ES2261202T3 - Derivados de acido de triarilo como ligandos para el receptor ppar. - Google Patents

Derivados de acido de triarilo como ligandos para el receptor ppar.

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ES2261202T3
ES2261202T3 ES00930210T ES00930210T ES2261202T3 ES 2261202 T3 ES2261202 T3 ES 2261202T3 ES 00930210 T ES00930210 T ES 00930210T ES 00930210 T ES00930210 T ES 00930210T ES 2261202 T3 ES2261202 T3 ES 2261202T3
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Zaid Jayyosi
Gerard M. Mcgeehan
Michael F. Kelley
Richard F. Labaudiniere
Litao Zhang
Thomas J. Caulfield
Anne Minnich
Mark Bobko
Robert Morris
Robert D. Groneberg
Daniel G. Mcgarry
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

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Description

Derivados de ácido de triarilo como ligandos para el receptor PPAR.
Antecedentes de la invención
Esta invención está dirigida al uso de derivados de ácido de triarilo y sus composiciones farmacéuticas como ligantes al receptor del ligando PPAR. Los ligantes al receptor del ligando PPAR de esta invención son útiles como agonistas o antagonistas del receptor de PPAR.
Campo de la invención
Los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) pueden subdividirse en tres subtipos, a saber: PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma. Estos están codificados mediante diferentes genes (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Además, existen también 2 isoformas de PPAR\gamma, PPAR\gamma, y \gamma_{2}. Estas 2 proteínas difieren en sus 30 aminoácidos NH_{2} -terminales y son el resultado del uso promotor alternativo y montaje de mRNA diferencial (Vidal-Puig, Jiménez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).
Los procesos biológicos modulados por PPAR son aquellos modulados por receptores o combinaciones de receptores, que son sensibles a los ligandos del receptor de PPAR descritos en este documento. Estos procesos incluyen, por ejemplo, transporte de lípidos en plasma y catabolismo de ácidos grasos, regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en sangre, que están implicados en la hipoglicemia/hiperinsulinismo (resultando de, por ejemplo, función anormal de células beta pancreáticas, tumores secretores de insulina y/o hipoglicemia autoinmune debida a autoanticuerpos frente a la insulina, al receptor de insulina o autoanticuerpos que son estimulantes de las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que lleva a la formación de placas arteroescleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia o diferenciación de adipocitos.
La obesidad es una acumulación excesiva de tejido adiposo. Un trabajo reciente en esta área indica que el PPAR\gamma juega un papel central en la expresión y diferenciación del gen del adipocito. El exceso de tejido adiposo está asociado con el desarrollo de enfermedades médicas serias, por ejemplo, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria, hiperlipidemia y ciertas malignidades. El adipocito puede influir también en la homeostasis de glucosa mediante la producción del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha) y otras moléculas.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), o diabetes Tipo II, es la forma más común de diabetes, con el 90-95% de pacientes hiperglicémicos experimentando esta forma de la enfermedad. En la NIDDM parece haber una reducción en la masa de células-\beta pancreáticas, varios defectos distintos en la secreción de insulina o una disminución en la sensibilidad del tejido a la insulina. Los síntomas de esta forma de diabetes incluye fatiga, orinado frecuente, sed, visión borrosa, infecciones frecuentes y curado lento de llagas, daño del nervio diabético y enfermedad renal.
La resistencia a las acciones metabólicas de la insulina es una de las características clave de la diabetes no dependiente de insulina (NIDDM). La resistencia a la insulina se caracteriza por la absorción disminuida y la utilización de glucosa en los órganos diana sensibles a la insulina, por ejemplo, adipocitos y músculo esquelético, y por la inhibición disminuida del rendimiento de la glucosa hepática. La deficiencia funcional de insulina y el fallo de la insulina para suprimir el rendimiento de la glucosa hepática da por resultado la rápida hiperglucemia. Las células-\beta pancreáticas compensan la resistencia a la insulina secretando mayores niveles de insulina. Sin embargo, las células-\beta son incapaces de mantener este alto rendimiento de insulina, y, en ocasiones, la secreción de insulina inducida por glucosa cae, llevando al deterioro de la homeostasis de glucosa y al posterior desarrollo de diabetes abierta.
La hiperinsulinemia también está relacionada con la resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y aumento de concentración en plasma de lipoproteínas de baja densidad. La asociación de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia con estos trastornos metabólicos se ha denominado "Síndrome X", y se ha relacionado fuertemente con un aumento del riesgo de hipertensión y enfermedad de la arteria coronaria.
La metformina se conoce en la técnica por usarse en el tratamiento de diabetes en seres humanos (Patente de EE.UU. núm. 3.174.901). La metformina actúa ante todo para disminuir la producción de glucosa del hígado. El Troglitazone® se conoce por trabajar ante todo en la mejora de la capacidad del músculo esquelético para responder a la insulina y disminuir la glucosa. Se sabe que la terapia de combinación que comprende metformina y troglitazona puede usarse en el tratamiento de anormalidades asociadas con la diabetes (DDT 3:79-88, 1998).
Se ha encontrado que los activadores de PPAR\gamma, en particular Troglitazone®, convierten el tejido canceroso a células normales en liposarcoma, un tumor de la grasa (PNAS 96:3951-3956, 1999). Además, se ha sugerido que los activadores de PPAR\gamma pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer de mama y colon (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).
Además, los activadores de PPAR\gamma, por ejemplo Troglitazone®, se han implicado en el tratamiento del síndrome del ovario policístico (PCO). Este es un síndrome de las mujeres que se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo. Las mujeres con este síndrome a menudo tienen resistencia a la insulina y un riesgo mayor para el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina. (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299,1996.
Además, se ha descubierto recientemente que los activadores de PPAR\gamma aumentan la producción de progesterona e inhiben la esteroidogénesis en los cultivos celulares granulosos, y por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de climactérico. (Patente de Estados Unidos 5.814.647 de Urban et al., 29 de Septiembre, 1998; B. Lohrke et al. Journal of Edocrinology. 159,429-39, 1998). El climactérico se define como el síndrome de cambios endocrinos, somáticos y fisiológicos que se dan en la terminación del periodo reproductor en las mujeres.
Los peroxisomas son orgánulos celulares que juegan un papel en el control del potencial redox y tensión oxidativa de las células metabolizando una variedad de sustratos tales como peróxido de hidrógeno. Hay un número de trastornos asociados con la tensión oxidativa. Por ejemplo, la respuesta inflamatoria al daño del tejido, patogénesis de enfisema, daño del órgano asociado a isquemia (shock), daño cardiaco inducido por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por medicamentos, arteriosclerosis, y daños de pulmón hiperóxico, están cada una asociada con la producción de especies reactivas de oxígeno y un cambio en la capacidad reductora de la célula. Por lo tanto, se prevé que los activadores de PPAR\alpha, entre otras cosas, regulen el potencial redox y la tensión oxidativa en las células, pudiendo ser eficaces en el tratamiento de estos trastornos (Poynter et al, J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
También se ha descubierto que los agonistas de PPAR\alpha inhiben la transcripción mediada por NF\kappaB, modulando así diversas respuesta inflamatorias tales como las rutas enzimáticas inducibles de óxido nítrico sintasa (NOS) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. T al, 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10.151-9) y poder usarse así en la intervención terapéutica de una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y otras patologías (Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al, Nature, 393, 790-3, 1998).
Los proliferadores de peroxisoma activan el PPAR, que por turnos, actúa como un factor de transcripción, y provoca diferenciación, crecimiento celular y proliferación de peroxisomas. También se ha pensado que los activadores de PPAR juegan un papel en la hiperplasia y la carcinogénesis, además de alterar la capacidad enzimática de las células animales, tales como células de roedor, aunque estos activadores de PPAR parecen tener mínimos efectos negativos en las células humanas (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). La activación de PPAR da por resultado el rápido aumento de gamma-glutamil-transpeptidasa y catalasa.
