KR20070055563A - 혈전증 및 심혈관 질병의 치료에 유용한 플라스미노겐활성화제 억제제 타입-1(ｐａｉ-1)의 조절제로서의옥사졸로-나프틸 산 - Google Patents

혈전증 및 심혈관 질병의 치료에 유용한 플라스미노겐활성화제 억제제 타입-1(ｐａｉ-1)의 조절제로서의옥사졸로-나프틸 산 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 옥사졸로-나프틸 산 및 PAI-1 발현을 조절하고 PAI-1관련 장애를 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007023215150-PCT00041
옥사졸로-나프틸 산, PAI-1 발현 조절, PAI-1관련 장애, 혈전증, 심혈관 질환

Description

혈전증 및 심혈관 질병의 치료에 유용한 플라스미노겐 활성화제 억제제 타입-1(ＰＡＩ-1)의 조절제로서의 옥사졸로-나프틸 산{Oxazolo-naphthyl acids as plasminogen activator inhibitor type-1(PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases}
관련 출원의 참조
본 특허원은 이의 내용이 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용되는 2004년 8월 23일자로 출원된 가특허원 제60/603,736호를 우선권으로 청구한다.
본 발명은 일반적으로 옥사졸로-나프틸 산 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
세린 프로테아제 억제제 PAI-1은 섬유소 분해 시스템의 주요 억제제 중의 하나이다. 섬유소 분해 시스템은 2개의 조직 형태의 플라스미노겐 활성화제인 t-PA 또는 u-PA 중의 하나에 의해 활성 효소인 플라스민으로 전환되는 전효소 플라스미노겐을 포함한다. PAI-1은 t-PA 및 u-PA의 주요 생리학적 억제제이다. 섬유소 분해 시스템에서 플라스민의 주요 기능 중의 하나는 혈관 손상 부위에서 피브린 분해이다. 그러나, 섬유소 분해 시스템은 순환으로부터 피브린을 제거할 뿐만 아니라, 배란, 배아형성, 내막 증식, 혈관형성, 종양형성 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 일부 기타 생물학적 과정에 관여한다.
PAI-1의 수준 증가는 섬유소 분해 시스템의 손상과 관련된 질환 및 상태를 포함하는 각종 질환 및 상태와 관련되어 있다. 예를 들면, PAI-1의 수준 증가는 혈전 질환, 예를 들면, 도관 혈류를 국소적으로 차단하거나, 분리하고 색전형성시켜 혈류 다운스트림을 차단하는 혈전 형성을 특징으로 하는 질환에 관련되어 있다[참조: Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)]. PAI-1 활성의 항체 중화는 내인성 혈전 용해 및 재관류를 촉진시킨다[참조: Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)]. PAI-1의 수준 증가는 또한 질환, 예를 들면, 다낭성 난소 증후군[참조: Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)], 에스트로겐 결핍에 의해 유발된 골 손실[참조: Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)], 낭성 섬유증, 당뇨병, 만성 치은염, 림즈종, 세포외 매트릭스 축적과 관련된 질환, 신생혈관형성과 관련된 암 및 질환, 염증성 질환, 감염과 관련된 혈관 손상 및 uPA 수준 증가와 관련된 질환, 예를 들면, 유방암 및 난소암과 관련되어 있다.
상기로부터, PAI-1 활성 억제제 및 이들을 사용하여 PAI-1 발현 또는 활성을 조절하는 방법, 예를 들면, PAI-1 수준 증가와 관련된 장애를 치료하는 방법이 필 요하다.
요약
한 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 옥사졸로-나프틸 산 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태에 관한 것이다.
Figure 112007023215150-PCT00001
위의 화학식 1에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1은 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-아릴, -(CH2)p-CO-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-(C1-C6)알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, 할로겐, C1-C6 알콕시, 알콕시아릴, 니트로, 카복시(C1-C6 알킬), 카바미드, 카바메이트 또는 C3-C8 사이클로알킬이고,
R4는 -CH(R6)(CH2)nR5, -C(CH3)2R6, -CH(R5)(CH2)nR6, -CH(R5)C6H4R6, -CH(R5)C6H3(CO2H)2, CH(R5)C6H2(CO2H)3 또는 산 모사체(acid mimic)이고,
R5는 수소, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(CH2)n(R7)이고,
R6은 CO2H, 테트라졸 또는 PO3H이고,
R7은
Figure 112007023215150-PCT00002
,
Figure 112007023215150-PCT00003
,
Figure 112007023215150-PCT00004
또는
Figure 112007023215150-PCT00005
이고,
n은 0 내지 6이고,
p는 0 내지 3이고,
b는 0 내지 6이고,
a는 0 내지 6이다.
또한, 본 발명은 특히, 옥사졸로-나프틸 산을 사용하여, 예를 들면, PAI-1 발현 및/또는 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 특정 방법에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 대상체에게 투여하여 PAI-1 관련 장애를 치료한다. 예시적인 방법은 대상체, 예를 들면, 섬유소 분해 시스템의 손상과 관련된 대상체에서 PAI-1 활성 억제를 포함하는 방법이다. 특정 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 대상체에게 투여되어 혈전증, 예를 들면, 정맥 혈전증, 동맥 혈정증, 뇌 혈전증, 및 심정맥 혈전증, 심방세동, 폐 섬유증, 수술의 혈전색선 합병증, 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 허혈, 아테롬성 플라크 형성, 만성 폐쇄성 폐 질환, 신장 섬유증, 다낭성 난소 증후군, 알츠하이머병 또는 암을 치료한다.
A. 일반적인 개요
본 발명은 PAI-1 활성을 억제하는 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및, 예를 들면, 의학적 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 바람직한 화합물은 PAI-1의 생성 및/또는 작용을 수반하는 질환 및 장애를 포함하는 각종 질환 및 장애의 예방 및/또는 억제에 유용한 특성을 갖는다. 이들은 이로 한정되지 않은, 혈전증, 관상 심장 질환, 신장 섬유증, 아테롬성 플라크 형성, 폐 질환, 심근 허혈, 심방세동, 응고 증후군, 수술 혈전색전 합병증, 말초 동맥 폐쇄 및 폐 섬유증을 포함하는 섬유소 분해 시스템의 손상으로부터 초래되는 장애를 포함한다. 기타 장애는 다낭성 난소 증후군, 알츠하미머병 및 암을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬" 및 "알킬렌"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 의미하고, 이의 차이는 알킬 그룹이 1가(즉, 말단)이며, 알킬렌 그룹은 2가이고 전형적으로는 링커로서 작용한다는 것이다. 달리 명시하지 않는 한, 이들 둘 다는 탄소수 1 내지 약 12, 바람직하게는 1 내지 약 6의 직쇄 및 측쇄를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 및 t-부틸이 용어 "알킬"에 포함된다. "알킬"의 정의내에 구체적으로 포함되는 것은 임의로 치환된 지방족 탄화수소 쇄이다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환된 그룹 둘 다를 의미한다. 대표적인 임의 치환체는 할로겐, -CN, 하이드록시, 옥소(=O), 아실옥시, 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 하나 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소수 1 내지 6의 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 치환체는 할로겐, -CN, -OH, 옥소(=O) 및 아미노 그룹이다.
본 명세서에서 정의에 사용된 탄소수는 탄소 주쇄 및 탄소 측쇄를 의미하며, 치환체, 예를 들면, 알콕시 치환체 등의 탄소수를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 의미하고, (달리 언급하지 않는 한) 탄소수가 2 내지 약 10이고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 및 측쇄를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 알케닐 잔기는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 바람직하게는, 알케닐 잔기는 탄소수가 약 2 내지 약 7이다. 이러한 알케닐 잔기는 E 또는 Z 배위로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이들 둘 다의 배위를 포함한다. "알케닐"의 정의내에 구체적으로 포함되는 것은 임의로 치환된 지방족 탄화수소 쇄이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 치환된 그룹 둘 다를 의미한다. 대표적인 임의 치환체는 할로겐, -CN, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 하나 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소수 1 내지 6의 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 알케닐에 결합된 헤테로 원자, 예를 들면, O 또는 S는 이중 결합에 결합된 탄소 원자에 결합되지 않아야 한다. 바람직한 치환체는 할로겐, -CN, -OH, 및 아미노 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 포함하고, (달리 명시하지 않는 한) 탄소수가 2 내지 약 10이고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 및 측쇄를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 알키닐 잔기는 탄소수가 약 2 내지 약 7이다. 특정 양태에서, 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합을 함유할 수 있고, 각각의 경우에서, 알키닐 그룹은 4개 이상의 탄소원자를 함유해야 한다. "알키닐"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은 임의로 치환된 지방족 탄화수소 쇄를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 기술된 알키닐 그룹은 치환되지 않거나 치환된 그룹 둘 다를 의미한다. 대표적인 임의 치환체는 할로겐, -CN, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 하나 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소수 1 내지 6의 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 치환체는 할로겐, -CN, -OH 및 아미노 그룹을 포함한다. 알키닐에 결합된 헤테로 원자, 예를 들면, O 또는 S는 삼중 결합에 결합된 탄소에 결합되지 않아야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 (달리 명시하지 않는 한) 탄소수 3 내지 약 20, 바람직하게는 3 내지 약 8, 보다 바람직하게는 3 내지 약 6의 치환되거나 치환되지 않은 지환족 탄화수소 그룹을 의미한다. "사이클로알킬"의 정의내에 구체적으로 포함되는 것은 임의로 치환된 지환족 탄화수소 그룹이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환된 그룹 둘 다를 의미한다. 대표적인 임의 치환체는 할로겐, -CN, 하이드록시, 옥소(=O), 아실옥시, 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 하나 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소수 1 내지 6의 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 (달리 명시하지 않는 한) 탄소수 5 내지 약 50, 바람직하게는 약 6 내지 약 14, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 12의 치환되거나 치환되지 않는 방향족 탄화수소 환 그룹을 의미한다. "아릴" 그룹은 단일 환 또는 다중 축합 환을 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐 및 아세나프테닐을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. "아릴"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은 임의로 치환된 방향족 그룹을 포함한다. 따라서, 본 명세서에 기술된 아릴 그룹(예: 페닐, 나프틸 및 플루오레닐)은 치환되지 않거나 치환된 그룹 둘 다를 포함한다. 본 발명의 대표적인 양태에서, "아릴" 그룹은 아실옥시, 하이드록시, 아실, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐, -O(CH2)p-페닐, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 하나 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소수 1 내지 6의 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다. 예를 들면, "아릴" 그룹은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐 및 -O(CH2)p-페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 양태에서, -(CH2)p-페닐 및 -O(CH2)p-페닐의 페닐 그룹은, 예를 들면, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -(CH2)p-페닐 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. p는 0 내지 3의 정수이다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 명세서에서 아릴 그룹 상의 바람직한 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 C1-C6 티오알콕시를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 치환되거나 치환되지 않는 방향족 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은, 예를 들면, (달리 언급하지 않는 한) 탄소수가 약 3 내지 약 50, 바람직하게는 약 4 내지 약 10일 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 환 원자수가 약 4 내지 약 14이고, 탄소원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 환 시스템이다. 대표적인 헤테로아릴 그룹은 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸- 1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린이다. 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴 그룹은 (a) 하나의 질소 원자를 갖는 6-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환에 융합되거나; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환에 융합되거나; (c) 하나의 산소 또는 하나의 황 원자와 함께 하나의 질소 원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환에 융합되거나; (d) O, N 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 환을 포함한다. "헤테로아릴"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은 임의로 치환된 방향족 그룹이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 헤테로아릴 그룹(예: 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴)은 치환되지 않거나 치환된 그룹 둘 다를 의미한다. 본 발명의 대표적인 양태에서, "헤테로아릴" 그룹은 아실옥시, 하이드록시, 아실, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐, -O(CH2)p-페닐, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 하나 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소수 1 내지 6의 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 양태에서, "헤테로아릴" 그룹은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐 및 - O(CH2)p-페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 양태에서, -(CH2)p페닐 및 -O(CH2)p-페닐의 페닐 그룹은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. p는 0 내지 3의 정수이다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴은 치환된 및 치환되지 않은 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 그룹 Ra-O-를 의미하고, 여기서, Ra은 위에서 정의한 알킬 그룹이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "티오알콕시"는 그룹 -O-Ra-S를 의미하고, 여기서, Ra는 위에서 정의한 알킬 그룹이다. "알콕시" 및 "티오알콕시"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은 임의로 치환된 그룹이다. 알콕시 및 티오알콕시 그룹 상의 바람직한 치환체는 할로겐, -CN, -OH 및 아미노 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시아릴"은 그룹 Ra-O-아릴-을 의미하고, 여기서, Ra는 위에서 정의한 알킬 그룹이고, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 그룹 -Ra-Rb를 의미하고, 여기서, Ra는 Rb인 아릴 그룹에 의해 치환된 위에서 정의한 알킬렌 그룹이다. 바람직한 아르알킬 그룹은 C6-14 아르(C1-6)알킬 그룹을 포함한다. 본 발명의 아르알킬 그룹은 임의로 치환된다. 예를 들면, 바람직한 양태에서, 본 발명의 벤질 그룹은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐 및 -O(CH2)p-페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다. 아릴알킬 잔기의 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-페닐프로필 등을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "퍼플루오로알킬"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 탄소수가 1 내지 6이고, 2개 이상의 불소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소이고, 직쇄 또는 측쇄, 예를 들면, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 및 -CH(CF3)2를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카바미드"는 그룹 -C(O)NR'R"를 의미하고, 여기서, R' 및 R"는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카바메이트"는 그룹 -OC(O)NR'R"를 의미하고, 여기서, R' 및 R"는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이다.
용어 "아실"은 화학식 RC(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이다. 적합한 아실 라디칼은 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐 등을 포함한다.
용어 "아실옥시"는 화학식 RC(O)O-의 라디칼이고, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이다. 적합한 아실옥시 라디칼은 CH3COO-, CH3CH2COO- 및 벤조일옥시 등을 포함한다.
용어 "아실아미노"는 화학식 RC(O)NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 위에서 정의한 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이다.
