CN1356983A - 作为ppar受体配体的三芳基酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为PPAR配体受体结合剂的三芳基酸衍生物及其药物组合物。本发明的PPAR配体受体结合剂可用作PPAR受体的激动剂或拮抗剂。式(I)中,(a)、(b)和(c)独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基;A是－O－、－S－、－SO－、－SO2－、－NR13－、－C(O)－、－N(R14)C(O)－、－C(O)N(R15)－、－N(R14)C(O)N(R15)－、－C(R14)=N－、(d)、(e)、(f)、化学键、(g)或(h);B是－O－、－S－、－SO－、－SO2－、－NR17－、化学键、亚乙炔基、－C(O)－、－N(R18)C(O)－或－C(O)NR18－;D是－O－、－S－、－NR19－、化学键、亚乙炔基、－C(O)－、－N(R20)C(O)－或－C(O)N(R20)－;E是化学键或亚乙炔基;Z是R21O2C－、R21OC－、环酰亚胺、－CN、R21O2SHNCO－、R21O2SHN－、(R21)2NCO－、R21O－2,4－噻唑烷二酮基或四唑基。

Description

作为PPAR受体配体的三芳基酸衍生物
                     发明背景
本发明涉及三芳基酸衍生物及其药物组合物作为PPAR配体受体结合剂的用途。本发明的PPAR配体受体结合剂可用作PPAR受体的激动剂或拮抗剂。
                     发明领域
过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)可以分为三种亚型，即：PPARα、PPARβ和PPARγ。它们是被不同的基因编码的(Motojima，《细胞结构与功能》(Cell Structure and Function)，18：267-277，1993)。而且，PPARγ还存在2种同I型PPARγ1和γ2。这2种蛋白质的区别在于它们的NH2-末端-30个氨基酸，它们是启动子的交替使用和mRNA的差异剪接的结果(Vidal-Puig，Jimenez，Linan，Lowell，Hamann，Hu，Spiegelman，Flier，Moller，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，97：2553-2561，1996)。
由PPAR调制的生物学过程是由受体或受体的组合调制的，它们对本文所述的PPAR受体配体有应答。这些过程例如包括血浆脂质转运与脂肪酸分解代谢、胰岛素敏感性与血糖水平的调节，它们涉及低血糖/胰岛素分泌过多(例如由于胰岛素自身抗体、胰岛素受体或对胰腺β细胞起刺激作用的自身抗体，由异常胰腺β细胞功能、胰岛素分泌性肿瘤和/或自体免疫性低血糖引起)，还包括引起动脉粥样硬化斑形成的巨噬细胞分化、炎性反应、致癌作用、增生或脂肪细胞分化。
肥胖是脂肪组织的过度蓄积。最近在这个领域的工作指出，PPARγ在脂肪细胞基因表达和分化中扮演重要角色。过量的脂肪组织与一系列医学状态有关，例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和某些恶性肿瘤。通过肿瘤坏死因子α(TNFα)和其他分子的产生，脂肪细胞也可以影响葡萄糖的内环境稳定。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病是糖尿病的常见形式，90-95％的高血糖患者患有这种形式的糖尿病。NIDDM中，似乎存在胰腺β-细胞数量减少、胰岛素分泌明显缺陷或组织对胰岛素的敏感性降低。这种形式糖尿病的症状包括疲劳、尿频、渴感、视力模糊、频繁感染与伤口愈合缓慢、糖尿病性神经损伤和肾疾病。
对胰岛素代谢作用的抗性是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的关键特征之一。胰岛素抗性是以胰岛素敏感性靶器官、例如脂肪细胞和骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用减弱和肝糖输出抑制作用减弱为特征的。功能性胰岛素缺乏和胰岛素不能抑制肝糖输出导致禁食性高血糖。胰腺β-细胞通过增加胰岛素分泌水平来补偿胰岛素抗性。不过，β-细胞不能维持高水平的胰岛素输出，最后，葡萄糖诱发胰岛素分泌下降，引起葡萄糖内环境稳定的衰退和随后发展为明显的糖尿病。
高胰岛素血也与胰岛素抗性、高甘油三酯血和低密度脂蛋白的血浆浓度增加有关。胰岛素抗性和高胰岛素血与这些代谢机能紊乱之间的联系被称为“X综合征”，一直与高血压和冠状动脉疾病的危险增加有密切关系。
本领域已知甲福明用于人糖尿病的治疗(美国专利No.3,174,901)。甲福明主要起到减少肝糖产生的作用。已知曲格列酮_主要起到增强骨骼肌响应胰岛素和吸收葡萄糖的能力的作用。已知包含甲福明和曲格列酮的联合疗法能够用于与糖尿病有关的异常的治疗(DDT 3：79-88，1998)。
已经发现，PPARγ活化剂、特别是曲格列酮_，可将脂肉瘤中的癌性组织转化为正常细胞，脂肉瘤是一种脂肪肿瘤(PNAS 96：3951-3956，1999)。此外，有人提出，PPARγ活化剂可以用于乳腺癌和结肠癌的治疗(PNAS 95：8806-8811，1998，《天然医学》(Nature Medicine)4：1046-1052，1998)。
而且，PPARγ活化剂、例如曲格列酮_，已经参与多囊性卵巢综合征(PCO)的治疗。这是一种妇女中的综合征，以慢性排卵停止和雄激素过多为特征。患有该综合征的妇女常常具有胰岛素抗性，并且发展为非胰岛素依赖型糖尿病的危险增加(Dunaif，Scott，Finegood，Quintana，Whitcomb，《临床内分泌与代谢杂志》(J.Clin.Endocrino1.Metab.)，81：3299，1996)。
此外，最近已经发现PPARγ活化剂在颗粒细胞培养物中增加孕酮的产生和抑制类固醇生成，因此可用于更年期的治疗(美国专利No.5,814,647 Urban等，1998年9月29日；B.Lohrke等《内分泌学杂志》(Journal of Edocrinology)，159，429-39，1998)。更年期被定义为发生在女性生殖期终止时的内分泌、躯体和心理上的改变。
过氧化物酶体是通过代谢各种底物、例如过氧化氢而在控制细胞的氧化还原电位和氧化性应激反应中扮演角色的细胞器。有大量机能紊乱与氧化性应激反应有关。例如对组织损伤的炎性反应、肺气肿的发病、与局部缺血有关的器官损伤(休克)、阿霉素诱发的心损伤、药物诱发的肝毒性、动脉粥样硬化和氧过多性肺损伤，它们各自与反应性氧元素的产生和细胞的还原能力改变有关。因此，所要面对的是除了别的之外，PPARα活化剂调节细胞的氧化还原电位和氧化性应激反应，将对这些机能紊乱的治疗有效(Poynter等《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)273，32833-41，1998)。
已经发现，PPARα激动剂抑制NFκB-介导的转录，由此调制各种炎性反应，例如诱导性一氧化氮合成酶(NOS)和环加氧酶-2(COX-2)酶途径(Pineda-Torra等，1999，Curr.Opinion in Lipidology，10，151-9)，从而能够用于多种炎性疾病和其他病变的治疗性干预(Colville-Nash，等《免疫学杂志》(Journal of Immunology)，161，978-84，1998；Staels等《自然》(Nature)，393，790-3，1998)。
过氧化物酶体增殖子活化PPAR，后者继而充当转录因子，导致分化、细胞生长和过氧化物酶体的增殖。PPAR活化剂也被认为在增生和致癌作用中以及在改变动物细胞、例如啮齿动物细胞的酶能力中扮演角色，但是这些PPAR活化剂似乎对人细胞具有最小的消极作用(Green，《生化药物学》(Biochem.Pharm.)43(3)：393，1992)。PPAR的活化导致γ-谷氨酰转肽酶和过氧化氢酶的迅速增加。
PPARα被大量中链与长链脂肪酸活化，参与刺激诸如肝、心、骨骼肌和棕色脂肪组织等组织中脂肪酸的β-氧化作用(Isseman和Green，出处同上；Beck等，Proc.R.Soc.Lond.247：83-87，1992；Gottlicher等《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)89：4653-4657，1992)。药理学上的PPARα活化剂、例如非诺贝特、氯贝特、genfibrozil和苯扎贝特，也参与血浆甘油三酯的实质性减少以及LDL胆固醇的适度减少，它们特别用于高甘油三酯血症、高脂血症和肥胖的治疗。已知PPARα也参与炎性机能紊乱(Schoonjans，K.，Current Opionion in Lipidology，8，159-66，1997)。
已经从人骨肉瘤细胞cDNA文库中克隆了人核受体PPARδ，详细描述在A.Schmidt等《分子内分泌学》(Molecular Endocrinology)，6：1634-1641(1992)，其内容结合在此作为参考。应当注意，PPARδ在该文献中也被称为PPARβ和NUC1，这些名称都指的是相同的受体。例如，在A.Schmidt等《分子内分泌学》(Molecular Endocrinology)，6：1634-1641(1992)中，该受体被称为NUC1。在胚胎和成熟组织中都观察到了PPARδ。据报道，这种受体参与调节一些脂肪特异性基因的表达，在脂肪形成过程中扮演角色(Amri，E.等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)270，2367-71，1995)。
已知动脉粥样硬化性疾病是由多种因素导致的，例如高血压、糖尿病、低水平的高密度脂蛋白(HDL)和高水平的低密度脂蛋白(LDL)。除了通过对血浆脂质浓度和其他危险因素的作用而降低危险以外，PPARα激动剂还发挥直接的动脉粥样化保护作用(Frick，M.H.，等.1997，《循环》(Circulation)96：2137-2143，de Faire等.1997，《心血管药物疗法》(Cardiovasc.Drugs Ther.)II增刊1：257-63：257-263)。
最近已经发现，PPARδ激动剂可用于升高HDL水平，因此可用于治疗动脉粥样硬化性疾病(Leibowitz等；WO 97/28149)。动脉粥样硬化性疾病包括血管疾病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病。冠心病包括CHD死亡、心肌梗塞和冠状血管重新形成。脑血管疾病包括缺血性或出血性中风和瞬时性缺血发作。
PPARγ亚型参与活化脂肪细胞的分化，不参与刺激肝内过氧化物酶体的增殖。PPARγ的活化作用涉及通过脂肪细胞特异性基因表达的活化作用所致脂肪细胞分化(Lehmann，Moore，Smith-Oliver，Wilkison，Willson，Kliewer，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，270：12953-12956，1995)。PPARγ受体的DNA序列描述在Elbrecht等，BBRC224；431-437(1996)。尽管过氧化物酶体增殖子、包括贝特类和脂肪酸，活化PPAR的转录活性，不过只有前列腺素J2衍生物、例如花生四烯酸代谢产物15-脱氧-δ12，14-前列腺素J2(15d-PGJ2)已被鉴定为PPARγ亚型的特异性天然配体，它与噻唑烷二酮结合。这种前列腺素活化PPARγ-依赖性脂肪形成，但是仅在高浓度下活化PPARα(Forman，Tontonoz，Chen，Brun，Spiegelman，Evans，《细胞》(Cell)，83：803-812，1995；Kliewer，Lenhard，Wilson，Patel，Morris，Lehman，《细胞》(Cell)，83：813-819，1995)。这进一步证明PPAR家系亚型在它们对配体的药理学反应上是彼此明显不同的。
有人已经提出，既活化PPARα也活化PPARγ的化合物应当是有效的降血甘油三酯药物，能够用于dyslipidemia的治疗，该dyslipidemia与动脉粥样硬化、非胰岛素依赖型糖尿病、X综合征(Staels，B.等，Curr.Pharm.Des.，3(1)，1-14(1997))和家族性联合高脂血症(FCH)有关。X综合征是以初期胰岛素抗性状态、形成高胰岛素血、dyslipidaemia和葡萄糖耐受性减弱为特征的综合征，能够发展为以血糖过多为特征的非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)。FCH是以相同患者和家族内的高胆固醇血和高甘油三酯血为特征的。
本发明涉及一系列可用于调制PPAR受体的化合物以及大量其他与之有关的药物用途。
                       发明概述
本发明提供新颖的芳族化合物和由此制备的药物组合物，它们是PPAR配体受体结合剂，可用作PPAR受体的激动剂或拮抗剂。本发明也包括以前已知化合物新用途的发现。按照本发明所用的化合物包括新颖的本发明化合物，是式I化合物：其中：
Figure A0080681700472
独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；
A是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR13-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R15)-、-N(R14)C(O)N(R15)-、-C(R14)＝N-、化学键、
Figure A0080681700473
B是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17-、化学键、亚乙炔基、-C(O)-、-N(R18)C(O)-或-C(O)NR18-；
D是-O-、-S-、-NR19-、化学键、亚乙炔基、-C(O)-、-N(R20)C(O)-或-C(O)N(R20)-；
E是化学键或亚乙基；
a是0-4；
b是0-4；
c是0-4；
d是0-5；
e是0-4；
f是0-6；
g是1-4；
h是1-4；
R1、R3、R5、R7、R9和R11独立地是氢、卤素、烷基、羧基、烷氧羰基或芳烷基；
R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地是-(CH2)q-X；
q是0-3；
X是氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、羧基、烷氧羰基、四唑基、酰基、酰基HNSO2-、-SR23、Y1Y2N-或Y3Y4NCO-；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Y1和Y2之一是氢或烷基，Y1和Y2的另一个是酰基或芳酰基；
Y3和Y4独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；
Z是R21O2C-、R21OC-、环酰亚胺、-CN、R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2NCO-、R21O-2，4-噻唑烷二酮基或四唑基；和
R19和R21独立地是氢、烷基、芳基、环烷基或芳烷基；
R13、R17、R19和R23独立地是R22OC-、R22NHOC-、氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基；
R14、R15、R16、R18和R20独立地是氢、烷基、芳烷基、羰基或烷氧羰基；
或者R14和R15与它们所连接的碳和氮原子一起构成5或6元氮杂环基；或者
若a是2-4，则连位R1原子团与该R1原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若b是2-4，则连位R3原子团与该R3原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若c是2-4，则连位R5原子团与该R5原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若d是2-5，则连位R7原子团与该R7原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若e是2-4，则连位R9原子团与该R9原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若f是2-6，则连位R11原子团与该R11原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；和
R22是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基；或者
其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物。
                   发明的详细说明
如上文和全文所采用的下列术语除非另有指示，应当被理解为具有下列含义：
定义
本说明书中，术语“按照本发明所用的化合物”和等价表达方式用以涵盖前述通式(I)化合物，在上下文允许时，该表达方式包括药物前体、药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物。类似地，关于中间体，无论它们本身是否被要求保护，在上下文允许时，都用以涵盖它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，在上下文允许时文中有时指出了特例，但是这些例子纯粹是例证性的，在上下文允许时无意排除其他例子。
“药物前体”表示通过体内代谢方式(例如通过水解作用)可转化为式(I)化合物、包括其N-氧化物的化合物。例如含有羟基的式(I)化合物的酯可以通过体内水解作用转化为母体分子。或者，含有羧基的式(I)化合物的酯可以通过体内水解作用转化为母体分子。
“患者”包括人和其他动物。
“化学键”表示原子之间的直接的单键。
“酰基”表示H-CO-或烷基-CO-基团，其中烷基是如本文所述的。优选的酰基含有低级烷基。示范性酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
“烯基”表示含有碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中具有约2至约15个碳原子。优选的酰基在链中具有2至约12个碳原子，更优选为约2至约4个碳原子。支链表示一个或更多低级烷基、例如甲基、乙基或丙基连接到直链烯基链上。“低级烯基”表示在链中具有约2至约4个碳原子，它可以是直链或支链的。烯基可选地被一个或更多卤素基取代。示范性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中烷基是如本文所述的。示范性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧羰基”表示烷基-O-CO-基团，其中烷基是如本文所定义的。示范性烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。
“烷基”表示脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中具有约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中具有1至约13个碳原子。支链表示一个或更多低级烷基、例如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。“低级烷基”表示链中有约1至约4个碳原子，它可以是直链或支链的。烷基可选地被一个或更多“烷基取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，包括卤素、羧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基、Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Y1和Y2与该Y1和Y2所连接的氮原子一起构成杂环基。示范性烷基包括甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。优选地，烷基取代基选自酰基、卤素、羧基、羧甲基、甲氧羰基乙基、苄氧羰基甲基、吡啶基甲氧羰基甲基和烷氧羰基。
“烷亚磺酰基”表示烷基-SO-基团，其中烷基是如上所定义的。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。
“烷磺酰基”表示烷基-SO2-基团，其中烷基是如上所定义的。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。
“烷硫基”表示烷基-S-基团，其中烷基是如上所定义的。示范性烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基团，其中芳烷基是如本文所定义的。示范性芳烷氧基包括苄氧基和1-与2-萘甲氧基。
“芳烷氧羰基”表示芳烷基-O-CO-基团，其中芳烷基是如本文所定义的。示范性芳烷氧羰基是苄氧羰基。
“芳烷基”表示芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基是如本文所定义的。优选的芳烷基含有低级烷基部分。示范性芳烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷磺酰基”表示芳烷基-SO2-基团，其中芳烷基是如本文所定义的。
“芳烷亚磺酰基”表示芳烷基-SO-基团，其中芳烷基是如本文所定义的。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基团，其中芳烷基是如本文所定义的。示范性芳烷硫基是苄硫基。
“芳酰基”表示芳基-CO-基团，其中芳基是如本文所定义的。示范性芳酰基包括苯甲酰基和1-与2-萘甲酰基。
“芳基”表示约6至约14个碳原子、优选为约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可选地被一个或更多“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。示范性芳基包括苯基、萘基、取代的苯基和取代的萘基。
“芳基重氮基”表示芳基-重氮基-基团，其中芳基和重氮基是如本文所定义的。
“稠合芳基环烯基”表示如本文所定义的稠合芳基和环烯基。优选的稠合芳基环烯基是其中的芳基是苯基且环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基环烯基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。稠合芳基环烯基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。示范性稠合芳基环烯基包括1，2-二氢亚萘基、茚基、1，4-萘醌基等。
“稠合芳基环烷基”表示如本文所定义的稠合芳基和环烷基。优选的稠合芳基环烷基是其中的芳基是苯基且环烷基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基环烷基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。稠合芳基环烷基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。示范性稠合芳基环烷基和取代的稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二甲基-2，3-二氢萘基、2，3-二氢-1，4-萘醌基、α-四氢萘酮基、β-四氢萘酮基等。
“稠合芳基杂环烯基”表示稠合芳基和杂环烯基，其中芳基和杂环烯基是如本文所定义的。优选的稠合芳基杂环烯基是其中的芳基是苯基且杂环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基杂环烯基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。在稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。稠合芳基杂环烯基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。稠合芳基杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示范性稠合芳基杂环烯基和取代的稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、2(1H)喹啉酮基、4-氧代-1，4-二氢喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、(2H)喹啉基N-氧化物、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、苯并吡喃酮基、3，4-二氢异喹喔啉基、4-(3H)喹唑啉酮基、4H-苯并吡喃-2-基等，优选为2(1H)喹啉酮基、1，2-二氢喹啉基、(2H)喹啉基N-氧化物或4-(3H)喹唑啉酮基。
“稠合芳基杂环基”表示稠合芳基和杂环基，其中芳基和杂环基是如本文所定义的。优选的稠合芳基杂环基是其中的芳基是苯基且杂环基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基杂环基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。在稠合芳基杂环基的杂环基部分之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。稠合芳基杂环基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。稠合芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子也可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示范性稠合芳基杂环基和取代的稠合芳基杂环基包括二氢吲哚基、邻-苯甲磺酰亚胺基、4-苯并二氢吡喃酮基、羟吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉-2-基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃酮基、2，3-二氢苯并吡喃酮基、1，4-苯并二噁烷基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基等，优选为1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基和1，2，3，4-四氢喹啉基。