El PPAR\alpha se activa por un número de ácidos grasos de cadena media y larga y está implicado en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos en tejidos tales como hígado, corazón, músculo esquelético y tejido adiposo marrón (Isseman and Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Los activadores PPAR\alpha farmacológicos, por ejemplo fenofibrato, clofibrato, genzibrozil y bezafibrato, también están implicados en la reducción sustancial en plasma de triglicéridos junto con la reducción moderada de colesterol LDL, y se usan particularmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. El PPAR\alpha se conoce también por estar implicado en trastornos inflamatorios. (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
El receptor nuclear humano PPAR\delta se ha clonado a partir de una bibliografía de cDNA de célula de osteosarcoma humano y se describe totalmente en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), cuyos contenidos se incorporan por la presente en este documento por referencia. Debe anotarse que PPAR\delta también está referido en la bibliografía como PPAR\beta y como NUC1, y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor. Por ejemplo, en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641,1992, el receptor está referido como NUC1. PPAR\delta se observa en tejidos tanto de embrión como de adulto. Este receptor se ha presentado por estar implicado en la regulación de la expresión de algunos genes específicos de las grasas, y juega un papel en el proceso adipogénico (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
La enfermedad arteriosclerótica se conoce por estar provocada por un número de factores, por ejemplo, hipertensión, diabetes, bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), y altos niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL). Además de la reducción del riesgo por medio de los efectos en las concentraciones de lípidos en plasma y otros factores de riesgo, los agonistas de PPAR\alpha ejercen efectos ateroprotectores directos (Frick, M. H.,et al. 1997. Circulation 96:2137-2143, de Faire, et al. 1997. Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl 1:257-63:257-
263).
Se ha descubierto recientemente que los agonistas de PPAR\delta son útiles para elevar los niveles de HDL y por lo tanto, útiles en el tratamiento de las enfermedades arterioscleróticas. (Leibowitz et al.; documento WO/9728149). Las enfermedades atereoscleróticas incluyen enfermedad vascular, enfermedad coronaria del corazón, enfermedad cerebrovascular y enfermedad de los vasos periféricos. La enfermedad coronaria del corazón incluye muerte CHD, infarto de miocardio y revascularización coronaria. La enfermedad cerebrovascular incluye apoplejía isquémica o hemorrágica y ataques isquémicos transitorios.
Los subtipos de PPAR\gamma están implicados en la activación de la diferenciación de adipocitos, y no están implicados en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en el hígado. La activación de PPAR\gamma está implicada en la diferenciación de adipocitos a través de la activación de la expresión del gen específico del adipocito (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). Las secuencias de DNA para los receptores de PPAR\gamma se describen en Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996). Aunque los proliferadores de peroxisoma, incluyendo fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcriptora de los PPAR, solo los derivados de prostaglandina J_{2} tales como el metabolito de ácido araquidónico 15-desoxi-delta^{12},14-prostaglandina J_{2} (15d-PGJ_{2}) se han identificado como ligandos naturales específicos para el subtipo PPAR\gamma, que además enlaza tiazolidinadionas. Esta prostaglandina activa la adipogénesis dependiente de PPAR\gamma, aunque activa PPAR\alpha solo a concentraciones altas (Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83:813-819, 1995). Es bastante evidente que los subtipos de la familia de PPAR son distintos de una a otra respuesta farmacológica a los ligandos.
Se ha sugerido que los compuestos que activan tanto PPAR\alpha como PPAR\gamma serían potentes medicamentos hipotrigliceridémicos, que podrían usarse en el tratamiento de dislipidemia asociada con ateroesclerosis, diabetes mellitus no dependiente de insulina, Síndrome X,. (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) e hiperlipidemia familiar combinada (FCH). El síndrome X es el síndrome caracterizado por un estado de resistencia inicial a la insulina, que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia disminuida a la glucosa, que puede progresar a diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes Tipo II), caracterizado por hiperglicemia. FCH está caracterizado por hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia dentro del mismo paciente y familia.
La presente invención se dirige a una serie de compuestos que son útiles en la modulación de receptores de PPAR, además de un número de otros usos farmacéuticos asociados con esto.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona nuevos compuestos aromáticos y composiciones farmacéuticas preparadas dentro de que son ligantes al receptor del ligando PPAR, y que son útiles como agonistas o antagonistas de los receptores de PPAR. La invención también incluye el descubrimiento de nuevos usos para compuestos conocidos previamente.
Descripción detallada de la invención
Como se usan anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tiene los siguientes significados:
Definiciones
En la presente memoria descriptiva, el término "compuestos para usar según la invención" y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la fórmula general (I) según se describe antes aquí, expresión que incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, por ejemplo, hidratos, en los casos en los que así lo permita el contexto. De forma similar, la referencia a intermedios, tanto si se reivindican como si no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Para que sea más claro, los casos concretos en los que el contexto lo permita se indican a veces en el texto, aunque estos casos son sólo ilustrativos y no pretenden excluir otros casos en los que el contexto lo permita.
"Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental. De manera alternativa, un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental.
"Paciente" incluye tanto al ser humano como a otros mamíferos.
``Ligante al receptor del ligando "PPAR" significa un ligando que enlaza al receptor de PPAR. Los ligantes al receptor de PPAR de esta invención son útiles como agonistas o antagonistas del receptor de PPAR-\alpha, PPAR-\delta o PPAR-\gamma.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico, relativamente no tóxico, de un compuesto de la presente invención. Una sal puede prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto o haciendo reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal así formada. Sales representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, laurilsulfato y similares. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, cuyos contenidos se incorporan por la presente en adelante por referencia.)
"Tratamiento" significa el alivio o prevención parcial o completa de uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con la actividad de PPAR.
El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto de inducir o bien directamente (enlazando al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para un ligando o un inductor que promueve la producción de un ligando a partir de un precursor), la expresión de un(os) gen(es) mantenidos bajo control hormonal, o reprimir la expresión de un(os) gen(es) mantenidos bajo dicho control.
El término "obesidad" se refiere generalmente a individuos que están al menos aproximadamente 20-30% por encima del peso medio para la edad, sexo y altura de la persona. Técnicamente, "obeso" se define, para hombres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor que 27,3 kg/m^{2}. Los expertos en la técnica reconocen fácilmente que el método de la invención no está limitado a aquellos que entran dentro del criterio anterior. De hecho, el método de la invención puede además practicarse ventajosamente por individuos que están fuera de estos criterios tradicionales, por ejemplo, los aquellos que son propensos a la obesidad.
La frase "cantidad eficaz a niveles menores de glucosa en sangre" se refiere a niveles de un compuesto suficiente para proporcionar concentraciones circulantes suficientemente altas para lograr el efecto deseado. Dicha concentración cae típicamente en el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM, prefiriéndose con concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500 nM.
La frase "cantidad eficaz a niveles menores de triglicéridos" se refiere a niveles de un compuesto suficiente para proporcionar concentraciones circulantes suficientemente altas para lograr el efecto deseado. Dicha concentración cae típicamente en el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM; prefiriéndose con concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500 nM.
Realizaciones preferidas
Las realizaciones preferidas según la invención incluyen el uso de los compuestos según la reivindicación 1 (y sus composiciones farmacéuticas) como ligantes para los receptores de PPAR.