용어 "아미노아실"는 화학식 -(R)0-3C(O)NH2의 라디칼이고, 여기서, R은 위에서 기술한 알킬렌이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 객관적 또는 주관적 매개변수, 예를 들면, 증후군의 경감, 완화, 감소, 또는 손상, 병리 또는 상태가 환자에게 보다 허용되고, 변성 또는 감퇴 속도가 느려지고, 변성의 최종 부분이 보다 덜 쇠약해지거나 대상체의 육체적 또는 정신적 웰-빙을 개선시키는 것을 포함하는 손상, 병리 또는 상태의 경감에서 성공 지표를 의미한다. 증후군의 치료 또는 경감은 육체적 시험, 신경학적 시험 및/또는 정신의학적 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주간적 매개변수에 근거할 수 있다. "PAI-1 관련 장애를 치료하는" 또는 "PAI-1 관련 장애의 치료"는 PAI-1 관련 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 장애의 증후군을 경험하거나 증후군이 나타나지 않은 대상체에서 증후군의 개시 방지(예방적 치료), 장애의 증후군 억제(이의 전개를 늦추거나 저지함), 장애의 증후군 또는 부작용 제거 제공(완화 치료 포함) 및/또는 장애의 증후군 제거(원인 회귀)를 포함한다. 따라서, 용어 "치료하는"는 본 발명의 화합물 또는 제제를 대상체에게 투여하여 PAI-1 관련 장애와 관련된 증후군 또는 상태의 전개를 지체, 완화, 저지 또는 억제시키는 것을 포함한다. 숙련된 의학 종사자는, 예를 들면, 환자를 시험하고, 환자가 PAI-1 수준 또는 활성 증가와 관련 있는 것으로 공지된 질환으로부터 고생하는지를 측정하거나, PAI-1 관련 질환으로 고생하는 대상체의 혈장 또는 조직에서 PAI-1 수준을 분석하고, PAI-1 관련 질환으로 고생하는 대상체의 혈장 또는 조직에서 PAI-1 수준을 건강한 대상체의 혈장 또는 조직에서 PAI-1 수준과 비교함으로써, 환자가 PAI-1 수준 및/또는 활성 증진과 관련된 질환으로 고생하는지를 측정하기 위해 표준 방법을 어떻게 사용할지 알고 있을 것이다. 핵산 및 단백질의 검출을 위해 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, PCR, 노던 및 서던 블롯, 도트 블롯, 핵산 어레이, 웨스턴 블롯, 면역분석, 예를 들면, 면역침강, ELISA 및 프로테오믹 분석(proteomics assays) 등을 대상체에서 PAI-1 수준을 측정하기 위해 사용할 수 있다. PAI-1 수준 증가는 질환의 지시이다.
건강한 개체에서, PAI-1은 혈장에서 낮은 수준으로 발견되나(예: 약 5 내지 26ng/mL), 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증[참조: Schneiderman J. et. al., Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992], 심정맥 혈전증[참조: Juhan-Vague I, et. al., Thromb Haemost 57: 67-72, 1987] 및 비-인슐린 의존성 당뇨병[참조: Juhan-Vague I, et. al., Thromb Haemost 78: 565-660, 1997]을 포함하는 다수의 질환에서 유의하게 상승된다. PAI-1은 각각 심근 경색후 관상 동맥 폐쇄(참조: Hamsten A, et. al., Lancet 2:3-9, 1987] 및 정형 외과 수술로부터 수술후 회복에 따르는 정맥 혈전증[참조: Siemens HJ, et. al., J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999]에 기여하는 동맥 및 정맥 트로빈 둘 다를 안정화시킨다. 혈장 PAI-1은 또한, 예를 들면, 폐경기후 여성에서 상승되고, 이러한 대상체에서 심혈관 질환의 빈도 증가에 기여하는 것으로 제시되어 왔다[참조: Koh K et. al., N Engl J Med 336: 683-690, 1997].
용어 "PAI-1 관련 장애 또는 질환"은 PAI-1 발현 또는 활성 증가 또는 상승, 또는 PAI-1을 암호화하는 유전자의 발현 또는 활성 증가 또는 상승과 관련된 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 활성 또는 발현 증가의 예는 다음을 포함한다: 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 또는 단백질의 활성이 정상 대상체에서의 수준 이상으로 증가한다; 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 또는 단백질의 활성이 정상 대상체에서 통상 검출되지 않는 기관, 조직 또는 세포에 존재한다(즉, 단백질의 공간 분포 또는 단백질을 암호화하는 유전자의 발현이 변화된다); 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 또는 단백질의 활성이 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 또는 단백질의 활성이 정상 대상체에서 보다 더 오랫동안 기관, 조직 또는 세포에 존재하는 경우 증가한다(즉, 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 또는 단백질의 활성의 지속이 증가한다). 정상 대상체는 PAI-1 관련 장애 또는 질환으로 고생하지 않는 대상체이다. 본 발명의 일부 양태에서, PAI-1 관련 장애는 고혈당증과 관련되지 않는다. 고혈당증과 관련되지 않는 PAI-1 관련 장애는, 예를 들면, 혈액에서 글루코즈 수준 증가에 의해 야기되지 않는 장애이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로, 안전하고, 무독성이고 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 사람의 약제학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우에서 기체일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르"는 약제학적으로 허용되고 목적하는 약리학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 의미한다. 이러한 염은, 예를 들면, 화합물에 존재하는 산성 양자가 무기 또는 유기 염기와 반응하여 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적합한 무기 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄으로 형성된 염을 포함한다. 적합한 유기 염은, 예를 들면, 아민 염기(예: 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민 등)와 같은 유기 염기로 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 모 화합물에서 아민 잔기와 무기 산(예: 염산 및 브롬화수소산) 및 유기 산(예: 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 알칸- 및 아렌-설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산)과의 반응으로부터 형성된 산 부가 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화합물에 존재하는 카복시, 설포닐옥시 및 포스포노옥시 그룹으로부터 형성된 에스테르, 예를 들면, C1-6 알킬 에스테르를 포함한다. 2개의 산성 그룹이 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 디-염 또는 에스테르일 수 있고, 유사하게는 2개 이상의 산성 그룹이 존재하는 경우, 이러한 그룹의 일부 또는 전부가 염화 또는 에스테르화될 수 있다. 본 발명에서 명명된 화합물은 비-염화 또는 비-에스테르화 형태, 또는 염화 및/또는 에스테르화 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 명명은 원래(비-염화 및 비-에스테르화) 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르 둘 다를 포함한다. 또한, 본 발명에서 명명된 특정 화합물은 하나 이상의 입체 이성체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 명명은 모든 단일 입체 이성체 및 이러한 입체 이성체의 모든 혼합물(라세미체 등)을 포함한다.
발현 또는 활성과 관련하여 사용된 용어 "억제제", "활성화제" 및 "조절제"는 각각 분자를 억제, 활성화 또는 조절함을 의미한다. 본 발명의 억제제는 PAI-1의 발현을 억제하거나 이에 결합되거나, 자극을 완전히 또는 전적으로 차단하거나, PAI-1 활성을 감소, 예방, 활성화 지체, 불활성화, 탈민감화시키거나 하향 조절하는 조성물이다. PAI-1을 포함하는 샘플 또는 분석은 본 발명의 조성물로 처리하고 본 발명의 조성물 부재하의 대조 샘플과 비교할 수 있다. 대조 샘플(본 발명의 조성물로 처리하지 않음)은 상대 활성 값 100%으로 정할 수 있다. 특정 양태에서, PAI-1의 억제는 대조에 비교하여 활성 값이 약 80% 이하, 임의로는 50% 또는 25%, 10%, 5% 또는 1%인 경우 달성된다.
용어 "약제학적으로 허용되는", "생리학적으로 허용되는" 및 이의 문법적 변형, 즉 이들이 조성물이므로, 담체, 희석제 및 시제는 상호교환적으로 사용되며, 물질이 화합물의 투여를 불가능하게 할 정도로 바람직하지 않은 생리학적 효과, 예를 들면, 메스꺼움, 현기증 및 위장 전도 등을 생성시키지 않으면서 사람에게 투여할 수 있음을 의미한다.
"치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여하는 경우, 상기 질환의 치료에 충분한 양을 의미한다.
지시된 경우를 제외하고는, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되고, 포유동물, 예를 들면, 사람 환자 및 비-사람 영장류 뿐만 아니라 실험 동물, 예를 들면, 토끼, 래트 및 마우스, 및 기타 동물을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 화합물을 투여할 수 있는 포유동물 환자 또는 대상체를 의미한다. 본 발명의 예시적인 양태에서, 본 발명의 방법에 따르는 치료용 환자를 동정하기 위해, 허용되는 스크리닝 방법을 사용하여 대상체에서 존재하는 질환 또는 상태의 상황을 측정하거나 표적 또는 짐작되는 질환 또는 상태와 관련된 위험 인자를 측정한다. 이들 스크리닝 방법은, 예를 들면, 표적 또는 짐작되는 질환 또는 상태와 관련될 수 있는 위험 인자를 측정하는 통상의 워크업(work-up)을 포함한다. 이들 및 기타 통상의 방법은 임상의에게 본 발명의 방법 및 제형을 사용하여 치료가 필요한 환자를 선택하게 한다. 본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 방법으로 치료할 대상체는 고혈당증이 없고/없거나 고혈당증에 의해 야기되는 질환을 갖지 않는다. 대상체가 고혈당증을 갖는지를 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 혈중 글루코즈 농도를 측정하는 글루코즈 시험을 수행함을 포함한다. 혈중 과량의 글루코즈 농도 존재를 측정하기 위해 사용될 수 있는 2개의 예시적인 시험은 밤새 금식한 후 혈중 글루코즈 양을 측정하는 시험 및 고 글루코즈 시험제를 마신 후 존재하는 과량의 당을 처리하는 체내 능력을 측정하는 시험을 포함한다. 통상적으로, 당 수준(밤새 금식한 후 당 수준)이 약 64 내지 약 110mg/dl인 금식 대상체는 고혈당증이 아니나, 당 수준이 110mg/dl을 초과하는 금식 대상체는 혈중 당 수준이 상승된다. 전형적으로 2개 이상의 경우에서 약 140mg/dl 이상의 값은 대상체가 당뇨병임을 의미한다.
변수가 성분 또는 화학식에서 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 경우에서 이의 정의는 매 경우에 이의 정의에 독립적이다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조성물이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허락된다.
B. 옥사졸로-나프틸 산
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 1
Figure 112007023215150-PCT00006
위의 화학식 1에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1은 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-아릴, -(CH2)p-CO-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-(C1-C6)알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, 할로겐, C1-C6 알콕시, 알콕시아릴, 니트로, 카복시(C1-C6 알킬), 카바미드, 카바메이트 또는 C3-C8 사이클로알킬이고,
R4는 -CH(R6)(CH2)nR5, -C(CH3)2R6, -CH(R5)(CH2)nR6, -CH(R5)C6H4R6, -CH(R5)C6H3(CO2H)2, CH(R5)C6H2(CO2H)3 또는 산 모사체이고,
R5는 수소, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(CH2)n(R7)이고,
R6은 CO2H, 테트라졸 또는 PO3H이고,
R7은
Figure 112007023215150-PCT00007
,
Figure 112007023215150-PCT00008
,
Figure 112007023215150-PCT00009
또는
Figure 112007023215150-PCT00010
이고,
n은 0 내지 6이고,
p는 0 내지 3이고,
b는 0 내지 6이고,
a는 0 내지 6이다.
일부 양태에서, b가 1 내지 6인 경우, Ar은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이다.
특정 양태에서, R1, R2 또는 R3의 정의에서, C1-C12 알킬은 치환되지 않은 C1-C12 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, C1-C6 알콕시는 치환되지 않은 C1-C6 알콕시 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시이다.
옥사졸로-나프틸 산은 화학식 2 내지 7의 화합물 또는 이들의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함한다.
Figure 112007023215150-PCT00011
Figure 112007023215150-PCT00012
Figure 112007023215150-PCT00013
Figure 112007023215150-PCT00014
Figure 112007023215150-PCT00015
Figure 112007023215150-PCT00016
위의 화학식 2 내지 7에서,
Ar, R1, R2, R3, R4, b, n 및 p은 위에서 정의한 바와 같고,
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, -(CH2)p-페닐, -O(CH2)p-페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -(CH2)p-페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬이고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 아르알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)p-페닐 또는 -O(CH2)p-페닐이다.
화합물의 예는 R11, R12, R13, R14 및 R15가 수소, C1-C6 알킬 또는 벤질인 화합물을 포함한다.
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15의 특정 양태에서, C1-C6 알킬은 치환되지 않은 C1-C6 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, C1-C6 알콕시는 치환되지 않은 C1- C6 알콕시 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시이다.
화학식 1, 2, 3 및 7의 예시적인 화합물은 Ar이 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐인 화합물을 포함한다.
화학식 1 내지 7의 예시적인 화합물은
R1이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 -(CH2)p-페닐이고,
R2 및 R3이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐-(CH2)p-, 할로겐 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고,
R4가 -CHR5CO2H, CHR5C6H4CO2H, CHR5C6H3(CO2H)2, -CH2-테트라졸 또는 산 모사체이고,
R5가 수소, 페닐 또는 벤질이고,
a가 0 내지 6이고,
b가 0 내지 6이고,
p가 0 내지 3인 화합물을 포함한다.
화학식 1, 2, 3 및 7에서, Ar이 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이거나, 대안적으로 Ar이 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이거나, 대안적으로 Ar이 페닐, 인돌릴 또는 벤조푸라닐인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태가 포함한다.
특정 양태에서, b가 1 내지 6인 경우, Ar은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이고, b가 0인 경우, Ar은 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이다.
본 발명의 화합물은 또한 화학식 1 내지 7의 프로드럭 및 입체 이성체를 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 수소, 할로겐, C1-C12 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 -(CH2)p-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된다. 본 발명의 특정 양태에서, R1은 수소 또는 할로겐이다. 예를 들면, 일부 양태에서, R1은 수소이다.
본 발명의 일부 화합물에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 -(CH2)p-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된다. 본 발명의 특정 양태에서, R2는 수소이고, R3은 수소 또는 할로겐이다. 예를 들면, R3은 수소 또는 브롬이다.