“芳氧基”表示芳基-O-基团，其中芳基是如本文所定义的。示范性基团包括苯氧基和2-萘氧基。
“芳氧羰基”表示芳基-O-CO-基团，其中芳基是如本文所定义的。示范性芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳磺酰基”表示芳基-SO2-基团，其中芳基是如本文所定义的。
“芳亚磺酰基”表示芳基-SO-基团，其中芳基是如本文所定义的。
“芳硫基”表示芳基-S-基团，其中芳基是如本文所定义的。示范性芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“氨基甲酰基”是NH2-CO-基团。
“羧基”表示HO(O)C-(羧酸)基团。
“本发明化合物”和等价表达方式用以涵盖前述通式(I)化合物，在上下文允许时，该表达方式包括药物前体、药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物。类似地，关于中间体，无论它们本身是否被要求保护，在上下文允许时，都用以涵盖它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，在上下文允许时文中有时指出了特例，但是这些例子纯粹是例证性的，在上下文允许时无意排除其他例子。
“环烷氧基”表示环烷基-O-基团，其中环烷基是如本文所定义的。示范性环烷氧基包括环戊氧基和环己氧基。
“环烯基”表示约3至约10个碳原子、优选为约5至约10个碳原子的非芳族单或多环环系，它含有至少一条碳-碳双键。优选环系的环的环大小包括约5至约6个环原子。环烯基可选地被一个或更多“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。示范性单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。示范性多环环烯基是降冰片烯基。
“环烷基”表示约3至约10个碳原子、优选为约5至约10个碳原子的非芳族单或多环环系。优选环系的环的环大小包括约5至约6个环原子。环烷基可选地被一个或更多“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。示范性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。示范性多环环烷基包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷-(1-或-2-)基等。
“亚环烷基”表示具有约3至约6个碳原子的二价饱和碳环基团。优选的亚环烷基包括1，1-、1，2-、1，3-与1，4-顺式或反式-亚环己基和1，1-、1，2-与1，3-亚环戊基。
“环酰亚胺”表示下式化合物
Figure A0080681700541
环酰亚胺部分可以通过氨基甲酰基部分的碳原子或氮原子连接到母体分子上。示范性酰亚胺基团是N-苯邻二甲酰亚胺。
“重氮基”表示二价的-N＝N-原子团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴，更优选为氟和氯。
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基是如本文所定义的。优选的杂芳烷基含有低级烷基部分。示范性杂芳烷基包括噻吩甲基、吡啶甲基、咪唑甲基和吡嗪甲基。
“杂芳烷硫基”表示杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基是如本文所定义的。示范性杂芳烷硫基是3-吡啶丙硫醇。
“杂芳烷氧基”表示杂芳烷基-O-基团，其中杂芳烷基是如本文所定义的。示范性杂芳烷氧基是4-吡啶甲氧基。
“杂芳酰基”表示杂芳基-CO-基团，其中杂芳基是如本文所定义的。示范性杂芳基包括噻吩酰基、烟酰基、吡咯-2-基羰基、1-与2-萘酰基和吡啶酰基。
“杂芳基重氮基”表示杂芳基-重氮基-基团，其中杂芳基和重氮基是如本文所定义的。
“杂芳基”表示约5至约14个碳原子、优选为约5至约10个碳原子的芳族单环或多环环系，其中在环系中至少有一个碳原子被杂原子代替，也就是不同于碳的原子，例如氮、氧或硫。优选环系的环的环大小包括约5至约6个环原子。杂芳基环可选地被一个或更多“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。在杂芳基之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子，也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。示范性杂芳基和取代的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、噌啉基、蝶啶基、苯并呋喃基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噁二唑基、苯并噁唑、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、吲唑基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并吖吲哚、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。优选的杂芳基和取代的杂芳基包括喹啉基、吲唑基、吲哚基、喹唑啉基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1，2，4-噁二唑基、苯并噻吩基和异喹啉基。
“稠合杂芳基环烯基”表示稠合杂芳基和环烯基，其中杂芳基和环烯基是如本文所定义的。优选的稠合杂芳基环烯基是其中的杂芳基是苯基且环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基环烯基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。在稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。稠合杂芳基环烯基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。示范性稠合杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基、4，5-二氢苯并噁唑基、1，4-萘并喹啉基等。
“稠合杂芳基环烷基”表示稠合杂芳基和环烷基，其中杂芳基和环烷基是如本文所定义的。优选的稠合杂芳基环烷基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成且环烷基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基环烷基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。在稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。稠合杂芳基环烷基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基环烷基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。示范性稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基、2，3-二氢-1，4-二萘醌基等，优选为5，6，7，8-四氢喹啉基或5，6，7，8-四氢异喹啉基。
“稠合杂芳基杂环烯基”表示稠合杂芳基和杂环烯基，其中杂芳基和杂环烯基是如本文所定义的。优选的稠合杂芳基杂环烯基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成且杂环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基杂环烯基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。在稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。稠合杂芳基杂环烯基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基氮杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示范性稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]萘啶基、1，2-二氢[2，7]萘啶基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-萘啶基、1，2-二氢-1，6-萘啶基、1，2-二氢-1，7-萘啶基、1，2-二氢-1，8-萘啶基、1，2-二氢-2，6-萘啶基等。
“稠合杂芳基杂环基”表示稠合杂芳基和杂环基，其中杂芳基和杂环基是如本文所定义的。优选的稠合杂芳基杂环基是其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成且杂环基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基杂环基可以通过稠合系统任意能够形成该结合的原子键合到化合物的其余部分上。在稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。稠合杂芳基杂环基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示范性稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3，-二氢-1H-吡咯并[3，4b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂_并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂_并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂_并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶基、2，3-二氢[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢[1，4]二噁烯并[2，3b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，6]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶基等。
“杂芳基磺酰基”表示杂芳基-SO2-基团，其中杂芳基是如本文所定义的。示范性杂芳基磺酰基是3-吡啶丙磺酰基。
“杂芳基亚磺酰基”表示杂芳基-SO-基团，其中杂芳基是如本文所定义的。
“杂芳硫基”表示杂芳基-S-基团，其中杂芳基是如本文所定义的。示范性杂芳硫基包括吡啶硫基和喹啉硫基。
“杂环烯基”表示约3至约10个碳原子、优选为约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环烃环系，其中在环系中至少一个或更多碳原子被杂原子代替，例如氮、氧或硫原子，并且含有至少一条碳-碳双键或碳-氮双键。优选环系的环的环大小包括约5至约6个环原子。在杂环烯基之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。杂环烯基可以可选地被一个或更多环系取代基取代，其中“环系取代基”是如本文所定义的。杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子也可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示范性单环氮杂环烯基和取代的单环氮杂环烯基包括1，2，3，4-四氢氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、4(3H)嘧啶酮、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。示范性氧杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基和氟代二氢呋喃基。示范性多环氧杂环烯基是7-氧杂二环并[2.2.1]庚烯基。示范性单环硫杂环烯基包括二氢噻吩基和二氢噻喃基。
“杂环基”表示约3至约10个碳原子、优选为约5至约10个碳原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中在环系中至少有一个碳原子被杂原子代替，例如氮、氧或硫。优选环系的环的环大小包括约5至约6个环原子。在杂环基之前，前缀氮杂、氧杂或硫杂的命名分别表示氮、氧或硫原子是作为环原子存在的。杂环基可以可选地被一个或更多“环系取代基”取代，其中“环系取代基”是相同或不同的，并且是如本文所定义的。杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示范性单环杂环基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。示范性多环杂环基环包括1，4-二氮杂二环并[2.2.2]辛烷和1，2-环己烷二羧酸酐。
“环系取代基”包括氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷磺酰基、芳磺酰基、杂芳基磺酰基、烷亚磺酰基、芳亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环基、稠合杂环烯基、芳基偶氮基、杂芳基偶氮基、RaRbN-、RcRdNCO-、RcO2CN-和RcRdNSO2-，其中Ra和Rb独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Ra和Rb之一是氢或烷基，Ra和Rb的另一个是芳酰基或杂芳酰基，Rc和Rd独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳烷基或杂芳烷基。其中该环是环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，环系取代基也可以在其碳原子上包括亚甲基(H2C＝)、氧代(O＝)、硫代(S＝)。优选地，环取代基选自氧代(O＝)、(低级)烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基、卤素、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、可选被取代的苯基、可选被取代的苄氧基、可选被取代的环己基、可选被取代的环丁基、可选被取代的杂芳基和ReO2CN-，其中Re是环烷基。
“四唑基”表示下式基团
Figure A0080681700591
其中其氢原子可选地被烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基代替。
“PPAR配体受体结合剂”表示与PPAR受体结合的配体。本发明的PPAR配体受体结合剂可用作PPAR-α、PPAR-δ或PPAR-γ受体的激动剂或拮抗剂。
术语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒的、无机或有机酸加成盐。盐可以在最终的化合物分离和纯化期间就地制备，或者可以单独使游离碱形式的纯化化合物与适合的有机或无机酸反应，再分离所生成的盐。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等(例如参见S.M.Berge等，“药物的盐”(Pharmaceutical Salts)《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，66：1-19，1977，其内容结合在此作为参照)。
“治疗”表示部分或完全减轻或预防一种或更多与PPAR活性有关的生理学或生物化学参数。
术语“调制”指的是化合物直接(作为配体与受体结合)或间接(作为配体前体或促进从前体生成配体的诱导剂)诱导维持在激素控制下的基因表达，或者抑制维持在这种控制下的基因表达。
术语“肥胖”一般指的是就其年龄、性别和身高而言，至少超过平均体重约20-30％的个体。技术上关于男性“肥胖”的定义是体重指数大于27.3kg/m2的个体。本领域技术人员易于认识到，本发明的方法并不局限于符合上述标准的人。这些传统标准之外的个体的确也能够有利地实施本发明方法，例如有肥胖倾向的人。
短语“有效降低血糖水平的量”指的是足以提供足够高循环浓度的化合物水平，以达到所需效果。这样一种浓度通常落入约10nM至2μM的范围内，约100nM至约500nM范围内的浓度是优选的。
短语“有效降低甘油三酯水平的量”指的是足以提供足够高循环浓度的化合物水平，以达到所需效果。这样一种浓度通常落入约10nM至2μM的范围内，约100nM至约500nM范围内的浓度是优选的。
优选的实施方式
根据本发明的优选实施方式包括式I化合物(及其药物组合物)作为PPAR受体结合剂的用途。
更确切为下列化合物的用途：与PPAR-α受体结合的式I化合物，
与PPAR-δ受体结合的式I化合物，
与PPAR-γ受体结合的式I化合物，
与PPAR-α及PPAR-γ受体结合的式I化合物，
与PPAR-α及PPAR-δ受体结合的式I化合物，
与PPAR-γ及PPAR-δ受体结合的式I化合物，
充当PPAR受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-α受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-δ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-γ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-α与PPAR-γ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-α与PPAR-δ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-γ与PPAR-δ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-α受体拮抗剂与PPAR-γ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-α受体拮抗剂与PPAR-δ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-γ受体拮抗剂与PPAR-δ受体激动剂的式I化合物，
充当PPAR-α受体激动剂与PPAR-γ受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR-α受体激动剂与PPAR-δ受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR-γ受体激动剂与PPAR-δ受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR-α受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR-δ受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR-γ受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR-α与PPAR-γ受体拮抗剂的式I化合物，
充当PPAR-α与PPAR-δ受体拮抗剂的式I化合物，和
充当PPAR-γ与PPAR-δ受体拮抗剂的式I化合物。
一种根据本发明的实施方式涉及治疗患有能够被具有PPAR配体结合活性的式I化合物调制的生理机能紊乱的患者，包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。能够被如此调制的生理机能紊乱例如包括产生脂质蓄积性细胞的细胞分化、胰岛素敏感性与血糖水平的调节，它们涉及低血糖/胰岛素分泌过多(例如由于胰岛素自身抗体、胰岛素受体或对胰腺β细胞起刺激作用的自身抗体，由异常胰腺β细胞功能、胰岛素分泌性肿瘤和/或自体免疫性低血糖引起)，还包括引起动脉粥样硬化斑形成的巨噬细胞分化、炎性反应、致癌作用、增生、脂肪细胞基因表达、脂肪细胞分化、胰腺β细胞质量减少、胰岛素分泌、胰岛素的组织敏感性、脂肉瘤细胞生长、慢性排卵停止、雄激素过多、孕酮产生、类固醇生成、细胞内氧化还原电位与氧化性应激反应、一氧化氮合成酶(NOS)产生、γ-谷氨酰转肽酶、过氧化氢酶、血浆甘油三酯、HDL与LDL胆固醇水平增加等。
另一种根据本发明的实施方式涉及用药学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐治疗患者疾病状态的方法，其中该疾病与生理学上有害的血液胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯水平有关。
一种根据本发明的实施方式涉及治疗患有与生理学上有害的血液甘油三酯水平有关的生理机能紊乱的患者，是将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
一种根据本发明的实施方式涉及式I化合物及其药物组合物作为抗糖尿病、抗脂血、抗高血压或抗动脉硬化剂的用途或者在肥胖治疗中的用途。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗患者高血糖的方法，是将有效降低血糖水平的量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。优选地，按照本发明所治疗的高血糖类型是II型糖尿病。
另一种根据本发明的实施方式涉及降低患者甘油三酯水平的方法，包括将治疗学上有效量(降低甘油三酯水平)的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗患者胰岛素分泌过多的方法，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗患者胰岛素抗性的方法，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗患者心血管疾病、例如动脉粥样硬化的方法，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及患者高脂血的治疗，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及患者高血压的治疗，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗患者进食机能紊乱，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。进食机能紊乱的治疗包括调节患有进食不足、例如神经性食欲缺乏以及进食过量、例如肥胖和食欲缺乏食欲过盛的患者的食欲和/或食物摄取。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗与低水平HDL有关的疾病状态，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。与低水平HDL有关的疾病包括动脉粥样硬化性疾病。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗多囊卵巢综合征，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗更年期，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
另一种根据本发明的实施方式涉及治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺部疾病(肺气肿或慢性支气管炎)或气喘，包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
本发明的另一方面提供新颖的药物组合物，它在有益的联合疗法中的利用是有效的，因为它包括大量可以按照本发明采用的活性成分。
本发明在另一方面提供治疗患者疾病状态的方法，其中该疾病与生理学上有害的血液胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯水平有关，包括将治疗学上有效量的式I化合物对患者给药，还包括将治疗学上有效量的另外一种降血糖剂给药。
本发明在另一方面提供治疗患者疾病状态的方法，其中该疾病与生理学上有害的血液胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯水平有关，包括将治疗学上有效量的式I化合物对患者给药，还包括将治疗学上有效量的双胍化合物给药。
本发明在另一方面提供治疗患者疾病状态的方法，其中该疾病与生理学上有害的血液胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯水平有关，包括将治疗学上有效量的式I化合物对患者给药，还包括将治疗学上有效量的甲福明给药。
本发明还提供结合两种或更多可用于治疗疾病的活性成分的试剂盒或单包装。试剂盒可以提供(单独的或者与药学上可接受的稀释剂或载体结合的)式(I)化合物和另外一种(单独的或者与稀释剂或载体结合的)降血糖剂。
