermedad está asociada con un nivel
fisiológico perjudicial de insulina en sangre, glucosa, ácidos
grasos libres (FFA) o triglicéridos.
Una realización según la invención está dirigida
a tratar a pacientes que sufren un trastorno fisiológico asociado
con niveles fisiológicamente perjudiciales de triglicéridos en
sangre, administrando al paciente una cantidad farmacéuticamente
eficaz del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Una realización según la invención es el uso de
compuestos según la reivindicación 1 y sus composiciones
farmacéuticas como agentes anti-diabéticos,
anti-lipidémicos, anti-hipertensores
o anti-arterioscleróticos, o en el tratamiento de la
obesidad.
Otra realización según la invención está
dirigida a un método para tratar la hiperglicemia en un paciente,
administrando al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz a
menores niveles de glucosa en sangre de un compuesto según la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, la forma de hiperglicemia tratada de acuerdo con
esta invención es la diabetes de Tipo II.
Otra realización según la invención está
dirigida a un método para reducir los niveles de triglicéridos en un
paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz (a menores niveles de triglicéridos) de un
compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está
dirigida a un método para tratar el hiperinsulinismo en un paciente,
que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está
dirigida a un método para tratar la resistencia a la insulina en un
paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está
dirigida a un método para tratar la enfermedad cardiovascular, tal
como arteriosclerosis en un paciente, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Otra realización según la invención está
dirigida a tratar la hiperlipidemia en un paciente, que comprende
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está
dirigida a tratar la hipertensión en un paciente, que comprende
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está
dirigida a tratar trastornos alimentarios en un paciente, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. El tratamiento de los trastornos
alimentarios incluye la regulación del apetito y/o ingestión de
alimentos en pacientes que sufren de trastornos de baja alimentación
tales como anorexia nerviosa además de trastornos por exceso de
alimentación tales como la obesidad y la anorexia bulimia.
Otra realización según la invención está
dirigida a un método para tratar un estado de enfermedad asociado
con bajos niveles de HDL, que comprende administrar al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las enfermedades asociadas con bajos niveles de HDL incluyen
enfermedades de ateroesclerosis.
Otra realización según la invención está
dirigida a tratar el síndrome del ovario policístico que comprende
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otra realización según la invención está
dirigida a tratar el climatérico que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otra realización según la invención está
dirigida a tratar enfermedades inflamatorias tales como artritis
reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema o
bronquitis crónica), o asma, que comprende administrar al paciente
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una
nueva composición farmacéutica que sea eficaz, en y de si misma,
para la utilización en una terapia de combinación beneficiosa, ya
que incluye una pluralidad de ingredientes activos que pueden
utilizarse de acuerdo con la invención.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente, en el que la enfermedad está asociada con un nivel
fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
la reivindicación 1, y además administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente hipoglicémico adicional.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente, en el que la enfermedad está asociada con un nivel
fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
la reivindicación 1, y además administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de biguanidina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente, en el que la enfermedad está asociada con un nivel
fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
la reivindicación 1, y además administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de metformina.
La invención proporciona además equipos o
envases sencillos que combinan dos o más ingredientes activos útiles
en el tratamiento de la enfermedad. Un equipo puede proporcionar
(solo o en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable), un compuesto según la reivindicación 1 y un agente
hipoglicémico adicional (solo o en combinación con diluyente o
vehículo).
Hay muchos agentes hipoglicémicos conocidos en
la técnica, por ejemplo insulina; biguanidinas, tales como
metformina y buformina; sulfonilureas, tales como acetohexamida,
cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y
gliclazida; tiazolidinadionas, tales como troglitazona; inhibidores
de \alpha-glicosidasa, tal como acarbosa y
miglatol; y agonistas del adrenorreceptor B_{3} tales como
CL-316.243.
Ya que se sabe que las sulfonilureas son capaces
de estimular la liberación de insulina, aunque no son capaces de
actuar en la resistencia a la insulina, y compuestos de Fórmula I
son capaces de actuar en la resistencia a la insulina, se prevé que
una combinación de estos medicamentos podría usarse como un remedio
para las enfermedades asociadas tanto con la deficiencia en la
secreción de insulina y resistencia a la insulina.
Por lo tanto, la invención proporciona además un
método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente
que comprende administrar un compuestos según la reivindicación 1 y
uno o más agentes hipoglicémicos adicionales seleccionados del grupo
que consiste en sulfonilureas, biguanidinas, tiazolidinadionas,
agonistas del B_{3} adrenorreceptor; inhibidores de
\alpha-glicosidasa e insulina.
La invención proporciona además un método para
tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende
administrar un compuesto según la reivindicación 1 y una
sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en acetohexamida,
cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipicida y
gliclacida.
La invención proporciona además un método para
tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende
administrar un compuesto según la reivindicación 1 y una biguanidina
seleccionada del grupo que consiste en metformina y buformina.
La invención proporciona además un método para
tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende
administrar un compuesto según la reivindicación 1 y un inhibidor de
\alpha-glicosidasa seleccionado del grupo que
consiste en acarbosa y miglatol.
La invención proporciona además un método para
tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende
administrar un compuesto según la reivindicación 1 y una
tiazolidinadiona, por ejemplo, troglitazona.
Como se indica anteriormente, un compuesto según
la reivindicación 1 puede administrarse solo o en combinación con
uno o más agentes hipoglicémicos adicionales. La terapia de
combinación incluye la administración de una única formulación de
dosificación farmacéutica que contiene un compuesto según la
reivindicación 1 y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales,
además de la administración del compuesto según la reivindicación 1,
y cada agente hipoglicémico adicional en su propia formulación de
dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto según
la reivindicación 1 y un agente hipoglicémico pueden administrarse a
un paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal
como un comprimido o cápsula, o administrarse cada agente en
formulaciones de dosificación oral separadas. Donde se usan
formulaciones de dosificación separadas, el compuesto según la
reivindicación 1 y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales
pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, al
mismo tiempo o en tiempos escalonados de manera separada, es decir,
secuencialmente.
Por ejemplo, el compuesto según la
reivindicación 1 puede administrarse en combinación con uno o más de
los siguientes agentes hipoglicémicos adicionales: insulina;
biguanidinas, tales como metformina y buformina; sulfonilureas,
tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida,
gliburida, glipizida y gliclazida; tiazolidinadionas, tales como
troglitazona; inhibidores de \alpha-glicosidasa
tales como acarbosa y miglatol; o agonistas del adrenorreceptor
B_{3} tal como CL-316.243.
El compuesto según la reivindicación 1 se
administra preferiblemente con una biguanidina, en particular,
metformina.