일부 화합물에서, R4는 -CHR5CO2H, -CH2-테트라졸, -CH(R5)C6H4CO2H, CH(R5)C6H3(CO2H)2 또는 산 모사체이다. 특정 양태에서, R4는 치환되지 않은 CH2COOH, 치환된 CH2COOH, -CH2-테트라졸 또는 -CH(R5)C6H4CO2H이다. 일부 양태에서, 예를 들면, R4는 치환되지 않은 CH2COOH; 메틸렌 그룹이 벤질에 의해치환된 CH2COOH; -CH2-테트라졸 또는 -CH(R5)C6H4CO2H이다.
본 발명의 일부 화합물에서, R5의 페닐 또는 벤질 그룹은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐 및 -O(CH2)p-페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
일부 화합물에서, Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이다. 특정 양태에서, Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐 또는 인돌릴이다. 다른 양태에서, Ar은 메틸 또는 벤질로 1-위치가 치환된 페닐, 나프틸, 2-부틸벤조푸라닐 또는 인돌릴이다.
본 발명의 일부 화합물에서, 치환체 OR4는 옥사졸 환에 대하여 6 위치에 있다(사용된 넘버링 시스템은 화학식 3에 나타내었다).
본 발명의 옥사졸로-나프틸 산의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 5-({[6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라아졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 5-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라아졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 2-({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]- 2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 2-({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로피온산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; ({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 1-벤질-3-{5-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 2-({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; ({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 1-메틸-3-{5-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 2-{[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}-3-페닐프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; {[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시} 아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 5-({[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라아졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; ({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 5-[({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라졸 또 는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 5-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]이소프탈산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태; 4-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1 내지 7의 화합물, 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물, 염 또는 에스테르 형태를 포함하는 본 발명의 산 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 증가된 PAI-1 활성과 관련된 질병 상태 또는 질환을 치료하거나 조절하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 특정한 양태에서, 조성물은 하나 이상의 옥사졸로-나프틸 산의 혼합물을 포함한다.
특정한 화학식 1 내지 7의 화합물은 입체 탄소 원자 또는 기타 키랄 원소를 함유하고, 따라서 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함하는 입체이성체를 야기한다. 본 발명은 화학식 1 내지 7의 모든 입체이성체 뿐만 아니라 이들 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본원에서, 절대적인 배열 또는 비대칭 중심이 달리 기재되어 있지 않는 경우, 생성물의 명칭은 개별적인 입체이성체 또는 입체이성체의 혼합 물을 포함함을 의도한다.
에난티오머가 바람직한 경우, 일부 양태에서, 상응하는 에난티오머가 실질적으로 함유되지 않게 제공될 수 있다. 따라서, 상응하는 에난티오머가 실질적으로 함유되지 않는 에난티오머는 분리 기술을 통해 분리되거나 상응하는 에난티오머를 함유하지 않도록 제조된 화합물을 의미한다. 본원에서 "실질적으로 함유되지 않는"이란 당해 화합물이 뚜렷하게 더 큰 함량의 에난티오머로 제조됨을 의미한다. 바람직한 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 90중량%로 제조된다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 99% 이상으로 제조된다. 바람직한 에난티오머는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 재결정화를 포함하는 당해 분야에 숙련가들에게 알려진 임의의 방법으로 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 바람직한 에난티오머는 본원에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 에난티오머의 제조방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 나트륨 염 및 칼륨 염을 포함한다. 당해 화합물은 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 염기 또는 산과 형성되는 것들을 포함한다. 산은, 예를 들면, 아 세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 카포르설폰산 및 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우 허용되는 이와 유사하게 공지된 산을 포함한다. 무기 염기를 사용하여 제조된 염 형태는 치료학적으로 허용되는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 나트륨 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 수산화물, 탄산화물 또는 중탄산화물을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 아민, 예를 들면, 벤질아민, 모노-, 디- 및 트리알킬아민, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 갖는 것들, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노-, 디- 및 트리에탄올아민을 포함한다. 염의 예는 또한 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 디아민, 예를 들면, 헥사메틸렌디아민; 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 포화 또는 불포화 염기, 예를 들면, 피롤리딘, 페페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 이의 N-알킬 및 N-하이드록시알킬 유도체, 예를 들면, N-메틸-모르폴린 및 N-(2-하이드록시에틸)-피페리딘 또는 피리딘을 포함한다. 4차 염은 또한, 예를 들면, 테트라알킬 형태, 예를 들면, 테트라메틸 형태, 알킬-알칸올 형태, 예를 들면, 메틸-트리에탄올 또는 트리메틸-모노에탄올 형태 및 사이클릭 암모늄 염 형태, 예를 들면, N-메틸피리디늄, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모르폴리늄, N,N-디-메틸모르폴리늄, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모르폴리늄 또는 N,N-디메틸-피페리디늄 염 형태일 수 있다. 당해 염 형태는 화학식 1 내지 7의 산성 화합물을 사용하여 당해 분야의 공지된 방 법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 에스테르 형태의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸 에틸 에스테르, 사이클로알킬 에스테르, 알킬아릴 에스테르, 벤질 에스테르 등을 포함하는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬 에스테르 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 에스테르의 기타 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 화학식 -COOR16의 화합물을 포함하고, 여기서 R16은 화학식 A 또는 B로부터 선택된다.
Figure 112007023215150-PCT00017
Figure 112007023215150-PCT00018
위의 화학식 A 및 B에서,
R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 6 내지 12의 아릴알킬; 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬쇄에 의해 결합된다.
본 발명에 따른 산 및 산 모사체는 양자 또는 수소 공여 그룹으로 정의된다. 본 발명의 산 모사체 또는 모방체(mimetic)의 예는 당해 분야에 공지된 약제학적으로 유용한 카복실산 및 산 모사체 또는 모방체를 포함한다[참조: R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992) 등]. 산 모사체 또는 모방체는, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라졸, 테트론산 또는 하기 화학식의 그룹을 포함한다.
Figure 112007023215150-PCT00019
여기서, R21은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, -CH2-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알케닐, -CH2-(C3-C6 사이클로알케닐), 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 또는 임의로 치환된-아릴(C1-C6)알킬 또는-헤테로아 릴(C1-C6)알킬이고, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 PAI-1 활성을 억제한다. 따라서, 화합물은, 예를 들면, 비인슐린 의존 진성 당뇨병의 치료, 심혈관 질병의 치료 및 관상 동맥 및 뇌혈관 질병과 관련된 혈전의 치료에서 대상체에서 PAI-1 관련 장애의 예방, 억제 및/또는 완화를 포함하는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여, 숙련된 의학 전문의는 화학식 1 내지 7로 대표되는 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 임의의 증가된 PAI-1 활성과 관련된 질병 또는 발현, 예를 들면, 당뇨병 또는 심혈관 질병을 겪고 있는 환자에 투여하여 이러한 질병의 치료하는 효과를 갖는 방법을 인식할 수 있다.
하나의 예시적인 양태에서, 본 발명의 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 죽상경화판의 형성, 정맥 및 동맥 혈전증, 허혈성 심질환, 심방세동, 심부정맥 혈전증, 응고 증후군, 폐혈전증, 뇌혈전증, 수술(예, 관절 또는 고관절의 교체)에 의한 혈전 색전증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 혈전증 또는 혈전유발 상태와 관련된 질병 발달을 치료하기 위해 대상체에 투여될 수 있다.
대상체에서 증가된 PAI-1 활성 또는 발현과 관련된 임의의 질병 또는 질환을 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있다. 질병 및 질환의 예는, 뇌졸중, 예를 들면, 심방세동과 관련되거나 심방세동을 야기하는 뇌졸중; 이로써 제한되지는 않지만, 신장 섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 다낭성 난소 증후군, 재협착, 신혈관질환 및 장기 이식 거부를 포함하는 세포외 매트릭스 축적; 이로써 제한되지는 않지만, 당뇨망막증을 포함하는 신생혈관형성과 관련된 질병; 예를 들면, 대상체의 플 라스민 농도의 증가 또는 정상화로 인한 알츠하이머병; 예를 들면, 기질세포 과형성 및 세포외 기질 단백질의 증가를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 당뇨병 신증 및 신증과 관련된 신장 투석; 이로써 제한되지는 않지만, 백혈병, 유방암 및 난소암을 포함하는 악성종양 또는 암; 이로써 제한되지는 않지만, 지방육종 및 상피성종양을 포함하는 종양; 패혈증; 비만; 인슐린 내성; 이로써 제한되지는 않지만, 건선을 포함하는 증식성 질환; 비정상 응고 항상성과 관련된 질환; 저등급 관상 염증; 뇌혈관 질병; 고혈압; 치매; 골다공증; 천식; 심부전; 부정맥; 이로써 제한되지는 않지만, 협심증(angina pectoris)을 포함하는 협심증(angina); 아테롬성 동맥경화증 및 후유증; 신부전; 다발성경화증; 골다공증; 골감소증; 치매; 말초관상질환; 말초동맥질환; 급성 혈관 증후군; 이로써 제한되지는 않지만, 신병증, 신경장애, 당뇨병 및 신증후군을 포함하는 미세혈관 합병증; 고혈압; I형 및 II형 당뇨병 및 관련 질병; 고혈당증; 고인슐린증; 종양성 병변; 전암성 병변; 소화기계 악성종양; 이로써 제한되지는 않지만, 심근경색증의 1차 및 2차 예방, 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 심혈관 사고의 2차 예방 및 관동맥 사건의 2차 예방을 포함하는 관상동맥질환; 이로써 제한되지는 않지만, 패혈성 쇼크 및 감염과 관련된 혈관 손상을 포함하는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV-1 감염 환자의 섬유용해성 손상 및 과응고성으로부터 유도된 질병의 치료를 위하여, 이로써 제한되지는 않지만, 프로트롬빈 용해제, 피브린 용해제 및 항응고제를 포함하는 제2 치료제와 배합물로서 또는 기타 치 료법, 예를 들면, 프로테아제 억제제-함유 고효능 항레트로바이러스 치료법(HAART)과의 병행 치료로 대상체에 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 혈관 수술, 혈관 그래프트 및 스텐트 개통성, 기관, 조직 및 세포 이식 및 장기이식을 포함하는 혈관 개통성 유지와 관련된 과정(processes/procedure)과 병행되어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유액 상의 투석, 혈액 저장, 특히 생체 밖에서의 혈소판 응집에서 사용되는 혈액 및 혈액 생성물의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 호르몬 대체제로서 또는 염증성 마커 또는 C-반응성 단백질을 감소시키기 위하여 대상체에 투여될 수 있다. 화합물은 투여되어 응고 항상성을 향상시키거나, 내피 관능성을 향상시키고, 또는 상처 치료, 예를 들면, 흉터 예방을 위한 국소적 적용으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 심근혈관 재소통 과정을 겪을 위험을 감소시키기 위하여 대상체에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이의 피브린 용해능을 측정하기 위한 병원 셋팅에서 혈액 화학의 분석 중 인간 혈장에 가해질 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 전이암의 확인을 위한 화상제로서 사용될 수 있다.
C. 합성 개요
본 발명의 화합물은 용이하게 구입할 수 있는 시약 및 출발 물질을 사용하는 통상적인 방법으로 유기 합성 분야의 숙련가들에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 대표 화합물을 하기 합성 반응식을 사용하여 제조할 수 있다. 당업자는 당해 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이 당해 공정 단계의 변형을 사용하는 법을 알 수 있 을 것이다. 하기 반응식에서, 치환체는 상기 정의된 그룹으로부터 선택된다.
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D. 약제학적 조성물
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 대상체의 PAI-1 활성을 억제함으로써 증가된 PAI-1 활성과 관련된 질환을, 치료하는 약제로서 제형화된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로 경구적으로, 구강내로, 국소적, 전신적(예, 경피적, 비강내 또는 직장내로) 또는 비경구적으로(예, 근육내, 피하 또는 정맥내 주사) 투여됨을 포함하는 치료제의 투여를 위한 당해 분야의 공지된 방법에 의해 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 조성물 은 정제, 필제, 캡슐제, 반고체, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서제, 에어로졸 또는 임의의 기타 적합한 조성물의 형태일 수 있고, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합물인 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 조성물의 제형화 방법은 표준 문헌[참조: Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985]에서 찾을 수 있다. 적합한 액체 담체, 특히 물을 포함한 주사가능한 용액, 수성 식염수, 수성 덱스트로스 용액 및 글리콜을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 옥사졸로-나프틸 산은 단독으로 또는 하나 이상의 기타 본 발명의 화합물과 배합물로서 투여될 수 있다. 옥사졸로-나프틸 산은 또한 치료되는 질환을 위한 하나 이상의 기타 통상적인 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물로서 옥사졸로-나프틸 산을 함유할 수 있다. 당해 부형제는, 예를 들면, 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 천연 발생 인지실(예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유도된 부분적인 에스테르 및 헥시톨과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로 부터 유도된 부분적인 에스테르 및 헥시톨 무수물과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 슈크로스, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형의 삼투압이 조절될 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들면, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예를 들면, 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물 중에 옥사졸로-나프틸 산을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 소르피톨 또는 슈크로스를 가해 맛이 좋은 경구 제형을 제공할 수 있다. 이들 제형은 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사가능한 오일 비히클의 예로서 문헌[참조: Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조한다. 본 발명의 약제학적 제형은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 상기 기재된 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 고무, 예를 들면, 아카시아 고무 및 트라가칸트 고무, 천연 발생 인지질, 예를 들면, 소이빈 레시틴, 에스테르 또는 지방산으로부터 유도된 부분적인 에스테르과 헥시톨 무수물과의 축합 생성물, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트 및 이들 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭서제의 형태에서 감미제 및 향미제를 함 유할 수 있다. 당해 제형은 또한 완화제, 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
단독으로 또는 기타 적합한 성분과 배합물로서 화합물의 선택은 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형(즉, 이들은 "분사"될 수 있다)으로 제조될 수 있다. 에어로졸 제형은 가압된 허용되는 프로펠렛, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등에 위치될 수 있다.