本领域有很多已知的降血糖剂，例如胰岛素；双胍，例如甲福明和丁福明；磺酰脲，例如醋磺己脲、chloropropamide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、glypizide和glyclazide；噻唑烷二酮，例如曲格列酮；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖和米格列醇；和B3肾上腺素受体激动剂，例如CL-316,243。
由于磺酰脲已知能够刺激胰岛素释放，但是不能作用于胰岛素抗性，而且式I化合物能够作用于胰岛素抗性，因此可以想象，这些药物的组合可以用于治疗既与胰岛素分泌不足、又与胰岛素抗性有关的病症。
因此，本发明还提供治疗患者II型糖尿病的方法，包括将式I化合物和另外一种或更多降血糖剂给药，后者选自由磺酰脲、双胍、噻唑烷二酮、B3-肾上腺素受体激动剂、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素组成的组。
本发明还提供治疗患者II型糖尿病的方法，包括将式I化合物和磺酰脲给药，后者选自由醋磺己脲、chlorpropamide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、glypizide和glyclazide组成的组。
本发明还提供治疗患者II型糖尿病的方法，包括将式I化合物和双胍给药，后者选自由甲福明和丁福明组成的组。
本发明还提供治疗患者II型糖尿病的方法，包括将式I化合物和α-糖苷酶抑制剂给药，后者选自由阿卡波糖和米格列醇组成的组。
本发明还提供治疗患者II型糖尿病的方法，包括将式I化合物和噻唑烷二酮给药，后者例如曲格列酮。
如上所述，式I化合物可以单独给药或者与另外一种或更多降血糖剂结合给药。联合疗法包括含有式I化合物与另外一种或更多降血糖剂的单一药物制剂给药，以及式I化合物与每种另外的降血糖剂以各自单独的药物制剂给药。例如，式I化合物和降血糖剂可以以单一的口服组合物一起对患者给药，例如片剂或胶囊剂，或者每种药物以单独的口服制剂对患者给药。在使用单独的制剂时，式I化合物和另外一种或更多降血糖剂可以在基本上相同的时间、即同时给药，或者在单独交错的时间、即先后给药。
例如，式I化合物可以与另外一种或更多下列降血糖剂结合给药：胰岛素；双胍，例如甲福明或丁福明；磺酰脲，例如醋磺己脲、chloropropamide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、glypizide或glyclazide；噻唑烷二酮，例如曲格列酮；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖或米格列醇；和B3肾上腺素受体激动剂，例如CL-316,243。
式I化合物优选地与一种双胍结合给药，确切地是甲福明。
式I化合物含有至少三个芳族或杂芳族环，它们可以如下式II所示，关于彼此沿着链的取代图样也如下所示。
Figure A0080681700651
优选的一个方面式II化合物中，
Figure A0080681700661
选自喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹唑啉基、苯并噻唑基、喹喔啉基、萘基、吡啶基、1H-吲唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、噻吩基或吲哚基，连接基团I的一端优选地连接在
Figure A0080681700662
环部分的2-位。
另一方面式II化合物中， 是6-元芳基或杂芳基，连接基团I和连接基团II彼此连接在
Figure A0080681700664
的1，2-、1，3-或1，4-位。
另一方面式II化合物中，
Figure A0080681700665
是萘基，连接基团I和连接基团II彼此连接在
Figure A0080681700666
、即萘基部分的1，4-或2，4-位。
另一方面式II化合物中，
Figure A0080681700667
是6-元芳基或杂芳基，连接基团II和连接基团III彼此优选地连接在环III的1，2-位。
另一方面式II化合物中， 是6-元芳基或杂芳基，连接基团II和连接基团III彼此优选地连接在环III的1，2-、1，3-位。
另一方面式II化合物中，
Figure A0080681700669
是6-元芳基或杂芳基，连接基团II和连接基团III彼此优选地连接在环III的1，4-位。
进一步优选的式II化合物如下式V所述：
Figure A00806817006610
其中R1、R2、c、d、e、f、D、E和Z是如上所定义的，c+d＝1-3，R’和R”是环系取代基。本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中
Figure A0080681700671
是可选被取代的芳基、可选被取代的氮杂芳基或可选被取代的稠合芳基杂环烯基；
Figure A0080681700672
是可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基或可选被取代的稠合芳基杂环烯基；
Figure A0080681700673
是可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的稠合芳基杂环烷基或可选被取代的稠合芳基杂环烯基。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中a＝1或2；R1和R2是氢；A是化学键；b＝0。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中a＝0；A是
Figure A0080681700674
；R15和R16是氢；g是1、2或3；b＝0。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中a＝0；A是-NR13-；b＝1；R3和R4是氢。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中a＝2；连位R1原子团与R1原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；R2是氢；A是化学键；b＝0。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中a＝1、2或3；R1和R2是氢；A是-O-；b＝0。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中a＝1；R1、R2、R3和R4是氢；A是-O-；b＝1。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中c＝1或2；R5和R6是氢或烷基；B是化学键；d＝0。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中c＝2；连位R5原子团与R5原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；R6是氢；B是化学键；d＝0。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中c＝0或1；R5和R6是氢；B是-O-；d＝0或1。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中c＝0；B是-C(O)-或-S(O)2-；d＝1；R7和R8独立地是氢或烷基。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中e＝0；f＝0；D和E是化学键；Z是R21O2SHNCO-，R21是苯基。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中e＝0；f＝0或1；D和E是化学键；Z是四唑基、NH2CO-或-CO2R21，R21是氢或低级烷基。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中e＝0；f＝0或1；D是-O-或化学键；E是化学键；Z是四唑基、NH2CO-或-CO2R21，R21是氢或低级烷基。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中e＝0；f＝1；D是-O-或化学键；E是化学键；R11和R12是氢或烷基；Z是四唑基、NH2CO-或-CO2R21，R21是氢或低级烷基。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中e＝2；连位R9原子团与R9原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；f＝0；D和E是化学键；Z是-CO2R21，R21是氢。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中e＝0；f＝3；D是-O-；E是化学键；R11和R12是氢或烷基，或者至少一个R11是羧基或烷氧羰基；Z是四唑基或-CO2R21，R21是氢或低级烷基。
本发明的另一方面是这样的本发明化合物，其中e＝0；f＝1、2或3；D是-C(O)-；E是化学键；R11和R12是氢或烷基；Z是四唑基或-CO2R21，R21是氢或低级烷基。
本发明的优选方面是这样的本发明化合物，其中
Figure A0080681700681
是可选被取代的喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、N-烷基喹啉-4-酮基、喹唑啉-4-酮基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或萘基，其中取代基是如本文所定义的环系取代基，更优选为选自下组的取代基：苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、环烷基、低级烷基、支链烷基、氟、氯、烷氧基、芳烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明的更优选方面是这样的本发明化合物，其中 是未取代的喹啉-2-基、3-取代的喹啉-2-基、4-取代的喹啉-2-基、6-取代的喹啉-2-基或7-取代的喹啉-2-基；未取代的喹喔啉-2-基、3-取代的喹喔啉-2-基、6-取代的喹喔啉-2-基或3，6-二取代的喹喔啉-2-基；未取代的喹唑啉-2-基、4-取代的喹唑啉-2-基或6-取代的喹唑啉-2-基；未取代的异喹啉-3-基、6-取代的异喹啉-3-基或7-取代的异喹啉-3-基；3-取代的喹唑啉-4-酮-2-基；N-取代的喹啉-4-酮-2-基；2-取代的噁唑-4-基或2，5-二取代的-噁唑-4-基；4-取代的噁唑-2-基或4，5-二取代的噁唑-2-基；2-取代的噻唑-4-基或2，5-二取代的噻唑-4-基；4-取代的噻唑-2-基或4，5-二取代的噻唑-2-基；5-取代的[1，2，4]噁二唑-3-基；3-取代的[1，2，4]噁二唑-5-基；5-取代的咪唑-2-基或3，5-二取代的咪唑-2-基；2-取代的咪唑-5-基或2，3-二取代的咪唑-5-基；3-取代的异噁唑-5-基；5-取代的异噁唑-3-基；5-取代的[1，2，4]噻二唑-3-基；3-取代的[1，2，4]-噻二唑-5-基；2-取代的[1，3，4]-噻二唑-5-基；2-取代的[1，3，4]噁二唑-5-基；1-取代的吡唑-3-基；3-取代的吡唑-5-基；3-取代的[1，2，4]-三唑-5-基；1-取代的[1，2，4]-三唑-3-基；3-取代的吡啶-2-基、5-取代的吡啶-2-基、6-取代的吡啶-2-基或3，5-二取代的吡啶-2-基；3-取代的吡嗪-2-基、5-取代的吡嗪-2-基、6-取代的吡嗪-2-基或3，5-二取代的-吡嗪-2-基；5-取代的嘧啶-2-基或6-取代的嘧啶-2-基；6-取代的哒嗪-3-基或4，6-二取代的哒嗪-3-基；未取代的萘-2-基、3-取代的萘-2-基、4-取代的萘-2-基、6-取代的萘-2-基或7-取代的萘-2-基；2-取代的苯基、4-取代的苯基或2，4-二取代的苯基；未取代的苯并噻唑-2-基或5-取代的苯并噻唑-2-基；未取代的苯并噁唑-2-基或5-取代的苯并噁唑-2-基；未取代的苯并咪唑-2-基或5-取代的苯并咪唑-2-基；未取代的噻吩-2-基、3-取代的噻吩-2-基、6-取代的噻吩-2-基或3，6-二取代的噻吩-2-基；未取代的苯并呋喃-2-基、3-取代的苯并呋喃-2-基、6-取代的苯并呋喃-2-基或3，6-二取代的苯并呋喃-2-基；3-取代的苯并呋喃-6-基或3，7-二取代的苯并呋喃-6-基，其中取代基是如本文所定义的环系取代基，更优选为选自下组的取代基：苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、环烷基、低级烷基、支链烷基、氟、氯、烷氧基、芳烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明的另一种更优选方面是这样的本发明化合物，其中R1和R2都是H；a＝1；A是-O-；b＝0。
本发明的另一种更优选方面是这样的本发明化合物，其中R1和R2都是H；a＝2；A是-O-；b＝0。
本发明的另一种更优选方面是这样的本发明化合物，其中a＝0；A是-O-或-NR13-，R13是氢或烷基；R3和R4都独立地是氢；b＝1。
本发明的另一种更优选方面是这样的本发明化合物，其中a＝0；A是-O-或-NR13-，R13是氢或烷基；R3和R4都独立地是氢；b＝1；ArI是3-取代的喹啉-2-基、4-取代的喹啉-2-基、6-取代的喹啉-2-基、7-取代的喹啉-2-基、未取代的喹喔啉-2-基、3取代的喹喔啉-2-基、6-取代的喹喔啉-2-基、3，6-二取代的喹喔啉-2-基、未取代的喹唑啉-2-基、4-取代的喹唑啉-2-基、6-取代的喹唑啉-2-基、未取代的异喹啉-3-基、6-取代的异喹啉-3-基、7-取代的异喹啉-3-基、4-取代的噁唑-2-基、4，5-二取代的-噁唑-4-基、4-取代的噻唑-2-基、4，5-二取代的-噻唑-2-基、5-取代的咪唑-2-基、3，5-二取代的咪唑-2-基、1-取代的吡唑-3-基、3-取代的吡唑-5-基、3-取代的吡啶-2-基、5-取代的吡啶-2-基、6-取代的吡啶-2-基或3，5-二取代的吡啶-2-基、3-取代的吡嗪-2-基、5-取代的吡嗪-2-基、6-取代的吡嗪-2-基、3，5-二-取代的-吡嗪-2-基、5-取代的嘧啶-2-基、6-取代的嘧啶-2-基、6-取代的哒嗪-3-基、4，6-二取代的哒嗪-3-基、未取代的苯并噻唑-2-基、5-取代的苯并噻唑-2-基、未取代的苯并噁唑-2-基、5-取代的苯并噁唑-2-基、未取代的苯并咪唑-2-基、5-取代的苯并咪唑-2-基、3-取代的苯并呋喃-6-基或3，7-二取代的苯并呋喃-6-基。
本发明的另一方面是如下式(Ia)所述的式I化合物：
其中 独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；
c+d＝1或2；
B是-O-；
R5、R6、R7、R8独立地是氢；
e＝0；
f＝0；
D和E是化学键；
Z是R21O2C-、R21OC-、环酰亚胺、-CN、R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2NCO-、R21O-2，4-噻唑烷二酮基或四唑基；
R’和R”是如本文所定义的环系取代基，更优选地，R’是低级烷基、卤素、烷氧基、芳氧基或芳烷基；R”是低级烷基或卤素。
本发明的另一方面是如下式(Ia)所述的式I化合物：
Figure A0080681700721
其中
Figure A0080681700722
独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；
c+d＝1或2；
B是-O-；
R5、R6、R7、R8独立地是氢；
e＝0；
f＝0；
D和E是化学键；
Z是-CO2H；
R’和R”是如本文所定义的环系取代基，更优选地，R’是低级烷基、卤素、烷氧基、芳氧基或芳烷基；R”是低级烷基或卤素。
本发明的另一方面是如下式(Ia)所述的式I化合物：
Figure A0080681700731
其中
a＝0-2；
b＝0-1；
A是-O-或-NR13-；
c+d＝1或2；
B是-O-；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢；
R13是氢、R22OC-或烷基；
e＝0；
f＝0；
D和E是化学键；
Z是-CO2H；
R’和R”是如本文所定义的环系取代基，更优选地，R’是低级烷基、卤素、烷氧基、芳氧基或芳烷基；R”是低级烷基或卤素。
本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：a＝1或2；A是-O-；b＝0；R1、R2、R7和R8独立地是氢；
Figure A0080681700741
是可选被取代的苯基；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢、卤素或苄氧基；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：a＝1或2；A是-O-；b＝0；R1、R2、R5和R6独立地是氢；是可选被取代的苯基；c＝1；B是-O-；d＝0；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢、卤素或苄氧基；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：a＝1或2；A是-O-；b＝0；R1、R2、R7、R8、R11和R12独立地是氢；
Figure A0080681700751
是可选被取代的苯基；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝1；D和E是化学键；R’是卤素；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0-1；B是-O-；d＝0或1，其中c+d＝1或2；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢、芳烷氧基或卤素；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是-CO2H。本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：
Figure A0080681700761
是芳基或杂芳基；a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是-CO2H。本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：
Figure A0080681700771
是可选被取代的氮杂芳基；
Figure A0080681700772
是可选被取代的苯基；a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是CO2H。本发明的更优选方面是如式(Ia)所述的式I化合物，其中：是可选被取代的喹啉基或5-元杂芳基，其中该杂芳基被可选被取代的苯基或可选被取代的环己基取代；
Figure A0080681700774
是可选被取代的苯基；a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是CO2H。根据本发明的化合物选自下组：
Figure A0080681700811
Figure A0080681700821
Figure A0080681700841
Figure A0080681700871
Figure A0080681700881
Figure A0080681700891
Figure A0080681700901
Figure A0080681700911
优选的根据本发明的化合物选自下组： 更优选的根据本发明的化合物选自下组：优选的具有PPARα与PPARγ活性的根据本发明的化合物是下式化合物：
Figure A0080681700931
优选的关于PPARα是选择性的根据本发明的化合物选自下组：优选的关于PPARδ是选择性的根据本发明的化合物是下式化合物：优选的关于PPARδ与PPARγ是选择性的根据本发明的化合物选自下组：优选的关于PPARα与PPARδ是选择性的根据本发明的化合物选自下组：
Figure A0080681700941
更优选的具有PPARγ活性的本发明化合物具有下式：
Figure A0080681700942
本发明也涵盖所有本文所述发明优选方面的组合。
按照本发明有用的化合物可以分段制备，这对长链分子来说是常见的。因而适宜采用在分子A、B和D位置的缩合反应合成这些分子。式I化合物可以通过应用或调整已知方法加以制备，已知方法表示迄今使用过的或者文献描述过的方法。式I化合物可以通过公认的操作、从已知化合物或易于制备的中间体制备。因而为了制备下式化合物，其中Z一般是CN或CO2R，
Figure A0080681700943
可以采用下列反应或反应的组合：
Figure A0080681700944
             流程1
             流程2
Figure A0080681700952
                         流程3
上述流程(1-3)中，当A、B和D是O、S或NR，且L是离去基团，例如卤素、甲苯磺酸或甲磺酸时，可以采用排代反应。当A、B或D是O或S时，可以使用一种碱，例如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾或三乙胺。
可供替代的偶联反应是Mitsunobu反应(偶氮二羧酸二乙酯/三苯膦，见《合成》1981，1)。当官能度适应该反应时，这种化学可以用于缩合片段。其实例将是流程1式VI(L＝OH，a＞0)和式VII(A＝0，b＝0)化合物的偶联。
反应温度在约-78℃至80℃的范围内，反应时间从约1至48小时不等。反应通常在溶解反应物的惰性溶剂中进行。溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃。
或者，流程1-3所示反应可以利用结构式所述片段来完成。例如流程4所示，式VI化合物(流程1)可以与式VII化合物化合，其中式VII可选地含有ArIII和Z。流程4式VII所用的这种符号在全文中用于泛指所述反应。因此，所有流程1-3的反应都可以如流程所示或者利用所述式的片段来完成。在有些情况下，当使用结构式片段时，可能要求使用保护基团。
Figure A0080681700961
                        流程4
其中Z＝四唑的化合物的一种制备方法是其中Z＝CN的中间体与叠氮化钠和氯化铵在高温下反应。
其中Z＝CO2H的化合物的一种制备方法是其中Z是CN或CO2R的中间体水解。这可以在酸性或碱性条件下完成，优选的方法一般是用氢氧化钠或氢氧化钾，在质子溶剂中，例如含水乙醇，在约20℃至100℃的温度下。
可供替代的腈向羧酸的转化方法是利用一种还原剂，例如二异丁基氢化铝，将腈还原腈为相应的醛，然后利用一种试剂，例如亚氯酸钠、磷酸二氢钠、异丁烯，氧化醛为羧酸(见JACS 1980，45，1176)，或其他标准条件。
其中Z＝CO2H的化合物的另一种可供替代的制备方法是利用适当的氧化剂，例如PDC的DMF溶液、RuCl3/NaIO4的3∶2∶2水∶乙腈∶CCl4溶液或Swern系统，氧化伯醇(生成中间体醛，然后该官能度氧化为羧酸，如上所述)。
其中Z＝CO2H的化合物的其他一些制备方法如流程5所示。相应芳族卤化物(1)与烷基锂试剂、例如正丁基锂进行卤素-金属置换作用，然后用二氧化碳结束所得阴离子的反应，可以直接生成羧酸(2)。或者，在一氧化碳气氛中，在适合的醇(通常为甲醇)的存在下，利用一种催化剂，例如Pd(PPh3)2Cl2/Et2NH、Pd(Ph2P(CH2)3PPh2)2/Et3N或钴、即Co(OAc)2，加一种碱(NaH或K2CO3)，可以实现芳族溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯的烷氧基-羰基化作用。所得苯甲酸酯(3)然后通过如上所述的水解作用转化为苯甲酸。
                        流程5
如流程6所述，从适当的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯可以完成苯基乙酸衍生物的制备。利用钯催化剂、例如Pd(OAc)2、P(邻-甲苯基)3进行这种类型化合物与乙烯基锡烷的Stille偶联，得到烯烃(5)。该乙烯基苯衍生物的硼氢化作用、然后所得伯醇与一种氧化剂、例如琼斯试剂的氧化作用，得到苯基乙酸(6)。
                          流程6
在本发明的一种实施方式中，ArI可以是五元环杂环，因而生成图1所示一般形式的结构。
Figure A0080681700973
            图1
确切地说，杂环可以是取代的噻唑、噁唑、噁二唑、咪唑、异噁唑、吡唑、噻二唑或三唑。这些系统可以利用化学文献已知的方法加以制备(关于评论参见Katritzky，A.R.；Rees，C.W.Eds.《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemstry)，Vol.5；PergamonPress(1984)；Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemstry)II；Vols 3 & 4，Pergamon Press(1996))。更具体地，噁唑、咪唑和噻唑可以通过酰胺、脒或硫代酰胺分别与α-卤代酮在约40℃至150℃温度下的稠合作用加以制备(流程7)。
Figure A0080681700981
                         流程7
这些反应可以在纯净状态下进行，或者在溶剂中进行，例如甲苯、二氯苯或乙醇。利用BF3醚合物，也可以从重氮基酮和一种腈制备取代的噁唑(流程8，Ibata，T；Isogami，Y.《日本化学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)1989，62，618)。
Figure A0080681700982
                        流程8
通过一种腈与羟胺的反应，然后通过所得羟基脒与一种酰氯在一种碱的存在下的缩合作用，再在溶剂、例如甲苯或二氯苯中加热加合物进行闭环作用，可以制备1，2，4-噁二唑(流程9，Banavara，L.M.；Beyer，T.A.；Scott，P.J.；Aldinger，C.E.；Dee，M.F.；siegel，T.W.；Zembrowsky，W.J.《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，1992，35，457)。