Más particularmente, el uso de compuestos según la reivindicación 1 que enlazan al receptor de PPAR-\alpha,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan al receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan al receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan al PPAR-\alpha y al receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan al PPAR-\alpha y al receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que enlazan al PPAR-\gamma y al receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como agonistas del receptor de PPAR,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\alpha
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como agonistas del receptor, tanto de PPAR-\alpha como de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como agonistas del receptor, tanto de PPAR-\alpha como de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como agonistas del receptor, tanto de PPAR-\gamma como de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan tanto como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha como agonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan tanto como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan tanto como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan tanto como agonistas del receptor de PPAR-\alpha como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan tanto como agonistas del receptor de PPAR-\alpha como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan tanto como agonistas del receptor de PPAR-\gamma como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como antagonistas del receptor de PPAR,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como antagonistas del receptor, tanto de PPAR-\alpha como de
PPAR-\gamma,
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como antagonistas del receptor, tanto de PPAR-\alpha como de
PPAR-\delta, y
compuestos según la reivindicación 1 que actúan como antagonistas del receptor, tanto de PPAR-\gamma como de
PPAR-\delta.
Una realización según la invención está dirigida a tratar a pacientes que sufren un trastorno fisiológico capaz de modularse mediante un compuesto según la reivindicación 1 que tiene actividad enlazante con el ligando PPAR, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Trastornos fisiológicos capaces de modularse así incluyen, por ejemplo, diferenciación celular para producir células de acumulación de lípidos, regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en sangre, que están implicados en la hipoglicemia/hiperinsulinismo (resultando de, por ejemplo, función anormal de las células beta pancreáticas, tumores secretores de insulina y/o hipoglicemia autoinmune debido a autoanticuerpos a la insulina, autoanticuerpos al receptor de insulina, o autoanticuerpos que son estimulantes para las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que lleva a la formación de placas ateroescleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, expresión de genes de adipocito, diferenciación de adipocitos, reducción en la masa de células-\beta pancreáticas, secreción de insulina, sensibilidad del tejido a la insulina, crecimiento celular de liposarcoma, anovulación crónica, hiperandrogenismo, producción de progesterona, esteroidogénesis, potencial redox y tensión oxidativa en las células, producción de óxido nítrico sintasa (NOS), aumento de gamma glutamil-transpeptidasa, catalasa, triglicéridos en plasma, niveles de colesterol HDL y LDL y simi-
lares.
Otra realización según la invención está dirigida a un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico perjudicial de insulina en sangre, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos.
Una realización según la invención está dirigida a tratar a pacientes que sufren un trastorno fisiológico asociado con niveles fisiológicamente perjudiciales de triglicéridos en sangre, administrando al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización según la invención es el uso de compuestos según la reivindicación 1 y sus composiciones farmacéuticas como agentes anti-diabéticos, anti-lipidémicos, anti-hipertensores o anti-arterioscleróticos, o en el tratamiento de la obesidad.
Otra realización según la invención está dirigida a un método para tratar la hiperglicemia en un paciente, administrando al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz a menores niveles de glucosa en sangre de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la forma de hiperglicemia tratada de acuerdo con esta invención es la diabetes de Tipo II.
Otra realización según la invención está dirigida a un método para reducir los niveles de triglicéridos en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz (a menores niveles de triglicéridos) de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está dirigida a un método para tratar el hiperinsulinismo en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está dirigida a un método para tratar la resistencia a la insulina en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está dirigida a un método para tratar la enfermedad cardiovascular, tal como arteriosclerosis en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Otra realización según la invención está dirigida a tratar la hiperlipidemia en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está dirigida a tratar la hipertensión en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está dirigida a tratar trastornos alimentarios en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El tratamiento de los trastornos alimentarios incluye la regulación del apetito y/o ingestión de alimentos en pacientes que sufren de trastornos de baja alimentación tales como anorexia nerviosa además de trastornos por exceso de alimentación tales como la obesidad y la anorexia bulimia.
Otra realización según la invención está dirigida a un método para tratar un estado de enfermedad asociado con bajos niveles de HDL, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las enfermedades asociadas con bajos niveles de HDL incluyen enfermedades de ateroesclerosis.
Otra realización según la invención está dirigida a tratar el síndrome del ovario policístico que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está dirigida a tratar el climatérico que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización según la invención está dirigida a tratar enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema o bronquitis crónica), o asma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una nueva composición farmacéutica que sea eficaz, en y de si misma, para la utilización en una terapia de combinación beneficiosa, ya que incluye una pluralidad de ingredientes activos que pueden utilizarse de acuerdo con la invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, en el que la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente hipoglicémico adicional.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, en el que la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de biguanidina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, en el que la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de metformina.
La invención proporciona además equipos o envases sencillos que combinan dos o más ingredientes activos útiles en el tratamiento de la enfermedad. Un equipo puede proporcionar (solo o en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable), un compuesto según la reivindicación 1 y un agente hipoglicémico adicional (solo o en combinación con diluyente o vehículo).
Hay muchos agentes hipoglicémicos conocidos en la técnica, por ejemplo insulina; biguanidinas, tales como metformina y buformina; sulfonilureas, tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y gliclazida; tiazolidinadionas, tales como troglitazona; inhibidores de \alpha-glicosidasa, tal como acarbosa y miglatol; y agonistas del adrenorreceptor B_{3} tales como CL-316.243.
Ya que se sabe que las sulfonilureas son capaces de estimular la liberación de insulina, aunque no son capaces de actuar en la resistencia a la insulina, y compuestos de Fórmula I son capaces de actuar en la resistencia a la insulina, se prevé que una combinación de estos medicamentos podría usarse como un remedio para las enfermedades asociadas tanto con la deficiencia en la secreción de insulina y resistencia a la insulina.
Por lo tanto, la invención proporciona además un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende administrar un compuestos según la reivindicación 1 y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales seleccionados del grupo que consiste en sulfonilureas, biguanidinas, tiazolidinadionas, agonistas del B_{3} adrenorreceptor; inhibidores de \alpha-glicosidasa e insulina.
La invención proporciona además un método para tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 y una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipicida y gliclacida.
La invención proporciona además un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 y una biguanidina seleccionada del grupo que consiste en metformina y buformina.
La invención proporciona además un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 y un inhibidor de \alpha-glicosidasa seleccionado del grupo que consiste en acarbosa y miglatol.
La invención proporciona además un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 y una tiazolidinadiona, por ejemplo, troglitazona.
Como se indica anteriormente, un compuesto según la reivindicación 1 puede administrarse solo o en combinación con uno o más agentes hipoglicémicos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto según la reivindicación 1 y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales, además de la administración del compuesto según la reivindicación 1, y cada agente hipoglicémico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto según la reivindicación 1 y un agente hipoglicémico pueden administrarse a un paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula, o administrarse cada agente en formulaciones de dosificación oral separadas. Donde se usan formulaciones de dosificación separadas, el compuesto según la reivindicación 1 y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, al mismo tiempo o en tiempos escalonados de manera separada, es decir, secuencialmente.
Por ejemplo, el compuesto según la reivindicación 1 puede administrarse en combinación con uno o más de los siguientes agentes hipoglicémicos adicionales: insulina; biguanidinas, tales como metformina y buformina; sulfonilureas, tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y gliclazida; tiazolidinadionas, tales como troglitazona; inhibidores de \alpha-glicosidasa tales como acarbosa y miglatol; o agonistas del adrenorreceptor B_{3} tal como CL-316.243.
El compuesto según la reivindicación 1 se administra preferiblemente con una biguanidina, en particular, metformina.
Los compuestos según la invención se seleccionan del grupo que consiste en
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Un compuesto preferido según la invención se selecciona del grupo que consiste en
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Un compuesto más preferido según la invención se selecciona del grupo que consiste en
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Un compuesto preferido según la invención que es selectivo para el PPAR\alpha se selecciona del grupo que consiste en
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Esta invención abarca además todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención descritas en esta memoria.
Compuestos útiles según esta invención pueden prepararse en segmentos como es habitual para una molécula de cadena larga. De este modo es conveniente sintetizar estas moléculas empleando reacciones de condensación en los sitios A, B y D de la molécula. Los compuestos según la reivindicación 1 pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por los que se entiende métodos usados hasta ahora o descritos en la bibliografía. Los compuestos según la reivindicación 1 se pueden preparar mediante procedimientos reconocidos a partir de compuestos conocidos o intermedios fácilmente preparables.