Los compuestos según la invención se seleccionan
del grupo que consiste en
Un compuesto preferido según la invención se
selecciona del grupo que consiste en
Un compuesto más preferido según la invención se
selecciona del grupo que consiste en
Un compuesto preferido según la invención que es
selectivo para el PPAR\alpha se selecciona del grupo que consiste
en
Esta invención abarca además todas las
combinaciones de los aspectos preferidos de la invención descritas
en esta memoria.
Compuestos útiles según esta invención pueden
prepararse en segmentos como es habitual para una molécula de cadena
larga. De este modo es conveniente sintetizar estas moléculas
empleando reacciones de condensación en los sitios A, B y D de la
molécula. Los compuestos según la reivindicación 1 pueden prepararse
mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por los
que se entiende métodos usados hasta ahora o descritos en la
bibliografía. Los compuestos según la reivindicación 1 se pueden
preparar mediante procedimientos reconocidos a partir de compuestos
conocidos o intermedios fácilmente preparables.
Compuestos útiles según la invención se pueden
preparar también mediante la aplicación o adaptación de métodos
conocidos, por lo que se entiende métodos utilizados hasta ahora o
descritos en la bibliografía, por ejemplo los descritos por R.C.
Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers,
1989.
En las reacciones descritas en adelante, puede
ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo
grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde se desean en el
producto final, para evitar su participación indeseada en las
reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar
según la práctica estándar, para ejemplos véase T.W. Green y P.G.M.
Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and
Sons, 1991; J. F. W. McOmie en "Protective Groups in Organic
Chemistry" Plenum Press, 1973.
De acuerdo con una característica adicional de
la presente invención, los compuestos útiles según la invención se
pueden preparar por interconversión de otros compuestos de la
invención.
Un compuesto de la invención que incluye un
grupo que contiene uno o más átomos de anillo de nitrógeno,
preferiblemente imina (=N-), puede convertirse al compuesto
correspondiente en el que uno o más átomos de anillo de nitrógeno
del grupo se oxidan a un N-óxido, preferiblemente reaccionando con
un perácido, por ejemplo ácido peracético, en ácido acético o ácido
m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal
como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente temperatura
ambiente a reflujo, preferiblemente a temperatura elevada.
Los productos de esta invención pueden obtenerse
como mezclas racémicas de sus isómeros dextro y levógiros, ya que
puede estar presente al menos un átomo de carbono asimétrico. Cuando
están presentes dos átomos de carbono asimétricos, el producto puede
existir en mezclas de diastereómeros en base a las configuraciones
sin y anti. Estos diastereómeros pueden separarse mediante
cristalización fraccionada. Cada diastereómero puede resolverse
entonces en isómeros ópticos dextro y levógiros mediante métodos
convencionales.
También será obvio para los expertos en la
técnica que ciertos compuestos de Fórmula I pueden exhibir isomería
geométrica. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans
de los compuestos de la invención que presentan un resto alquenilo.
La presente invención comprende los isómeros geométricos
individuales y estereoisómeros y sus mezclas.
Dichos isómeros pueden separarse de sus mezclas
mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por
ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o
pueden prepararse por separado a partir de los isómeros apropiados
de sus intermedios, por ejemplo, mediante la aplicación o adaptación
de métodos descritos en este documento.
La resolución puede llevarse a cabo de la mejor
manera en la etapa intermedia donde es conveniente combinar el
compuesto racémico con un compuesto ópticamente activo mediante la
formación de una sal, la formación de un éster o la formación de una
amida, para formar dos productos diastereoméricos. Si se añade un
ácido a una base ópticamente activa, entonces se producen dos sales
diastereoméricas que poseen diferentes propiedades y diferentes
solubilidades, y pueden separarse mediante cristalización
fraccionada. Cuando las sales se han separado completamente
mediante cristalización repetida, la base se separa mediante
hidrólisis ácida y se obtienen ácidos enantioméricamente
purificados.
Los compuestos útiles según la presente
invención son útiles en forma de base o ácido libre o en forma de
sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas las formas se hayan
dentro del alcance de la invención.
Donde se sustituye un compuesto útil según la
invención con un resto básico, se forman sales de adición de ácido,
y son sencillamente una forma más conveniente para su uso; en la
práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente se suma al uso
de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para
preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente,
las que producen, cuando se combinan con la base libre, sales
farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones no son
tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de
modo que los efectos farmacéuticos beneficiosos de estos compuestos
en la base libre no están viciados por efectos secundarios
atribuibles a los aniones. A pesar de que se prefieren las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las
sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de
base libre, incluso si la sal particular, per se, se desea
sólo como un producto intermedio, tal como por ejemplo, cuando la
sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o
cuando se usa como producto intermedio para la preparación de una
sal farmacéuticamente aceptable mediante procesos de intercambio de
iones. Las sales farmacéuticamente aceptables útiles dentro del
alcance de la invención son aquellas derivadas de los siguientes
ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético, ácido sulfúrico; ácido fosfórico y ácido
sulfámico; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido
cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido
quínico y otros similares. Las correspondientes sales de adición de
ácidos comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo,
hidrocloruro e hidrobromuro, trifluoroacetato, sulfato, fosfato,
nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato,
oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato,
metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos,
gentisatos, mesilatos, isotionatos,
di-p-toluiltartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamato y quinato,
respectivamente.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
útiles según la invención, se preparan mediante reacción de la base
libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de
métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los
compuestos de esta invención se preparan o bien disolviendo la base
libre en una disolución acuosa o en
alcohólica-acuosa o en otros disolventes adecuados
que contengan el ácido apropiado y aislando la sal mediante la
evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base y ácido
libre en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa
directamente o puede obtenerse mediante la concentración de la
solución.
Los compuestos útiles según la invención pueden
regenerarse a partir de las sales de adición de ácidos mediante la
aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los
compuestos parentales útiles según la invención pueden regenerarse a
partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un
álcali, por ejemplo, una disolución acuosa de bicarbonato sódico o
una disolución acuosa de amoníaco.
Donde el compuesto útil según la invención se
sustituye con un resto ácido, puede formarse sales de adición de
base y son simplemente una forma de uso más conveniente; en la
práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente se suma a la
forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las
sales de adición de bases incluyen preferiblemente aquellas que
producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales
farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son
tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las
sales, de modo que los efectos farmacéuticos beneficiosos en la
actividad de los compuestos de la presente invención en el ácido
libre no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los
cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables útiles según la
invención, incluyen por ejemplo, sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos, que incluyen aquellas derivadas de las siguientes
bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio,
hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína, dietilamina,
N-bencilfenetilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio y otras
similares.
similares.