예를 들면, 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내 및 피하 경로에 의한 비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 버퍼, 세균 발육 저지제 및 의도된 대상체의 혈액과 등장인 제형이 되게 하는 용매를 함유할 수 있는 수성 및 비수성, 등장성 살균 주사가능한 용액 및 현탁제, 용해제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물 및 링거액, 등장성 염화나트륨이다. 또한, 살균 불휘발성유를 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용할 수 있다. 당해 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 혼합 불휘발성유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 이와 같이 주사가능한 제형에 사용할 수 있다. 당해 용액은 살균 상태이고, 일반적으로 목적하지 않는 물질을 함유하지 않는다. 화합물이 충분히 용해되는 경우, 적합한 유기 용매, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하거나 사용하지 않는 정상 식염수 중에 직접적으로 분산될 수 있다. 미분된 화합물의 분산액은 수성 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 용액 또는 적합한 오일, 예를 들면, 낙화생유 중에 제조될 수 있다. 당해 제형은 공지된 살균 기술에 의해 통상적으로 살균될 수 있다. 제형은 생리학적 조건을 근접시키는데 필요한 약제학적으로 허용되는 보조 성분, 예를 들면, 완충제, 독성 조절제, 예를 들면, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 나트륨 락테이트 등을 함유할 수 있다. 당해 제형 중에서 옥사졸로-나프틸 산의 농도는 매우 다양할 수 있고, 특정한 투여 방식에 따른 유액 용적, 점도, 체중 등 및 환자의 요구에 따라 1차적으로 선택될 수 있다. IV 투여를 위하여, 제형은 살균 주사가능한 제형, 예를 들면, 살균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 당해 현탁액은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사가능한 제형은 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올 용액일 수 있다. 언급된 제형은 단일 용량 또는 용기에 밀봉된 다중 용량, 예를 들면, 앰플 및 바이알 중에 존재할 수 있다.
주사 용액 및 현탁액은, 예를 들면, 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에 사용되기에 적합한 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 조성물 형태, 단위 투여량의 크기, 부형제의 종류 및 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려진 기타 인자에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 예를 들면, 최종 조성물은 부형제로 간주될 수 있는 화합물을 0.000001 내지 10중량%, 바람직하게는 0.00001 내지 1중량%로 포함할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 제형은 경구 투여에 적합한 투여량으로 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 제형을 단위 투여형으로 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 필제, 분말, 당의정, 캡슐제, 액체, 로젠지, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화할 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 (a) 액체 용액, 예를 들면, 희석제, 예를 들면, 팩키지된 핵산의 유효량이 물, 식염수 또는 PEG 400 중에 현탁된 액체 용액; (b) 각각 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서 활성 성분의 예비측정된 양을 함유하는 캡슐제, 사케제 또는 정제; (c) 적절한 액체 중의 현탁액 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다.
경구 사용을 위한 약제학적 제형은 본 발명의 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 수득된 혼합물을 분쇄하고, 적합한 추가 화합물을 첨가한 다음, 경우에 따라, 과립 혼합물을 정제 또는 당의정 형태로 공정하여 수득될 수 있다. 탄수화물 또는 단백질 필러를 포함하는 적합한 고체 부형제는, 이로써 제한되지는 않지만, 당, 예를 들면, 락토오스, 슈크로오스, 만니톨 또는 소르비톨; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분; 셀룰로오스, 예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 아라비아 고무 및 트라가탄트 고무를 포함하는 고무 뿐만 아니라 단백질, 예를 들면, 젤라틴 및 콜라겐을 포함한다. 경우에 따라, 분해제 또는 용해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알지네이트를 첨가할 수 있다. 정제 형태는, 예를 들면, 하나 이상의 락토오스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 마그네슘 스테아레 이트, 스테아르산 및 기타 부형제, 착색제, 충전재, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향미제, 염료, 소결제 및 약제학적으로 혼화성인 담체를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향이 있는 활성 화합물, 예를 들면, 슈크로오스 뿐만 아니라 불활성 염기, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로오스 및 아카시아 에멀젼, 젤 등을 포함하는 향정을 포함할 수 있고, 활성 성분 이외에, 당해 분야에 공지된 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 당해 제형은 약물과 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 용융되어 약물을 직장내로 방출하는 적합한 무자극 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 화합물은 좌제, 흡입제, 분말 및 에어로졸 제형, 예를 들면, 스테로이드 흡입제[참조: Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995]를 포함하는 비강내, 안구내, 질내 및 직장내 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 미리 정해진 속도의 연장된 투여를 위하여, 바람직하게는 정환한 용량의 단일 투여를 위한 적합한 단위 투여형으로 데포 주사, 삼투압 펌프[예를 들면, 알자(Alza)에 의해 제조된 알제트(Alzet) 이식], 필제, 경피(transdermal/transcutaneous)(전기운반 포함) 패치 등을 포함하는 지속 또는 조절 방출 투여형(예, 저속도 방출 생분해성 전달 시스템 사용)으로 투여될 수 있다. 조성물은 전형적으로 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 당해 조성물은 기타 활성제, 담체, 부형제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화된 국소 경로에 의해 경피적으로 전달될 수 있다.
캡슐화 물질은 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있고, 용어 "조성물"은 기타 담체가 있거나 없는 제형으로서 캡슐화 물질과의 배합물로서 활성 성분을 포함함을 의도한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또한 신체에서 천천히 방출되기 위해 마이크로스피어로서 전달될 수 있다. 하나의 양태에서, 마이크로스피어는 경피적으로 천천히 방출되는 약물의 피내 주사[참조: Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995], 생분해성 및 주사용 젤 제형[참조: Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995] 또는 경구 투여용 마이크로스피어[참조: Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997]로서 투여될 수 있다. 경피 또는 피내 경로는 둘 다 수 주 또는 수 달 동안 일정한 전달을 제공할 수 있다. 카세제는 또한 본 발명의 화합물, 예를 들면, 항-아테롬성 동맥경화증 약제의 전달에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 세포막과 융합되거나 세포 이물 흡수에 의해, 즉, 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합되어 세포이물흡수를 야기하는 리포좀에 결합되거나 직접적으로 올리고뉴클레오티드에 결합되는 리포솜의 사용에 의해 전달될 수 있다. 리포솜을 사용하여, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 대한 특이적인 리간드를 갖거나 특이적인 기관에 관한 선택성을 갖는 경우, 화합물의 생 체 내 표적 세포로의 전달에 집중할 수 있다[참조: A1-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989].
기타 경우에, 바람직한 제형은, 예를 들면, 사용 전 완충제와 배합되는, pH 4.5 내지 5.5의 범위로 1mM 내지 50mM의 히스티딘, 0.1% 내지 2%의 슈크로오스, 2% 내지 7%의 만니톨 중에 동결 건조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의로, 옥사졸로-나프틸 산 이외에, 증가된 PAI-1 활성과 관련된 질병 또는 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 치료제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로 살균의 실질적 등장액으로 제형화되고, 미국 식품의약품 안정청의 모든 우수의약품 제조 및 품질 관리(GMP) 기준하에 허용된다.
E. 투여량 계획의 결정
치료를 위하여, 본원에 기재된 조성물 또는 화합물을 확장된 시간 동안 대상체에 연속 전달(예, 연속적인 경피, 점막 또는 정맥내 전달)을 통해 단일 볼루스 전달 또는 반복된 투여 프로토콜(예, 매 시간, 매일 또는 매주 반복되는 투여 프로토콜)로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형은, 예를 들면, 1일 당 1회 이상, 1주 당 3회 또는 매주 투여될 수 있다. 본 발명의 예시 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 1일 당 1 또는 2회 경구적으로 투여된다.
본원에서, 생물학적 활성제(들)의 치료학적 유효량은 PAI-1 활성 증가와 관 련된 하나 이상의 증상 또는 검출가능한 질환을 완화시키는 임상학적 성과를 얻을 수 있는 연장된 치료 계획 내의 반복된 투여량을 포함할 수 있다. 본원에서 유효한 투여량의 결정은 일반적으로 동물 모델 연구 후, 인간 임상 실험을 기반으로 하고, 대상체의 표적화된 노출 증상 또는 질환의 발생 또는 중증도를 뚜렷하게 감소시키는 유효한 투여량 및 투여 프로토콜의 결정에 의해 지시된다. 이와 관련된 적합한 모델은, 예를 들면, 뮤린, 랫트, 돼지, 고양이, 사람 이외의 영장류 및 기타 당해 분야에서 허용되는 동물 모델 대상체를 포함한다. 대안적으로, 유효한 투여량은 시험관 내 모델을 사용하여 측정할 수 있다(예, 면역학 및 조직병리학 분석). 이러한 모델을 사용하여, 정상적인 계산 및 조절이 일반적으로 생물학적 활성제(들)의 치료학적 유효량(예, 목적하는 반응을 도출하기 위한 비강내, 경피, 정맥내 또는 근육내 유효량)을 투여하는 적절한 적절한 농도 및 용량을 결정하는데 필요하다. 대안적인 양태에서, 생물학적 활성제(들)의 "유효량" 또는 "치료학적으로 유효량"은 단순하게 치료학적 또는 진단한적 목적을 위하여, 상기 기재된 바와 같은 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 선택된 생물학적 활성(들)을 억제하거나 증가할 수 있다.
생물학적 활성제의 실질적인 투여량은 물론 노출 정도 및 대상체의 특정 상태(예를 들면, 대상체의 연령, 크기, 상태, 중증도, 감수성 인자 등), 시간 및 투여경로 뿐만 아니라 동시에 투여되는 기타 약물 및 치료에 따라 다양할 수 있다. 투여량 계획은 최적 예방학적 치료학적 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 본원에서 "치료학적 유효량"은 투여되어 효과를 나타내는 용량을 의미한다. 보다 특 히, 본 발명의 화합물(들)의 치료학적 유효량은 바람직하게는 증가된 PAI-1 활성과 관련된 질병의 증상, 합병증 또는 생화학적 징후를 완화시킨다. 정확한 용량은 치료의 목적에 따라 좌우될 수 있고, 공지된 기술[참조: Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (VoIs. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations]을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 확인될 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 활성제의 임의의 독성 또는 해로운 부작용이 임상적으로 치료학적으로 유리한 효과에 보다 중대하지 않은 것이다. 각 특정한 대상체에 있어서, 특정한 투여 계획이 개별적인 요구 및 화합물을 투여하고 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 평가되고 조절될 수 있다.
본 발명의 예시적 양태에서, 화합물의 단위 투여형은 표준 투여방법용으로 제조된다. 이 방식에서, 조성물은 전문의의 지침에 따라 보다 소량의 투여량으로 하위 분류될 수 있다. 예를 들면, 단위 투여량은 팩키지 분말, 바이알 또는 앰플, 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 제형화될 수 있다. 조성물의 이들 단위 투여형에 존재하는 활성 화합물은, 예를 들면, 환자의 특정한 요구에 따라, 단일 또는 다중 일일 투여를 위하여 약 1g 내지 약 15g 이상의 양으로 존재할 수 있다. 약 1g의 최소 일일 용량으로 투여법을 시작하여, PAI-1의 투여수치 및 환자 증상 완화 분석이 더 많거나 적은 용량이 필요함을 측정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효한 투여는, 예를 들면, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 1,000mg/kg/일의 경구 용량으로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 약 10/mg/kg/일 내지 약 600mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 200mg/kg/일, 특히 보다 바람직하게는 약 50mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일일 수 있다. 일부 양태에서, 약 1mg/kg 내지 약 250mg/kg의 일일 투여량이 제공된다.
화학식 1 내지 7의 화합물은 또한 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화 반응은 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 중 발생하거나 화합물의 흡습성으로 인해 시간이 지나면서 발생할 수 있다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 7의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 생체 내에서 화학식 1 내지 7의 화합물에 대한 물질대사 수단(예, 가수분해)를 통해 화학식 1 내지 7의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 전구약물이 당해분야, 예를 들면, 문헌[참조: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al, (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al, Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]에 논의되어 있다.
F. 키트
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 투여형은 PAI-1 관련 장애, 예를 들 면, 백혈병의 치료를 위해 적절한 용기에 담겨지거나 라벨링될 수 있다. 임의로, PAI-1 관련 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 약제는 지시된 질환의 치료를 위하여 용기에 담겨지거나 라벨링될 수 있다. 옥사졸로-나프틸 산을 포함하는 약제의 투여를 위하여, 이러한 라벨링은, 예를 들면, 투여량, 투여빈도 및 투여방법에 관한 설명을 포함할 수 있다. 유사하게, 용기 중에 제공되는 다중 약제의 투여를 위하여, 당해 라벨링은, 예를 들면, 각 투여형의 투여량, 투여빈도 및 투여방법에 관한 설명을 포함할 수 있다.
실시예 1: 5-({[6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라아졸의 합성
단계 1: 2-브로모-1-(6-메톡시-2-나프틸)에탄온
페닐트리메틸암모니움 트리브로마이드(9.45g, 25.1mmol)를 질소하에 약 2시간 동안 실온에서 무수 THF 50㎖ 중의 1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에탄온(5.05g, 25.2mmol) 용액에 나누어 가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 차가운 물 250㎖를 가하였다. 존재하는 고체를 여과로 수집하고, 물 50㎖로 헹구고, 감압하에 건조시켜 갈색 고체 6.66g을 수득하였다. 이소프로필 알코올로부터 고체를 재결정화시켜 2-브로모-1-(6-메톡시-2-나프틸)에탄온(4.07g, 58%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 109-112℃. C13H11BrO2에 대한 원소 분석 계산치: C, 55.94; H, 3.97; N, 0.00. 실측치: C, 56.03; H, 3.94; N, 0.00.
단계 2: 디(3급-부틸) 2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸이미도디카보네이트
수산화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액 1.88g, 47.0mmol)을 질소하에 실온에서 무수 DMF 100㎖ 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(7.79g, 35.9mmol) 용액에 가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 전 단계에서 제조된 2-브로모-1-(6-메톡시-2-나프틸)에탄온(10.01g, 35.9mmol) 중에서 교반한 다음, 한번에 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl을 가해 퀸칭시킨 다음, 1N HCl과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 층을 분리하였다. 유기층을 물로 5회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 발포체 15.24g을 수득하였다. 용리액으로서 4:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(230-400 메쉬) 1Kg 상에서 황색 발포체를 정제하여 회색 고체 11.55g을 사용하였다. 이소프로필 알코올로부터 고체를 재결정화시켜 디(3급-부틸) 2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸이미도디카보네이트(4.73g, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 126-128℃. C23H29NO6에 대한 원소 분석 계산치: C, 66.49; H, 7.04; N, 3.37. 실측치: C, 66.46; H, 7.09; N, 3.35.