Compuestos útiles según la invención se pueden preparar también mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos utilizados hasta ahora o descritos en la bibliografía, por ejemplo los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas en adelante, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar según la práctica estándar, para ejemplos véase T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, los compuestos útiles según la invención se pueden preparar por interconversión de otros compuestos de la invención.
Un compuesto de la invención que incluye un grupo que contiene uno o más átomos de anillo de nitrógeno, preferiblemente imina (=N-), puede convertirse al compuesto correspondiente en el que uno o más átomos de anillo de nitrógeno del grupo se oxidan a un N-óxido, preferiblemente reaccionando con un perácido, por ejemplo ácido peracético, en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo, preferiblemente a temperatura elevada.
Los productos de esta invención pueden obtenerse como mezclas racémicas de sus isómeros dextro y levógiros, ya que puede estar presente al menos un átomo de carbono asimétrico. Cuando están presentes dos átomos de carbono asimétricos, el producto puede existir en mezclas de diastereómeros en base a las configuraciones sin y anti. Estos diastereómeros pueden separarse mediante cristalización fraccionada. Cada diastereómero puede resolverse entonces en isómeros ópticos dextro y levógiros mediante métodos convencionales.
También será obvio para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de Fórmula I pueden exhibir isomería geométrica. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que presentan un resto alquenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos individuales y estereoisómeros y sus mezclas.
Dichos isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o pueden prepararse por separado a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios, por ejemplo, mediante la aplicación o adaptación de métodos descritos en este documento.
La resolución puede llevarse a cabo de la mejor manera en la etapa intermedia donde es conveniente combinar el compuesto racémico con un compuesto ópticamente activo mediante la formación de una sal, la formación de un éster o la formación de una amida, para formar dos productos diastereoméricos. Si se añade un ácido a una base ópticamente activa, entonces se producen dos sales diastereoméricas que poseen diferentes propiedades y diferentes solubilidades, y pueden separarse mediante cristalización fraccionada. Cuando las sales se han separado completamente mediante cristalización repetida, la base se separa mediante hidrólisis ácida y se obtienen ácidos enantioméricamente purificados.
Los compuestos útiles según la presente invención son útiles en forma de base o ácido libre o en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas las formas se hayan dentro del alcance de la invención.
Donde se sustituye un compuesto útil según la invención con un resto básico, se forman sales de adición de ácido, y son sencillamente una forma más conveniente para su uso; en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente se suma al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, las que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos farmacéuticos beneficiosos de estos compuestos en la base libre no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. A pesar de que se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio, tal como por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o cuando se usa como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante procesos de intercambio de iones. Las sales farmacéuticamente aceptables útiles dentro del alcance de la invención son aquellas derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico; ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y otros similares. Las correspondientes sales de adición de ácidos comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruro e hidrobromuro, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isotionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
Las sales de adición de ácido de los compuestos útiles según la invención, se preparan mediante reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan o bien disolviendo la base libre en una disolución acuosa o en alcohólica-acuosa o en otros disolventes adecuados que contengan el ácido apropiado y aislando la sal mediante la evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base y ácido libre en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante la concentración de la solución.
Los compuestos útiles según la invención pueden regenerarse a partir de las sales de adición de ácidos mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales útiles según la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un álcali, por ejemplo, una disolución acuosa de bicarbonato sódico o una disolución acuosa de amoníaco.
Donde el compuesto útil según la invención se sustituye con un resto ácido, puede formarse sales de adición de base y son simplemente una forma de uso más conveniente; en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente se suma a la forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de bases incluyen preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos farmacéuticos beneficiosos en la actividad de los compuestos de la presente invención en el ácido libre no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables útiles según la invención, incluyen por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, que incluyen aquellas derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, dietilamina, N-bencilfenetilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y otras
similares.
Las sales metálicas de los compuestos útiles según la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto un compuesto reactivo de tipo hidruro, hidróxido, carbonato o similar del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como acetato de etilo. Normalmente dichas reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, aunque si se desea se pueden llevar a cabo con calefac-
ción.
Las sales de amina de los compuestos útiles según la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma ácida libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, con éteres tales como tetrahidrofurano, con nitrilos tales como acetonitrilo, o con cetonas tales como la acetona. Las sales de aminoácido pueden prepararse de forma similar.
Las sales de adición de base de los compuestos útiles según la invención pueden regenerarse a partir de las sales mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos parentales útiles según la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de base mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Las formas salinas útiles según la invención incluyen además compuestos que tienen un nitrógeno cuaternario. Las sales cuaternarias se forman por métodos tales como por alquilación de nitrógenos hibridados en sp^{3} o sp^{2} en los compuestos.
Como será evidente para los expertos en la técnica, algunos de los compuestos útiles según la invención no forman sales estables. Sin embargo, las sales de adición de ácido se formarán con mayor probabilidad mediante compuestos útiles según la invención que tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o en el que los compuestos contienen un grupo amino como sustituyente. Sales de adición de ácido preferibles de los compuestos útiles según la invención, son aquellas en las que no existe un grupo ácido lábil.
Además de ser útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos útiles según la invención son útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo por explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos parentales, productos secundarios y/o materiales de partida por técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Diversos sustituyentes en los compuestos útiles según la invención pueden estar presentes en los compuestos de partida, añadidos a cualquiera de los intermedios o añadidos después de la formación de los productos finales por métodos conocidos de reacciones de sustitución o conversión. Si los sustituyentes en si mismos son reactivos, entonces los sustituyentes pueden protegerse a si mismos según las técnicas conocidas en la técnica. Pueden emplearse una variedad de grupos protectores conocidos en la técnica. Ejemplos de muchos de estos posibles grupos pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Por ejemplo, pueden añadirse grupos nitro al anillo aromático por nitración, y el grupo nitro convertirse después en otros grupos, tal como amino, por reducción, y halo por diazotización del grupo amino y sustitución del grupo diazo. Pueden sustituirse grupos acilo en los grupos arilo por acilación de Friedel-Crafts. Los grupos acilo pueden transformarse después a los grupos alquilo correspondientes por varios métodos, que incluyen la reducción de Wolff-Kishner y la reducción de Clemmenson. Pueden alquilarse grupos amino para formar grupos mono y dialquilamino; y pueden alquilarse grupos mercapto e hidroxi para formar los éteres correspondientes. Pueden oxidarse alcoholes primarios mediante agentes oxidantes conocidos en la técnica para formar ácidos carboxílicos o aldehídos, y pueden oxidarse alcoholes secundarios para formar cetonas. Así, pueden emplearse reacciones de sustitución o alteración para proporcionar una variedad de sustituyentes a través de la molécula del material de partida, intermedios o el producto
final.
Los materiales de partida, intermedios y algunos compuestos de la invención se preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplos, métodos descritos en las Patentes de EE.UU. núms. 4.920.132; 4.920.131; y 5.059.610; publicaciones Huang, Fu Chih et al, J. Med. Chem. (1991), 34(5), 1704-7; y Huang, Fu Chih et al, J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1194-200; y los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos
obvios.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, aunque sin limitar, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos según la invención.
Ejemplo 1 2,6-dimetil-benzoato de metilo
A una disolución enfriada (0ºC) de ácido 2,6-dimetilbenzoico (20,2 g, 134 mmoles) en diclorometano (200 mL), se añadió DMF (1 mL) seguido de cloruro de oxalilo (14 mL, 162 mmoles). Tras completar la adición, se retiró el baño frío y se mantuvo la agitación durante 3 h. La disolución resultante se concentró al vacío y el residuo se añadió lentamente a una disolución enfriada (0ºC) que comprendía metanol (200 mL) y trietilamina (40 mL). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. echándose después en una disolución de ácido clorhídrico (400 mL, 2 N) que se extrajo después con éter. El extracto de éter se lavó con disolución de ácido clorhídrico (1 N), disolución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó después sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. MS (EI) 164 (M)^{+}.