                         流程9
通过一种酰基酰肼与酸合成子(例如酯、酰氯、酰基叠氮化物)的缩合作用，然后利用或不利用一种酸催化剂，例如硫酸，在溶剂、例如苯或乙醇中加热所得二酰基酰肼进行环化作用，制备1，3，4-噁二唑(流程10)(例如参见Weidinger，H.；Kranz，J Chem.Ber.，1963，96，1049 and Vakula，T.R.；Srinivarsan，V.R.《印度化学杂志》(Indian J.Chem.)，1973，11，732)。
                        流程10
通过硫代酰胺与N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛衍生物在溶剂、例如苯中的缩合作用(流程11，MacLeod，A.；Baker，R.；Freedman，S.F.；Patel，S.；Merchant，K.J.；Roe，M.Saunders，J.《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，1990，33，2052，以及Patzel，M.Liebscher，J.；Siegfried，A.Schmitz，E.《合成》(Synthesis)，1990，1071)，然后通过与亲电子胺化剂反应，例如莱基磺酰氧基胺的甲醇溶液或二烷基氧杂环乙亚胺在溶剂(例如甲苯)中的溶液，可以制备取代的1，2，4-噻二唑。
Figure A0080681700993
                         流程11
在本发明的另一种实施方式中，ArI可以是1，3，4-噻二唑。通过二硫代酸酯与亚氨酸酯盐在溶剂、例如乙醇中、在室温与回流之间的温度下的缩合作用，装配这种系统(流程12，Stillings，M.R.；Welbourn，A.P.；Walter，D.S.《医药化学杂志》(J.Med Chem.)，1986，29，2280)。二硫代酸酯前体是从相应的格利雅试剂和二硫化碳/MeI得到的。亚氨酸酯是通过与HCl气在适当的醇的存在下反应而从相应的腈制备的。
Figure A0080681701001
                          流程12
通过1，3-二酮(流程13)或合成等价物与取代的肼(例如β-氨基烯酮)的缩合作用(Alberola，A.；Calvo，L.；Ortega，A.G..；Sadaba，M.L.；Sanudo，M.C.；Granda，S.G.；Rodriguez，E.G.，《杂环》(Heterocycles)，1999，51，2675)，可以制备吡唑。
Figure A0080681701002
                       流程13
类似地，通过1，3-二羰基化合物与羟胺在溶剂、例如乙醇中、在20℃至回流温度下的反应(流程14，Pei，Y.；Wickham，B.O.S.；《四面体快报》(Tetrahedron Letts)，1993，34，7509)，可以制备异噁唑。
Figure A0080681701011
                        流程14
或者，通过异羟肟酰氯与一种炔在一种碱、例如三乙胺的存在下的缩合作用(流程15，Kano，H.；Adachi，I.；Kido，R.；Hirose，K.《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，1967，10，411)，可以制备异噁唑。进而通过与氯气在低温(例如-60℃)下、在溶剂、例如乙醚中的氧化作用，可以从相应的肟制备异羟肟酰氯单元(Casanti，G.Ricca，A.《四面体快报》(Tetrahedron Lett.)，1967，4，327)。
                    流程15通过Einhorn-Brunner反应或其变例制备三唑(流程16)。
Figure A0080681701013
                    流程16
另外，通过亚氨酸酯与2-羟基乙酰肼单元的缩合作用(流程17，Browne，E.J.；Nunn，E.E.；Polya，J.B.《英国化学会志》(J.Chem.Soc.)，C 1970，1515)可以制备5-羟甲基取代的1，2，4-三唑。
                    流程17
利用本发明说明书中另处详述的标准工艺(流程1-4)，所生成的五元杂环在某些情况下能够直接与含有ArII的片段偶联。这些方法包括含有ArII的金属醇化物与氯甲基取代杂环的烷基化作用，或者相反，附有羟基的杂环(在一种碱的存在下)与含有ArII的氯甲基试剂的烷基化作用。
在片段缩合的另一种方法中，预生成杂环上的取代基首先经过修饰而带有适合的反应性官能度，然后使该系统与含有ArII的片段偶联。例如(流程18)，将1，4-二取代的咪唑用一种碱、例如正丁基锂在-78℃左右的温度下处理，然后进行所得阴离子与亲电子试剂、例如环氧乙烷的烷基化作用，得到羟乙基取代的咪唑(其他有用的亲电子试剂是DMF或甲醛。例如参见Manoharan，T.S.；Brown，R.S.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1989，54，1439)。该中间体然后能够经由Mitsunobu反应与含有芳族醇的ArII片段偶联。
                       流程18
这种通用方法的另一个实例如流程19所示。在溶剂中，例如THF或乙醚，利用一种试剂，例如氢化锂铝或硼氢化锂，可以将环取代基、例如酯还原为相应的醇。然后进行所得醇与试剂系统、例如NCS/Ph3P、Ph3P/Br2或PBr3的卤化作用(Pei，Y.；Wickham，B.O.S.；《四面体快报》(Tetrahedron Lett.)，1993，34，7509)。以这种方式生成的烷基卤化物能够与连接有ArII的亲核取代基偶联，偶联采用一种碱，在芳族醇(硫醇)的情况下为K2CO3，或者在脂族醇(硫醇)的情况下为NaH。
Figure A0080681701031
                       流程19
在片段缩合的第三种通用方法中，ArII可以结合在五元杂环的前体中。例如(流程20)，3-芳基丙酸酯的胺化作用和所得酰胺的thionation得到适合于噻唑环合成的官能化系统。类似地，从芳基甲胺生成硫脲(途径B)，得到适合与？-卤代酮稠合的前体，生成2-氨基取代的噻唑(Collins，J.L.；Blanchard，S.G.；Boswell，G.E.；Charifson，P.S.；Cobb，J.E.；Henke，B.R.；Hull-Ryde，E.A.；Kazmierski，W.M.；Lake，D.H.；Leesnitzer，L.M.；Lehmann，J.；Lenhard，J.M.；Orband-Miller L.A.；Gray-Nunez，Y.；Parks，D.J.；Plunkett，K.D.；Tong，Wei-Qin.《医药化学杂志》(J.Med Chem.)1998，41，5037)。
Figure A0080681701041
                     流程20在本发明的另一种实施方式中，ArI是如图2所示通式的五元杂环。
Figure A0080681701042
其条件是若A＝O、N或S，则a＞1。
                      图2
确切地说，该杂环可以是吡唑、咪唑或三唑。在0℃左右，在溶剂中，例如DMF、THF、DMPU或这些溶剂的组合，利用一种碱，例如氢化钠，通过N-未取代的杂环与一种亲电子试剂的烷基化作用，例如烷基卤化物、环碳酸酯或环氧化物，可以制备这些系统(流程21)。
                   流程21
这些亲电子试剂可以带有ArII，或者烷基化产物可以在随后的步骤中经过进一步修饰而与含有ArII的片段偶联，如上所述。例如(流程22)，利用文献操作，使一种醛与β-甲苯磺酰肼基膦酸酯反应(Almirante，N.；Benicchio，A.；Cerri，A.；Fedrizzi，G.；Marazzi，G.；Santagostino，M.Synlett 1999，299)，制备3，5-二取代的吡唑。该中间体然后可以用氢化钠/碳酸亚乙酯在DMF中烷基化(关于具体实例参见Collins，J.L.；Blanchard，S.G.；Boswell，G.E.；Charifson，P.S.；Cobb，J.E.；Henke，B.R.；Hull-Ryde，E.A.；Kazmierski，W.M.；Lake，D.H.；Leesnitzer，L.M.；Lehmann，J.；Lenhard，J.M.；Orband-Miller L.A.；Gray-Nunez，Y.；Parks，D.J.；Plunkett，K.D.；Tong，Wei-Qin.《医药化学杂志》(J.Med Chem.)1998，41，5037)。该中间体可以进而通过如上所述的Mitsunobu反应与含有ArII的片段偶联。
Figure A0080681701051
                      流程22
在本发明的另一种实施方式中，ArI是取代的苯、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪(图3)。采用本发明说明书另处详述的若干通用合成方法可以制备这些系统。
Figure A0080681701061
                       图3
更具体地(流程23)，在低温(通常为-78℃左右)下，在THF中，将已知的5-溴-2-甲基吡啶(Graf.J.Prakt.Chem.，1932，133，19)用LDA、再用甲醛处理，然后使所得醇与含有ArII的芳族醇偶联，得到溴代吡啶衍生物，它可以经过进一步修饰，在钯或镍的催化下与适当的烷基或芳基有机金属进行交叉偶联，得到各种烷基与芳基取代的吡啶(关于一般性评论参见Knight，D.W.和Billington，D.C《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)Vol.3，p 413和481，Trost，B.M.和Fleming，I；Eds.Pergamon Press 1993)。
Figure A0080681701062
                      流程23
利用适当的5-溴-2-甲基嘧啶(Kosolapoff，G.M.；Roy，C.H.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1961，26，1895)、2-碘-5-甲基吡嗪(Hirshberg，A.；Spoerr，P.E.；.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1961，26，1907)和3-溴-6-甲基哒嗪(Counotte-Potman，A.；van der Plas，H.C.；《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，1983，20，1259)进行类似操作，分别制备相应的嘧啶、吡嗪和哒嗪。
在这类的另一种变例中，ArI是3-杂原子取代的哒嗪。例如(流程24)，在溶剂中，例如DMSO，将已知的3，6-二溴哒嗪用金属醇化物(含有ArII，从相应的醇和氢化钠衍生)处理，得到烷氧基取代的溴代哒嗪。溴化物可以转化为上述关于吡啶的各种取代基。确切地说，在一种碱和钯催化剂的存在下与硼酸的Suzuki偶联得到相应的芳基取代的哒嗪。
                         流程24
在本发明的另一种实施方式中，ArI可以是取代的喹喔啉(图4)。通过1，2-二羰基化合物与1，2-二氨基苯的缩合作用(关于评论参见Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemstry)II；Vol 6Pergamon Press(1996)，装配这些系统。
                         图4
利用关于有关吡嗪所述的操作进行这些系统的官能化并与ArII偶联。例如(流程25)，1，2-二氨基苯与2，3-丁二酮的缩合作用得到2，3-二甲基喹喔啉。该中间体与过羧酸的N-氧化作用和用乙酰氯处理产物，得到2-氯甲基-3-甲基喹喔啉(Ahmed，Y.；Habib，M.S.；Bakhtiari，B.Bakhtiari，Z.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1966，31，2613)。该中间体然后在标准条件下与含有ArII的片段偶联。
Figure A0080681701081
                     流程25
在本发明的另一种实施方式中，ArI可以是喹唑啉(流程26)。一般通过邻-氨基苯甲醛或邻-氨基芳基酮衍生物与一种酰氯的缩合作用然后与氨加热，制备这样的系统。例如，邻-氨基苯甲醛与氯乙酰氯在吡啶的存在下进行缩合作用、产物然后与乙醇性氨在室温下反应(Armarego，W.L.F.；Smith，J.I.C.《英国化学会志》(J.Chem.Soc.)，C，1966，234)，得到2-氯甲基取代的喹唑啉，后者能够与含有ArII的片段偶联，如上所述。
Figure A0080681701082
                    流程26
通过邻-氨基苄腈与一种酰氯的缩合作用，然后在一种碱的存在下，例如碳酸钾，利用一种试剂、例如脲过氧化氢进行闭环作用(Bavetsias，V.《合成通讯》(Synth.Commun.)1998，28，4547)，可以制备有关的喹唑啉-4-酮环系(流程27)。在喹唑啉系统的另一种变例中，在一种酸的存在下，例如HCl或HBr，通过氨基苄腈与氯乙腈的缩合作用(Chhabria，M.T.；Shishoo，C.《杂环杂志》(J.Heterocycles)，1999，51，2723)，可以制备4-杂原子取代的喹唑啉。所得系统可以与ArII偶联，如上所述。4-卤代取代基然后可以在溶剂、例如DMSO中被金属醇化物亲核取代而修饰。
Figure A0080681701091
                       流程27
诸如式VI、IX、X、XIII与XIV化合物(流程1-3)等试剂的通用制备反应如流程28所示。甲基取代的芳族化合物与一种试剂、例如N-溴琥珀酰亚胺在自由基条件下的卤化作用得到卤代甲基取代的芳族试剂。
Figure A0080681701092
                       流程28
某些烷基化试剂的替代制备如流程29所示。例如，利用两步操作(见《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，1991，34，3224)可以制备取代的2-氯甲基喹啉衍生物。用一种氧化剂可以将氮氧化为N-氧化物，例如间-氯过苯甲酸或过氧化氢。N-氧化物与一种试剂、例如甲苯磺酰氯在高温下的反应可以生成目标氯甲基衍生物。这种化学也延伸到其中6-位不是氢的2-甲基吡啶衍生物。
Figure A0080681701101
                     流程29
可作为烷基化剂使用的式VI试剂(流程1)的制备如流程30所示。利用三氯异氰尿酸(TCC)与喹喔啉，可以生成相应的氯甲基类似物(见Chem.Ber.1987，120，649)。
Figure A0080681701102
                     流程30
在本发明的一个确切实施方式中，式I的B可以是图5所示一般形式之一的酰胺连接基团。利用标准的肽偶联试剂，可以从羧酸片段和胺片段制备该式化合物。也可以在适合的碱的存在下，例如三乙胺，通过活化的羧酸衍生物与胺片段的反应进行制备，羧酸衍生物例如但不限于酰氯或酸酐。应当清楚的是，在式I的基团A是酰胺的情况下，利用适当的羧酸和胺片段是能够采用基本上相同的操作的。
Figure A0080681701103
                      图5
更具体地，利用流程31所示化学可以制备2-氨基甲基-6-取代的苯甲酸系统(7)。取代的萘酸酐(9)与位阻三烷基硼氢化锂、例如L-selectride的选择性还原作用区域选择性地得到内酯(见Krishnamurthy《杂环》(Heterocycles)1982，18，4525)。按照Bornstein，Org.Syn.Collective Vol IV，1963，810的操作，该内酯与邻苯二甲酰亚胺钾的反应得到被保护的胺。利用标准的去保护条件，用肼除去邻苯二甲酰亚胺保护基团，可以得到氨基酸(7)。
                     流程31
1，2-羧酸半酯、例如12(流程32)是与酰胺连接的结构(图5)的前体，其中含有ArIII的片段是酰基供体。这些系统可以按若干方式制备：邻苯二甲酸酐(9)的醇解作用可以选择性地得到异构体(11)加少量异构体(12)。利用各种条件可以完成酯化作用，例如Fisher酯化，得到二酯(13)。二酯的水解作用可以得到区域异构体(12)作为主要的异构体，此外还有异构体(11)。
Figure A0080681701112
                  流程32邻苯二甲酸酐衍生物、例如(9)进而可以利用脱水条件、例如但不限于热乙酸酐而从相应的二酸(14)制备，如流程33所示。
Figure A0080681701121
                        流程33
在本发明的一种实施方式中，ArIII-(CR9R10)e-D-(CR11R12)f-E-Z一起构成取代的苯甲酸。可用于构建这种系统的反应顺序如流程34所示。可以将内酯(如流程31所述获得)与氢溴酸加热，得到溴甲基羧酸。通过制备酰氯，然后与醇反应得到中间体溴化物，羧酸酯得以酯化，该中间体可以用作流程2的式XIII。
                       流程34
可供替代的苯甲酸酯取代图样可以是用Alder-Rickert反应获得，如流程35所示(见《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1995，60，560)。利用一种强碱，例如LDA，从烯酮生成烯醇化物，再用甲硅烷基化剂俘获该烯醇化物，可以生成2-甲硅烷氧基二烯。然后在高温下加热该二烯与乙炔二羧酸酯，可以得到Alder-Rickert产物。酚羟基在标准条件下的烷基化作用(利用烷基化试剂R’-L，其中L是离去基团)、然后是二酯的皂化作用，可以得到二酸中间体，对其可以按照图31-34所述化学进行处理，得到可用于式I化合物制备的中间体。X＝卤化物、O-烷基、烷基
                     流程35
本发明的另一种确切实施方式中，上述取代的苯甲酸部分具有6-烷基-2-烷氧基取代基图样。这种系统的制备采用6-甲基衍生物，如流程36所示(见Hamada《四面体》(Tetrahedron)，1991，47，8635)。乙酰乙酸乙酯与巴豆醛可以缩合生成环状β-酮酯。随后可以在高温下完成该中间体的氯化锂/氯化铜介导的芳构化作用，得到目标水杨酸酯。该系统的酚羟基可以通过烷基化作用而被进一步衍生，如本发明说明书另处所述。
Figure A0080681701131
                         流程36
另外，将2-氟苯甲醛在高温下用醇化物进行芳族亲核取代(流程37)，得到2-烷氧基苯甲醛，然后利用诸如亚氯酸钠、磷酸二氢钠、异丁烯等条件完成醛向酸的氧化作用，可以制备6-烷基-2-烷氧基苯甲酸酯系统(见JACS 1980，45，1176)。
                        流程37
本发明的另一种实施方式中，式I的B可以是构成硫醚键的硫原子(流程2式XI与XII)。利用适合的碱(例如钠或钾的碳酸盐、氢氧化物、氢化物，或一种胺，例如三乙胺)，通过标准的硫醇烷基化作用，生成硫醇的阴离子，然后与适当的亲电子试剂反应，例如烷基卤化物或磺酸酯，可以制备这种类型的系统。类似地，式I的基团A和D也可以独立地是硫原子。应当清楚的是，下列流程所述转化作用同样可以适用于各式化合物(VII、VIII、XI、XII和XVI；流程1-3)。
芳族硫醇可以从相应的苯酚制备。例如，可以如流程38所示从水杨酸酯(7)制备2-硫代苯甲酸酯(10)(见Guise《英国化学会志柏尔金汇刊I》(J.Chem Soc.，Perkin Trans.1)，1982，8，1637)。利用硫代氨基甲酰氯，可以从相应的苯酚(7)得到硫代氨基甲酸酯(8)。(8)的热解作用(＞300℃)可以得到重排产物(9)，水解后可以得到硫醇(10)。
                       流程38
另一种有用的环取代基转化作用是苯胺向芳族硫醇的转化。如流程39所示，苯胺、例如(11)的重氮化作用后，利用硫化钠转化重氮盐(12)为二硫化物(13)。二硫化物用锌/乙酸还原，可以得到硫醇(14)(见Guise《英国化学会志柏尔金汇刊I》(J.Chem Soc.，Perkin Trans.1，1982，8，1637)。
Figure A0080681701142
                         流程39
在本发明的一个确切实施方式中，ArIII可以是卤代芳族化合物。特别相关的系统的合成如流程40所述。利用一种卤化剂，例如磺酰氯，可以完成2，6-二取代的苯酚的区域选择性卤化作用，得到4-卤代苯酚系统(见《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)1989，26，1547)。酚羟基可以如本发明说明书另处所述被进一步衍生。
Figure A0080681701143
                     流程40
卤代(或烷氧基)取代的苯甲酸酯的另一种可供替代的制备方法如流程41所示。首先利用亚硝酸将苯胺转化为它的重氮盐，然后利用诸如氰化亚铜等试剂转化为相应的腈(见Chem.Ber.1983，116，1183)。氰基然后水解为酸(见Fuson，JACS 1941，63，1679)。酸然后可以被保护为酯，以便系统如本发明说明书另处所述被进一步衍生。
X＝卤素或烷氧基
Figure A0080681701151
                       流程41
通过邻-羧基苯胺的重氮化作用，然后与卤化铜反应，类似地可以制备邻位-卤代苯甲酸酯(流程42)。
Figure A0080681701152
                       流程42
在本发明的另一种实施方式中，ArIII是苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基羧酸，如图6所述。
Figure A0080681701153
                     图6通过适当取代的2-羰基苯氧基乙酸酯在碱性条件下的环化作用，可以如流程43所示制备苯并呋喃-2-羧酸酯衍生物。在碱性条件下，利用钠汞齐可以完成所得苯并呋喃的还原作用，得到相应的2，3-二氢苯并呋喃(见《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)1984，27，570)。
                      流程43
2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸酯环系的可供替代的合成如流程44所示(见《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)1981，865)。取代的烯丙基-苯基醚在高温、例如250℃下、在纯净状态下或者在溶剂、例如二甲基苯胺中的克莱森重排作用可以得到邻-烯丙基苯酚。该中间体的过酸氧化作用得到2-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃，利用各种氧化剂，例如琼斯试剂，后者可以进一步被氧化为羧酸。
Figure A0080681701162
                        流程44
在本发明的另一种实施方式中，″A″可以是咪唑啉-2-酮、四氢嘧啶-2-酮、咪唑啉-2，4-二酮或四氢嘧啶-2，4-二酮(图7)。
Figure A0080681701163
                        图7
通过先后的酰化作用、氨解作用、闭环作用和还原作用，从含有ArI的胺制备这些系统，如流程45所示(例如参见Kitazaki，T.；asaka，A.；Tamura，N.；Matsushita，Y.；Hosono，H.；Hayashi，R.；Okonogi，K.；Itoh，K.Chem.Pharm.Bull.1999，47，351，和Basha，A.；《四面体快报》(Tetrahedron Lett.)，1988，29，2525)。将环脲N用一种碱、例如NaH在THF中、在0℃左右下处理，然后将所得阴离子用亲电子试剂、例如含有ArII的烷基溴/三氟甲磺酸酯烷基化，通过这种衍生作用与ArII偶联。
Figure A0080681701171
                        流程45
在本发明的另一种实施方式中，ArII是图8所示一般取代形式的六元芳环。确切地说，ArII是取代的苯、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪。
Figure A0080681701172
                        图8
原则上，通过特定前体的官能化作用，然后是环的合成或预生成环系的衍生作用，可以制备这种适当官能化的环系。化学文献中存在大量上述环状框架的合成和官能化方法(例如参见(a)Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocvclic Chemstry)II，Vol 5和Vol 6.Elsevier Science 1996，供参考)。例如(流程46)，在溶剂中，例如THF或DMSO，利用一种碱，例如氢化钠，进行羟乙酸甲酯与含有ArI的烷基卤化物的烷基化作用，得到酯。在THF中，利用一种碱，例如LDA，在低温(通常低于-15℃)下进行该酯与乙酸叔丁酯的克莱森缩合作用，得到酮酸酯中间体。该中间体与乙酸甲脒在一种碱、例如甲醇钠在甲醇中反应，得到嘧啶酮(Butters，M.《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，1992，29，1369)。这类取代的芳族系统可以经过进一步的官能化作用，以带有ArI，如本发明说明书另处所述。
Figure A0080681701181
                       流程46