단계 3: 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드
무수 염화수소로 포화된 에틸 아세테이트 200㎖ 용액을 질소하에 실온에서 전 단계에서 제조된 에틸 아세테이트 100㎖ 중의 디(3급-부틸) 2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸이미도디카보네이트(3.00g, 7.23mmol)에 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 존재하는 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드(1.66g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 216-219℃. C3H13NO2 HCl에 대한 원소 분석 계산치: C, 62.03; H, 5.61; N, 5.56. 실측치: C, 62.10; H, 5.49; N, 5.45.
단계 4: N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]벤즈아미드
염화메틸렌 50㎖ 중의 트리에틸아민(1.30㎖, 9.36mmol)을 5.5시간 동안 질소하에 실온에서 5.5시간 동안 염화메틸렌 50㎖ 중의 전 단계에서 제조된 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드(1.01g, 4.68mmol) 및 벤조일 클로라이드(543㎕, 4.68mmol) 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 2회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 1.37g을 수득하였다. 이소프로필 알코올로부터 고체를 재결정화시켜 N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]벤즈아미드(1.04g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 172-174℃. C20H17NO3에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.22; H, 5.37; N, 4.39. 실측치: C, 75.09; H, 5.26; N, 4.38
단계 5: 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2-페닐-1,3-옥사졸
전 단계에서 제조한 옥시염화인 20㎖ 중의 N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]벤즈아미드(667mg, 2.09mmol)를 질소하에 3시간 동안 환류시켰다. 옥시염화인을 감압하에 제거하여 황색 고체 940mg을 수득하였다. 용리액으로서 염화메틸렌 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔(230-400 메쉬) 300g 상에서 고체를 정제하여 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2-페닐-1,3-옥사졸(584mg, 93%)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. mp 149-151℃. C20H15NO2에 대한 원소 분석 계산치: C, 79.72; H, 5.02; N, 4.65. 실측치: C, 79.38; H, 5.06; N, 4.58.
단계 6: 6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨
빙초산 20㎖ 및 48% 수성 HBr 12㎖ 중의 전 단계에서 제조된 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2-페닐-1,3-옥사졸(433mg, 1.44mmol) 현탁액을 질소하에 12O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 염화메틸렌 중의 잔여물을 10% 메탄올에 흡입시킨 다음, 과량의 5% NaHCO3을 가하여 염기성으로 만들었다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨(398mg, 96%)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. mp 235-238℃. C19H13NO2에 대한 원소 분석 계산치: C, 79.43; H, 4.56; N, 4.87. 실측치: C, 78.39; H, 4.76; N, 4.71.
단계 7: {[6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
전 단계에서 제조된 DMF 15㎖ 중의 6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨(316mg, 1.10mmol), 브로모아세토니트릴(92㎕, 1.32mmol) 및 탄산칼륨(761mg, 5.51mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 17시간 동안(밤새) 교반하였다. TLC에 의하면, 출발 물질이 잔존하였다. 추가의 브로모아세토니트릴 38㎕(0.55mmol)를 가하고, 혼합물 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 추가의 브로모아세토니트릴 76 ㎕(1.10mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 에멀젼 형태인 경우, 포화 NaCl를 가해 분리할 수 있다. 층을 분리하고, 유기 상을 물로 5회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체 367mg을 수득하였다. 용리액으로 염화메틸렌 중의 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(230-400 메쉬) 200g 상에서 교체를 정제하여 {[6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴(276mg, 77%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 164-166℃. C21H14N2O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 77.29; H, 4.32; N, 8.58. 실측치: C, 76.42; H, 4.38; N:8.58.
단계 8: 5-({[6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라아졸
DMF 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 {[6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴(187mg, 0.574mmol), 나트륨 아지드(113mg, 1.74mmol) 및 염화암모늄(92.7mg, 1.73mmol) 혼합물을 질소하에 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 10㎖로 희석하고, 1N NaOH 1㎖를 가해 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 수성층을 1N HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(145mg, 65%)을 회색 고체로서 수득하였다. mp 239-241℃. C21H15N5O2 + 0.44 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 66.85; H, 4.24; N, 18.56. 실측치: C, 66.36; H, 4.34; N, 18.41.
실시예 2: 5-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라아졸의 합성
단계 1: 2-부틸-벤조푸란-3-카복실산
무수 이황화탄소 50㎖ 중의 옥살릴 클로라이드(9.9㎖, 113mmol)를 질소하에 실온에서 무수 이황화탄소400㎖ 중의 염화암모늄(18.2g, 136mmol) 현탁액에 가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 이황화탄소 50㎖ 중의 2-부틸-벤조푸란(20.0㎖, 113mmol)을 30분 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 50㎖을 반응물에 적가하였다(발열 반응). 이황화탄소를 보라색 슬러지로부터 따라내었다. 슬러지를 염화메틸렌으로 추출하고, 이황화탄소 용액과 배합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 THF 300㎖ 및 1N NaOH 300㎖에 용해시키고, 혼합물 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 형성된 에멀젼을 포화 NaCl을 첨가하여 분리하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 수성층을 여과시켜 일부 현탁된 고체를 제거한 다음, 10% MeOH-CH2Cl2로 분할하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 10% MeOH-CH2Cl2로 2회 추출하 였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4) 및 용매를 감압하에 제거하여 2-부틸-벤조푸란-3-카복실산(11.5Og, 47%)을 짙은 황색 고체로서 수득하였다. mp 106-110℃. C13H14O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 71.54; H, 6.47; N, 0.00. 실측치: C, 70.79; H, 6.45; N, 0.01.
단계 2: 2-부틸-벤조푸란-3-카보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드(6㎖, 68.8mmol)를 질소하에 실온에서 염화메틸렌 40㎖ 중의 전 단계에서 제조된 2-부틸-벤조푸란-3-카복실산(3.00g, 13.7mmol) 용액에 가하였다. 첨가 후, DMF 10㎕를 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 임의의 잔여 옥살릴 클로라이드를 제거하기 위하여, 잔여물을 벤젠에 흡입시킨 다음, 감압하에 농축시켜 2-부틸-벤조푸란-3-카보닐 클로라이드(3.00g, 92%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2-부틸-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-1-벤조푸란-3-카복스아미드
염화메틸렌 50㎖ 중의 트리에틸아민(3.9㎖, 27.8mmol)을 질소하에 3시간 동안 실온에서 염화메틸렌 150㎖ 중의 실시예 1의 단계 3에서 제조된 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드(3.14g, 14.5mmol) 및 전 단계에서 제조된 2-부틸-벤조푸란-3-카보닐 클로라이드 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 2회 추출하고, 건조 시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 5.17g을 수득하였다. 용리액으로서 염화메틸렌을 사용하는 바이오타지(Biotage) KP-SIL 60 Å 컬럼 상에서 고체를 정제하여 2-부틸-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸-2-옥소에틸]-1-벤조푸란-3-카복스아미드(4.05g, 77%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. mp 129-131℃. C26H25NO4에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.16; H, 6.06; N, 3.37. 실측치: C, 74.76; H, 6.21 ; N, 3.03.
단계 4: 2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸
옥시염화인 75㎖ 중의 전 단계에서 제조된 2-부틸-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-1-벤조푸란-3-카복스아미드(3.01g, 7.23mmol) 현탁액을 질소하에 4시간 동안 환류시켰다. 옥시염화인을 감압하에 제거하여 황색 고체 2.67g을 수득하였다. 용리액으로서 1:1 헥산:염화메틸렌을 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 300g 컬럼 상에서 고체를 정제하여 2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸(2.02g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 169-171℃. C26H23NO3에 대한 원소 분석 계산치: C, 78.57; H, 5.83; N, 3.52. 실측치: C, 78.02; H, 5.74; N, 3.27.
단계 5: 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨
빙초산 85㎖ 및 48% 수성 HBr 50㎖ 중의 전 단계에서 제조된 2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸(1.82g, 4.58mmol) 현탁액을 질소하에 12O℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔 여물을 염화메틸렌 중의 10% 메탄올에 흡입시킨 다음, 과량의 5% NaHCO3을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(1.49g, 85%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. mp 184-186℃. C25H21NO3에 대한 원소 분석 계산치: C, 78.31; H, 5.52; N, 3.65. 실측치: C, 77.35; H, 5.39; N, 3.48
단계 6: ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴
DMF 100㎖ 중의 전 단계에서 제조된 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(1.29g, 3.37mmol), 브로모아세토니트릴(282㎕, 4.05mmol) 및 탄산칼륨(2.33g, 16.8mmol) 혼합물을 질소하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(1.12g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 127-127℃. C27H22N2O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 76.76; H, 5.25; N, 6.63. 실측치: C, 76.53; H, 5.22; N, 6.59.
단계 7: 5-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라아졸
DMF 15㎖ 중의 전 단계에서 제조된 ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥 사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(504mg, 1.19mmol), 나트륨 아지드(230mg, 3.54mmol) 및 염화암모늄(191mg, 3.56mmol)을 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 잔존하였다. 추가의 나트륨 아지드(230mg, 3.54mmol) 및 염화암모늄(189mg, 3.52mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다시 TLC에 의해 출발 물질이 잔존하였다. 추가의 나트륨 아지드(232mg, 3.54mmol) 및 염화암모늄(191mg, 3.55mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 1N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(308mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 238-240℃. C27H23N5O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 69.66; H, 4.98; N, 15.04. 실측치: C, 69.51; H, 4.99; N, 15.1
실시예 3: 2-({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산의 합성
단계 1: 메틸 2-({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트
아세톤 50㎖ 중의 실시예 2의 단계 5에서 제조된 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(301mg, 0.784mmol), 3-페닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피온산 메틸 에스테르(376mg, 1.2mmol) 및 탄산세슘(512mg, 1.57mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 18시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 434mg을 수득하였다. 용리액으로서 98% CH2C12-에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M 90g 컬럼 상에서 고체를 정제하여 메틸 2-({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트(377mg, 88%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. mp 122-124℃. C35H31NO5에 대한 원소 분석 계산치: C, 77.05; H, 5.73; N, 2.57. 실측치: C, 76.42; H, 5.80; N, 2.33.
단계 2: 2-({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산
THF 50㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 2-( {6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트(346mg, 0.633mmol) 및 1N NaOH(1.26㎖, 1.26mmol) 혼합물을 실온에서 18시간 동안(밤새) 교반하였다. 반응물을 1N HCl 1.4㎖를 첨가하여 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 형성된 황색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(266mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 174-177℃. C34H29NO5 + 0.039 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 76.72; H, 5.51; N, 2.63. 실측치: C, 75.36; H, 5.48; N, 2.44.
실시예 4: ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산의 합성
단계 1: 메틸 ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트
메틸 브로모아세테이트(75㎕, 0.792mmol) 중의 실시예 2의 단계 5에서 제조된 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(306mg, 0.792mmol) 및 DMF 35㎖ 중의 탄산칼륨(556mg, 4.02mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 19시간 동안(밤새) 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 메틸({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(364mg, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다. mp 149-151℃. C28H25NO5에 대한 원소 분석 계산치: C, 73.83; H, 5.53; N, 3.07. 실측치: C, 73.55; H, 5.72; N, 3.08.
단계 2: ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산
THF 35㎖ 및 H2O 20㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(295mg, 0.647mmol) 및 1N NaOH(1.3㎖, 1.3mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 14시간 동안(밤새) 교반하였다. 반응물을 1N HCl 1.4㎖를 가해 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF를 제거하 였다. 형성된 황색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(237mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 214-216℃. C27H23NO5에 대한 원소 분석 계산치: C, 73.46; H, 5.25; N, 3.17. 실측치: C, 73.00; H, 5.49; N, 3.02.
실시예 5: 2-({6-[2-(1-벤질-lH-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산의 합성
단계 1: 1-벤질-1H-인돌-3-카보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드(5.1㎖, 58.5mmol)를 질소하에 실온에서 염화메틸렌 200㎖ 중의 1-벤질인돌-3-카복실산(3.00g, 11.9mmol) 용액에 가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 임의의 잔여 옥살릴 클로라이드를 제거하기 위하여, 잔여물을 벤젠에 흡입시킨 다음, 감압하에 농축시켜 1-벤질-1H-인돌-3-카보닐 클로라이드(3.21g, 99%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-벤질-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카복스아미드
염화메틸렌 20㎖ 중의 트리에틸아민(3.4㎖, 24.4mmol)을 질소하에 2시간 동안 실온에서 염화메틸렌 100㎖ 중의 실시예 1의 단계 3에서 제조된 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드(2.61g, 12.1mmol) 및 전 단계에서 제조된 1-벤질-1H-인돌-3-카보닐 클로라이드(3.25g, 12.0mmol) 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 1N HCl로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 담황색 고체 5.04g을 수득하였다. 용리액으로서 95% 염화메틸렌-에틸 아세테이트을 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 65+M 300g 컬럼 상에서 고체를 정제하여 1-벤질-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카복스아미드(4.5g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 177-179℃. C29H24N2O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 77.66; H, 5.39; N, 6.25. 실측치: C, 77.23; H, 5.48; N, 6.15.
단계 3: 1-벤질-3-[5^6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인돌
POCl3 200㎖ 중의 전 단계에서 제조된 1-벤질-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카복스아미드(4.31g, 9.61mmol)를 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집한 다음, 밤새 공기 중에 건조시켰다. 고체를 90% CH2C12/CH3OH에 흡입시키고, 5% NaHCO3로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 1-벤질-3-[5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인돌(3.09g, 75%)을 회색 고체로서 수득하였다. mp 198-199℃. C29H22N2O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 80.91; H, 5.15; N, 6.51. 실측치: C, 78.79; H, 5.25; N, 6.16.