Las sales metálicas de los compuestos útiles
según la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto un
compuesto reactivo de tipo hidruro, hidróxido, carbonato o similar
del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de
ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser
agua o puede ser una mezcla con un disolvente orgánico,
preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal
como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un
éster tal como acetato de etilo. Normalmente dichas reacciones se
llevan a cabo a temperatura ambiente, aunque si se desea se pueden
llevar a cabo con calefac-
ción.
ción.
Las sales de amina de los compuestos útiles
según la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto
una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma ácida
libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua
y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, con
éteres tales como tetrahidrofurano, con nitrilos tales como
acetonitrilo, o con cetonas tales como la acetona. Las sales de
aminoácido pueden prepararse de forma similar.
Las sales de adición de base de los compuestos
útiles según la invención pueden regenerarse a partir de las sales
mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por
ejemplo, compuestos parentales útiles según la invención pueden
regenerarse a partir de sus sales de adición de base mediante
tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Las formas salinas útiles según la invención
incluyen además compuestos que tienen un nitrógeno cuaternario. Las
sales cuaternarias se forman por métodos tales como por alquilación
de nitrógenos hibridados en sp^{3} o sp^{2} en los
compuestos.
Como será evidente para los expertos en la
técnica, algunos de los compuestos útiles según la invención no
forman sales estables. Sin embargo, las sales de adición de ácido se
formarán con mayor probabilidad mediante compuestos útiles según la
invención que tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o
en el que los compuestos contienen un grupo amino como sustituyente.
Sales de adición de ácido preferibles de los compuestos útiles según
la invención, son aquellas en las que no existe un grupo ácido
lábil.
Además de ser útiles por sí mismas como
compuestos activos, las sales de los compuestos útiles según la
invención son útiles para los propósitos de purificación de los
compuestos, por ejemplo por explotación de las diferencias de
solubilidad entre las sales y los compuestos parentales, productos
secundarios y/o materiales de partida por técnicas bien conocidas
por los expertos en la técnica.
Diversos sustituyentes en los compuestos útiles
según la invención pueden estar presentes en los compuestos de
partida, añadidos a cualquiera de los intermedios o añadidos después
de la formación de los productos finales por métodos conocidos de
reacciones de sustitución o conversión. Si los sustituyentes en si
mismos son reactivos, entonces los sustituyentes pueden protegerse a
si mismos según las técnicas conocidas en la técnica. Pueden
emplearse una variedad de grupos protectores conocidos en la
técnica. Ejemplos de muchos de estos posibles grupos pueden
encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.
W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Por ejemplo, pueden añadirse
grupos nitro al anillo aromático por nitración, y el grupo nitro
convertirse después en otros grupos, tal como amino, por reducción,
y halo por diazotización del grupo amino y sustitución del grupo
diazo. Pueden sustituirse grupos acilo en los grupos arilo por
acilación de Friedel-Crafts. Los grupos acilo pueden
transformarse después a los grupos alquilo correspondientes por
varios métodos, que incluyen la reducción de
Wolff-Kishner y la reducción de Clemmenson. Pueden
alquilarse grupos amino para formar grupos mono y dialquilamino; y
pueden alquilarse grupos mercapto e hidroxi para formar los éteres
correspondientes. Pueden oxidarse alcoholes primarios mediante
agentes oxidantes conocidos en la técnica para formar ácidos
carboxílicos o aldehídos, y pueden oxidarse alcoholes secundarios
para formar cetonas. Así, pueden emplearse reacciones de sustitución
o alteración para proporcionar una variedad de sustituyentes a
través de la molécula del material de partida, intermedios o el
producto
final.
final.
Los materiales de partida, intermedios y algunos
compuestos de la invención se preparan mediante la aplicación o
adaptación de métodos conocidos, por ejemplos, métodos descritos en
las Patentes de EE.UU. núms. 4.920.132; 4.920.131; y 5.059.610;
publicaciones Huang, Fu Chih et al, J. Med. Chem. (1991),
34(5), 1704-7; y Huang, Fu Chih et al,
J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1194-200; y los
Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos
obvios.
obvios.
La presente invención se ejemplifica
adicionalmente, aunque sin limitar, mediante los siguientes ejemplos
que ilustran la preparación de los compuestos según la
invención.
A una disolución enfriada (0ºC) de ácido
2,6-dimetilbenzoico (20,2 g, 134 mmoles) en
diclorometano (200 mL), se añadió DMF (1 mL) seguido de cloruro de
oxalilo (14 mL, 162 mmoles). Tras completar la adición, se retiró el
baño frío y se mantuvo la agitación durante 3 h. La disolución
resultante se concentró al vacío y el residuo se añadió lentamente a
una disolución enfriada (0ºC) que comprendía metanol (200 mL) y
trietilamina (40 mL). Tras completar la adición, la mezcla de
reacción se agitó durante 30 min. echándose después en una
disolución de ácido clorhídrico (400 mL, 2 N) que se extrajo después
con éter. El extracto de éter se lavó con disolución de ácido
clorhídrico (1 N), disolución de bicarbonato sódico y salmuera, se
secó después sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto
del título que se usó sin purificación adicional. MS (EI) 164
(M)^{+}.
A una disolución de
2,6-dimetil-benzoato de metilo (22,0
g, 134 mmoles, ejemplo 1) en CCl_{4} (250 mL), se añadió
N-bromo-succinimida (19 g, 107 mmoles)
seguido de peróxido de benzoilo (1,0 g, 4,0 mmoles). La disolución
resultante se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura
durante 20 min. La mezcla de reacción de dejó después enfriar antes
de diluirse con éter (200 mL), se filtró y concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetona al 4%
en hexanos) para dar el compuesto del título. Este producto
(aproximadamente 85% de pureza, el resto es
2,6-dimetil-benzoato de metilo) se
usó sin purificación adicional. MS (EI) 242, 244 (M^{+}, patrón de
Br).
A una disolución de
3-hidroxi-fenol (1,5 g, 13,6 mmoles)
en acetonitrilo (50 mL) se añadió
2-(bromometil)-6-metil-benzoato
de metilo (0,82 g, 3,4 mmoles, ejemplo 2) seguido de K_{2}CO_{3}
(3,76 g, 27,2 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 50ºC y se
agitó a esta temperatura durante 90 min., después se enfrió, filtró
y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de destello (sílice, acetato de etilo al 5% en
diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco. MS (EI) 272 (M^{+}).