在某些情况下，通过另一种杂环的环转化作用可以装配ArII(图8)，例如将已知的4-溴-2-甲氧基呋喃用烷基锂在低温下处理，再使该阴离子与含有ArIII的亲电子试剂(例如溴化物、醛、环氧化物)反应，得到4-取代的呋喃(流程47，Marini-Bettolo，R.；Flecker，P.；Tsai，T.Y.R.；Wiesner，K.《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)1981，59，1403)。该中间体用二氧杂环丙烷进行氧化性裂解，然后用肼处理，得到哒嗪酮，经过进一步修饰可以带有ArI，如本发明说明书另处所述。
                        流程47
关于杂环的官能化作用，一种特别有用的方案涉及羟基取代的杂环(或酮基互变体)的Mitsunobu醚化作用，例如流程48所述。将已知的6-溴吡啶-2-酮(Wibaut，J.P.；Waayman，P.W.；Vandijk，J.Rec.Trav.Chim.Pays-Bas.1940，59，202)用含有ArI(或ArIII)的醇在Mitsunobu条件下处理，得到相应的溴代吡啶基醚(关于典型操作参见Mitsunobu.O.，《合成》(Synthesis)，1981，1)。
                        流程48
所生成的杂环溴化物可以进一步按多种方式官能化。例如，在钯(o)催化下可以进行与乙烯基锡烷的偶联，得到具有烯基连接基团的系统(流程49)。
                      流程49
关于这种转化作用，催化剂和反应温度的选择取决于所采用的反应物，但是最常见的是四三苯膦钯、双(三苯膦)氯化钯、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁/双二亚苄基丙酮钯或1，2-双(二苯膦基)乙烷/双(乙腈)二氯钯，在50与150℃之间的温度下。适合的溶剂包括DMF、DMPU、HMPA、DMSO、甲苯和DME(例如参见Farina，V.Krishnamurthy，V.；Scott，W.J.《有机反应》(Organic Reactions)，1997，50，1)。在约20与80℃之间的温度下，在溶剂中，例如甲苯、THF或一种醇，例如用Wilkinson催化剂进行烯烃的还原，得到相应的与烷连接的系统。
在溴化物或氯化物位于环氮原子的邻位或对位的某些杂环系统中，在室温或室温以上，(在碱的存在下，例如氢化钠，在溶剂中，例如甲苯、DMSO、THF、DMPU或HMPA)卤素易于被一种醇取代(例如参见Kelly，T.R.等《美国化学会会志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1994，116，3657和Newcome，G.R.等《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1977，42，1500)。例如，利用受控化学计算量的含有ArI(或ArIII)的醇试剂进行2，4-二氯嘧啶的醇解作用(流程50)，得到烷氧基取代的溴代嘧啶。随后，该产物与当量另一种含有ArIII(或ArI)的醇(一般在室温以上)的反应得到不对称的二烷氧基取代的杂环。由于二氯嘧啶的4-位通常首先被取代，引入烷氧基取代基的顺序将决定它们在产物中的取向。
                        流程50
利用2，6-二溴吡啶或2，6-二溴哒嗪进行类似操作，得到相应的二烷氧基取代的吡啶和哒嗪。
在通常为室温与回流之间的温度下，利用含水盐酸可以将位于这些杂环系统中氮邻位的简单烷氧基水解为相应的羟基取代基(流程51)。
Figure A0080681701211
                      流程51
例如(流程51)，将2-甲氧基-6-烷基取代的吡啶衍生物用盐酸处理，得到6-烷基取代的吡啶-2-酮。该中间体进而可以进一步被衍生为相应的2-烷氧基或2-烯基取代的系统，如本发明说明书另处所述。
一般在低温(低于0℃)下，在溶剂中，例如THF、乙醚或HMPA，可以将位于这些杂环系统环氮邻位的甲基、亚甲基或次甲基用一种碱、例如烷基锂或LDA去质子化，所得阴离子与亲电子试剂反应，例如醛、环氧化物、烷基卤化物或α，β-不饱和羰基化合物，得到各种官能化的
Figure A0080681701212
                      流程52
例如(流程52)，在-78℃下，将2-烷氧基-4-甲基嘧啶先后用LDA和一种醛处理，得到羟基取代的加合物。随后，在环境温度下，在溶剂中，例如二氯甲烷，将该中间体用Martin硫烷脱水，然后进行所得烯烃的氢化作用，得到含4-ArI的烷基-2-烷氧基嘧啶。将类似操作应用于2-氯-6-甲基吡嗪(Karmas，G.；Spoerri，P.E.；《美国化学会会志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1952，74，1580)，得到相应的吡嗪。
在本发明的另一种实施方式中，A可以是酰胺，因而形成图9所示结构式化合物。
Figure A0080681701221
                        图9
该系列中例证性实例的制备如流程53所示。羟基醛可以与溴代烷基酯反应，得到醛酯中间体。醛的还原性胺化作用、然后是酰化作用，得到酰胺。
Figure A0080681701222
                        流程53
此外，本发明化合物可以通过固相方法，利用表1所列原料(XII)-(XVII)轻易加以合成，如流程54和55所述。
Figure A0080681701231
           流程54
                  流程55
表1
Figure A0080681701251
表1(续)
酰胺连接基团的另外一种示范如流程56所示。活化羧酸衍生物例如但不限于酰氯或酸酐，与通式(15)的胺和适合的碱、例如三乙胺反应，得到酰胺(16)。更详细的例证如流程57所示。将羧酸(17)用草酰氯活化，得到酰氯，然后加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(18)，得到酰胺(19)。或者，利用2-氨基甲基-6-甲基苯甲酸(20)可以得到酰胺(21)。
Figure A0080681701271
                         流程57
利用流程31所示化学可以完成2-氨基甲基-6-甲基苯甲酸(20)(X＝Me，R’＝H)的制备。
根据本发明有用的化合物也可以通过应用或调整已知方法加以制备，已知方法表示迄今使用过或者文献描述过的方法，例如R.C.Larock《综合有机转化》(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH publishers，1989所述。
在下述反应中，将反应性官能团保护起来可能是必要的，以避免所不希望的参与到反应中，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中它们是终产物所需要的。按照标准的实践可以使用常规的保护基团，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts《有机化学中的保护基团》″Protective Groups in Organic Chemistry″John Wiley and Sons，1991；J.F.W.McOmie《有机化学中的保护基团》″Protective Groupsin Organic Chemistry″Plenum Press，1973。
按照本发明的进一步特征，根据本发明有用的化合物可以通过其他本发明化合物的互变加以制备。
包括含有一个或更多氮环原子的基团、优选为亚胺(＝N-)的本发明化合物可以转化为相应的化合物，其中该基团的一个或更多氮环原子被氧化为N-氧化物，优选地通过与一种过酸反应，例如过乙酸的乙酸溶液或间氯过苯甲酸，反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷，反应温度从约室温至回流，优选地在高温下。
由于可以存在至少一个不对称碳原子，本发明产物可以是右旋与左旋异构体的外消旋混合物。当存在两个不对称碳原子时，产物可以是基于顺式与反式构型的非对映体的混合物。这些非对映体可以通过分步结晶加以分离。每种非对映体然后可以通过常规方法拆分为右旋与左旋的旋光异构体。
对本领域技术人员来说也将是显而易见的是，某些式I化合物可能存在几何异构现象。几何异构体包括具有烯基部分的本发明化合物的顺式与反式构型。本发明包含各几何异构体和立体异构体及其混合物。
这样的异构体可以通过应用或调整已知方法而从它们的混合物中分离出来，例如色谱工艺和重结晶工艺，或者例如通过应用或调整本文所述的方法而从它们的中间体的适当异构体加以单独制备。
拆分最好可以在中间体阶段进行，此时适宜使外消旋化合物与一种旋光活性化合物进行成盐、成酯或成酰胺作用，生成两种非对映体产物。如果向旋光活性的碱中加入一种酸，那么所产生的是两种具有不同性质和不同溶解度的非对映体盐，可以通过分步结晶加以分离。当盐已经通过反复结晶而完全分离时，碱被酸的水解作用分离，得到对映体纯的酸。
根据本发明的化合物的游离碱或酸形式或其药学上可接受的盐形式都是有用的。所有形式都属于本发明的范围。
当根据本发明有用的化合物被碱部分取代时，生成酸加成盐，仅是更方便使用的形式；在实践中，盐形式的使用本来就相当于游离碱形式的使用。可用于制备酸加成盐的酸优选地包括在与游离碱化合时生成药学上可接受的盐的那些，也就是其阴离子在盐的药物剂量下对患者无毒的盐，以便这些游离碱化合物的有益药学效果不受可归因于该阴离子的副作用的破坏。尽管所述碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，不过所有酸加成盐都可用作游离碱形式的来源，即使仅要求特定的盐本身作为中间体产物也是如此，例如仅仅是出于纯化和鉴别目的而生成的盐，或者作为中间体通过离子交换操作用于制备药学上可接受的盐的那些。在本发明范围内有用的药学上可接受的盐是从下列酸衍生的那些：无机酸，例如盐酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸，例如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、奎尼酸等。相应的酸加成盐分别包括如下：氢卤酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐，三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、甲磺酸盐、异硫羰酸盐、二-对-甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
通过应用或调整已知方法，通过游离碱与适当的酸的反应制备根据本发明有用的化合物的酸加成盐。例如，本发明化合物的酸加成盐是这样制备的，将游离碱溶解在水溶液或水-醇溶液或其他适合的含有适当的酸的溶剂中，通过蒸发溶液来分离盐；或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，盐直接分离或者可以通过浓缩溶液而得到盐。
通过应用或调整已知方法，根据本发明有用的化合物可以从酸加成盐再生。例如，通过用一种碱处理，例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液，根据本发明有用的母体化合物可以从它们的酸加成盐再生。
当根据本发明有用的化合物被酸性部分取代时，可以生成碱加成盐，仅是更方便使用的形式；在实践中，盐形式的使用本来就相当于游离酸形式的使用。可用于制备碱加成盐的碱优选地包括在与游离酸化合时生成药学上可接受的盐的那些，也就是其阳离子在盐的药物剂量下对动物体无毒的盐，以便本发明的游离酸化合物的有益药学效果不受可归因于该阳离子的副作用的破坏。根据本发明有用的药学上可接受的盐例如包括碱金属与碱土金属盐，包括从下列碱衍生的那些：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、二乙胺、N-苄基苯乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
使选定金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或类似的反应性化合物在水性或有机溶剂中与游离酸形式的化合物接触，可以得到根据本发明有用的化合物的金属盐。所用水性溶剂可以是水，或者它可以是水与有机溶剂的混合物，优选为一种醇，例如甲醇或乙醇，一种酮，例如丙酮，一种脂族醚，例如四氢呋喃，或一种酯，例如乙酸乙酯。这样的反应通常在环境温度下进行，但是如果需要的话，它们也可以在加热下进行。
使一种胺在水性或有机溶剂中与游离酸形式的化合物接触，可以得到根据本发明有用的化合物的胺盐。适合的水性溶剂包括水和水与下列的混合物：醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如四氢呋喃，腈，例如乙腈，或酮，例如丙酮。类似地可以制备氨基酸盐。
通过应用或调整已知方法，根据本发明有用的化合物的碱加成盐可以从盐再生。例如，通过用一种酸处理，例如盐酸，根据本发明有用的母体化合物可以从它们的碱加成盐再生。
根据本发明有用的盐形式也包括具有季铵化氮的化合物。季铵化盐是通过这样的方法生成的，例如化合物中sp3或sp2杂化氮的烷基化作用。
对本领域技术人员来说将不言而喻的是，有些根据本发明有用的化合物不生成稳定的盐。不过，具有含氮杂芳基和/或含有氨基作为取代基的、根据本发明有用的化合物最有可能生成酸加成盐。优选的根据本发明有用的化合物的酸加成盐是其中不存在酸不稳定基团的那些。
另外，由于本身可用作活性化合物，根据本发明有用的化合物的盐可用于化合物的纯化目的，例如通过本领域技术人员熟知的工艺，利用盐与母体化合物、副产物和/或原料之间的溶解度差异进行分离。
根据本发明有用的化合物上的、例如R、R1和R2所定义的各种取代基可以存在于起始化合物中、可以通过已知的取代或转化反应方法而被加入到任意一种中间体中或可以在终产物生成之后被加入。如果取代基本身是反应性的，那么可以按照本领域已知的工艺将取代基本身保护起来。可以采用本领域已知的各种保护基团。很多这些可能的基团实例可以在《有机合成中的保护基团》″Protective Groups in OrganicSynthesis″，T.W.Green，John Wiley and Sons，1981中找到。例如，通过硝化作用可以向芳环中加入硝基，然后可以将硝基转化为其他基团，例如还原为氨基，以及重氮化氨基、再取代重氮基为卤素。通过Friedel-Crafts酰化作用，芳基上可以取代为酰基。然后通过各种方法，包括沃尔夫-基施纳还原和克莱门森还原，可以将酰基转化为相应的烷基。氨基可以被烷基化，生成一与二烷基氨基；巯基和羟基可以被烷基化，生成相应的醚。伯醇可以被本领域已知的氧化剂氧化，生成羧酸或醛，仲醇可以被氧化生成酮。因而，可以采用取代或变更反应，以在遍及原料、中间体或终产物的分子中提供各种取代基。
本发明的原料、中间体和有些化合物通过应用或调整已知方法加以制备，例如下述方法：美国专利Nos.4,920,132,4,920,131与5,059,610；出版物Huang，Fu Chih等《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)(1991)，34(5)，1704-7；和Huang，Fu Chih等《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)(1990)，33(4)，1194-200；和参照例或它们的明显的化学等价方式。
下列实施例进一步例证但不限制本发明，它们阐述根据本发明的化合物的制备。
实施例1
甲基2，6-二甲基苯甲酸酯
向冷却(0℃)的2，6-二甲基苯甲酸(20.2g，134mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入DMF(1ml)，然后加入草酰氯(14ml，162mmol)。加入完成后，除去冷却浴，继续搅拌3小时。所得溶液在真空下浓缩，将残余物缓慢加入到冷却(0℃)的包含甲醇(200ml)与三乙胺(40ml)的溶液中。加入完成后，反应混合物搅拌30分钟，然后倒入盐酸溶液(400ml，2N)，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐酸溶液(1N)、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，使用时无需进一步纯化。MS(EI)164(M)+.
实施例2
甲基2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯
向甲基2，6-二甲基苯甲酸酯(22.0g，134mmol，实施例1)的CCl4(250ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(19g，107mmol)，然后加入过氧化苯甲酰(1.0g，4.0mmol)。所得溶液加热至回流，在该温度下搅拌20分钟。然后使反应混合物冷却，再用乙醚(200ml)稀释，过滤，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含4％丙酮的己烷)纯化，得到标题化合物。该产物(纯度约85％，其余为2，6-二甲基苯甲酸甲酯)在使用时无需进一步纯化。MS(EI)242，244(M+，Br图样)制备。
实施例3
3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚
将盐酸2-氯甲基喹啉(25.0g，117mmol)和雷琐酚一苯甲酸酯(37.5g，175mmol)悬浮在二甲基亚砜(180ml)中，借助高架式搅拌器混合。混合物冷却至15℃，历经10分钟缓慢加入50％氢氧化钠溶液(25ml)，有轻微的放热。使反应达到室温，搅拌过夜。反应然后加热至95℃，历经10分钟加入50％氢氧化钠溶液(25ml)。20分钟后，向反应中加入热水(300ml)，搅拌15分钟。反应趁热过滤，滤液冷却，得到砖红色固体，在真空中干燥，得到钠盐五水合物。将一部分盐(15.6g，43.0mmol)在水(30ml)中加热，用1N HCl(43ml)中和，然后冷却，得到褐色固体。将固体溶于二氯甲烷(550ml)和甲醇(14ml)，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄褐色固体。一部分从乙酸乙酯中重结晶，得到分析纯的样本；m.p.152-153℃，MS(ESI)252(M+H)+.
实施例4
甲基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
将3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚(5.2g，21mmol，实施例3)、甲基2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯(实施例2)(5.0g，21mmol)与碳酸钾(4.4g，32mmol)在DMF(50ml)中混合，在85℃下加热3小时。将反应倒入乙酸乙酯(500ml)，用水(4×120ml)和盐水(100ml)洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到残余物，经过柱色谱法(二氧化硅，含10至20％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)414(M+H)+.
利用基本上与实施例4所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述苯酚代替3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚，并使用甲基或异丁基苯甲酸酯(实施例2)。
实施例4a
甲基{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基]}苯甲酸酯
MS(ESI)410(M+H)+.从3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯酚(实施例15)制备。
实施例4b
甲基(2-甲基-6-{3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯氧基甲基})苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(m，IH)，7.60(t，1H)，7.1-7.38(m，4H)，6.89(dd，IH)，6.81(d，1H)，6.56(m，3H)，5.08(s，2H)，4.70(t，2H)，4.32(t，2H)，3.85(s，3H)，2.36(s，3H).从3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯酚(实施例15a)制备。
实施例4c
甲基2-{3-[(苯并噁唑-2-基甲氨基)甲基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)417(M+H)+.从3-[(N-苯并噁唑-2-基-N-甲氨基)甲基]苯酚(实施例10a)制备。
实施例4d
甲基2-甲基-6-{3-[(甲基喹啉-2-基氨基)甲基]苯氧基甲基}苯甲酸酯
MS(ESI)427(M+H)+.从3-[(N-甲基-N-喹啉-2-基氨基)甲基]苯酚(实施例10b)制备。
实施例4e
异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)456(M+H)+.从3-(喹啉-2-基氧基甲基)苯酚(实施例15b)制备。
实施例4f
甲基2-{3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(bs，1H)，7.46(d，1H)，7.28(m，2H)，7.16(m，3H)，6.52(m，3H)，5.06(s，2H)，4.31(t，2H)，3.82(s，3H)，3.22(t，2H)，2.63(q，2H)，2.38(s，3H)，1.24(t，3H).MS(ESI)406(M+H)+.从3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯酚(实施例71)制备。
实施例4g
甲基2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，1H)，7.62(m，1H)，7.28(m，2H)，7.16(m，3H)，6.52(m，4H)，5.06(s，2H)，4.34(t，2H)，3.82(s，3H)，3.25(t，2H)，2.38(s，3H).MS(ESI)378(M+H)+.从3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯酚(实施例71a)制备。
实施例4h
甲基2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(m，1H)，7.38(d，1H)，7.26(m，3H)，7.18(m，2H)，7.05(m，1H)，6.98(m，2H)，6.88(dd，1H)，5.10(s，2H)，4.64(bs，2H)，3.80(s，3H)，2.37(s，3H).MS(ESI)403(M+H)+.从3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯酚(实施例10c)制备。
实施例4i
甲基2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，1H)，7.71(m，1H)，7.48(d，1H)，7.25(m，5H)，6.99(m，2H)，6.87(dd，1H)，5.11(s，2H)，4.69(s，2H)，4.63(s，2H)，3.82(s，3H)，2.38(s，3H).MS(ESI)378(M+H)+.从3-(吡啶-2-基甲氧基甲基)苯酚(实施例74)制备。
实施例4j
甲基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)，8.06(d，1H)，7.82(d，1H)，7.69(m，2H)，7.53(m，1H)，7.24(m，4H)，7.01(m，2H)，6.88(dd，1H)，5.12(s，2H)，4.86(s，2H)，4.66(s，2H)，3.82(s，3H)，2.38(s，3H).MS(ESI)428(M+H)+.从3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯酚(实施例74a)制备。
实施例5
甲基2-甲基-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]苯甲酸酯
向3-羟基苯酚(1.5g，13.6mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入甲基2-(溴甲基)-6-甲基苯甲酸酯(0.82g，3.4mmol，实施例2)，然后加入K2CO3(3.76g，27.2mmol)。所得混合物加热至50℃，在该温度下搅拌90分钟，然后冷却，过滤，滤液在真空下浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含5％乙酸乙酯的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(EI)272(M+)制备。
实施例6
甲基2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
向4-氯甲基-2-苯基噁唑(100mg，0.5mmol，实施例19)的DMF(2ml)溶液中加入甲基2-甲基-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]苯甲酸酯(136mg，0.5mmol，实施例5)，然后加入K2CO3(75mg，0.54mmol)。所得混合物加热至60℃，在该温度下搅拌8小时。该混合物然后冷却至室温，用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含20％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)429(M+H)+.