단계 4: 6-[2-(1-벤질-lJ7-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸
빙초산 200㎖ 및 48% 수성 HBr 100㎖ 중의 전 단계에서 제조된 1-벤질-3-[5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인돌(2.94g, 6.83mmol)을 질소하에 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 존재하는 고체를 여과로 수집하고, 밤새 공기 중에 건조시켰다. 고체를 메탄올 1200㎖에 흡입시킨 다음, 65℃로 가열하여 고체가 용액에 들어가도록 하였다. 먼저, 5% NaHCO3 200㎖ 중의 모든 고체 용액을 플라스크에 가하여 고체를 용액으로부터 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 갈색 고체 2.74g을 수득하였다. 용리액으로서 95% 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 KP-SIL 60 Å 65+M 30Og 컬럼 상에서 고체를 정제시켜 6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(1.91g, 67%)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. mp 242-244℃. C28H20N2O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 80.75; H, 4.84; N, 6.73. 실측치: C, 80.05; H, 4.99; N, 6.56.
단계 5: 메틸 2-({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트
아세톤 40㎖ 중의 전 단계에서 제조된 6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(311mg, 0.699mmol), 3-페닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피온산 메틸 에스테르(331mg, 1.06mmol) 및 탄산세슘(456mg, 1.4mmol)을 질소하에 실온에서 21시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 침전시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체 447mg을 수득하였다. 용리액으로 98% 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M 9Og 컬럼 상에서 고체를 정제하여 메틸 2-({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트(167mg, 41%)를 갈색 고체로서 수득하였다. mp 188-190℃. C38H30N2O4에 대한 원소 분석 계산치: C, 78.87; H, 5.23; N, 4.84. 실측치: C, 77.20; H, 5.36; N, 4.35.
단계 6: 2-({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산
THF 20㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 2-({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-l,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트(117mg 0.202mmol) 및 1N NaOH(400㎕, 0.4mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. lN HCl 500㎕를 첨가해 반응물을 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 형성된 황색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(102mg, 90%)을 짙은 황색 고체로서 수득하였다. mp 125-127℃. C37H28N2O4 + H2O 0.17mole에 대한 원소 분석 계산치: C, 78.28; H, 5.03; N, 4.93. 실측치: C, 76.56; H, 5.59; N, 4.37.
실시예 6: ({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시) 아세트산의 합성
단계 1: 메틸({6-[2-(1-벤질-lH-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트
DMF 35㎖ 중의 실시예 5의 단계 4에서 제조된 6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(320mg, 0.743mmol), 메틸 브로모아세테이트(71㎕, 0.75mmol) 및 탄산칼륨(516mg, 3.73mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. 반응물을 에틸로 분할하고, 분리하고, 물로 수회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 341mg을 수득하였다. 용리액으로서 염화메틸렌을 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M 9Og 컬럼 상에서 정제하여 메틸({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(317mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 204-207℃. C31H24N2O4에 대한 원소 분석 계산치: C, 76.21; H, 4.95; N, 5.73. 실측치: C, 72.58; H, 5.45; N, 4.91.
단계 2: ({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산
THF 35㎖ 및 H2O 20㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(271mg, 0.555mmol) 및 1N NaOH(1.11mL, 1.11mmol) 혼합물을 실온에서 15시간 동안(밤새) 교반하였다. 1N HCl 1.2㎖를 가해 반응물을 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였 다. 형성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(236mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 238-242℃. C30H22N2O4 + H2O 0.32mole에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.03; H, 4.75; N, 5.83. 실측치: C, 74.67; H, 5.34; N, 5.19.
실시예 7: 1-벤질-3-{5-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌의 합성
단계 1: ({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴
아세톤 20㎖ 중의 실시예 5의 단계 4에서 제조된 6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(137mg, 0.329mmol), 브로모아세토니트릴(28㎕, 0.402mmol) 및 탄산세슘(213mg, 0.402mmol) 혼합물 질소하에 실온에서 20시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 ({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(142mg, 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 205-208℃. C30H21N3O2 + CH2Cl2 .38 mole 에 대한 원소 분석 계산치: C, 74.86; H, 4.50; N, 8.62. 실측치: C, 73.58; H, 4.74; N, 8.32.
단계 2: 1-벤질-3-{5-[6-(lH-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌
DMF 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 ({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(104mg, 0.228mmol), 나트륨 아지드(46.4mg, 0.715mmol) 및 염화암모늄(36.9mg, 0.69mmol) 혼합물을 100℃ 5시간 동안 교반하였다. 반응을 MS로 분석한 결과, 출발 물질이 남아 있었다. 추가의 나트륨 아지드(48.9mg, 0.72mmol) 및 염화암모늄(37.6mg, 0.71mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. MS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 과정을 반복하였다(추가 3회). 1N HCl 10㎖를 가해 반응물을 산성화시킨 다음, H2O 1O㎖를 가해 희석시켰다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(102mg, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 244-246℃. C30H22N6O2 + 0.31 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 71.48; H, 4.52; N, 16.67. 실측치: C, 69.55; H, 4.55; N, 16.15.
실시예 8: 2-({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산
단계 1: 1-메틸-1H-인돌-3-카보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드(5.O㎖, 57.3mmol)를 질소하에 실온에서 염화메틸렌 150㎖ 중의 1-메틸인돌-3-카복실산(2.00g, 11.4mmol) 용액에 가하였다. 촉매량의 DMF(10 ㎕)를 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 임의의 잔여 옥살릴 클로라이드를 제거하기 위하여, 잔여물을 벤젠에 흡입시킨 다음, 감압하에 농축시켜 1-메틸-1H-인돌-3-카보닐 클로라이드(2.21g, 99%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-메틸-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카복스아미드
염화메틸렌 30㎖ 중의 트리에틸아민(3.2㎖, 22.8mmol)을 염화메틸렌 100㎖ 중의 2시간 동안 실온에서 실시예 1의 단계 3에서 제조된 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드(2.47g, 11.4mmol) 및 전 단계에서 제조된 1-메틸-1H-인돌-3-카보닐 클로라이드(2.21g, 11.4mmol) 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 1N HCl로 2회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 1-메틸-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카복스아미드(3.86g, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다. mp 177-18O℃. C23H20N2O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 74.18; H, 5.41; N, 7.52. 실측치: C, 72.68; H, 5.34; N, 7.29
단계 3: 3-[5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1-메틸-1H-인돌
POCl3 200㎖ 중의 전 단계에서 제조된 1-메틸-N-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-2- 옥소에틸]-1H-인돌-3-카복스아미드(3.68g 2.68mmol)를 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 염화메틸렌 10㎖로 헹구고, 감압하에 건조시켰다. 그 후, 고체를 80% CH2Cl2/CH3OH에 흡입시키고, NaHCO3로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 3-[5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1-메틸-1H-인돌(2.38g, 68%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. mp 187-189℃. C23H18N2O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 77.95; H, 5.12; N, 7.90. 실측치: C, 77.16; H, 5.10; N, 7.77.
단계 4: 6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥사졸-5-일]-나프탈렌-2-올
빙초산 100㎖ 및 48% 수성 HBr 50㎖ 중의 전 단계에서 제조된 3-[5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1-메틸-1H-인돌(2.30g, 6.49mmol)을 질소하에 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 존재하는 고체를 여과로 수집하고, 밤새 공기 중에 건조시켰다. 고체를 1:1 CH3OH/CH2Cl2 1000㎖에 흡입시킨 다음, 5O℃로 가열하여 고체를 용액에 넣었다. 용액을 총 500㎖의 5% NaHCO3로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체 1.59g을 수득하였다. 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M lOOg 컬럼 상에서 고체를 정제하여 6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥사졸-5-일]-나프탈렌-2-올(1.23g, 56%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 188-190℃. C22H16N2O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 77.63; H, 4.74; N, 8.23. 실 측치: C, 75.09; H, 4.76; N, 7.71.
단계 5: 메틸 2-({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트
아세톤 60㎖ 중의 전 단계에서 제조된 6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥사졸-5-일]-나프탈렌-2-올(304mg, 0.894mmol), 3-페닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피온산 메틸 에스테르(416mg, 1.32mmol) 및 탄산세슘(580mg, 1.78mmol)을 질소하에 실온에서 17시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체 516mg을 수득하였다. 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 25+M 4Og 컬럼 상에서 고체를 정제하여 메틸 2-({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트(297mg, 66%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. mp 58-61℃. C32H26N2O4에 대한 원소 분석 계산치: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. 실측치: C, 75.74; H, 5.30; N, 5.29.
단계 6: 2-({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산
메탄올 10㎖ 및 H2O 5㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 2-({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로파노에이트(185mg, 0.369mmol) 및 THF 10㎖ 중의 1N NaOH(550㎕, 0.55mmol)를 실온에서 18시간 동안(밤새) 교반하였다. 1N HCl 600㎕를 가해 반응물을 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하였다. 형성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(102mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 149-151℃. C31H24N2O4+ 0.36 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.22; H, 5.03; N, 5.66. 실측치: C, 75.28 ;H, 5.22; N, 5.39.
실시예 9: ({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산의 합성
단계 1: 메틸({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트
메틸 브로모아세테이트(80㎕, 0.845mmol) 중의 실시예 8의 단계 4에서 제조된 6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥사졸-5-일]-나프탈렌-2-올(289mg, 0.843mmol) 및 아세톤 50㎖ 중의 탄산세슘(852mg, 2.61mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 19시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 메틸({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(289mg, 90%)를 갈색 고체로서 수득하였다. mp 187-189℃. C25H20N2O4에 대한 원소 분석 계산치: C, 72.80; H, 4.89; N, 6.79. 실측치: C, 71.55; H, 4.86; N, 6.53
단계 2: ({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산
THF 30㎖, 메탄올 30㎖ 및 H2O 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(254mg, 0.925mmol) 및 1N NaOH(925㎕, 0.925mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. 1N HCl 1.0㎖를 가해 반응물을 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하였다. 형성된 황색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(218mg, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 269-272℃. C24H18N2O4에 대한 원소 분석 계산치: C, 72.35; H, 4.55; N, 7.03. 실측치: C, 71.97; H, 4.78; N, 6.73.
실시예 10: 1-메틸-3-{5-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌
단계 1: ({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴
아세톤 20㎖ 중의 실시예 8의 단계 4에서 제조된 6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥사졸-5-일]-나프탈렌-2-올(557mg, 1.63mmol), 브로모아세토니트릴(140㎕, 2.0mmol) 및 탄산세슘(1.06g, 3.26mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 20시간 동안 (밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 430mg을 수득하였다. 헥산-염화메틸렌을 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 25+M 4Og 컬럼 상에서 고체를 정제하여 ({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(405mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 196-198℃. C24H17N3O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.98; H, 4.52; N, 11.07. 실측치: C, 75.21; H, 4.29; N, 10.96.
단계 2: 1-메틸-3-{5-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌
DMF 20㎖ 중의 전 단계에서 제조된 ({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(313mg, 0.826mmol), 나트륨 아지드(163mg, 2.5mmol) 및 염화암모늄(134mg, 2.5mmol)을 질소하에 100℃ 5시간 동안 교반하였다. 반응을 MS로 분석한 결과, 출발 물질이 남아 있었다. 추가의 나트륨 아지드(165mg, 2.6mmol) 및 염화암모늄(134mg, 2.5mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 이상 교반하였다. MS가 반응이 완료됨이 나타낼 때까지 이 과정을 추가 3시간 동안 반복하였다. 1N HCl 25㎖를 가해 반응물을 산성화시킨 다음, H2O 25㎖로 희석하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(287mg, 82%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 254-256℃. C24H18N6O2 + 0.71 H2O 에 대한 원소 분석 계산치: C, 66.23; H, 4.50; N, 19.31. 실측치: C, 63.15; H, 4.17; N, 18.00.
실시예 11: 2-{[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}-3-페닐프로판산의 합성
단계 1: N-[2-(7-메톡시옥시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-2-페닐아세트아미드
염화메틸렌 50㎖ 중의 트리에틸아민(4.1㎖, 29.4mmol)을 질소하에 2시간 동안 실온에서 염화메틸렌 100㎖ 중의 실시예 1의 단계 3에서 제조된 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드(3.17g, 14.7mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드(1.97㎖, 14.9mmol) 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 14시간 동안(밤새) 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 1N HCl로 2회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체 4.51g을 수득하였다. 95% 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å + M 300g 컬럼 상에서 고체를 정제하여 N-[2-(7-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에틸]-2-페닐아세트아미드(3.47g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 148-15O℃. C21H19NO3에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.66; H, 5.74; N, 4.20. 실측치: C, 75.09; H, 5.61; N, 4.08
단계 2: 2-벤질-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸
POCl3 200㎖ 중의 전 단계에서 제조된 N-[2-(7-메톡시-2-나프틸)-2-옥소에 틸]-2-페닐아세트아미드(3.33g, 9.99mmol)를 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집한 다음, 밤새 공기 중에 건조시켰다. 그 다음, 고체를 80% CH2C12/CH3OH에 흡입시키고, 5% NaHCO3으로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 3.32g을 수득하였다. 염화메틸렌을 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 65+M 300g 컬럼 상에서 고체를 정제하여 2-벤질-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸(2.97g, 94%)을 회색 고체로서 수득하였다. mp 122-124℃. C21H15NO2에 대한 원소 분석 계산치: C, 79.98; H, 5.43; N, 4.44. 실측치: C,7 9.80; H, 5.46;N, 4.34.
단계 3: 6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨
빙초산 25㎖ 및 48% 수성 HBr 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 2-벤질-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1,3-옥사졸(2.53g, 7.59mmol)을 질소하에 120℃에서 1O시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, HBr 및 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 90% CH3OH/CH2Cl2 500㎖에 흡입시키고, 총 250㎖의 5% NaHCO3로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨(2.24g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 200-202℃. C20H15NO2에 대한 원소 분석 계산치: C, 79.72; H, 5.02; N, 4.65. 실측치: C, 78.63; H, 5.15; N, 4.44.
단계 4: 메틸 2-{[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}-3-페닐프로파노에이트
아세톤 혼합물 50㎖ 중의 전 단계에서 제조된 6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨(504mg 1.67mmol), 3-페닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피온산 메틸 에스테르(780mg, 2.5mmol) 및 탄산세슘(1.08g, 3.31mmol)을 질소하에 실온에서 15시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 873mg을 수득하였다. 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M lOOg 컬럼 상에서 고체를 정제하여 메틸 2-{[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}-3-페닐프로파노에이트(729mg, 94%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. mp 88-90℃. C30H25NO4에 대한 계산치: C, 77.74; H, 5.44; N, 3.02. 실측치: C, 77.61; H, 5.49; N, 2.81.