Ejemplo 2 2-bromometil-6-metil-benzoato de metilo
A una disolución de 2,6-dimetil-benzoato de metilo (22,0 g, 134 mmoles, ejemplo 1) en CCl_{4} (250 mL), se añadió N-bromo-succinimida (19 g, 107 mmoles) seguido de peróxido de benzoilo (1,0 g, 4,0 mmoles). La disolución resultante se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 20 min. La mezcla de reacción de dejó después enfriar antes de diluirse con éter (200 mL), se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetona al 4% en hexanos) para dar el compuesto del título. Este producto (aproximadamente 85% de pureza, el resto es 2,6-dimetil-benzoato de metilo) se usó sin purificación adicional. MS (EI) 242, 244 (M^{+}, patrón de Br).
Ejemplo 5 2-metil-6-[(3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoato de metilo
A una disolución de 3-hidroxi-fenol (1,5 g, 13,6 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) se añadió 2-(bromometil)-6-metil-benzoato de metilo (0,82 g, 3,4 mmoles, ejemplo 2) seguido de K_{2}CO_{3} (3,76 g, 27,2 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 50ºC y se agitó a esta temperatura durante 90 min., después se enfrió, filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetato de etilo al 5% en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (EI) 272 (M^{+}).
Ejemplo 6 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo
A una disolución de 4-clorometil-2-fenil-oxazol (100 mg, 0,5 mmoles, ejemplo 19) en DMF (2 mL) se añadió 2-metil-6-[(3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoato de metilo (136 mg; 0,5 mmoles, ejemplo 5) seguido de K_{2}CO_{3} (75 mg, 0,54 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 8 h. Esta mezcla se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI) 429 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 6 excepto en el uso del citado haluro de alquilo en lugar de 4-clorometil-2-fenil-oxazol con cualquiera de 2-metil-6-[(3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoato de metilo (etilo o isobutilo) (ejemplo 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6a
2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 446 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 4-clorometil-2-fenil-tiazol (ejemplo 20).
Ejemplo 6b
2-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 382 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetilo.
Ejemplo 6c
2-metil-6-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 431 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo.
Ejemplo 6f
2-[3-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 411 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo.
Ejemplo 6g
2-{3-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metil-benzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 512 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de (3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il)-metilo.
Ejemplo 6r
2-metil-6-{3-[2-(5-metiltiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}benzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 450 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19a).
Ejemplo 6s
2-[3-(2-ciclohexiloxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 436 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-ciclohexiloxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19b).
Ejemplo 6t
2-{3-[2-(3-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metilbenzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 448 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-(3-fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19c).
Ejemplo 6u
2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metilbenzoato de metilo
\quad
MS (ESI) 448 (M+H)^{+}. Preparado a partir de cloruro de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo (ejemplo 19d).
Ejemplo 6w
2-metil-6-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)fenoximetil]benzoato de etilo
\quad
MS (ESI) 458 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 7
Ácido 2-Metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoico
Una disolución de 2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo (1,6 g, 3,8 mmoles, ejemplo 4) en etanol (25 mL), se calentó con una disolución de hidróxido sódico 10 N (4,0 mL, 40 mmoles) a 70ºC durante 14 h. La reacción se enfrió, neutralizó con disolución de HCl 2 N (20 mL) y se concentró para eliminar el etanol. Se añadió acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron para dar un sólido en bruto. El sólido se purificó mediante cromatografía de columna (sílice, metanol al 5 a 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título. Se preparó una muestra analíticamente pura por recristalización en metanol: p.f. 167-168ºC, ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta,15 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,26-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ESI) 400
(M+H)^{+}.
Un conjunto alterno de condiciones que puede usarse para la hidrólisis de un éster de benzoato fue para calentar una disolución 0,1 M del éster en THF/metanol (1:1) con 10 equivalentes de una disolución de hidróxido sódico (10 N) a 60ºC durante 3 h o hasta que desaparezca el material de partida, mientras se monitoriza por análisis de
TLC.
Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 7 excepto por el uso del citado éster en lugar de 2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo.
\newpage
Ejemplo 7e
Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoico
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,30 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) 416 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo (ejemplo 6).
Ejemplo 7f
Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoico
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI) 432 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo (ejemplo 6a).
Ejemplo 7g
Ácido 2-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzoico
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,56 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) 368 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzoato de metilo (ejemplo 6b).
Ejemplo 7h
Ácido 2-metil-6-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoico
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m; 1H), 7,14 (t, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 417 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-6-[3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoato de metilo (ejemplo 6c).
Ejemplo 7k
Ácido 2-[3-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzoico
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) 395 (M-H)^{-}. Preparado a partir de 2-[3-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzoato de metilo (ejemplo 6f).
Ejemplo 7l
Ácido 2-{3-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metilbenzoico
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24-7,41 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI) 496 (M-H)^{-}. Preparado a partir de 2-{3-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metil-benzoato de metilo (ejemplo 6g).
Ejemplo 7w
Ácido 2-metil-6-{3-[2-(5-metiltiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}benzoico
P. f. 129-130ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 436 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-6-{3-[2-(5-metiltiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}benzoato de metilo (ejemplo 6r).
Ejemplo 7x
Ácido 2-[3-(2-ciclohexiloxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzoico
P. f. 158-159ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,73-1,20 (m, 6H). Preparado a partir de 2-[3-(2-ciclohexiloxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzoato de metilo 6s).
\newpage
Ejemplo 7y
Ácido 2-{3-[2-(3-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metilbenzoico
P. f. 152-154ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, 5:1 CDCl_{3}: CD_{3}OD): \delta 7,84 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,64 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-{3-[2-(3-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}-6-metilbenzoato de metilo (ejemplo 6t).
Ejemplo 7z
Ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metilbenzoico
P. f. 159-160ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,32 (d; 2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]fenoximetil}-6-metilbenzoato de metilo (ejemplo 6u).
Ejemplo 7ab
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)fenoximetil]benzoico
P. f. 144-145ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, 3:1 CDCl_{3}:CD_{3}OD): \delta 7,99 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,63 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-6-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]benzoato de etilo (ejemplo 6w).
Ejemplo 7bc
Ácido 2-metil-6-{3-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoximetil}benzoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (m, 2H), 7,43 (m, 3H); 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) 444 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-6-{3-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoximetil}benzoato de metilo (ejemplo 21a).
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Ejemplo de referencia 11
2-(3-([2-Metoxietoxi]-metoxi)-fenoxi])-etanol
A una disolución enfriada (0ºC) de (3-([2-metoxietoxi]-metoxi)-fenoxi])-acetato de t-butilo (1,2 g, 3,8 mmoles, ejemplo 12) en THF (10 mL), se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio (5 mL, 1 M en THF). La disolución resultante se agitó durante 10 min., después se añadió agua (0,2 mL) en gotas, seguido de disolución de NaOH (0,2 mL, 5 M) y agua (0,2 mL). La mezcla resultante se diluyó con éter, se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite que se usó sin purificación adicional. MS (EI)
242 (M)^{+}.
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Ejemplo 11a
2-(5-Metil-2-feniloxazol-4-il)etanol
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11 excepto en el uso de 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)acetato de metilo (ejemplo 32) en lugar de (3-([2-metoxietoxi]-metoxi)-fenoxi])-acetato de t-butilo. MS (ESI) 204 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19 4-Clorometil-2-fenil-oxazol
Se mezcló benzamida (1,21 g, 10 mmoles) con 1,3-dicloroacetona (1,26 g, 10 mmoles) y la mezcla se calentó a 130ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió después, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución de K_{2}CO_{3} (sat.), después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) 194 (M+H, patrón de Cl)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19, exceptuando que se usa la citada amida en lugar de benzamida.