A una disolución de
4-clorometil-2-fenil-oxazol
(100 mg, 0,5 mmoles, ejemplo 19) en DMF (2 mL) se añadió
2-metil-6-[(3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoato
de metilo (136 mg; 0,5 mmoles, ejemplo 5) seguido de K_{2}CO_{3}
(75 mg, 0,54 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se
agitó a esta temperatura durante 8 h. Esta mezcla se enfrió después
a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetato de
etilo al 20% en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI)
429 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando
esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 6 excepto
en el uso del citado haluro de alquilo en lugar de
4-clorometil-2-fenil-oxazol
con cualquiera de
2-metil-6-[(3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoato
de metilo (etilo o isobutilo) (ejemplo 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6a
- \quad
- MS (ESI) 446 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 4-clorometil-2-fenil-tiazol (ejemplo 20).
Ejemplo
6b
- \quad
- MS (ESI) 382 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetilo.
Ejemplo
6c
- \quad
- MS (ESI) 431 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo.
Ejemplo
6f
- \quad
- MS (ESI) 411 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo.
Ejemplo
6g
- \quad
- MS (ESI) 512 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de (3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il)-metilo.
Ejemplo
6r
- \quad
- MS (ESI) 450 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19a).
Ejemplo
6s
- \quad
- MS (ESI) 436 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-ciclohexiloxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19b).
Ejemplo
6t
- \quad
- MS (ESI) 448 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-(3-fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19c).
Ejemplo
6u
- \quad
- MS (ESI) 448 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19d).
Ejemplo
6w
- \quad
- MS (ESI) 458 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
Una disolución de
2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato
de metilo (1,6 g, 3,8 mmoles, ejemplo 4) en etanol (25 mL), se
calentó con una disolución de hidróxido sódico 10 N (4,0 mL, 40
mmoles) a 70ºC durante 14 h. La reacción se enfrió, neutralizó con
disolución de HCl 2 N (20 mL) y se concentró para eliminar el
etanol. Se añadió acetato de etilo y se lavó con agua. La fase
acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo de nuevo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, secaron sobre
sulfato de magnesio, filtraron y concentraron para dar un sólido en
bruto. El sólido se purificó mediante cromatografía de columna
(sílice, metanol al 5 a 10% en diclorometano) para dar el compuesto
del título. Se preparó una muestra analíticamente pura por
recristalización en metanol: p.f. 167-168ºC, ^{1}H
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta,15 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,71
(t, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H),
7,26-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,52
(d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS
(ESI) 400
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Un conjunto alterno de condiciones que puede
usarse para la hidrólisis de un éster de benzoato fue para calentar
una disolución 0,1 M del éster en THF/metanol (1:1) con 10
equivalentes de una disolución de hidróxido sódico (10 N) a 60ºC
durante 3 h o hasta que desaparezca el material de partida, mientras
se monitoriza por análisis de
TLC.
TLC.
Los siguientes compuestos se prepararon usando
esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 7 excepto
por el uso del citado éster en lugar de
2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato
de metilo.
\newpage
Ejemplo
7e
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,30 (s, 1H), 8,00
(m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,66 (m, 2H),
6,60 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) 416
(M+H)^{+}. Preparado a partir de
2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato
de metilo (ejemplo 6).
Ejemplo
7f
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95
(m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (m, 1H),
7,14 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,15 (s,
2H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI) 432 (M+H)^{+}. Preparado a
partir de
2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato
de metilo (ejemplo 6a).
Ejemplo
7g
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34
(m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,56 (m, 3H), 5,19 (s, 2H),
4,71 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) 368
(M+H)^{+}. Preparado a partir de
2-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzoato
de metilo (ejemplo 6b).
Ejemplo
7h
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15
(m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m; 1H),
7,14 (t, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,44 (s,
3H). MS (ESI) 417 (M+H)^{+}. Preparado a partir de
2-metil-6-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato
de metilo (ejemplo 6c).
Ejemplo
7k
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32
(m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (d, 1H),
6,59 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) 395
(M-H)^{-}. Preparado a partir de
2-[3-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzoato
de metilo (ejemplo 6f).
Ejemplo
7l
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,24-7,41 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,53
(m, 1H), 6,40 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,48 (s, 3H),
2,41 (s, 3H). MS (ESI) 496 (M-H)^{-}.
Preparado a partir de
2-{3-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metil-benzoato
de metilo (ejemplo 6g).
Ejemplo
7w
P. f. 129-130ºC. ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (m,
2H), 7,11 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,12
(s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 436
(M+H)^{+}. Preparado a partir de
2-metil-6-{3-[2-(5-metiltiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}benzoato
de metilo (ejemplo 6r).
Ejemplo
7x
P. f. 158-159ºC. ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m,
1H), 7,12 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,95
(s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H),
1,73-1,20 (m, 6H). Preparado a partir de
2-[3-(2-ciclohexiloxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzoato
de metilo 6s).
\newpage
Ejemplo
7y
P. f. 152-154ºC. ^{1}H NMR
(300 MHz, 5:1 CDCl_{3}: CD_{3}OD): \delta 7,84 (d, 1H), 7,80
(s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (m, 3H),
6,64 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434
(M+H)^{+}. Preparado a partir de
2-{3-[2-(3-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}-6-metilbenzoato
de metilo (ejemplo 6t).
Ejemplo
7z
P. f. 159-160ºC. ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,32 (d;
2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,16
(s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434
(M+H)^{+}. Preparado a partir de
2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}-6-metilbenzoato
de metilo (ejemplo 6u).
Ejemplo
7ab
P. f. 144-145ºC. ^{1}H NMR
(300 MHz, 3:1 CDCl_{3}:CD_{3}OD): \delta 7,99 (m, 2H), 7,42
(m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,63 (m, 3H), 5,17 (s, 2H),
4,95 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) 430
(M+H)^{+}. Preparado a partir de
2-metil-6-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]benzoato
de etilo (ejemplo 6w).
Ejemplo
7bc
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03
(m, 2H), 7,43 (m, 3H); 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H),
6,68 (s, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 2,96 (m,
2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) 444 (M+H)^{+}.
Preparado a partir de
2-metil-6-{3-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoximetil}benzoato
de metilo (ejemplo 21a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
11
A una disolución enfriada (0ºC) de
(3-([2-metoxietoxi]-metoxi)-fenoxi])-acetato
de t-butilo (1,2 g, 3,8 mmoles, ejemplo 12) en THF
(10 mL), se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio (5
mL, 1 M en THF). La disolución resultante se agitó durante 10 min.,
después se añadió agua (0,2 mL) en gotas, seguido de disolución de
NaOH (0,2 mL, 5 M) y agua (0,2 mL). La mezcla resultante se diluyó
con éter, se filtró a través de celite y el filtrado se concentró
para dar el compuesto del título como un aceite que se usó sin
purificación adicional. MS (EI)
242 (M)^{+}.