단계 5: 2-{[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}-3-페닐프로판산
THF 20㎖, 메탄올 20㎖ 및 H2O 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 2-{[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}-3-페닐프로파노에이트(578mg, 1.25mmol) 및 1N NaOH(1.87㎖,1.87mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. 1N HCl 2.0㎖를 가해 반응물을 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하였다. 형성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(144mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 78-82℃. C29H23NO4 + 0.50 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.97; H, 5.28; N, 3.05. 실측치: C, 75.29; H, 5.02; N, 2.91.
실시예 12: {[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세트산의 합성
단계 1: 메틸 {[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세테이트
아세톤 45㎖ 중의 실시예 11의 단계 3에서 제조된 6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨(500mg, 1.66mmol), 메틸 브로모아세테이트(160㎕, 1.69mmol) 및 탄산세슘(1.08g, 3.32mmol)을 질소하에 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체 628mg을 수득하였다. 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 25+M 4Og 컬럼 상에서 고체를 정제하여 메틸 {[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시} 아세테이트(454mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 140-142℃. C23H19NO4에 대한 원소 분석 계산치: C, 73.98; H, 5.13; N, 3.75. 실측치: C, 73.49; H, 4.96; N, 3.45.
단계 2: {[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세트산
THF 10㎖, 메탄올 10㎖ 및 H2O 5㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 {[6-(2-벤 질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세테이트(401mg, 1.07mmol) 및 1N NaOH(1.61㎖, 1.61mmol) 혼합물을 실온에서 15시간 동안(밤새) 교반하였다. 1N HCl 1.7㎖를 가해 반응물을 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하였다. 형성된 갈색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(321mg, 83%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 236-238℃. C22H17NO4 + 0.18 H2O 계산치: C, 72.87; H, 4.83; N, 3.86. 실측치: C, 73.32; H, 4.59; N, 3.74.
실시예 13: 5-({[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라졸의 합성
단계 1: [6-(2-벤질-옥사졸-5-일-나프탈렌-2-일옥시]-아세토니트릴
아세톤 30㎖ 중의 실시예 11의 단계 3에서 제조된 6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프톨(646mg, 2.14mmol), 브로모아세토니트릴(225㎕, 3.23mmol) 및 탄산세슘(1.40g, 4.29mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 18시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체 784mg을 수득하였다. 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M lOOg 컬럼 상에서 고체를 정제하여 [6-(2-벤질-옥사졸-5-일)-나프탈렌-2-일옥시]-아세토니트릴(636mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 184-187℃. C22H16N2O2 계산치: C, 77.63; H, 4.73; N, 8.23. 실측치: C, 77.27; H, 4.65; N, 8.19.
단계 2: 5-({[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라아졸
DMF 50㎖ 중의 전 단계에서 제조된 [6-(2-벤질-옥사졸-5-일)-나프탈렌-2-일옥시]-아세토니트릴(618mg, 1.82mmol), 나트륨 아지드(355mg, 5.46mmol) 및 염화암모늄(312mg, 5.83mmol)을 질소하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. MS에 반응 결과, 출발 물질이 남아 있었다. 추가의 나트륨 아지드(351mg, 5.44mmol) 및 염화암모늄(316mg, 5.85mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 이상 교반하였다. 먼저 반응물을 H2O 10㎖로 희석한 다음, 1N NaOH로 염기성으로 만들고, 최종적으로 1N HCl로 산성으로 만들고. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(568mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 227-228℃. C22H17N5O2 + 0.37 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 67.74; H, 4.58; N, 17.95. 실측치: C, 67.84; H, 4.33; N, 18.09
실시예 14: ({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산의 합성
단계 1: 나프탈렌-2-일-아세틸 클로라이드
옥살릴 클로라이드(7.0㎖, 80.2mmol)를 질소하에 실온에서 염화메틸렌 150㎖ 중의 2-나프틸아세트산(3.00g, 16.1mmol) 용액에 가하였다. 촉매량의 DMF(10㎕)를 가하고, 3시간 동안 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 임의의 잔여 옥살릴 클로라이드를 제거하기 위하여, 잔여물을 벤젠에 흡입시킨 다음, 감압하에 농축시켜 나프탈렌-2-일-아세틸 클로라이드(3.20g, 99%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-[2-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸]-2-나프탈렌-2-일-아세트아미드
염화메틸렌 55㎖ 중의 실시예 1의 단계 3에서 제조된 염화메틸렌 15㎖ 중의 트리에틸아민(2.0㎖, 14.3mmol)을 질소하에 2시간 동안 실온에서 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸-암모늄; 클로라이드(1.58g, 7.33mmol) 및 전 단계에서 제조된 나프탈렌-2-일-아세틸 클로라이드(1.5g, 7.33mmol) 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 1N HCl로 2회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 오렌지색 고체 2.48g을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M 100g 컬럼 상에서 고체를 정제하여 N-[2-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소-에틸]-2-나프탈렌-2-일-아세트아미드(1.54g 87%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. mp 169-173℃. C25H21NO3에 대한 원소 분석 계산치: C, 78.31; H, 5.52; N, 3.65. 실측치: C, 80.02; H, 5.64; N, 3.50.
단계 3: 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸
POCl3 35㎖ 중의 전 단계에서 제조된 N-[2-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-옥소 -에틸]-2-나프탈렌-2-일-아세트아미드(1.28g, 3.33mmol)를 4시간 동안 환류시켰다. POCl3을 감압하에 제거하고, 수득된 고체를 여과로 수집한 다음, 밤새 공기 중에 건조시켰다. 그 다음, 고체를 90% CH2C12/CH3OH에 흡입시키고, 5% NaHCO3으로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체 1.83g을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M lOOg 컬럼 상에서 고체를 정제하여 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸(0.77g, 64%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 159-162℃. C25H19NO2에 대한 원소 분석 계산치: C, 82.17; H, 5.24; N, 3.83. 실측치: C, 81.23; H, 5.90; N, 3.44.
단계 4: 6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨
빙초산 70㎖ 및 48% 수성 HBr 25㎖ 중의 전 단계에서 제조된 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸(663mg, 1.88mmol)을 질소하에 120℃ 15시간 동안(밤새) 교반하였다. HBr 및 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 90% CH3OH/CH2Cl2 100㎖에 흡입시키고, 총 100㎖의 5% NaHCO3으로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 오렌지색 고체 536mg을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 40+M lOOg 컬럼 상에서 고체를 정제하여 6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(491mg, 74%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. mp 188-191℃. C24H17NO2에 대한 원소 분석 계산치: C, 82.03; H, 4.88; N, 3.99. 실측치: C,7 9.97; H, 5.33; N, 3.56.
단계 5: 메틸({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트
아세톤 20㎖ 중의 전 단계에서 제조된 6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(317mg 0.901mmol), 메틸 브로모아세테이트(85㎕, 0.898mmol) 및 탄산세슘(587mg, 1.8mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 14시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체 343mg을 수득하였다. 염화메틸렌-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 25+M 4Og 컬럼 상에서 고체를 정제하여 메틸({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(238mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 147-149℃. C27H21NO4에 대한 원소 분석 계산치: C, 76.58; H, 5.00; N, 3.31. 실측치: C, 76.10; H, 5.16; N, 3.23.
단계 6: ({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산
THF 10㎖, 메탄올 10㎖ 및 H2O 5㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세테이트(184mg, 0.433mmol) 및 1N NaOH(650㎕, 0.65mmol) 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 1N HCl 700㎕를 가해 반 응물을 산성화시킨 다음, 감압하에 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하였다. 형성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(175mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 258-26O℃. C26H19NO4 + 0.20 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.61; H, 4.73; N, 3.39. 실측치: C, 75.41; H, 4.91; N, 3.22
실시예 15: 5-[({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라졸의 합성
단계 1: ({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴
아세톤 20㎖ 중의 실시예 14의 단계 4에서 제조된 6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(186mg 0.53mmol), 브로모아세토니트릴(45㎕, 0.646mmol) 및 탄산세슘(346mg, 1.06mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 198mg을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 25+M 4Og 컬럼 상에서 고체를 정제하여 ({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(130mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 155- 158℃. C26H18N2O2 + 0.20mol CH2Cl2에 대한 원소 분석 계산치: C, 77.24; H, 4.55; N, 6.88. 실측치: C, 77.03; H, 4.67; N, 6.53.
단계 2: 5-[({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라졸
DMF 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 ({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(99mg, 0.252mmol), 나트륨 아지드(50.2mg, 0.772mmol) 및 염화암모늄(40.7mg, 0.761mmol) 혼합물을 질소하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. MS에 의한 반응 결과, 출발 물질이 남아 있었다. 추가의 나트륨 아지드(51.1mg, 0.75mmol) 및 염화암모늄(45.7mg, 0.85mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 이상 교반하였다. MS 결과 반응이 완료될 때까지 과정을 2회 이상 반복하였다. 반응물을 여과시키고, 1N HCl 5㎖를 가해 산성화시킨 다음, H2O 10㎖로 희석하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(75.4mg, 69%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 179-182℃. C26H19N5O2 + 0.31mol H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 71.13; H, 4.50; N, 15.95. 실측치: C, 70.44; H, 4.51; N, 14.98.
실시예 16: 5-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라졸의 합성
단계 1: 1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프 톨
빙초산 25㎖ 중의 브롬(94㎕, 1.82mmol)을 2시간 동안 실온에서 실시예 2의 단계 5에서 제조된 빙초산 25㎖ 중의 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(696mg, 1.82mmol) 용액에 적가하였다. 첨가 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체 809mg을 수득하였다. 헥산-염화메틸렌을 용리액으로 사용하는 바이오타지 KP-SIL 60 Å 25+M 4Og 컬럼 상에서 고체를 정제하여 1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(137mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 172-174℃. C25H20BrNO3에 대한 원소 분석 계산치: C, 64.95; H, 4.36; N, 3.03. 실측치: C, 64.44; H, 4.39; N, 2.89.
단계 2: ({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴
아세톤 20㎖ 중의 전 단계에서 제조된 1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(89mg, 0.192mmol), 브로모아세토니트릴(16㎕, 0.23mmol) 및 탄산세슘(127mg, 0.389mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 15시간 동안(밤새) 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 ({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(95 mg, 91%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 144-146℃. C27H21BrN2O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 64.68; H, 4.22; N, 5.59. 실측치: C, 63.90; H, 4.10; N, 5.18.
단계 3: 5-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라졸
DMF 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 ({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세토니트릴(71mg, 0.141mmol), 나트륨 아지드(27.8mg, 0.427mmol) 및 염화암모늄(25mg, 0.467mmol) 혼합물을 질소하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. MS에 의한 반응 결과, 출발 물질이 남아 있었다. 추가의 나트륨 아지드(25mg, 0.38mmol) 및 염화암모늄(25mg, 0.467mmol)을 가하고, 반응을 100℃에서 2시간 이상 교반하였다. MS에 의한 반응 결과가 완료될 때까지, 과정을 4시간 이상 반복하였다. 반응물을 여과시키고, 1N HCl 5㎖를 가해 산성화시킨 다음, H2O 10㎖로 희석시켰다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(52mg, 67%)을 갈색 고체로서 수득하였다. mp 235-237℃. C27H22BrN5O3 + 0.23mol H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 59.12; H, 4.07; N, 12.77. 실측치: C, 59.36; H, 4.27; N, 12.23.
실시예 17: 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산의 합성
단계 1: 메틸 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프 틸}옥시)메틸]벤조에이트
아세톤 15㎖ 중의 실시예 2의 단계 5에서 제조된 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(119.5mg, 0.312mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(79.6mg, 0.347mmol) 및 탄산세슘(180.5mg, 0.554mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 수성층을 분리하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체 127.1mg을 수득하였다. 용리액으로서 염화메틸렌 중의 헥산 구배를 사용하는 KP-SIL 플래시(Flash) 25+M 컬럼(40g 실리카겔, 60Å)이 있는 바이오타지 호리즌(Biotage Horizon™) 시스템 상에서 고체를 정제하여 메틸 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조에이트(91mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 169-17O℃. C34H29NO5에 대한 원소 분석 계산치: C, 76.82; H, 5.50; N, 2.63. 실측치: C, 74.48; H, 5.34; N, 2.48.
단계 2: 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산
THF 10㎖, 메탄올 10㎖ 및 물 5㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조에이트(51mg, 0.0096mmol) 및 1N NaOH(145㎕, 0.145mmol) 혼합물을 질소하에 환류시켰다. 반응물을 LC/MS로 모니터링하였다. 1N NaOH 145㎕의 3개의 추가 분취액을 환류하에 약 3일 동안 가하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 1N HCl을 가하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(44.3mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 251-254℃. C33H27NO5 0.10 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 76.31; H, 5.28; N, 2.70. 실측치: C, 72.79; H, 5.11; N, 2.47.
실시예 18: 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]이소프탈산
단계 1: 디메틸 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]이소프탈레이트
아세톤 15㎖ 중의 실시예 2의 단계 5에서 제조된 6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(311.9mg, 0.892mmol), 디메틸 4-(브로모메틸)이소프탈레이트(256mg, 0.892mmol) 및 탄산세슘(532.3mg, 1.63mmol)을 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔여물을 염화메틸렌 및 물로 분할하였다. 수성층을 분리하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 고체 468.2mg을 수득하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 헥산 구배를 사용하는 KP-SIL 플래시(Flash) 25+M 컬럼(40g 실리카겔, 60Å)이 있는 바이오타지 호리즌 시스템 상에서 고체를 정제하여 디메틸 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]이소프탈레이트(202.8mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 195-197℃. C36H31NO7에 대한 원소 분석 계산치: C, 73.33; H, 5.30; N, 2.38. 실측치: C, 73.16; H, 5.18; N, 2.30.