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Ejemplo 19a
Cloruro de 2-(5-Metiltiofen-2-il)oxazol-4-ilmetilo
\quad
MS (ESI) 214, 216 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de 5-metiltiofen-2-carboxamida.
Ejemplo 19b
Cloruro de 2-Ciclohexiloxazol-4-ilmetilo
\quad
MS (ESI) 200, 202 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de ciclohexanocarboxamida.
Ejemplo 19c
Cloruro de 2-(3-Fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo
\quad
MS (ESI) 212, 214 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de 3-fluorobenzamida.
Ejemplo 19d
Cloruro de 2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo
\quad
MS (ESI) 212, 214 (M+H)^{+}, patrón de Cl. Preparado a partir de 4-fluorobenzamida
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Ejemplo 20
4-Clorometil-2-fenil-tiazol
Una disolución de tiobenzamida (1,37 g, 10 mmoles) y 1,3-dicloro-acetona (1,27 g, 10 mmoles) en etanol (25 mL) se calentó a 75ºC y se agitó a esta temperatura durante 1h. La disolución resultante se enfrió, se echó en hielo, después se llevó a pH 8 con disolución de K_{2}CO_{3} (sat.). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto de título. Este producto se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) 210 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 21
{2-Metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoxi)-fenoximetil]-fenoxi}-acetonitrilo
A una disolución de [2-metil-6-(3-hidroxi-fenoximetil)-fenoxi]-acetonitrilo (135 mg, 0,5 mmoles, ejemplo 25) y 2-(piridin-2-il)-etanol (126 mL, 0,94 mmoles) en THF (2 mL) se añadió trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) seguido de DEAD (118 mL, 0,75 mmoles). La disolución resultante se agitó durante 2h, después se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite. MS (ESI) 375 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 21 excepto por el uso del citado alcohol y fenol en lugar de 2-(piridin-2-il)-etanol y [2-metil-6-(3-hidroxi-fenoximetil)-fenoxi]-acetonitrilo respectivamente.
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Ejemplo 21a
2-metil-6-{3-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoximetil}benzoato de metilo
MS (ESI) 458 (M+H)^{+}. Preparado a partir de 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol (ejemplo 11a) y 2-(3-hidroxifenoximetil)-6-metilbenzoato de metilo (ejemplo 5).
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Ejemplo 23 (2-Hidroximetil-6-metil-fenoxi)-acetonitrilo
Se añadió lentamente una disolución de triglima 2 M de borohidruro sódico (16,0 mL, 32,1 mmoles) a una disolución enfriada (-78ºC) de 2-cianometoxi-3-metilbenzaldehído (11,25 g, 64,2 mmoles, ejemplo 22) en THF (180 mL). Después de agitar durante una hora, la reacción se calentó a 0ºC durante dos horas, después se apagó con HCl 2 N (16,8 mL) y se diluyó con éter. La fase orgánica se aisló y lavó dos veces con agua destilada y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. La disolución orgánica se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Ejemplo 24 (2-bromometil-6-metil-fenoxi)-acetonitrilo
Se añadió trifenilfosfina (15,2 g, 57,8 mmoles) a 2-cianometoxi-3-metilbencilalcohol (9,3 g, 52,5 mmoles, ejemplo 23) en THF (175 mL). La mezcla se agitó hasta la homogeneidad y se enfrió a 0ºC, seguido por adición, en tres partes, de N-bromosuccinimida (10,3 g, 57,8 mmoles). Después de 90 minutos, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (sílice, 5:1 hex: EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido. MS (EI) 239, 241 (M)^{+}, patrón de Br.
Ejemplo 25 (2-[3-Hidroxifenoximetil]-6-metilfenoxi)acetonitrilo
Se calentó (60ºC) una mezcla de bromuro de 2-cianometoxi-3-metilbencilo (10,2 g, 42,7 mmoles, ejemplo 24), resorcinol (18,8 g, 171 mmoles), y carbonato de potasio (47,2 g, 342 mmoles) en acetonitrilo (140 mL) durante dos horas. La reacción se diluyó con éter y se lavó tres veces con agua destilada, una vez con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La fase orgánica se aisló y concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (sílice, 5% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como sólido cristalino blanco. MS(EI) 269 (M)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 25, exceptuando que se usa el citado bromuro en lugar de bromuro de 2-cianometoxi-3-metilbencilo.
Ejemplo 31 4-bromo-3-oxopentanoato de metilo
A una disolución enfriada (0ºC) de 3-oxopentanoato de metilo (9,62 mL, 76,8 mmoles, Acros) en tetracloruro de carbono (60 mL) se añadió en gotas durante un periodo de 45 minutos una disolución de bromo (3,96 mL, 76,8 mmoles) en tetracloruro de carbono (10 mL). Después de 30 minutos, se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora. Se burbujeó N_{2} a través de la mezcla de reacción durante veinte minutos. Se concentró para dar el compuesto del título como un aceite marrón. MS (EI) 208, 210 (M)^{+}, patrón de Br.
Ejemplo 32 2-(5-Metil-2-feniloxazol-4-il)acetato de metilo
Una disolución de benzamida (0,606 g, 5,00 mmoles) y 4-bromo-3-oxopentanoato de metilo (1,05 g, 5,00 mmoles, ejemplo 31) se calentó en tolueno (6 ml) a 120ºC durante 18 horas. La reacción se purificó después por cromatografía de columna (sílice, 4:1 hex: EtOAc) para dar el compuesto del título como un aceite claro. MS (APcI) 232 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 39
{2-[3-(Quinoxalin-2-ilmetoxi)fenoximetil]-6-metilfenoxi}acetonitrilo
Una disolución de (2-[3-hidroxifenoximetil]-6-metilfenoxi)acetonitrilo (100 mg, 0,37 mmoles, ejemplo 25), cloruro de quinoxalin-2-ilmetilo [72 mg, 0,40 mmoles (Véase Chem. Ber. 1987, 120, 649-651)] en DMF (1 mL) se calentó con carbonato potásico (105 mg, 0,75 mmoles) a 60ºC durante 16 h. La reacción se filtró y particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y purificó por cromatografía de columna (sílice, acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI) 412 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 39, exceptuando que se usa el citado haluro en lugar de cloruro de quinoxalin-2-ilmetilo.
Ejemplo de referencia 41
Ácido {2-Metil-6-[3-(quinolin-2-ilaminometil)-fenoximetil]-fenoxi}-acético
A una disolución de {2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilaminometil)-fenoximetil]-fenoxi}-acetonitrilo (134 mg, 0,31
mmoles, ejemplo 35a) en metanol (1 mL) se añadió THF (1 mL) seguido por disolución de hidróxido sódico (0,2 mL, 10 N). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se aciduló a ca. pH 5 con ácido clorhídrico (1 mL, 2 N), después se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se seco sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, metanol al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 6,6 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 429 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 41 excepto por el uso del citado nitrilo o éster en lugar de {2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilaminometil)-fenoximetil]-fenoxi}-acetonitrilo.
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Ejemplo 41ay
Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-fenoxi}-acético
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO): \delta 7,92 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ESI) 462 (M+H)^{+}. Preparado a partir de {2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenoximetil]-fenoxi}-acetonitrilo (ejemplo 39u).