242 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11a
El compuesto del título se preparó usando
esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11 excepto en
el uso de
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)acetato
de metilo (ejemplo 32) en lugar de
(3-([2-metoxietoxi]-metoxi)-fenoxi])-acetato
de t-butilo. MS (ESI) 204 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló benzamida (1,21 g, 10 mmoles) con
1,3-dicloroacetona (1,26 g, 10 mmoles) y la mezcla
se calentó a 130ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La
mezcla resultante se enfrió después, se diluyó con acetato de etilo,
se lavó con disolución de K_{2}CO_{3} (sat.), después con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el
compuesto del título como un sólido que se usó sin purificación
adicional. MS (ESI) 194 (M+H, patrón de Cl)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando
esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19,
exceptuando que se usa la citada amida en lugar de benzamida.
\newpage
Ejemplo
19a
- \quad
- MS (ESI) 214, 216 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de 5-metiltiofen-2-carboxamida.
Ejemplo
19b
- \quad
- MS (ESI) 200, 202 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de ciclohexanocarboxamida.
Ejemplo
19c
- \quad
- MS (ESI) 212, 214 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de 3-fluorobenzamida.
Ejemplo
19d
- \quad
- MS (ESI) 212, 214 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de 4-fluorobenzamida
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Una disolución de tiobenzamida (1,37 g, 10
mmoles) y 1,3-dicloro-acetona (1,27
g, 10 mmoles) en etanol (25 mL) se calentó a 75ºC y se agitó a esta
temperatura durante 1h. La disolución resultante se enfrió, se echó
en hielo, después se llevó a pH 8 con disolución de K_{2}CO_{3}
(sat.). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto de título. Este
producto se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) 210
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
21
A una disolución de
[2-metil-6-(3-hidroxi-fenoximetil)-fenoxi]-acetonitrilo
(135 mg, 0,5 mmoles, ejemplo 25) y
2-(piridin-2-il)-etanol
(126 mL, 0,94 mmoles) en THF (2 mL) se añadió trifenilfosfina (262
mg, 1 mmol) seguido de DEAD (118 mL, 0,75 mmoles). La disolución
resultante se agitó durante 2h, después se concentró y el residuo se
purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetato de
etilo al 50% en hexanos) para dar el compuesto del título como un
aceite. MS (ESI) 375 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó usando
esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 21 excepto
por el uso del citado alcohol y fenol en lugar de
2-(piridin-2-il)-etanol
y
[2-metil-6-(3-hidroxi-fenoximetil)-fenoxi]-acetonitrilo
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21a
MS (ESI) 458 (M+H)^{+}. Preparado a
partir de
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol
(ejemplo 11a) y
2-(3-hidroxifenoximetil)-6-metilbenzoato
de metilo (ejemplo 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución de triglima
2 M de borohidruro sódico (16,0 mL, 32,1 mmoles) a una disolución
enfriada (-78ºC) de
2-cianometoxi-3-metilbenzaldehído
(11,25 g, 64,2 mmoles, ejemplo 22) en THF (180 mL). Después de
agitar durante una hora, la reacción se calentó a 0ºC durante dos
horas, después se apagó con HCl 2 N (16,8 mL) y se diluyó con éter.
La fase orgánica se aisló y lavó dos veces con agua destilada y
salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. La disolución orgánica
se concentró para dar el compuesto del título como un aceite
amarillo.
Se añadió trifenilfosfina (15,2 g, 57,8 mmoles)
a
2-cianometoxi-3-metilbencilalcohol
(9,3 g, 52,5 mmoles, ejemplo 23) en THF (175 mL). La mezcla se agitó
hasta la homogeneidad y se enfrió a 0ºC, seguido por adición, en
tres partes, de N-bromosuccinimida (10,3 g, 57,8 mmoles).
Después de 90 minutos, la reacción se concentró y el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna (sílice, 5:1 hex: EtOAc)
para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo
pálido. MS (EI) 239, 241 (M)^{+}, patrón de Br.
Se calentó (60ºC) una mezcla de bromuro de
2-cianometoxi-3-metilbencilo
(10,2 g, 42,7 mmoles, ejemplo 24), resorcinol (18,8 g, 171 mmoles),
y carbonato de potasio (47,2 g, 342 mmoles) en acetonitrilo (140 mL)
durante dos horas. La reacción se diluyó con éter y se lavó tres
veces con agua destilada, una vez con salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. La fase orgánica se aisló y concentró, y el residuo
resultante se purificó por cromatografía de columna (sílice, 5%
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como sólido
cristalino blanco. MS(EI) 269 (M)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando
esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 25,
exceptuando que se usa el citado bromuro en lugar de bromuro de
2-cianometoxi-3-metilbencilo.
A una disolución enfriada (0ºC) de
3-oxopentanoato de metilo (9,62 mL, 76,8 mmoles,
Acros) en tetracloruro de carbono (60 mL) se añadió en gotas durante
un periodo de 45 minutos una disolución de bromo (3,96 mL, 76,8
mmoles) en tetracloruro de carbono (10 mL). Después de 30 minutos,
se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora. Se burbujeó
N_{2} a través de la mezcla de reacción durante veinte minutos. Se
concentró para dar el compuesto del título como un aceite marrón. MS
(EI) 208, 210 (M)^{+}, patrón de Br.
Una disolución de benzamida (0,606 g, 5,00
mmoles) y
4-bromo-3-oxopentanoato
de metilo (1,05 g, 5,00 mmoles, ejemplo 31) se calentó en tolueno (6
ml) a 120ºC durante 18 horas. La reacción se purificó después por
cromatografía de columna (sílice, 4:1 hex: EtOAc) para dar el
compuesto del título como un aceite claro. MS (APcI) 232
(M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
39
Una disolución de
(2-[3-hidroxifenoximetil]-6-metilfenoxi)acetonitrilo
(100 mg, 0,37 mmoles, ejemplo 25), cloruro de
quinoxalin-2-ilmetilo [72 mg, 0,40
mmoles (Véase Chem. Ber. 1987, 120,
649-651)] en DMF (1 mL) se calentó con carbonato
potásico (105 mg, 0,75 mmoles) a 60ºC durante 16 h. La reacción se
filtró y particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica
se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y
purificó por cromatografía de columna (sílice, acetato de etilo al
30% en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI) 412
(M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando
esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 39,
exceptuando que se usa el citado haluro en lugar de cloruro de
quinoxalin-2-ilmetilo.