利用基本上与实施例6所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述烷基卤化物代替4-氯甲基-2-苯基噁唑，并使用甲基(乙基或异丁基)2-甲基-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]苯甲酸酯(实施例5)。
实施例6a
甲基2-甲基-6-[3-(2-苯基噻唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)446(M+H)+.从4-氯甲基-2-苯基噻唑(实施例20)制备。
实施例6b
甲基2-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)382(M+H)+.从3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基氯制备。
实施例6c
甲基2-甲基-6-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)431(M+H)+.从5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基氯制备。
实施例6d
甲基2-[3-(2，5-二甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)391(M+H)+.从2，5-二甲基苄基氯制备。
实施例6e
甲基2-[3-(2，4-二氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)431(M+H，C12图样)+.从2，4-二氯苄基氯制备。
实施例6f
甲基2-[3-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)411(M+H)+.从5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基氯制备。
实施例6g
甲基2-{3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)512(M+H)+.从[3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]甲基氯制备。
实施例6h
甲基2-甲基-6-[3-(2，4，5-三甲基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)405(M+H)+.从2，4，5-三甲基苄基氯制备。
实施例6i
甲基2-甲基-6-[3-(3-甲基萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)427(M+H)+.从(3-甲基萘-2-基)甲基溴制备。
实施例6j
甲基2-[3-(5-乙酰基-2-甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)435(M+H)+.从5-乙酰基-2-甲氧基-苄基氯制备。
实施例6k
甲基2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)432(M+H)+.从6-氟喹啉-2-基甲基溴(实施例27b)制备。
实施例6l
甲基2-[3-(4-叔丁基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)419(M+H)+.从4-(叔丁基)苄基溴制备。
实施例6m
甲基2-[3-(4-异丙基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)405(M+H)+.从4-异丙基苄基氯制备。
实施例6n
甲基2-甲基-6-[3-(3-苯氧基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)455(M+H)+.从3-苯氧基苄基氯制备。
实施例6o
甲基2-[3-(4-叔丁基环己基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS 425(M+H)+.从4-叔丁基环己基甲基溴(实施例29a)制备。
实施例6p
甲基2-甲基-6-[3-(喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS 415(M+H)+.从喹喔啉-2-基甲基氯(参见Chem.Ber.1987，120，649-651)制备。
实施例6q
甲基2-甲基-6-[3-(2-甲基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS 377(M+H)+.从α-溴-邻二甲苯制备。
实施例6r
甲基2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}苯甲酸酯
MS(ESI)450(M+H)+.从2-(5-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基甲基氯(实施例19a)制备。
实施例6s
甲基2-[3-(2-环己基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)436(M+H)+.从2-环己基噁唑-4-基甲基氯(实施例19b)制备。
实施例6t
甲基2-{3-[2-(3-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)448(M+H)+.从2-(3-氟苯基)噁唑-4-基甲基氯(实施例19c)制备。
实施例6u
甲基2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)448(M+H)+.从2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲基氯(实施例19d)制备。
实施例6v
乙基2-[3-(6-氯吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)412，414(M+H)+，Cl图样.从2-氯甲基-6-氯吡啶(实施例27c)制备。
实施例6w
乙基2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)458(M+H)+.从4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑制备。
实施例6x
甲基2-(3-苄氧基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸酯
MS(EI)362(M)+.从苄基溴制备。
实施例6y
甲基2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
从2-氯甲基吡啶制备。
实施例6z
甲基2-[3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)447(M+H)+，Cl图样.从7-氯喹啉-2-基甲基溴(实施例46a)制备。
实施例6aa
甲基2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
MS(ESI)443(M+H)+.从6-甲氧基喹啉-2-基甲基溴(实施例46b)制备。
实施例6ab
乙基2-[3-(2，4-二异丙基-5-甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(m，6H)，6.62(m，3H)，5.10(s，2H)，5.00(s，2H)，4.32(m，2H)，3.20(m，1H)，2.86(m，1H)，2.40(bs，6H)，1.28(m，15H).MS(EI)484(M)+.从1-氯甲基-2，4-二异丙基-5-甲基苯制备。
实施例6ac
乙基2-[3-(2，4-双-三氟甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.82(m，1H)，7.30(m，2H)，7.18(m，2H)，6.57(m，3H)，5.29(s，2H)，5.10(s，2H)，4.31(q，2H)，2.39(s，3H)，1.29(t，3H).MS(EI)512(M)+.从2，4-双(三氟甲基)苄基溴制备。
实施例6ad
乙基2-[3-(联苯-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(m，4H)，7.40(m，7H)，7.18(m，2H)，6.58(m，3H)，5.09(s，2H)，5.07(s，2H)，4.30(q，2H)，2.39(s，3H)，1.28(t，3H).MS(EI)452(M)+.从4-苯基苄基氯制备。
实施例6ae
乙基2-甲基-6-[3-(萘-1-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(m，1H)，7.88(m，2H)，7.52(m，4H)，7.24(m，4H)，6.67(m，2H)，6.59(m，1H)，5.46(s，2H)，5.10(s，2H)，4.30(q，2H)，2.39(s，3H)，1.28(t，3H).MS(EI)426(M)+.从1-氯甲基-萘制备。
实施例6af
甲基2-[3-(5-乙基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(bs，1H)，7.54(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.32(m，2H)，7.17(m，2H)，6.58(m，2H)，5.15(s，2H)，5.08(s，2H)，3.82(s，3H)，2.67(q，2H)，2.38(s，3H)，1.26(t，3H).MS(ESI)392(M+H)+.从5-乙基-2-氯甲基吡啶(实施例68)制备。
实施例6ag
甲基2-[3-(4-乙基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(m，8H)，6.58(m，3H)，5.08(d，2H)，5.00(d，2H)，3.81(d，3H)，2.68(m，2H)，2.38(s，3H)，1.24(m，3H).MS(EI)390(M)+.从1-氯甲基-4-乙基苯制备。
实施例6ah
甲基2-[3-(3-溴苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.44(d，1H)，7.25(m，6H)，6.57(m，3H)，5.08(s，2H)，5.00(s，2H)，3.81(s，3H)，2.38(s，3H).MS(EI)440(M)+.从3-溴苄基溴制备。
实施例6ai
乙基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基乙炔基]苯甲酸酯
利用基本上与实施例6所用相同的操作制备标题化合物，但是使用乙基2-(3-羟基苯基乙炔基)-6-甲基苯甲酸酯(实施例15c)代替甲基2-甲基-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]苯甲酸酯，使用2-氯甲基喹啉代替4-氯甲基-2-苯基噁唑。MS(ESI)422(M+H)+.
实施例6aj
甲基2-甲基-6-[3-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
MS(ESI)440(M+H)+.从5-苯基吡啶-2-基甲基氯(实施例27g)制备。
实施例6ak
甲基2-[3-(2-氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，4H)，7.20(m，2H)，6.60(m，3H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，3.82(s，3H)，2.38(s，3H).MS(EI)396(M+)，Cl图样.从2-氯苄基氯制备。
实施例6al
甲基2-[3-(4-氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(m，6H)，7.18(m，2H)，6.56(m，3H)，5.08(s，2H)，5.00(s，2H)，3.81(s，3H)，2.38(s，3H).MS(EI)396(M+)，Cl图样.从4-氯苄基氯制备。
实施例6am
2-甲基-6-[3-(3-甲基喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯
MS(ESI)429(M+H)+.从2-甲基-3-氯甲基喹喔啉(见Chem.Ber.1987，120，649)制备。
实施例6an
2-甲基-6-[3-(萘-2-基甲氧基)-苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯
MS(EI)412(M+)。
实施例7
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
将甲基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(1.6g，3.8mmol，实施例4)的乙醇(25ml)溶液与10N氢氧化钠溶液(4.0ml，40mmol)在70℃下加热14小时。反应冷却，用2N HCl溶液(20ml)中和，浓缩除去乙醇。加入乙酸乙酯，用水洗涤。含水层用氯化铵饱和，用乙酸乙酯反萃取。有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗的固体。该固体经过柱色谱法(二氧化硅，含5至10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。通过从甲醇中重结晶制备分析纯的样本：m.p.167-168℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ15(d，2H)，7.80(d，1H)，7.71(t，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.26-7.10(m，3H)，7.00(t，1H)，6.66(s，1H)，6.52(d，1H)，6.46(d，1H)，5.26(s，2H)，5.15(s，2H)，2.44(s，3H)；MS(ESI)400(M+H)+.
可用于苯甲酸酯水解的另一套条件是将0.1M酯的THF/甲醇(1∶1)溶液与10当量氢氧化钠(10N)在60℃下加热3小时，或者根据TLC分析直至原料消失为止。
利用基本上与实施例7所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述酯代替甲基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯。
实施例7a
2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.87(bd，1H)，8.14-8.36(m，4H)，8.00(t，IH)，7.81(d，1H)，7.71(m，1H)，7.34-7.48(m，5H)，7.29(bd，1H)，7.08(m，1H)，5.22(s，2H)，2.35(s，3H).MS(ESI)396(M+H)+.从甲基{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例4a)制备。
实施例7b
2-甲基-6-{3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯氧基甲基}苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.17(d，1H)，7.71(m，1H)，7.22(d，1H)，7.04-7.19(m，3H)，6.99(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.55(m，3H)，5.13(s，2H)，4.53(bs，2H)，4.28(bs，2H)，2.25(bs，3H).MS(ESI)380(M+H)+.从甲基2-甲基-6-{3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯氧基甲基}苯甲酸酯(实施例4b)制备。
实施例7c
2-{3-[(苯并噁唑-2-基甲氨基)甲基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(bd，1H)，7.07-7.3(m，5H)，7.03(t，1H)，6.80(m，3H)，5.10(bs，2H)，4.61(bs，2H)，3.03(s，3H)，2.38(bs，3H).MS(ESI)403(M+H)+.从甲基2-{3-[(苯并噁唑-2-基甲氨基)甲基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯(实施例4c)制备。
实施例7d
2-甲基-6-{3-[(甲基喹啉-2-基氨基)甲基]苯氧基甲基}苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，1H)，7.74(d，1H)，7.50(m，3H)，7.20(m，4H)，6.85(m，3H)，6.65(d，1H)，5.20(s，2H)，4.75(s，2H)，3.29(s，3H)，2.05(s，3H).MS(ESI)413(M+H)+.从甲基2-甲基-6-{3-[(甲基喹啉-2-基氨基)甲基]苯氧基甲基}苯甲酸酯(实施例4d)制备。
实施例7e
2-甲基6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.30(s，1H)，8.00(m，2H)，7.55(m，3H)，7.30(m，2H)，7.22(m，2H)，6.66(m，2H)，6.60(d，1H)，5.10(s，2H)，5.06(s，2H)，2.34(s，3H).MS(ESI)416(M+H)+.从甲基2-甲基6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6)制备。
实施例7f
2-甲基-6-[3-(2-苯基噻唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.43(m，3H)，7.32(m，2H)，7.24(d，1H)，7.20(m，1H)，7.14(t，1H)，6.66(m，1H)，6.56(m，1H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，2.41(s，3H).MS(ESI)432(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(2-苯基噻唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6a)制备。
实施例7g
2-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(t，1H)，6.56(m，3H)，5.19(s，2H)，4.71(s，2H)，2.43(s，3H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H).MS(ESI)368(M+H)+.从甲基2-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6b)制备。
实施例7h
2-甲基-6-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(m，2H)，7.33(m，2H)，7.20(m，1H)，7.14(t，1H)，6.70(m，1H)，6.61(m，2H)，5.19(s，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI)417(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6c)制备。
实施例7i
2-[3-(2，5-二甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，2H)，7.13-7.24(m，3H)，7.09(d，1H)，7.04(d，1H)，6.60(m，3H)，5.17(s，2H)，4.90(s，2H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H).MS(ESI)375(M-H)-.从甲基2-[3-(2，5-二甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6d)制备。
实施例7j
2-[3-(2，4-二氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.34(m，2H)，7.24(m，2H)，7.17(t，1H)，6.59(m，3H)，5.19(s，2H)，5.03(s，2H)，2.45(s，3H).MS(ESI)415(M-H，Cl2图样)-.从甲基2-[3-(2，4-二氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6e)制备。
实施例7k
2-[3-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(m，2H)，7.19(m，1H)，7.15(t，1H)，6.66(d，1H)，6.60(d，1H)，6.59(d，1H)，5.17(s，2H)，5.10(s，2H)，1.45(s，9H).MS(ESI)395(M-H)-.从甲基2-[3-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6f)制备。
实施例71
2-{3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.41(m，5H)，7.21(m，1H)，7.08(t，1H)，6.53(m，1H)，6.40(m，2H)，5.11(s，2H)，4.65(s，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H).MS(ESI)496(M-H)-.从甲基2-{3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯(实施例6g)制备。
实施例7m
2-甲基-6-[3-(2，4，5-三甲基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(t，1H)，7.10(s，1H)，6.97(s，1H)，6.60(m，3H)，5.16(s，2H)，4.87(s，2H)，2.42(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H).MS(ESI)389(M-H)-.从甲基2-甲基-6-[3-(2，4，5-三甲基苄氧基)-苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6h)制备。
实施例7n
2-甲基-6-[3-(3-甲基萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(m，3H)，7.64(s，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，2H)，7.19(m，2H)，6.61(m，3H)，5.17(s，2H)，5.09(s，2H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H).MS(ESI)411(M-H)-.从甲基2-甲基-6-[3-(3-甲基萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6i)制备。
实施例7o
2-[3-(5-乙酰基-2-甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(bs，1H)，7.93(bd，1H)，7.33(m，2H)，7.20(m，1H)，7.13(t，1H)，6.91(d，1H)，6.60(m，3H)，5.16(s，2H)，5.03(s，2H)，3.89(s，3H)，2.53(s，3H)，2.43(s，3H).MS(ESI)419(M-H)-.从甲基2-[3-(5-乙酰基-2-甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6j)制备。
实施例7p
2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
m.p.153-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(m，2H)，7.61(d，1H)，7.43(m，2H)，7.28(m，2H)，7.17(m，1H)，7.05(m，1H)，6.66(s，1H)，6.51(m，2H)，5.26(s，2H)，5.14(s，2H)，2.45(s，3H).MS(ESI)418(M+H)+.从甲基2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6k)制备。
实施例7q
2-[3-(4-叔丁基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
m.p.122-123℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.28(m，5H)，7.23-7.12(m，3H)，6.61-6.55(m，3H)，5.16(s，2H)，4.95(s，2H)，2.45(s，3H)，1.32(s，9H).MS(ESI)405(M+H)+.从甲基2-[3-(4-叔丁基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例61)制备。
实施例7r
2-[3-(4-异丙基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
m.p.132-133℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，SH)，7.22(m，2H)，7.17(m，1H)，6.58(m，3H)，5.15(s，2H)，4.97(s，2H)，2.92(m，1H)，2.46(s，3H)，1.25(d，6H).MS(ESI)391(M+H)+.从甲基2-[3-(4-异丙基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6m)制备。
实施例7s
2-甲基-6-[3-(3-苯氧基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，5H)，7.15(m，1H)，7.12-6.98(m，6H)，6.93(m，1H)，6.54(m，3H)，5.13(s，2H)，4.94(s，2H)，2.43(s，3H).MS(ESI)441(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(3-苯氧基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6n)制备。
实施例7t
2-[3-(4-叔丁基环己基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.21(m，1H)，7.12(m，1H)，6.50(m，3H)，5.16(s，2H)，3.67(d，2H)，2.45(s，3H)，1.92-1.75(m，4H)，1.64(m，2H)，0.98(m，4H)，0.84(s，9H).MS 411(M+H)+.从甲基2-[3-(4-叔丁基环己基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6o)制备。
实施例7u
2-甲基-6-[3-(喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
m.p.57-60℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.08(m，2H)，7.74(m，2H)，7.24(m，2H)，7.12(m，1H)，7.00(m，1H)，6.64(s，1H)，6.49(m，2H)，5.24(s，2H)，5.14(s，2H)，2.39(s，3H).MS 401(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6p)制备。
实施例7v
2-甲基-6-[3-(2-甲基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，3H)，7.20(m，SH)，6.59(m，3H)，5.17(s，2H)，4.95(s，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H).MS(APcI)385(M+H+Na)+.从甲基2-甲基-6-[3-(2-甲基苄氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6q)制备。
实施例7w
2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}苯甲酸
m.p.129-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.48(d，1H)，7.27(m，2H)，7.11(m，2H)，6.74(m，1H)，6.66(s，1H)，6.53(m，2H)，5.12(s，2H)，4.95(s，2H)，2.51(s，3H)，2.39(s，3H).MS(ESI)436(M+H)+.从甲基2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}苯甲酸酯(实施例6r)制备。
实施例7x
2-[3-(2-环己基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
m.p.158-159℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，6.72(m，1H)，6.53(m，2H)，5.13(s，2H)，4.95(s，2H)，2.84(m，1H)，2.45(s，3H)，2.06(m，2H)，1.81(m，2H)，1.73-1.20(m，6H).从甲基2-[3-(2-环己基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(6s)制备。
实施例7y
2-{3-[2-(3-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
m.p.152-154℃；1H NMR(300MHz，5∶1 CDCl3∶CD3OD)：δ7.84(d，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，1H)，7.46(m，1H)，7.31(m，2H)，7.19(m，3H)，6.64(m，3H)，5.17(s，2H)，5.04(s，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI)434(M+H)+.从甲基2-{3-[2-(3-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯(实施例6t)制备。
实施例7z
2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
m.p.159-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(m，2H)，7.70(s，1H)，7.32(d，2H)，7.16(m，3H)，6.93(m，1H)，6.69(m，1H)，6.55(m，2H)，5.16(s，2H)，5.03(s，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI)434(M+H)+.从甲基2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯(实施例6u)制备。
实施例7aa
2-[3-(6-氯吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
m.p.97-98℃；1H NMR(300MHz，5∶1 CDCl3∶CD3OD)：δ7.73(m，1H)，7.47(m，1H)，7.28(m，3H)，7.16(m，2H)，6.60(m，3H)，5.16(s，2H)，5.12(s，2H)，2.42(s，3H).MS(ESI)384，386(M+H)+，Cl图样.从乙基2-[3-(6-氯吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6v)制备。
实施例7ab
2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
m.p.144-145℃；1H NMR(300MHz，3∶1 CDCl3∶CD3OD)：δ7.99(m，2H)，7.42(m，3H)，7.30(m，2H)，7.19(m，2H)，6.63(m，3H)，5.17(s，2H)，4.95(s，2H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H).MS(ESI)430(M+H)+.从乙基2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6w)制备。
实施例7ac
2-(3-苄氧基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)d 7.40-7.19(m，8H)，7.14(t，1H)，6.61-6.51(m，3H)，5.07(s，2H)，5.03(s，2H)，2.40(s，3H)；MS(EI)348(M)+.从甲基2-(3-苄氧基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸酯(实施例6x)制备。
实施例7ad
2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)d 8.53(d，1H)，7.87(t，1H)，7.60(d，1H)，7.37-7.13(m，SH)，6.64-6.59(m，3H)，5.15(d，4H)，2.40(s，3H)；MS(ESI)350(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6y)制备。
实施例7ae
2-[3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
m.p.188-193℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.47(d，1H)，8.09(s，1H)，8.08(d，1H)，7.69(dd，2H)，7.29-7.14(m，4H)，6.68-6.56(m，3H)，5.34(s，2H)，5.10(s，2H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)434，436(M+H；Cl)+.从甲基2-[3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例4bc)制备。
实施例7af
2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