단계 2: 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]이소프탈산
THF 100㎖, 메탄올 100㎖ 및 물 10㎖ 중의 전 단계에서 제조된 디메틸 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]이소프탈레이트(155.1mg, 0.263mmol) 및 1N NaOH(1.55㎖, 1.55mmol) 혼합물을 질소하에 24시간 동안 환류시켰다. LC/MS 결과, 출발 물질이 남아 있었다. 추가의 1N NaOH 1.55㎖(1.55mmol)을 가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응물을 여과시키고, 추가의 1N HCl 4㎖를 가해 산성화시켰다. 반응물을 감압하에 농축시켜 대부분의 THF 및 메탄올을 제거하였다. 존재하는 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물(122.7mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 285-287℃. C34H27NO7 ·0.11 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 72.46; H, 4.87; N, 2.49. 실측치: C, 71.71; H, 4.92; N, 2.35.
실시예 19: 4-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산의 합성
단계 1: 메틸 4-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5- 일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조에이트
아세톤 15㎖ 중의 실시예 16의 단계 1에서 제조된 1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프톨(118mg, 0.255mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(64mg, 0.279mmol) 및 탄산세슘(168.3mg, 0.516mmol) 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔여물을 염화메틸렌과 물로 분할하였다. 수성층을 분리하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체 147.5mg을 수득하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 헥산 구배를 사용하는 KP-SIL 플래시(Flash) 25+M 컬럼(40g 실리카겔, 60Å)이 있는 바이오타지 호리즌 시스템 상에서 고체를 정제하여 메틸 4-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조에이트(101.3mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp 143-145℃. C34H28BrNO5에 대한 계산치: C, 66.89; H, 4.62; N, 2.29. 실측치: C, 66.99; H, 4.77; N, 2.26.
단계 2: 4-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산
THF 15㎖, 메탄올 15㎖ 및 물 5㎖ 중의 전 단계에서 제조된 메틸 4-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조에이트(77.2mg, 0.126mmol) 및 1N NaOH(200㎕, 0.200mmol) 혼합물을 질소하에 21시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응물을 여과시키고, 1N HCl 300㎕를 가하여 산성화시켰다. 반응물을 감압하에 농축시켜 대부분의 THF 및 메탄올을 제거하였다. 고체를 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(61mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 281-283℃. C33H26BrNO5·0.05 H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 66.35; H, 4.40; N, 2.34. 실측치: C, 66.50; H, 4.34; N, 2.18.
실시예 20: PAI-1 억제에 대한 1차 스크리닝
시험 화합물을 최종 농도 1OmM으로 DMSO에 용해시킨 다음, 생리 식염수로 100배 희석한다. 140nM 재조합 인간 플라스미노겐 활성 억제제-1[PAI-1; 몰러큘러 이노베이션스(Molecular Innovations, Royal Oak, MT)]을 함유하는 pH 6.6 버퍼 중의 시험 화합물(최종 농도 1 내지 100μM, 최대 DMSO 농도 0.2%)를 가해 억제능 분석을 개시한다. 실온에서 1시간 동안 배양한 다음, 70nM의 재조합 인간 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)를 가하고, 시험 화합물의 배합물인 PAI-1 및 tPA를 추가 30분 동안 배양한다. 2차 배양 후, tPA의 크로모젠 기질인 스펙트로자임(Spectrozyme)-tPA[아메리칸 디아그노스티카(American Diagnostica, Greenwich, CT)]를 가하고, 0 내지 60분에서 405nm에서 흡광이 발생한다. 상대적인 PAI-1 억제는 시험 화합물 및 PAI-1의 존재하에 잔여 tPA 활성과 동일하다. 대조군 처리는 사용된 몰 비율(2:1)에서 PAI-1에 의한 tPA의 완전한 억제 및 tPA 단독에 대한 시험 화합물의 임의의 효과의 절대성을 포함한다.
실시예 21: PAI-1 억제의 IC50 측정 분석
당해 분석은 tPA 및 활성 PAI-1 사이의 비-SDS 분리가능한 상호작용을 기반으로 한다. 분석 플레이트를 먼저 인간 tPA(10㎍/㎖)로 코팅한다. 본 발명의 시험 화합물을 10mM로 DMSO중에 용해시킨 다음, 생리학적 버퍼(pH 7.5)로 희석시켜 최종 농도를 1 내지 50μM로 만든다. 시험 화합물을 15분 동안 실온에서 인간 PAI-1(50ng/㎖)와 배양시킨다. tPA-코팅된 플레이트를 0.05% 트윈(Tween) 20 및 0.1% BSA 용액으로 세척한 다음, 플레이트를 3% BSA 용액으로 블로킹한다. 그 다음, 옥사졸로-나프트산/PAI-1 용액의 분취액을 tPA-코팅된 플레이트에 가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하고, 세척한다. 플레이트에 결합한 활성 PAI-1을 인간 PAI-1에 대한 33B8 단일항체의 1:1000 희석 분취액을 가해 평가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한다(Molecular Innovations, Royal Oak, MT). 플레이트를 다시 세척하고, 고트(goat) 안티-마우스(anti-mouse) IgG-염기성 포스파타제 컨쥬게이트 용액을 고트 혈청 중의 1:50,000 희석 농도로 가한다. 플레이트를 30분 동안 실온에서 배양하고, 세척하고, 염기성 포스파타제 기질 용액을 가한다. 플레이트를 45분 동안 실온에서 배양하고, 색 전개를 OD405nm에서 측정한다. 시험 화합물의 다양한 농도에서 tPA에 결합한 활성 PAI-1의 적량을 IC50을 사용하여 측정한다. 결과를 로그 최량적합 방정식을 사용하여 분석한다. 분석 감도는 0 내지 100ng/㎖ 범위의 표준 곡선으로 측정되는 인간 PAI-1 5ng/㎖이다.
본 발명의 화합물은 표 1에 요약된 플라스미노겐 활성 억제제-1을 억제하였 다.
Figure 112007023215150-PCT00026
a. IC50는 상기 기재된 바와 같은 항체 분석으로 측정하였다.
상기 발명은 명쾌한 이해 목적으로 일례로 상세하게 기술되었으나, 특정 변경 및 변형이 기술에 포함되고, 예시하기 위함이지 한정하고자 하는 것이 아닌 첨부된 청구의 범위의 범주 내에서 과도한 실험 없이 수행될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게는 자명할 것이다.
상기 인용된 모든 공보 및 특허 문헌은 각각이 개별적으로 의미하는 모든 목적을 위해 이의 내용 전체가 참조 문헌으로 인용된다.

Claims (37)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
    화학식 1
    Figure 112007023215150-PCT00027
    위의 화학식 1에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-아릴, -(CH2)p-CO-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-(C1-C6)알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시이고,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, 할로겐, C1-C6 알콕시, 알콕시아릴, 니트로, 카복시(C1-C6 알킬), 카바미드, 카바메이트 또는 C3-C8 사이클로알킬이고,
    R4는 -CH(R6)(CH2)nR5, -C(CH3)2R6, -CH(R5)(CH2)nR6, -CH(R5)C6H4R6, -CH(R5)C6H3(CO2H)2, CH(R5)C6H2(CO2H)3 또는 산 모사체(acid mimic)이고,
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(CH2)n(R7)이고,
    R6은 CO2H, 테트라졸 또는 PO3H이고,
    R7은
    Figure 112007023215150-PCT00028
    ,
    Figure 112007023215150-PCT00029
    ,
    Figure 112007023215150-PCT00030
    또는
    Figure 112007023215150-PCT00031
    이고,
    n은 0 내지 6이고,
    p는 0 내지 3이고,
    b는 0 내지 6이고,
    a는 0 내지 6이고,
    단, b가 1 내지 6인 경우, Ar은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이다.
  2. 제1항에 있어서, C1-12 알킬이 치환되지 않은 C1-12 알킬 또는 C1-3 퍼플루오로알킬이고, C1-6 알콕시가 치환되지 않은 C1-6 알콕시 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 -(CH2)p-페닐인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 페닐-(CH2)p-, 할로겐 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 -CHR5CO2H, -CH2-테트라졸, -CHR5C6H4CO2H, -CHR5C6H3(CO2H)2 또는 산 모사체인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 수소; 치환되지 않은 페닐; 치환되지 않은 벤질; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐 및 -O(CH2)p-페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 페닐; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 퍼플루오로알콕시, -(CH2)p-페닐 및 -O(CH2)p-페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 벤질인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
    화학식 3
    Figure 112007023215150-PCT00032
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, b가 0인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소이고, a가 0이고, b가 1인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, b가 0이고, Ar이 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
    화학식 4
    Figure 112007023215150-PCT00033
    위의 화학식 4에서,
    R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, -(CH2)p-페닐, -O(CH2)p-페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
    R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)p-페닐 또는 -O(CH2)p-페닐이다.
  13. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 5의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
    화학식 5
    Figure 112007023215150-PCT00034
    위의 화학식 5에서,
    R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, -(CH2)p-페닐, -O(CH2)p-페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
    R10은 수소, C1-C6 알킬, -(CH2)p-페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬이고;
    R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)p-페닐 또는 -O(CH2)p-페닐이다.
  14. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 6의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
    화학식 6
    Figure 112007023215150-PCT00035
    위의 화학식 6에서,
    R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p-C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)p-페닐 또는 -O(CH2)p-페닐이다.
  15. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, C1-6 알킬이 치환되지 않은 C1-6 알킬 또는 C1-3 퍼플루오로알킬이고, C1-6 알콕시가 치환되지 않은 C1-6 알콕시 또는 C1-3 퍼플루오로알킬인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 -CHR5CO2H, CH2-테트라졸 또는 -CH(R5)C6H4CO2H인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, ({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아 세트산; 5-[({6-[2-(2-나프틸메틸)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라졸; 2-({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산; ({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산; 5-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]-1H-테트라아졸인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
  18. 제1항에 있어서, 5-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시]메틸-1H-테트라졸; 2-({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산; ({6-[2-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산; 2-({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)-3-페닐프로판산; ({6-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
  19. 제1항에 있어서, 1-메틸-3-{5-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌; 1-벤질-3-{5-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1,3-옥사졸-2-일}-1H-인돌; 5-({[6-(2-페닐-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라아졸; 2-{[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}-3-페닐프로판산; {[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}아세트산인 화합물; 또는 이의 약제 학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태.
  20. 제1항에 있어서, 5-({[6-(2-벤질-1,3-옥사졸-5-일)-2-나프틸]옥시}메틸)-1H-테트라아졸; 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산; 4-[({6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]이소프탈산; 4-[({1-브로모-6-[2-(2-부틸-1-벤조푸란-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-2-나프틸}옥시)메틸]벤조산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태인 화합물.
  21. 대상체에게 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 대상체에서 PAI-1 활성 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 화합물을 투여하기 전에 측정하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 화합물을 투여한 후에 측정하는 방법.
  25. PAI-1 조절을 필요로 하는 대상체에서 동정하는 단계를 포함하고,
    대상체에게 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 투여하는 단계를 포함하는, PAI-1 활성 조절 방법.
    화학식 1
    Figure 112007023215150-PCT00036
    위의 화학식 1에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-아릴, -(CH2)p-CO-헤테로아릴, -(CH2)p-CO-(C1-C6)알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시이고,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C6-14 아릴, C6-14 아르(C1-6)알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, 할로겐, C1-C6 알콕시, 알콕시아릴, 니트로, 카복시(C1-C6 알킬), 카바미드, 카바메이트 또는 C3-C8 사이클로알킬이고,
    R4는 -CH(R6)(CH2)nR5, -C(CH3)2R6, -CH(R5)(CH2)nR6, -CH(R5)C6H4R6, -CH(R5)C6H3(CO2H)2, CH(R5)C6H2(CO2H)3 또는 산 모사체이고,
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, 아르알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 -(CH2)n(R7)이고,
    R6은 CO2H, 테트라졸 또는 PO3H이고,
    R7은
    Figure 112007023215150-PCT00037
    ,
    Figure 112007023215150-PCT00038
    ,
    Figure 112007023215150-PCT00039
    또는
    Figure 112007023215150-PCT00040
    이고,
    n은 0 내지 6이고,
    p는 0 내지 3이고,
    b는 0 내지 6이고,
    a는 0 내지 6이다.
  26. 제25항에 있어서, C1-C12 알킬이 치환되지 않은 C1-C12 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, C1-C6 알콕시가 치환되지 않은 C1-C6 알콕시 또는 C1-C3 퍼플루오로알콕시인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, Ar이 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐인 방법.
  28. 제25항 또는 제26항에 있어서, b가 1 내지 6이고, Ar이 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐인 방법.
  29. 제25항 또는 제26항에 있어서, 화합물이
    Ar이 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 플루오레닐이고,
    R1이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 -(CH2)p-페닐이고,
    R2 및 R3이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐-(CH2)p- 또는 할로겐이고,
    R4가 -CHR5CO2H, -CH2-테트라졸, -CHR5C6H4CO2H, -CHR5C6H3(CO2H)2 또는 산 모사체이고,
    R5가 수소, 페닐 또는 벤질인 방법.
  30. 섬유소 분해 시스템의 손상, 혈전증, 심방세동, 폐 섬유증, 심근 허혈, 뇌졸중, 수술 혈전색전 합병증, 심혈관 질환, 아테롬성 플라크 형성, 만성 폐쇄성 폐 질환, 신장 섬유증, 알츠하이머병, 암, 당뇨병 또는 다낭성 난소 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제20항 또는 제25항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량이 약 25 내지 약 200mg/kg/일인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 혈전증이 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 뇌 혈전증 및 심정맥 혈전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  33. 제30항에 있어서, 심혈관 질환이 비-인슐린 의존성 당뇨병을 야기하는 방법.
  34. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 섬유소 분해 시스템의 손상, 혈전증, 심방세동, 폐 섬유증, 수술 혈전색전 합병증, 뇌졸중, 심근 허혈, 아테롬성 플라크 형성, 심혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 다낭성 난소 증후군, 당뇨병, 알츠하이머병, 암 또는 신장 섬유증 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 또는 제25항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 혈전증이 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 뇌 혈전증 및 심정맥 혈전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  37. 제35항에 있어서, 심혈관 질환이 비-인슐린 의존성 당뇨병을 야기하는 용도.
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