Ejemplo de referencia
41
A una disolución de
{2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilaminometil)-fenoximetil]-fenoxi}-acetonitrilo
(134 mg, 0,31
mmoles, ejemplo 35a) en metanol (1 mL) se añadió THF (1 mL) seguido por disolución de hidróxido sódico (0,2 mL, 10 N). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se aciduló a ca. pH 5 con ácido clorhídrico (1 mL, 2 N), después se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se seco sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, metanol al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 6,6 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 429 (M+H)^{+}.
mmoles, ejemplo 35a) en metanol (1 mL) se añadió THF (1 mL) seguido por disolución de hidróxido sódico (0,2 mL, 10 N). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se aciduló a ca. pH 5 con ácido clorhídrico (1 mL, 2 N), después se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se seco sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, metanol al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 6,6 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 429 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando
esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 41 excepto
por el uso del citado nitrilo o éster en lugar de
{2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilaminometil)-fenoximetil]-fenoxi}-acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41ay
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO): \delta 7,92 (m,
2H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,98
(t, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H),
4,15 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ESI) 462 (M+H)^{+}.
Preparado a partir de
{2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-fenoxi}-acetonitrilo
(ejemplo 39u).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
100
A una disolución enfriada (0ºC) de
2-metil-6-[(3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoato
de metilo (220 mg, 0,76 mmoles, ejemplo 5) en THF (2 mL), se añadió
disolución de hidruro de litio y aluminio (1,5 mL, 1 M en THF). La
disolución resultante se agitó durante 10 min, después se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 40 min. Esta disolución se
enfrió después a 0ºC y se añadió agua (75 mL), en gotas, seguido por
disolución de hidróxido sódico (75 mL, 5 N) y agua (75 mL). La
suspensión resultante se diluyó con éter, se filtró a través de
celite y el sólido se lavó a fondo con metanol (hasta que el sólido
estuvo libre de producto según análisis de TLC). Los filtrados
combinados se concentraron al vacío para dar el compuesto del título
como un sólido blanco. MS (EI) 244 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia
101
A una disolución de
3-(2-hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenol
(87 mg, 0,38 mmoles, ejemplo 100) y cloruro de
(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metilo
(94 mg, 0,45 mmoles, ejemplo 99) en DMF (1 mL), se añadió
K_{2}CO_{3} (78 mg, 0,5 mmoles) en polvo. La mezcla resultante
se calentó a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 h. Esta
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de
destello (sílice, acetato de etilo al 40%/ diclorometano al 30% en
hexanos) para dar el compuesto del título como una espuma. MS (ESI)
417 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101a
El compuesto del título se preparó usando
esencialmente el mismo procedimiento que el usado en el ejemplo 101,
excepto en el uso de
3-clorometil-5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol
en lugar de cloruro de
(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metilo.
MS (ESI) 381 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
102
A una disolución enfriada (-78ºC) de cloruro de
oxalilo (2,5 mL, 1,75 M en CH_{2}Cl_{2}) se añadió, gota a gota,
DMSO (80 mL). Tras la adición completa, se añadió en gotas una
disolución de
2-[3-(2-hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenoximetil]-3-metil-3H-quinazolin-4-ona
(120 mg, 0,28 mmoles, ejemplo 101) en diclorometano (1 mL). Esta
disolución se agitó durante 5 min, después se añadió en una vez
trietilamina (276 mL, 2 mmoles). Se retiró el baño frío y se mantuvo
la agitación durante 10 minutos. Después la mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título como un
sólido. MS (ESI) 415
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102a
El compuesto del título se preparó usando
esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 102 excepto
en el uso de
{2-[3-(5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-fenil}-metanol
(ejemplo 101a) en lugar de
2-[3-(2-hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenoximetil]-3-metil-3H-quinazolin-4-ona.
MS (ESI) 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
103
A una suspensión de
2-metil-6-[3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzaldehído
(120 mg, 0,28 mmoles, ejemplo 102) en t-butanol (1,5
mL), se añadió isobuteno (0,5 mL) seguido de NaClO_{2} (220 mg,
grado tech. 1,6 mmoles) en agua (1,5 mL) y
NaH_{2}PO_{4}.H_{2}O (220 mg, 1,6 mmoles) en agua (1,5 mL).
Esta mezcla se agitó durante 1h (durante cuyo tiempo los sólidos se
disolvieron), después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía de destello (metanol al 10% en
diclorometano). Este producto se suspendió en cloroformo y se filtró
a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para
dar el compuesto del título como un sólido amorfo. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,41 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,62 (m,
1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,70
(m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). MS
(ESI) 430 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103a
El compuesto del título se preparó usando
esencialmente el mismo procedimiento que el usado en el ejemplo 103
excepto en el uso de
2-[3-(5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzaldehído
(ejemplo 102a) en lugar de
2-metil-6-[3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzaldehído.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,10 (m, 4H), 6,68 (s, 1H),
6,60 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,36 (m,
4H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 1H). MS (ESI) 395
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando una combinación de los Ejemplos
anteriores, podrían hacerse varios compuestos dentro del alcance de
esta invención.
Los compuestos según la invención presentan
actividades farmacológicas marcadas según los ensayos descritos en
la bibliografía, cuyos resultados se cree que coinciden con la
actividad farmacológica en humanos y en otros mamíferos. Las
siguientes pruebas farmacológicas son características típicas de los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen
una potente actividad como ligantes al receptor de ligando PPAR y
poseen actividad anti-diabética,
anti-lipidémica, anti-hipertensora y
anti-arteriosclerótica, y además se espera que sean
eficaces en el tratamiento de diabetes, obesidad y otras
enfermedades relacionadas.
La actividad de los compuestos de la invención
como moduladores de PPAR\alpha puede examinarse en diversos
ensayos preclínicos relevantes in vitro e in vivo, por
ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\alpha
conocido, por ejemplo, [^{3}H]-GW2331(ácido
2-(4-[2-(3-[2,4-Difluorofenil]-1-heptilureido)-etil]fenoxi)-2-metilbutírico).
(S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997).
Un ensayo de enlace para el PPAR\alpha podría
llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los cDNA que
codifican el dominio de enlace al ligando putativo del PPAR\alpha
humano (aminoácidos 167-468) (Sher,T., Yi, H.-F.,
McBride, O. W.& González, F. J. (1993) Biochemistry 32,
5598-5604) se amplifican mediante PCR (Reacción de
la Cadena Polimerasa) y se insertan enmarcados en el sitio BamHI del
plásmido pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble
de las proteínas de fusión GST-hPPAR\alpha o
glutatión S-transferasa (GST) sólo se sobreexpresan
en las células de E. coli BL21(DE3)pLysS y se
purificó a partir de extractos de bacteria como se describe en (S.
Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997),
4318-4323).