m.p.176-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.29(d，1H)，7.91(d，1H)，7.60(d，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.28-7.14(m，4H)，6.67-6.55(m，3H)，5.27(s，2H)，5.09(s，2H)，3.90(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)430(M+H)+.从甲基2-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6aa)制备。
实施例7ag
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸
m.p.68-72℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.25(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.30-7.05(m，7H)，6.89(d，1H)，5.45(s，2H)，5.11(s，2H)，2.30(s，3H)；MS(ESI)400(M+H)+.从异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例4e)制备。
实施例7ah
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基甲基]苯甲酸
m.p.39-65℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.26(d，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.23(obs，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.59(s，2H)，4.67(s，2H)，4.44(s，2H)，2.64(s，3H)；MS(ESI)414(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基甲基]苯甲酸酯(实施例53)制备。
实施例7ai
2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
m.p.149-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.66(d，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.33(t，1H)，7.18-7.17(m，1H)，7.11(t，1H)，7.07-7.00(m，3H)，5.41(s，2H)，5.24(s，2H)；MS(ESI)386(M+H)+.从甲基2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例60)制备。
实施例7aj
3-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H)，8.10(d，1H)，7.84(d，1H)，7.74(t，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.56(t，1H)，7.30(t，1H)，7.20-7.12(m，3H)，7.02(d，1H)，5.41(s，2H)，5.22(s，2H)，3.93(s，3H)；MS(ESI)416(M+H)+.从甲基3-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例60a)制备。
实施例7ak
4-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
m.p.117-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H)，8.14(d，1H)，8.09(d，1H)，7.83(d，1H)，7.74(ddd，1H)，7.65(d，1H)，7.56(ddd，1H)，7.34(t，1H)，7.14-7.13(m，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.64(dd，1H)，6.56(d，1H)，5.41(s，2H)，5.21(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)416(M+H)+.从甲基4-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例60b)制备。
实施例7al
5-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
m.p.248-249℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.40(d，1H)，8.01(t，2H)，7.78(t，1H)，7.68(d，1H)，7.61(t，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.04(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.78-6.71(m，2H)，6.56(dd，1H)，5.36(s，2H)，4.98(s，2H)，3.64(s，3H)；MS(ESI)416(M+H)+.从甲基5-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例60c)制备。
实施例7am
2-甲氧基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苄氧基]苯甲酸
m.p.149-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，1H)，8.16(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(ddd，1H)，7.69(d，1H)，7.55(t，1H)，7.40(s，1H)，7.27(t，1H)，7.18(t，1H)，6.91-87(m，2H)，6.60(d，2H)，5.45(s，2H)，5.08(s，2H)，3.89(s，3H)；MS(ESI)416(M+H)+.从甲基2-甲氧基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苄氧基]苯甲酸酯(实施例60d)制备。
实施例7an
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
m.p.154-156℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)d 8.37(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95-(d，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.63-7.59(t，1H)，7.31-7.15(m，3H)，7.06-6.97(m，2H)，6.87(d，1H)，6.82(d，1H)，5.35(s，2H)，5.12(s，2H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)400(M+H)+.从乙基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例60e)制备。
实施例7ao
5-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]烟酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.52(s，1H)，8.19(d，1H)，8.12(d，1H)，7.87-7.70(m，4H)，7.55(t，1H)，7.30(t，1H)，7.13(s，1H)，7.01(t，2H)，5.44(s，2H)，5.10(s，2H)；MS(ESI)387(M+H)+.从甲基5-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]烟酸酯(实施例62)制备。
实施例7ap
2-[3-(2，4-二异丙基-5-甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，2H)；7.08(m，4H)；6.60(m，3H)；5.18(s，2H)；4.98(s，2H)；3.19(m，1H)；2.86(m，1H)；2.44(s，3H)；2.35(s，3H)；1.22(m，12H).MS(EI)484(M)+.从乙基2-[3-(2，4-二异丙基-5-甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6ab)制备。
实施例7aq
2-[3-(2，4-双-三氟甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.80(m，2H)，7.33(d，2H)，7.18(m，2H)，6.60(m，2H)，6.52(dd，1H)，5.24(s，2H)，5.17(s，2H)，2.45(s，3H).MS(EI)484(M)+.从乙基2-[3-(2，4-双-三氟甲基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6ac)制备。
实施例7ar
2-[3-(联苯-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(m，4H)，7.44(m，4H)，7.35(m，3H)，7.18(m，2H)，6.60(m，3H)，5.17(s，2H)，5.02(s，2H)，2.44(s，3H).MS(EI)424(M)+.从乙基2-[3-(联苯-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6ad)制备。
实施例7as
2-甲基-6-[3-(萘-1-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.85(m，2H)，7.47(m，4H)，7.34(m，2H)，7.17(m，2H)，6.62(m，3H)，5.40(s，2H)，5.16(s，2H)，2.43(s，3H).MS(EI)398(M)+.从乙基2-甲基-6-[3-(萘-1-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6ae)制备。
实施例7at
2-[3-(5-乙基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.42(bs，1H)，7.65(d，1H)，7.39(d，1H)，6.63(bs，1H)，6.56(m，2H)，2.60(q，2H)，2.29(s，3H)，1.21(t，3H).MS(ESI)378(M+H)+.从甲基2-[3-(5-乙基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6af)制备。
实施例7au
2-[3-(4-乙基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.2(m，8H)，6.6(m，3H)，5.13(s，2H)，5.05(d，2H)，2.64(m，2H)，2.28(s，3H)，1.17(t，3H).MS(ESI)375(M-H)-.从甲基2-[3-(4-乙基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6ag)制备。
实施例7av
2-[3-(3-溴苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.62(bs，1H)，7.50(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，1H)，7.08(m，4H)，6.67(bs，1H)，6.54(m，2H)，5.13(s，2H)，5.08(s，2H)，2.28(s，3H).MS(ESI)425(M-H)-.从甲基2-[3-(3-溴苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6ah)制备。
实施例7aw
2-{3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.36(bs，1H)，7.56(d，1H)，7.14(m，5H)，6.49(m，3H)，5.11(bs，2H)，4.27(t，2H)，3.09(t，2H)，2.56(q，2H)，2.29(s，3H)，1.17(t，3H).MS(ESI)392(M+H)+.从甲基2-{3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸酯(实施例4f)制备。
实施例7ax
2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88(d，1H)，7.74(t，1H)，7.51(m，1H)，7.26(d，2H)，7.16(m，2H)， 7.02(m，1H)，6.38(m，3H)，5.10(s，2H)，3.83(t，2H)，3.22(t，2H)，2.39(s，3H).从甲基2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例21b)制备。
实施例7ay
2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.49(d，1H)，7.69(m，1H)，7.26(m，3H)，7.04(m，2H)，6.38(m，4H)，5.03(s，2H)，3.67(t，2H)，2.94(t，2H)，2.31(s，3H).MS(ESI)364(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例4g)制备。
实施例7az
2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(bt，1H)，7.34(d，1H)，7.04(m，10H)，5.12(s，2H)，4.47(bd，2H)，2.29(3H).MS(ESI)389(M+H)+.从甲基2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例4h)制备。
实施例7ba
2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.52(bd，1H)，7.81(m，1H)，7.47(d，1H)，7.20(m，5H)，6.94(m，3H)，5.12(s，2H)，4.59(s，2H)，4.56(s，2H)，2.30(s，3H).MS(ESI)364(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例4i)制备。
实施例7bb
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.40(d，1H)，7.98(d，2H)，7.76(m，1H)，7.64(m，1H)，7.31(m，5H)，7.00(m，2H)，6.92(dd，1H)，5.12(s，2H)，4.79(s，2H)，4.62(s，2H)，2.32(s，3H).MS(ESI)414(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例4j)制备。
实施例7bc
2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基甲基}苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(m，2H)，7.43(m，3H)，7.26(m，2H)，7.17(m，1H)，7.10(m，1H)，6.68(s，1H)，6.51(m，2H)，5.18(s，2H)，4.22(m，2H)，2.96(m，2H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H).MS(ESI)444(M+H)+.从甲基2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基甲基}苯甲酸酯(实施例21a)制备
实施例7bd
2-甲基-6-[3-(6-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.63(m，1H)，7.52(m，1H)，7.37(m，4H)，7.18(m，2H)，6.99(m，2H)，6.60-6.36(m，3H)，5.14(s，2H)，5.00(s，2H)，2.23(s，3H).MS(ESI)426(M+H)+.从乙基2-甲基-6-[3-(6-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例33)制备。
实施例7be
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基硫基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.40(d，1H)，7.99(t，2H)，7.78(t，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.20-7.01(m，6H)，6.85(t，1H)，5.33(s，2H)，4.25(s，2H)，2.26(s，3H)；MS(ESI)415(M+H)+.从异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基硫烷甲基]苯甲酸酯(实施例84)制备。
实施例7bf
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基亚磺酰甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.43(d，1H)，8.01(t，2H)，7.78(t，1H)，7.68(d，1H)，7.62(t，1H)，7.48(t，1H)，7.25-7.22(m，4H)，7.10(d，1H)，6.94(t，1H)，5.41(s，2H)，4.22(d，1H)，4.11(d，1H)，2.33(s，3H)；MS(ESI)432(M+H)+.从异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基亚磺酰甲基]苯甲酸酯(实施例85)制备。
实施例7bg
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基磺酰甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.43(d，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.77(t，1H)，7.67(d，1H)，’7.60(t，1H)，7.51(t，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，6.95-6.92(m，1H)，5.42(s，2H)，4.81(s，2H)，2.32(s，3H)；MS(ESI)448(M+H)+.从异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基磺酰甲基]苯甲酸酯(实施例86)制备。
实施例7bh
2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基乙炔基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.19(d，1H)，8.04(d，1H)，7.89(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73(dt，2H)，7.64(t，2H)，7，54(t，1H)，7.26(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.81-6.85(m，2H)，5.34(s，2H)，2.76(s，3H)；MS(ESI)394(M+H)+.从乙基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基乙炔基]苯甲酸酯(实施例6ai)制备。
实施例7bi
2-甲基-6-[3-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
mpt 80-83℃；1H NMR(300mHz，5∶1 CDCl3∶CD3OD)：δ8.76(s，1H)，7.97(d，1H)，7.62(m，3H)，7.48(m，3H)，7.30(m，2H)，7.19(m，2H)，6.68(s，1H)，6.62(d，2H)，5.21(s，2H)，5.17(s，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI)426(M+H)+.从甲基2-甲基-6-[3-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯(实施例6aj)制备。
实施例7bj
2-[3-(2-氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.56(m，1H)，7.50(m，1H)，7.38(m，2H)，7.14(m，2H)，7.06(m，2H)，6.67(s，1H)，6.58(m，2H)，5.13(bd，4H)，2.28(s，3H).MS(EI)382(M+)，Cl图样.从甲基2-[3-(2-氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6ak)制备。
实施例7bk
2-[3-(4-氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.42(m，3H)，7.08(m，5H)，6.66(s，1H)，6.54(m，2H)，5.13(s，2H)，5.07(s，2H)，2.28(s，3H).MS(EI)382(M+.)，Cl图样.从甲基2-[3-(4-氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例6al)制备。
实施例7bl
2-甲基-6-[3-(3-甲基喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.05(m，2H)，7.82(m，2H)，7.14(m，4H)，6.75(s，IH)，.6.61(m，2H)，5.41(s，2H)，5.11(s，2H)，2.76(s，3H)，2.27(s，3H).MS(ESI)415(M+H)+.从2-甲基-6-[3-(3-甲基喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯(实施例6am)制备。
实施例7bm
2-甲基-6-[3-(萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.94(m，4H)，7.54(m，3H)，7.16(m，4H)，6.69(s，IH)，6.58(m，2H)，5.24(s，2H)，5.11(s，2H)，2.29(s，3H).从2-甲基-6-[3-(萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯(实施例6an)制备。
实施例8
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈
向冷却(0℃)的氢化钠(840mg，60％矿物油分散系，21mmol)的THF(20ml)悬液中加入3-羟基苄腈(2.4g，20mmol)、MEM氯(2.25ml，20mmol)与DMPU(2ml)的THF(20ml)溶液。一旦加入完全，除去冷却浴，继续搅拌3小时。反应混合物然后用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯、10％二氯甲烷的己烷)纯化，得到标题化合物，为一种油。MS(ESI)207(M+H)+.
实施例8a
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲醛
利用基本上与实施例8所用相同的操作制备标题化合物，但是使用3-羟基苯甲醛代替3-羟基苄腈。MS(EI)210(M)+.
实施例9
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄胺
向冷却(0℃)的3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈(3.9g，18.8mmol，实施例8)的THF(40ml)溶液中加入LAH(40ml，1M THF溶液)。所得溶液搅拌10分钟，然后除去冷却浴，继续搅拌2小时。所得混合物冷却至0℃，然后滴加水(1.5ml)，然后滴加NaOH溶液(1.5ml，5M)和水(1.5ml)。所得悬液用乙醚稀释，然后通过C盐过滤。滤液浓缩，得到标题化合物，使用时无需进一步纯化。MS(ESI)211(M+H)+.
实施例10
3-(喹啉-2-基氨基甲基)苯酚
向3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄胺(422mg，2mmol，实施例9)的DMSO(4ml)溶液中加入2-氯喹啉(328mg，2mmol)。所得溶液加热至140℃，在该温度下搅拌3小时。所得混合物冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于甲醇(10ml)，然后加入对-甲苯磺酸一水合物(190mg，1mmol)。该混合物加热至60℃，在该温度下搅拌2小时。反应混合物然后冷却，在减压下浓缩，残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)251(M+H)+.
利用基本上与实施例10所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述氯化物和胺代替2-氯喹啉和3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄胺。
实施例10a
3-[(N-苯并噁唑-2-基-N-甲氨基)甲基]苯酚
MS(ESI)255(M+H)+.从3-[(甲氨基)甲基]-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯(实施例28)和2-氯-苯并噁唑制备.还省略了加热至140℃。反应在室温下搅拌。
实施例10b
3-[(N-甲基-N-喹啉-2-基氨基)甲基]苯酚
MS(ESI)265(M+H)+.从3-[(甲氨基)甲基]-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)苯(实施例28)和2-氯喹啉制备。
实施例10c
3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯酚
利用基本上与实施例10所用相同的操作制备标题化合物，但是使用2-氯苯并噁唑代替2-氯喹啉。还省略了加热至140℃。反应在室温下加热。MS(ESI)241(M+H)+.
实施例11
2-(3-([2-甲氧基乙氧基]甲氧基)苯氧基])乙醇
向冷却(0℃)的叔丁基(3-([2-甲氧基乙氧基]甲氧基)苯氧基])乙酸酯(1.2g，3.8mmol，实施例12)的THF(10ml)溶液中加入氢化锂铝(5ml，1M THF溶液)。所得溶液搅拌10分钟，然后滴加水(0.2ml)，然后滴加NaOH溶液(0.2ml，5M)和水(0.2ml)。所得混合物用乙醚稀释，通过C盐过滤，滤液浓缩，得到标题化合物，为一种油，使用时无需进一步纯化。MS(EI)242(M)+.
实施例11a
2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇
利用基本上与实施例11所用相同的操作制备标题化合物，但是使用甲基2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸酯(实施例32)代替叔丁基(3-([2-甲氧基乙氧基]甲氧基)苯氧基])乙酸酯。MS(ESI)204(M+H)+.
实施例12
叔丁基(3-([2-甲氧基乙氧基]甲氧基)苯氧基])乙酸酯
利用基本上与实施例4所用相同的操作制备标题化合物，但是使用3-([2-甲氧基乙氧基]甲氧基)苯酚(实施例13)代替3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚，并使用溴代乙酸叔丁酯代替甲基2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯。MS(EI)312(M)+.
实施例13
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯酚
向冷却(0℃)的NaH(440mg，60％油分散系，11mmol)的THF(10ml)悬液中缓慢加入3-苯甲酰基苯酚(2.14g，10mmol)、MEM氯(1.28ml，10.5mmol)与DMPU(3ml)的THF(20ml)溶液。一旦加入完全，除去冷却浴，继续搅拌2.5小时。加入饱和NH4Cl溶液，混合物用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于甲醇(10ml)与THF(10ml)，然后加入氢氧化钠溶液(10ml，2N)。该混合物搅拌20分钟，然后加入盐酸(10ml，2N)。混合物然后用乙醚稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，为一种油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(t，1H)，6.52(bd，1H)，6.48(bs，1H)，6.38(bd，1H)，5.14(s，2H)，3.71(m，2H)，3.47(m，2H)，3.30(s，3H)。
实施例14
[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯
向2-(3-([2-甲氧基乙氧基]甲氧基)苯氧基])乙醇(242mg，1mmol，实施例11)的DMSO(1.5ml)溶液中加入氢化钠(44mg，60％矿物油分散系，1.1mmol)，然后加入2-氟吡啶(176ml，2mmol)。所得溶液加热至60℃，在该温度下搅拌3小时，冷却，用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)320(M+H)+.
实施例15
3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯酚
向1-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯(120mg，0.35mmol，实施例16)溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(74mg，0.39mmol)。所得溶液加热至60℃，在该温度下搅拌4小时。反应混合物然后冷却，浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。该溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物，为固体。MS(ESI)248(M+H)+.
利用基本上与实施例15所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述MEM醚代替1-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯。
实施例15a
3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯酚
MS(ESI)232(M+H)+.从[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯(实施例14)制备。
实施例15b
3-(喹啉-2-基氧基甲基)苯酚
MS(ESI)252(M+H)+.从2-[3-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)苄氧基]喹啉(实施例81)制备。
实施例15c
乙基2-(3-羟基-苯基乙炔基)-6-甲基苯甲酸酯
MS(EI)280(M)+.从乙基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)苯基乙炔基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例98)制备。
实施例16
1-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯
向冷却(-78℃)的三苯基(喹啉-2-基甲基)氯化鏻(1.76g，4mmol，实施例17)的THF(24ml)悬液中滴加正丁基锂(1.7ml，2.5M己烷溶液)。所得混合物搅拌30分钟，然后加入3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲醛(756mg，3.6mmol，实施例8a)的THF(3ml)溶液。混合物搅拌30分钟，然后除去冷却浴，继续搅拌2小时。反应混合物然后用乙酸乙酯稀释，用饱和乙酸铵溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含40％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，为一种油。MS(ESI)336(M+H)+.
实施例17
三苯基(喹啉-2-基甲基)氯化鏻
向2-氯甲基喹啉(2.9g，20mmol)的乙腈(32ml)溶液中加入三苯膦(4.49g，17mmol)。所得混合物加热至60℃，在该温度下搅拌15小时。将该混合物冷却，用乙醚稀释，然后过滤。固体用乙醚洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H)，8.06(d，1H)，7.95(m，6H)，7.42-7.8(m，13H)，6.10(d，2H)制备。
实施例18
{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
向{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基)苯氧基}乙酸(94mg，0.23mmol，实施例41a)的DMF(1.5ml)溶液中加入三(三苯膦)氯化铑(25mg，0.027mmol)。将所得溶液放置在氢气氛下，加热至60℃，在该温度下搅拌5分钟。反应混合物冷却至室温，系统然后用氮冲洗，在真空下浓缩。残余物经过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，1H)，8.40(d，1H)，8.0(m，2H)，7.80(t，1H)，7.52(d，1H)，7.24(bd，1H)，7.14(m，2H)，7.04(t，1H)，6.93(bs，1H)，6.83(d，1H)，6.74(d，1H)，5.11(s，2H)，4.50(s，2H)，3.68(t，2H)，3.20(t-，2H)，2.28(s，3H).MS(ESI)428(M+H)+.