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Ejemplo de referencia 100
3-(2-Hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenol
A una disolución enfriada (0ºC) de 2-metil-6-[(3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoato de metilo (220 mg, 0,76 mmoles, ejemplo 5) en THF (2 mL), se añadió disolución de hidruro de litio y aluminio (1,5 mL, 1 M en THF). La disolución resultante se agitó durante 10 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 40 min. Esta disolución se enfrió después a 0ºC y se añadió agua (75 mL), en gotas, seguido por disolución de hidróxido sódico (75 mL, 5 N) y agua (75 mL). La suspensión resultante se diluyó con éter, se filtró a través de celite y el sólido se lavó a fondo con metanol (hasta que el sólido estuvo libre de producto según análisis de TLC). Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (EI) 244 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia 101
2-[3-(2-Hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenoximetil]-3-metil-3H-quinazolin-4-ona
A una disolución de 3-(2-hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenol (87 mg, 0,38 mmoles, ejemplo 100) y cloruro de (3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metilo (94 mg, 0,45 mmoles, ejemplo 99) en DMF (1 mL), se añadió K_{2}CO_{3} (78 mg, 0,5 mmoles) en polvo. La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 h. Esta mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, acetato de etilo al 40%/ diclorometano al 30% en hexanos) para dar el compuesto del título como una espuma. MS (ESI) 417 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 101a
{2-[3-(5-Ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetoxi]-6-metil-fenil}-metanol
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento que el usado en el ejemplo 101, excepto en el uso de 3-clorometil-5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol en lugar de cloruro de (3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metilo. MS (ESI) 381 (M+H)^{+}
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Ejemplo de referencia 102
2-Metil-6-[3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzaldehído
A una disolución enfriada (-78ºC) de cloruro de oxalilo (2,5 mL, 1,75 M en CH_{2}Cl_{2}) se añadió, gota a gota, DMSO (80 mL). Tras la adición completa, se añadió en gotas una disolución de 2-[3-(2-hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenoximetil]-3-metil-3H-quinazolin-4-ona (120 mg, 0,28 mmoles, ejemplo 101) en diclorometano (1 mL). Esta disolución se agitó durante 5 min, después se añadió en una vez trietilamina (276 mL, 2 mmoles). Se retiró el baño frío y se mantuvo la agitación durante 10 minutos. Después la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido. MS (ESI) 415
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 102a
2-[3-(5-Ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzaldehído
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 102 excepto en el uso de {2-[3-(5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-fenil}-metanol (ejemplo 101a) en lugar de 2-[3-(2-hidroximetil-3-metil-benciloxi)-fenoximetil]-3-metil-3H-quinazolin-4-ona. MS (ESI) 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 103
Ácido 2-Metil-6-[3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzoico
A una suspensión de 2-metil-6-[3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzaldehído (120 mg, 0,28 mmoles, ejemplo 102) en t-butanol (1,5 mL), se añadió isobuteno (0,5 mL) seguido de NaClO_{2} (220 mg, grado tech. 1,6 mmoles) en agua (1,5 mL) y NaH_{2}PO_{4}.H_{2}O (220 mg, 1,6 mmoles) en agua (1,5 mL). Esta mezcla se agitó durante 1h (durante cuyo tiempo los sólidos se disolvieron), después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (metanol al 10% en diclorometano). Este producto se suspendió en cloroformo y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,41 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 103a
Ácido 2-[3-(5-Ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metil-benzoico
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento que el usado en el ejemplo 103 excepto en el uso de 2-[3-(5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenoximetil]-6-metilbenzaldehído (ejemplo 102a) en lugar de 2-metil-6-[3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetoxi)-fenoximetil]-benzaldehído. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,10 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 1H). MS (ESI) 395 (M+H)^{+}.
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Usando una combinación de los Ejemplos anteriores, podrían hacerse varios compuestos dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos según la invención presentan actividades farmacológicas marcadas según los ensayos descritos en la bibliografía, cuyos resultados se cree que coinciden con la actividad farmacológica en humanos y en otros mamíferos. Las siguientes pruebas farmacológicas son características típicas de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad como ligantes al receptor de ligando PPAR y poseen actividad anti-diabética, anti-lipidémica, anti-hipertensora y anti-arteriosclerótica, y además se espera que sean eficaces en el tratamiento de diabetes, obesidad y otras enfermedades relacionadas.
Ensayo enlazante a hPPAR\alpha
La actividad de los compuestos de la invención como moduladores de PPAR\alpha puede examinarse en diversos ensayos preclínicos relevantes in vitro e in vivo, por ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\alpha conocido, por ejemplo, [^{3}H]-GW2331(ácido 2-(4-[2-(3-[2,4-Difluorofenil]-1-heptilureido)-etil]fenoxi)-2-metilbutírico). (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997).
Dominio de enlace del ligando al receptor a activado por el proliferador de peroxima humana (hPPAR\alpha-LBD)
Un ensayo de enlace para el PPAR\alpha podría llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los cDNA que codifican el dominio de enlace al ligando putativo del PPAR\alpha humano (aminoácidos 167-468) (Sher,T., Yi, H.-F., McBride, O. W.& González, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604) se amplifican mediante PCR (Reacción de la Cadena Polimerasa) y se insertan enmarcados en el sitio BamHI del plásmido pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble de las proteínas de fusión GST-hPPAR\alpha o glutatión S-transferasa (GST) sólo se sobreexpresan en las células de E. coli BL21(DE3)pLysS y se purificó a partir de extractos de bacteria como se describe en (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323).
Ensayos de Filtración en Gel: 30 ml de GST-hPPAR\alpha-LBD 90 nM se mezclaron con 20 ml de ^{3}H-GW2331 50 nM con o sin 5 ml de compuestos de prueba 10 mM en el tampón de enlace que contenía Tris 10 mM, KCl 50 mM, Tween 20 al 0,05% y DTT 10 mM. Las mezclas de reacción se incubaron en placas de 96 pocillos durante 2h a temperatura ambiente. Después se cargaron 50 ml de las mezclas de reacción en un bloque de filtración de gel de 96 pocillos (siguiendo las instrucciones de fabricación) (EdgeBioSystems). El bloque se colocó en lo alto de una placa limpia de 96 pocillos y se centrifugó a 1.500 rpm durante 2 min. El bloque se descartó. Se añadieron 100 ml de fluido de Centelleo a cada pocillo de la placa de 96 pocillos. Después del equilibrado durante toda la noche, la placa se contó en el contador Microbeta (Wallac.).
Ensayo Homogéneo de Enlace de <Proximidad por Centelleo. Para el análisis de Scarchard, se mezclaron lechos SPA revestidos con glutatión (1,5 mg/ml) (Amersham) con GST-hPPAR\alpha-LBD (10 mg/ml) en el tampón de enlace. La suspensión resultante se incubó a temperatura ambiente con agitación durante 15 min. Después se añadieron 20 ml de la suspensión en 30 ml de tampón de enlace que contenía diversas cantidades de ^{3}H-GW2331(10-500 nM). Se determinó el enlace no específico en presencia de GW2331 100 mM. Para el ensayo de enlace en competición, se añadieron después 20 ml de la suspensión en 30 ml del tampón de enlace que contenía ^{3}H-GW2331 75 nM y 0,03~20 mM de los compuestos de prueba. Para los experimentos de control, los lechos de SPA revestidos con glutatión (1,5 mg/ml) se revistieron con proteínas GST (10 mg/ml). Se mezclaron 20 ml de la suspensión con 30 ml de ^{3}H-GW2331 75 nM con o sin GW233110 mM. Los experimentos anteriores se llevaron todos a cabo en unas placas de 96 pocillos. Las placas selladas con las mezclas de reacción se dejaron equilibrarse durante 2 h y se contaron en el contador Microbeta (Wallac.).
Ensayo de Enlace de hPPAR\gamma
La actividad de los compuestos de la invención como moduladores de PPAR\gamma pueden examinarse en diversos ensayos preclínicos relevantes in vitro e in vivo, por ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\gamma conocido, por ejemplo, [^{3}H]-BRL 49853 (Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997), y Nichols, J. S.; et al Analytical Biochemistry 257, 112-119(1998)).