Ensayos de Filtración en Gel: 30 ml de
GST-hPPAR\alpha-LBD 90 nM se
mezclaron con 20 ml de ^{3}H-GW2331 50 nM con o
sin 5 ml de compuestos de prueba 10 mM en el tampón de enlace que
contenía Tris 10 mM, KCl 50 mM, Tween 20 al 0,05% y DTT 10 mM. Las
mezclas de reacción se incubaron en placas de 96 pocillos durante 2h
a temperatura ambiente. Después se cargaron 50 ml de las mezclas de
reacción en un bloque de filtración de gel de 96 pocillos (siguiendo
las instrucciones de fabricación) (EdgeBioSystems). El bloque se
colocó en lo alto de una placa limpia de 96 pocillos y se centrifugó
a 1.500 rpm durante 2 min. El bloque se descartó. Se añadieron 100
ml de fluido de Centelleo a cada pocillo de la placa de 96 pocillos.
Después del equilibrado durante toda la noche, la placa se contó en
el contador Microbeta (Wallac.).
Ensayo Homogéneo de Enlace de <Proximidad
por Centelleo. Para el análisis de Scarchard, se mezclaron
lechos SPA revestidos con glutatión (1,5 mg/ml) (Amersham) con
GST-hPPAR\alpha-LBD (10 mg/ml) en
el tampón de enlace. La suspensión resultante se incubó a
temperatura ambiente con agitación durante 15 min. Después se
añadieron 20 ml de la suspensión en 30 ml de tampón de enlace que
contenía diversas cantidades de
^{3}H-GW2331(10-500 nM). Se
determinó el enlace no específico en presencia de GW2331 100 mM.
Para el ensayo de enlace en competición, se añadieron después 20 ml
de la suspensión en 30 ml del tampón de enlace que contenía
^{3}H-GW2331 75 nM y 0,03~20 mM de los compuestos
de prueba. Para los experimentos de control, los lechos de SPA
revestidos con glutatión (1,5 mg/ml) se revistieron con proteínas
GST (10 mg/ml). Se mezclaron 20 ml de la suspensión con 30 ml de
^{3}H-GW2331 75 nM con o sin GW233110 mM. Los
experimentos anteriores se llevaron todos a cabo en unas placas de
96 pocillos. Las placas selladas con las mezclas de reacción se
dejaron equilibrarse durante 2 h y se contaron en el contador
Microbeta (Wallac.).
La actividad de los compuestos de la invención
como moduladores de PPAR\gamma pueden examinarse en diversos
ensayos preclínicos relevantes in vitro e in vivo, por
ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\gamma
conocido, por ejemplo, [^{3}H]-BRL 49853 (Lehman
L.J. et al, J. Biol. Chem. 270, 12953-12956;
Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 272,
3406-3410 (1997), y Nichols, J. S.; et al
Analytical Biochemistry 257,
112-119(1998)).
Un ensayo de enlace para el PPAR\gamma podría
llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los cDNA que
codifican el dominio de enlace de ligando putativo del PPAR\gamma
humano (aminoácidos 176-477) (Green, M.E. et
al. Gene expression 281-299(1995)) se
amplifican mediante PCR (reacción de cadena de polimerasa) y se
insertan enmarcados en el sitio BamHI del plásmido
pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble de las
proteínas de fusión GST-hPPAR\gamma o glutatión
S-transferasa (GST) sola se sobreexpresó en las
células de E. coli BL21(DE3)pLysS y se purificó
a partir de extractos de bacteria.
Ensayo de Enlace: Las proteínas de fusión
GST-PPAR\gamma-LBD en PBS (5
mg/100 ml/pocillo), se incubaron en las placas de 96 pocillos
revestidos con glutatión durante 4 horas. Las proteínas no enlazadas
se descartaron entonces y las placas se lavaron dos veces con el
tampón de lavado (Tris 10 mM, KCl 50 mM y Tween-20
al 0,05%). 100 ml de mezclas de reacción que contenían
^{3}H-BRL-49853 60 nM y 10 mM de
los compuestos de prueba (10 ml de compuestos 0,1 mM para cada
pocillo de las placas pequeñas) en el tampón de enlace (Tris 10 mM,
KCl 50 mM y DTT 10 mM) se añadieron entonces e incubaron a
temperatura ambiente durante 2,5h. Las mezclas de reacción se
descartaron y las placas se lavaron dos veces con el tampón de
lavado. Se añadieron 100 ml de fluido de centelleo a cada pocillo y
las placas se contaron en un contador-\beta.
La actividad de los compuestos de la invención
como moduladores de PPAR\delta puede examinarse en diversos
ensayos relevantes preclínicos in vitro e in vivo
(Véase las referencias al documento WO 97/28149; Brown P. et
al Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)),
por ejemplo, usando un punto de referencia con un modulador de
PPAR\delta conocido, por ejemplo [^{3}H_{2}] GW2433 o
[^{3}H_{2}] Compuesto X
El ensayo de enlace de hPPAR\delta comprende
las etapas de:
(a) preparar muestras de ensayo múltiple
incubando alícuotas separadas del receptor hPPAR\delta con un
compuesto de prueba en TEGM que contiene 5-10% de
lisato citoplásmico de células COS-1 y
([^{3}H]Compuesto X, 17 Ci/mmol) marcado 2,5 nM durante un
mínimo de 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 16
horas, a 4ºC, en las que la concentración del compuesto de prueba en
cada muestra de prueba es diferente, y preparando una muestra de
control incubando una alícuota separada adicional del receptor de
HPPAR\delta en las mismas condiciones aunque sin el compuesto de
prueba; después
(b) eliminando el ligando no enlazado añadiendo
carbón revestido con dextrano/gelatina para cada muestra mientras se
mantienen las muestras a 4ºC y dejando pasar al menos 10 minutos,
después
(c) someter cada una de las muestras de prueba y
la muestra de control de la etapa (b) a centrifugado a 4ºC hasta que
el carbón se peletice; después
(d) contar una parte de la fracción sobrenadante
de cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la
etapa (c) en un contador de centelleo líquido y analizar los
resultados para determinar el IC_{50} del compuesto de prueba.
En el ensayo de enlace de hPPAR\delta, se
preparan preferiblemente al menos cuatro muestras de prueba de
concentraciones variables de un solo compuesto de prueba para
determinar el IC_{50}.
Los compuestos útiles según la invención pueden
administrarse a un paciente en una variedad de formas adaptadas a la
ruta de administración elegida, es decir, oral o parenteralmente. La
administración parenteral a este respecto incluye la administración
por las siguientes rutas: intravenoso, intramuscular, subcutáneo,
intraocular, intrasinovial, de manera transepitelial que incluye
transdérmico, oftálmico, sublingual y bucal; tópicamente que incluye
oftálmico, dérmico, ocular, rectal e inhalación nasal por medio de
insuflado y aerosol y sistémico rectal.