Dominio de enlace del ligando al receptor a activado por el proliferador de peroxima humana (hPPAR\gamma-LBD)
Un ensayo de enlace para el PPAR\gamma podría llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los cDNA que codifican el dominio de enlace de ligando putativo del PPAR\gamma humano (aminoácidos 176-477) (Green, M.E. et al. Gene expression 281-299(1995)) se amplifican mediante PCR (reacción de cadena de polimerasa) y se insertan enmarcados en el sitio BamHI del plásmido pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble de las proteínas de fusión GST-hPPAR\gamma o glutatión S-transferasa (GST) sola se sobreexpresó en las células de E. coli BL21(DE3)pLysS y se purificó a partir de extractos de bacteria.
Ensayo de Enlace: Las proteínas de fusión GST-PPAR\gamma-LBD en PBS (5 mg/100 ml/pocillo), se incubaron en las placas de 96 pocillos revestidos con glutatión durante 4 horas. Las proteínas no enlazadas se descartaron entonces y las placas se lavaron dos veces con el tampón de lavado (Tris 10 mM, KCl 50 mM y Tween-20 al 0,05%). 100 ml de mezclas de reacción que contenían ^{3}H-BRL-49853 60 nM y 10 mM de los compuestos de prueba (10 ml de compuestos 0,1 mM para cada pocillo de las placas pequeñas) en el tampón de enlace (Tris 10 mM, KCl 50 mM y DTT 10 mM) se añadieron entonces e incubaron a temperatura ambiente durante 2,5h. Las mezclas de reacción se descartaron y las placas se lavaron dos veces con el tampón de lavado. Se añadieron 100 ml de fluido de centelleo a cada pocillo y las placas se contaron en un contador-\beta.
Ensayo de Enlace de HPPAR\delta
La actividad de los compuestos de la invención como moduladores de PPAR\delta puede examinarse en diversos ensayos relevantes preclínicos in vitro e in vivo (Véase las referencias al documento WO 97/28149; Brown P. et al Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)), por ejemplo, usando un punto de referencia con un modulador de PPAR\delta conocido, por ejemplo [^{3}H_{2}] GW2433 o [^{3}H_{2}] Compuesto X
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El ensayo de enlace de hPPAR\delta comprende las etapas de:
(a) preparar muestras de ensayo múltiple incubando alícuotas separadas del receptor hPPAR\delta con un compuesto de prueba en TEGM que contiene 5-10% de lisato citoplásmico de células COS-1 y ([^{3}H]Compuesto X, 17 Ci/mmol) marcado 2,5 nM durante un mínimo de 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 16 horas, a 4ºC, en las que la concentración del compuesto de prueba en cada muestra de prueba es diferente, y preparando una muestra de control incubando una alícuota separada adicional del receptor de HPPAR\delta en las mismas condiciones aunque sin el compuesto de prueba; después
(b) eliminando el ligando no enlazado añadiendo carbón revestido con dextrano/gelatina para cada muestra mientras se mantienen las muestras a 4ºC y dejando pasar al menos 10 minutos, después
(c) someter cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la etapa (b) a centrifugado a 4ºC hasta que el carbón se peletice; después
(d) contar una parte de la fracción sobrenadante de cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la etapa (c) en un contador de centelleo líquido y analizar los resultados para determinar el IC_{50} del compuesto de prueba.
En el ensayo de enlace de hPPAR\delta, se preparan preferiblemente al menos cuatro muestras de prueba de concentraciones variables de un solo compuesto de prueba para determinar el IC_{50}.
Los compuestos útiles según la invención pueden administrarse a un paciente en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administración elegida, es decir, oral o parenteralmente. La administración parenteral a este respecto incluye la administración por las siguientes rutas: intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intraocular, intrasinovial, de manera transepitelial que incluye transdérmico, oftálmico, sublingual y bucal; tópicamente que incluye oftálmico, dérmico, ocular, rectal e inhalación nasal por medio de insuflado y aerosol y sistémico rectal.
El compuesto activo puede administrarse de forma oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina con cáscara dura o blanda, o puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente con la comida en la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipiente y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, galletas o similares. Dichas composiciones y preparados contendrían al menos el 0,1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparados puede variarse, por supuesto, y puede ser convenientemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones útiles terapéuticamente es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones o preparados preferidos según la presente invención se preparan para que una forma unitaria de dosificación oral contenga entre aproximadamente 50 y 300 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, grageas, píldoras, cápsulas y similares pueden contener además lo siguiente: Un ligante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, pueden añadirse, o un agente de sabor tal como menta, aceite de té de Canadá o aroma de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Otros materiales diversos pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y aroma tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado para preparar cualquier forma de unidad de dosificación debe ser farmacéuticamente pura y esencialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparados y formulaciones de liberación sostenida.
El compuesto activo puede administrarse además de forma parenteral o peritoneal. Las disoluciones del compuesto activo como una base libre o sal farmacológicamente aceptable puede prepararse en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo como hidroxipropil-celulosa. También puede prepararse la dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas y en aceites. En condiciones normales de almacenaje y uso, estos preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que se pueda inyectar con jeringa fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenaje, y se debe proteger frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), sus mezclas adecuadas y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, usando un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partículas necesario en el caso de la dispersión, y usando tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente adecuado, con varios de los otros ingredientes antes enumerados, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados antes. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y al técnica de liofilización, que dan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su disolución previamente esterilizada por filtración.
Los compuestos terapéuticos útiles según esta invención, pueden administrarse a un paciente solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se anota anteriormente, cuya proporción se determina por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El médico determinará la dosis de los presentes agentes terapéuticos que serán los más adecuados para la profilaxis o tratamiento y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente particular bajo tratamiento. Generalmente se deseará iniciar el tratamiento con pequeñas dosis mediante pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo según las circunstancias. La dosis terapéutica será generalmente de 0,1 a 100 mM/día o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, o 10 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, o más preferiblemente 30 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y mayor, aunque puede administrarse en varias unidades de dosificación diferentes. Se requieren mayores dosis para la administración oral.
Los compuestos útiles según la invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden considerarse adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En el caso de otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los objetos de la invención y obtener los fines y ventajas mencionadas, además de las inherentes en el documento. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en el documento están presentes como representativos de las realizaciones preferidas, o pretenden ser ejemplares y no están previstos como limitaciones al alcance de la presente invención.
Los compuestos terapéuticos útiles según esta invención, pueden administrarse a un paciente solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se anota anteriormente, cuya proporción se determina por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El médico determinará la dosis de los presentes agentes terapéuticos que serán los más adecuados para la profilaxis o tratamiento y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente particular bajo tratamiento. Generalmente se deseará iniciar el tratamiento con pequeñas dosis mediante pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo según las circunstancias. La dosis terapéutica será generalmente de 0,1 a 100 mM/día o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, o 10 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, o más preferiblemente 30 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y mayor, aunque puede administrarse en varias unidades de dosificación diferentes. Se requieren mayores dosis para la administración oral.
Los compuestos útiles según la invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden considerarse adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En el caso de otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los objetos de la invención y obtener los fines y ventajas mencionadas, además de las inherentes en el documento. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en el documento están presentes como representativos de las realizaciones preferidas, o pretenden ser ejemplares y no están previstos como limitaciones al alcance de la presente invención.

Claims (21)

1.Un compuesto seleccionado del grupo
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
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3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado del grupo que consiste en
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4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, que es
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5. Un compuesto, que es
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6. Un compuesto, que es
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7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 para usar como un medicamento.
9. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento que tiene actividad enlazante al ligando PPAR.
10. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de enfermedades asociadas con un nivel fisiológico perjudicial en sangre de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos.
11. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de hiperglicemia.
12. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de diabetes.
13. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de la diabetes de Tipo II.
14. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento del trastorno fisiológico hiperinsulinismo.
15. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento del Síndrome X.
16. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de la resistencia a la insulina.
17. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
18. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de ateroesclerosis.
19. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de hiperlipidemia.
20. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de hipertensión.
21. Un medicamento que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6.
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