El compuesto activo puede administrarse de forma
oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo
comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina
con cáscara dura o blanda, o puede comprimirse en comprimidos, o
puede incorporarse directamente con la comida en la dieta. Para la
administración terapéutica oral, el compuesto activo puede
incorporarse con excipiente y usarse en forma de comprimidos
ingeribles, comprimidos bucales, grageas, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, galletas o similares. Dichas composiciones y
preparados contendrían al menos el 0,1% del compuesto activo. El
porcentaje de las composiciones y preparados puede variarse, por
supuesto, y puede ser convenientemente de aproximadamente 2% a
aproximadamente 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto
activo en dichas composiciones útiles terapéuticamente es tal que se
obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones o preparados
preferidos según la presente invención se preparan para que una
forma unitaria de dosificación oral contenga entre aproximadamente
50 y 300 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, grageas, píldoras, cápsulas y
similares pueden contener además lo siguiente: Un ligante tal como
goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente
edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, pueden añadirse,
o un agente de sabor tal como menta, aceite de té de Canadá o aroma
de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula,
puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido. Otros materiales diversos pueden estar presentes como
revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la
unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o
cápsulas pueden recubrirse con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o
elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente
edulcorante metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y
aroma tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier
material usado para preparar cualquier forma de unidad de
dosificación debe ser farmacéuticamente pura y esencialmente no
tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo
puede incorporarse en preparados y formulaciones de liberación
sostenida.
El compuesto activo puede administrarse además
de forma parenteral o peritoneal. Las disoluciones del compuesto
activo como una base libre o sal farmacológicamente aceptable puede
prepararse en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo como
hidroxipropil-celulosa. También puede prepararse la
dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas y
en aceites. En condiciones normales de almacenaje y uso, estos
preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que se pueda
inyectar con jeringa fácilmente. Debe ser estable en las condiciones
de fabricación y almacenaje, y se debe proteger frente a la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), sus mezclas
adecuadas y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede
mantener, por ejemplo, usando un revestimiento tal como lecitina,
manteniendo el tamaño de partículas necesario en el caso de la
dispersión, y usando tensioactivos. La prevención de la acción de
microorganismos se puede lograr mediante diferentes agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos
casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo,
azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables de agentes que retrasan la absorción, por
ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el
disolvente adecuado, con varios de los otros ingredientes antes
enumerados, según sea necesario, seguido de esterilización por
filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando
los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo
estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros
ingredientes necesarios de los enumerados antes. En el caso de
polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables
estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío
y al técnica de liofilización, que dan un polvo del ingrediente
activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su
disolución previamente esterilizada por filtración.
Los compuestos terapéuticos útiles según esta
invención, pueden administrarse a un paciente solos o en combinación
con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se anota
anteriormente, cuya proporción se determina por la solubilidad y la
naturaleza química del compuesto, la ruta de administración elegida
y la práctica farmacéutica estándar.
El médico determinará la dosis de los presentes
agentes terapéuticos que serán los más adecuados para la profilaxis
o tratamiento y variará con la forma de administración y el
compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente
particular bajo tratamiento. Generalmente se deseará iniciar el
tratamiento con pequeñas dosis mediante pequeños incrementos hasta
que se alcance el efecto óptimo según las circunstancias. La dosis
terapéutica será generalmente de 0,1 a 100 mM/día o de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal
por día, o 10 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por
día, o más preferiblemente 30 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal por día, y mayor, aunque puede administrarse en varias
unidades de dosificación diferentes. Se requieren mayores dosis para
la administración oral.
Los compuestos útiles según la invención pueden
administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, con el fin de
obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden
responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden
considerarse adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En
el caso de otros pacientes, puede ser necesario proporcionar
tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día,
de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en
particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por
vía oral de 1 a 4 veces al día. Se entiende que, para otros
pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis
diarias.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente
que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los
objetos de la invención y obtener los fines y ventajas mencionadas,
además de las inherentes en el documento. Los compuestos,
composiciones y métodos descritos en el documento están presentes
como representativos de las realizaciones preferidas, o pretenden
ser ejemplares y no están previstos como limitaciones al alcance de
la presente invención.
Los compuestos terapéuticos útiles según esta
invención, pueden administrarse a un paciente solos o en combinación
con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se anota
anteriormente, cuya proporción se determina por la solubilidad y la
naturaleza química del compuesto, la ruta de administración elegida
y la práctica farmacéutica estándar.
El médico determinará la dosis de los presentes
agentes terapéuticos que serán los más adecuados para la profilaxis
o tratamiento y variará con la forma de administración y el
compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente
particular bajo tratamiento. Generalmente se deseará iniciar el
tratamiento con pequeñas dosis mediante pequeños incrementos hasta
que se alcance el efecto óptimo según las circunstancias. La dosis
terapéutica será generalmente de 0,1 a 100 mM/día o de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal
por día, o 10 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por
día, o más preferiblemente 30 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal por día, y mayor, aunque puede administrarse en varias
unidades de dosificación diferentes. Se requieren mayores dosis para
la administración oral.
Los compuestos útiles según la invención pueden
administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, con el fin de
obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden
responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden
considerarse adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En
el caso de otros pacientes, puede ser necesario proporcionar
tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día,
de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en
particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por
vía oral de 1 a 4 veces al día. Se entiende que, para otros
pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis
diarias.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente
que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los
objetos de la invención y obtener los fines y ventajas mencionadas,
además de las inherentes en el documento. Los compuestos,
composiciones y métodos descritos en el documento están presentes
como representativos de las realizaciones preferidas, o pretenden
ser ejemplares y no están previstos como limitaciones al alcance de
la presente invención.
Claims (21)
1.Un compuesto seleccionado del grupo
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, seleccionado del grupo que consiste en
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a
3, que es
5. Un compuesto, que es
6. Un compuesto, que es
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6
para usar como un medicamento.
9. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento que tiene
actividad enlazante al ligando PPAR.
10. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de enfermedades asociadas con un nivel fisiológico
perjudicial en sangre de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos.
11. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de hiperglicemia.
12. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de diabetes.
13. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de la diabetes de Tipo II.
14. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento del trastorno fisiológico hiperinsulinismo.
15. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento del Síndrome X.
16. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de la resistencia a la insulina.
17. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
18. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de ateroesclerosis.
19. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de hiperlipidemia.
20. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el
tratamiento de hipertensión.
21. Un medicamento que comprende un compuesto
según las reivindicaciones 1 a 6.
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