利用基本上与实施例18所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述酸代替{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基)苯氧基}乙酸。
实施例18a
2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.44(d，1H)，8.0(m，2H)，7.80(t，1H)，7.61(d，1H)，7.21(d，1H)，7.11(d，1H)，7.07(t，1H)，6.94(bs，1H)，6.76(bd，1H)，6.68(d，1H)，5.09(s，2H)，3.70(t，2H)，3.18(t，2H)，2.40(s，3H).MS(ESI)398(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基]苯甲酸(实施例4a)制备。
实施例19
4-氯甲基-2-苯基噁唑
将苯甲酰胺(1.21g，10mmol)与1，3-二氯丙酮(1.26g，10mmol)混合，混合物加热至130℃，在该温度下搅拌1小时。所得混合物然后冷却，用乙酸乙酯稀释，用K2CO3溶液(饱和)、再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为固体，使用时无需进一步纯化。MS(ESI)194(M+H，Cl图样)+。
利用基本上与实施例19所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述酰胺代替苯甲酰胺。
实施例19a
2-(5-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基甲基氯
MS(ESI)214，216(M+H)+，Cl图样。从5-甲基噻吩-2-酰胺制备。
实施例19b
2-环己基噁唑-4-基甲基氯
MS(ESI)200，202(M+H)+，Cl图样。从环己烷酰胺制备。
实施例19c
2-(3-氟苯基)噁唑-4-基甲基氯
MS(ESI)212，214(M+H)+，Cl图样。从3-氟苯甲酰胺制备。
实施例19d
2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲基氯
MS(ESI)212，214(M+H)+，Cl图样。从4-氟苯甲酰胺制备。
实施例20
4-氯甲基-2-苯基噻唑
将硫代苯甲酰胺(1.37g，10mmol)与1，3-二氯丙酮(1.27g，10mmol)的乙醇(25ml)溶液加热至75℃，在该温度下搅拌1小时。所得溶液冷却，倒在冰中，然后用K2CO3溶液(饱和)调至pH8。该混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物。该产物在使用时无需进一步纯化。MS(ESI)210(M+H)+.
实施例21
{2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
向[2-甲基-6-(3-羟基-苯氧基甲基)苯氧基]乙腈(135mg，0.5mmol，实施例25)与2-(吡啶-2-基)乙醇(126ml，0.94mmol)的THF(2ml)溶液中加入三苯膦(262mg，1mmol)，然后加入DEAD(118ml，0.75mmol)。所得溶液搅拌2小时，然后浓缩，残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含50％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，为一种油。MS(ESI)375(M+H)+.
利用基本上与实施例21所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述醇和苯酚分别代替2-(吡啶-2-基)乙醇和[2-甲基-6-(3-羟基-苯氧基甲基)苯氧基]乙腈。
实施例21a
甲基2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基甲基}苯甲酸酯
MS(ESI)458(M+H)+.从2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(实施例11a)和甲基2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸酯(实施例5)制备。
实施例21b
甲基2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(m，2H)，7.80(d，1H)，7.70(t，1H)，7.51(t，1H)，7.42(d，1H)，7.29(m，2H)，7.16(m，2H)，6.53(m，3H)，5.06(s，2H)，4.46(t，2H)，3.81(s，3H)，3.45(t，2H)，2.37(s，3H).MS(ESI)428(M+H)+.从2-喹啉-2-基乙醇(实施例69a)和2-(3-羟基-苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸酯(实施例5)制备。
实施例22
2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲醛
将2-羟基-3-甲基苯甲醛(10.2g，75.0mmol，Aldrich)、溴代乙腈(5.70ml，82.5mmol)与碳酸钾(11.4g，82.5mmol)在DMF(150ml)中的混合物加热至55℃达3小时，冷却，然后用乙醚稀释。混合物用蒸馏水、饱和NaCl溶液洗涤，有机层然后经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.20(s，1H)，7.70(d，1H)，7.53(d，1H)，7.29(m，1H)，4.81(s，2H)，2.42(s，3H).
利用基本上与实施例22所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述苯酚代替2-羟基-3-甲基苯甲醛。
实施例22a
2-氰基甲氧基-3，5-二氯苯甲醛
MS(EI)229，231(M)+.从3，5-二氯水杨醛制备。
实施例22b
2-氰基甲氧基-5-氯-3-甲氧基苯甲醛
MS(EI)225(M)+.从5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(实施例44)制备。
实施例22c
甲基2-(2-甲酰基-6-甲基苯氧基)丙酸酯
利用基本上与实施例22所用相同的操作制备标题化合物，但是使用2-溴丙酸甲酯代替溴代乙腈。
实施例23
(2-羟甲基-6-甲基苯氧基)乙腈
将硼氢化钠(16.0ml，32.1mmol)的2M三甘醇二甲醚溶液缓慢加入到冷却(-78℃)的2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲醛(11.25g，64.2mmol，实施例22)的THF(180ml)溶液中。搅拌一小时后，反应加热至0℃达两小时，然后用2N HCl(16.8ml)结束反应，用乙醚稀释。分离有机层，用蒸馏水和盐水洗涤两次，然后经MgSO4干燥。有机溶液浓缩，得到标题化合物，为黄色的油。
利用基本上与实施例23所用相同的操作制备标题化合物，但是使用所述醛代替2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲醛。
实施例23a
(2，4-二氯-6-羟甲基苯氧基)乙腈
利用2-氰基甲氧基-3，5-二氯苯甲醛(实施例22a)制备。
实施例23b
(4-氯-2-羟甲基-6-甲氧基苯氧基)乙腈
MS(EI)227(M)+.从2-氰基甲氧基-5-氯-3-甲氧基苯甲醛(实施例22b)制备。
实施例23c
2-(2-羟甲基-6-甲基苯氧基)丙酸甲基酯
MS(EI)194(M)+.利用甲基2-(2-甲酰基-6-甲基苯氧基)丙酸酯(实施例22c)制备。
实施例24
(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙腈
将三苯膦(15.2g，57.8mmol)加入到2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲醇(9.3g，52.5mmol，实施例23)的THF(175ml)溶液中。搅拌混合物直至均匀，冷却至0℃，然后分三批加入N-溴琥珀酰亚胺(10.3g，57.8mmol)。90分钟后，反应浓缩，残余物经过柱色谱法(二氧化硅，5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物，为淡黄色结晶性固体。MS(EI)239，241(M)+，Br图样。
利用基本上与实施例24所用相同的操作制备标题化合物，但是使用所述醇代替2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲醇。
实施例24a
(2-溴甲基-4，6-二氯苯氧基)乙腈
MS(EI)277(M-16)+.从(2，4-二氯-6-羟甲基苯氧基)乙腈(实施例23a)制备。
实施例24b
(2-溴甲基-4-氯-6-甲氧基苯氧基)乙腈
MS(EI)289(M)+.从(4-氯-2-羟甲基-6-甲氧基苯氧基)乙腈(实施例23b)制备。
实施例24c
甲基2-(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)丙酸酯
MS(EI)286(M)+，溴图样。从甲基2-(2-羟甲基-6-甲基苯氧基)丙酸酯(实施例23c)制备。
实施例25
(2-[3-羟基苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基)乙腈
将2-氰基甲氧基-3-甲基苄基溴(10.2g，42.7mmol，实施例24)、雷琐酚(18.8g，171mmol)与碳酸钾(47.2g，342mmol)在乙腈(140ml)中的混合物加热(60℃)两小时。反应用乙醚稀释，用蒸馏水洗涤三次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥。分离有机层，浓缩，所得残余物经过柱色谱法(二氧化硅，5％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为白色结晶性固体。MS(EI)269(M)+.
利用基本上与实施例25所用相同的操作制备标题化合物，但是使用所述溴化物代替2-氰基甲氧基-3-甲基苄基溴。
实施例25a
[4-氯-2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯氧基]乙腈
从(2-溴甲基-4-氯-6-甲基苯氧基)乙腈(实施例43)制备。
实施例25b
[4，6-二氯-2-(3-羟基苯氧基甲基)苯氧基]乙腈
从(2-溴甲基-4，6-二氯苯氧基)乙腈(实施例24a)制备。
实施例26
2-甲基-6，7-二氟喹啉
向回流着的3，4-二氟苯胺(2.30ml，23.2mmol)、四氯-1，4-苯醌(5.70g，23.2mmol)与浓盐酸(6ml)的2-丁醇(40ml)溶液中加入巴豆醛(1.92ml，23.2mmol)。2.5小时后，反应混合物浓缩，将所得残余物在热(50℃)THF(15ml)中搅拌。该混合物冷却(0℃)，过滤收集固体，用冷THF洗涤。将固体在蒸馏水(200ml)中搅拌，用K2CO3使所得溶液呈碱性，用EtOAc萃取(3×100ml)。有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)180(M+H)+.
利用基本上与实施例26所用相同的操作制备标题化合物，但是使用所述苯胺代替3，4-二氟苯胺。
实施例26a
2-甲基-6，8-二氟喹啉
MS(ESI)180(M+H)+.利用2，4-二氟苯胺制备。
实施例27
6，8-二氟喹啉-2-基甲基溴
将2-甲基-6，8-二氟喹啉(0.147g，0.820mmol，实施例26a)、过氧化苯甲酰(9.93mg，0.0410mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(0.168g，0.943mmol)的四氯化碳(20ml)溶液加热至回流达18小时。反应浓缩，所得残余物经过柱色谱法(二氧化硅，3∶1 CH2Cl2∶己烷，然后CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)258，260(M+H)+，Br图样。
利用基本上与实施例27所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述甲基化合物代替6，8-二氟-2-甲基喹啉。
实施例27a
6，7-二氟喹啉-2-基甲基氯
MS(ESI)214，216(M+H)+，Cl图样。从6，7-二氟-喹啉(实施例26)制备，并用NCS代替NBS。
实施例27b
6-氟喹啉-2-基甲基溴
MS(ESI)240，242(M+H)+，Br图样。从6-氟-2-甲基喹啉制备。
实施例27c
2-氯甲基-6-氯吡啶
MS(ESI)162，164，166(M+H)+，Cl2图样。从6-氯-2-甲基吡啶制备，并用NCS代替NBS。
实施例27d
2-溴甲基-苄腈
MS(EI)195(M)+，Br图样。从邻-甲苯腈制备。
实施例27e
甲基3-溴甲基噻吩-2-羧酸酯
MS(EI)234(M)+，Br图样。从甲基3-甲基噻吩-2-羧酸酯制备。
实施例27f
6，7-二氯-2-氯甲基喹啉
MS(ESI)246(M+H)+.从6，7-二氯喹哪啶制备，并用NCS代替NBS。
实施例27g
5-苯基吡啶-2-基甲基氯
MS(ESI)204，206(M+H)+，Cl图样。从5-苯基-2甲基吡啶(实施例104)制备，并用NCS代替NBS。
实施例28
3-[(甲氨基)甲基]-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)苯
向3-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)苯甲醛(2.10g，10mmol，实施例8a)的THF(60ml)溶液中加入甲胺(20ml，2M THF溶液)，然后加入钯-碳(210mg，10％Pd)。所得混合物在氢气氛下搅拌24小时，然后用氮净化，通过C盐过滤，滤液浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为一种油。
实施例29
1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基甲基溴
将1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基甲醇(112mg，0.592mmol，Coppola，G.M.《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，1986，23，1717)与三溴化磷(56.2μl，0.592mmol)的3∶1 CH2Cl2∶DMF(20ml)溶液搅拌18小时，加入另一部分(20μl)三溴化磷。24小时后加入蒸馏水(10ml)，用EtOAc萃取。有机层浓缩，所得残余物经过柱色谱法(二氧化硅，20∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)252，254(M+H)+，Br图样。
利用基本上与实施例29所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述醇代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基甲醇。
实施例29a
4-叔丁基环己基甲基溴
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.27(d，2H)，1.93(m，2H)，1.81(m，2H)，1.54(m，2H)，0.98(m，4H)，0.84(s，9H).从4-叔丁基环己基甲醇(实施例30)制备。
实施例30
4-叔丁基环己基甲醇
向冷却(0℃)的4-叔丁基环己烷羧酸(3.00g，16.3mmol)的THF(30ml)溶液中缓慢加入硼烷-THF配合物的THF溶液(1.0M，21.2ml，21.2mmol)。溶液在室温下搅拌18小时，然后用2N HCl溶液(30ml)结束反应，用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物，为澄清的油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.06(d，2H)，1.82(m，4H)，1.52(m，2H)，0.88(m，4H)，0.83(s，9H)制备。
实施例31
甲基4-溴-3-氧代戊酸酯
向冷却(0℃)的3-氧代戊酸甲酯(9.62ml，76.8mmol，Acros)的四氯化碳(60ml)溶液中历经45分钟滴加溴(3.96ml，76.8mmol)的四氯化碳(10ml)溶液。30分钟后，在室温下搅拌一小时。向反应混合物中通入N2达二十分钟。浓缩，得到标题化合物，为褐色的油。MS(EI)208，210(M)+，Br图样。
实施例32
甲基2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸酯
将苯甲酰胺(0.606g，5.00mmol)与甲基4-溴-3-氧代戊酸酯(1.05g，5.00mmol，实施例31)的甲苯(6ml)溶液加热至120℃达18小时。反应然后经过柱色谱法(二氧化硅，4∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物，为澄清的油。MS(APcI)232(M+H)+.
实施例33
乙基2-甲基-6-[3-(6-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸酯
将苯基硼酸(74.0mg，0.607mmol)、乙基2-[3-(6-氯吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(250mg，0.607mmol，实施例6v)与碳酸钠(77.8mg，1.21mmol)的1∶1 H2O∶AcCN(8ml)溶液在真空下搅拌五分钟。将反应放置在氮下，加入四(三苯膦)钯(O)(60.7mg)，然后加热至90℃。两小时后，加入另一部分(15mg)苯基硼酸。一小时后停止加热。加入蒸馏水(10ml)，然后用二氯甲烷萃取(20ml两次)。有机萃取液合并，浓缩，所得残余物经过柱色谱法(二氧化硅，6∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)454(M+H)+.
实施例34
1-羟喹啉-2-基甲基氯
使盐酸2-(氯甲基)喹啉(1.00g，4.67mmol)在二氯甲烷(15ml)与氢氧化钠溶液(1M，15ml)之间分配，生成游离碱。分离有机层，冷却(0℃)，然后加入3-氯过苯甲酸(57-86％，1.13g，~4.67mmol)。在室温下搅拌18小时后，反应混合物用稀氢氧化钠洗涤。分离有机层，浓缩。所得残余物经过柱色谱法(二氧化硅，1∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)194，196(M+H)+，Cl图样。
实施例35
{2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
将3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚(1.3g，5.4mmol，实施例3)、(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙腈(1.56g，6.5mmol，实施例24)、四丁基碘化铵(99mg，0.27mmol)和碳酸钾(0.45g，3.3mmol)在丙酮(20ml)中回流16小时。反应过滤，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含1％乙醚的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)411(M+H)+.
利用基本上与实施例35所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述苯酚代替3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚。
实施例35a
{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)409(M+H)+.从3-(喹啉-2-基氨基甲基)苯酚(实施例10)制备。
实施例35b
{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)407(M+H)+.从3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯酚(实施例15)制备。
实施例35c
(2-甲基-6-{3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯氧基甲基}苯氧基)乙腈
MS(ESI)391(M+H)+.从3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯酚(实施例15a)制备。
实施例35d
{2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(m，11H)，5.36(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.67(s，4H)，2.37(s，3H).MS(ESI)400(M+H)+.从3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯酚(实施例10c)制备。
实施例35e
{2-[3-(4-氯喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H)，8.06(d，1H)，7.76(m，2H)，7.63(m，1H)，7.32(m，2H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，7.04(m，2H)，6.94(m，1H)，5.09(s，2H)，4.83(s，2H)，4.72(s，2H)，4.68(s，2H)，2.39(s，3H).MS(ESI)459(M+H)+.从3-(4-氯-喹啉-2-基甲氧基甲基)苯酚(实施例74b)制备。
实施例35f
{2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，1H)，7.96(d，1H)，7.60(d，1H)，7.19(m，8H)，6.92(dd，1H)，5.07(s，2H)，4.84(s，2H)，4.71(s，2H)，4.66(s，2H)，3.93(s，3H)，2.39(s，3H).MS(ESI)455(M+H)+.从3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基甲基)苯酚(实施例74c)制备。
实施例35g
{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
从3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯酚(实施例74a)制备。
利用基本上与实施例35所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述溴化物代替(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙腈。
实施例36a
2-{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}丙酸甲基酯
MS(ESI)457(M+H)+.利用甲基2-(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)丙酸酯(实施例24c)制备。
实施例36b
{2，4-二氯-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)465(M+H)+，Cl2图样。从(2-溴甲基-4，6-二氯苯氧基)乙腈(实施例24a)制备。
实施例36c
{4-氯-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)445(M+H)+.从(2-溴甲基-4-氯-6-甲基苯氧基)乙腈(实施例43)制备。
实施例36d
{2-叔丁基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)453(M+H)+.从(2-溴甲基-6-叔丁基苯氧基)乙腈(实施例43a)制备。
实施例36e
{4-氯-2-甲氧基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)461(M+H)+，Cl图样。从(2-溴甲基-4-氯-6-甲氧基苯氧基)乙腈(实施例24b)制备。
实施例36f
2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苄腈
MS(ESI)386(M+H)+.从2-溴甲基苄腈(实施例27d)制备。
实施例36g
甲基2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]噻吩-2-羧酸酯
MS(ESI)406(M+H)+.从甲基3-溴甲基噻吩-2-羧酸酯(实施例27e)制备。
实施例36h
乙基{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸酯
MS(ESI)457(M+H)+.从乙基(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙酸酯(实施例43b)制备。
实施例36i
乙基7-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯并呋喃-2-羧酸酯
MS(ESI)354(M+H)+.从乙基7-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸酯(实施例94)制备。
实施例36j
乙基{2-甲基-6-[3-甲基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸酯
利用基本上与实施例35所用相同的操作制备标题化合物，但是使用3-甲基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚(实施例55)代替3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚，并用乙基(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙酸酯(实施例43b)代替(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙腈。
利用基本上与实施例35所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述苯酚代替3-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚，并用(2-溴甲基-4-氯-6-甲基苯氧基)乙腈(实施例43)代替(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙腈。
实施例36k
{4-氯-2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，1H)，7.62(m，1H)，7.30(m，1H)，7.18(m，3H)，6.57(m，4H)，4.99(s，2H)，4.67(s，2H)，4.36(t，2H)，3.27(t，2H)，2.36(s，3H).MS(ESI)409(M+H)+.从3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯酚(实施例71a)制备。
实施例36l
{2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-4-氯-6-甲基苯氧基}乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(m，10H)，5.35(bs，1H)，5.04(s，2H)，4.67(d，2H)，4.63(s，2H)，2.34(s，3H).MS(ESI)434(M+H)+.从3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯酚(实施例10c)制备。
实施例37
2-[3-(2-氯甲基苄氧基)苯氧基甲基]喹啉
利用基本上与实施例35所用相同的操作制备标题化合物，但是使用过量1，2-二氯甲基苯代替(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)-乙腈，并且不使用四丁基碘化铵。MS(ESI)390(M+H)+，Cl图样。
实施例38
{2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯基}乙腈
将氰化钠(14mg，0.28mmol)加入到2-[3-(2-氯甲基苄氧基)苯氧基甲基]喹啉(110mg，0.28mmol，实施例37)的DMSO(5ml)溶液中，反应搅拌5小时。使反应在水与乙酸乙酯之间分配，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物，使用时无需进一步纯化。MS(ESI)381(M+H)+.
实施例39
{2-[3-(喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
将(2-[3-羟基苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基)乙腈(100mg，0.37mmol，实施例25)、喹喔啉-2-基甲基氯[72mg，0.40mmol(见Chem.Ber.1987，120，649-651)]的DMF(1ml)溶液与碳酸钾(105mg，0.75mmol)在60℃下加热16小时。反应过滤，在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)412(M+H)+.
利用基本上与实施例39所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述卤化物代替喹喔啉-2-基甲基氯。
实施例39a
{2-[3-(7-氯异喹啉-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)445(M+H，Cl图样)+。从{2-甲基-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]苯氧基}乙腈(实施例25)和(7-氯异喹啉-3-基)甲基溴(见Ewing，William R.；Becker，Michael R.；Choi-Sledeski，Yong Mi；Pauls，Heinz W.；He，Wei；Condon，Stephen M.；Davis，Roderick S.；Hanney，Barbara A.；Spada，Alfred P.；Burns，Christopher J.；Jiang，John Z.；Li，Aiwen；Myers，Michael R.；Lau，Wan F.；Poli，Gregory B；“可用作Xa因子抑制剂的取代的哌嗪酮衍生物和其他氧氮杂环基化合物”，PCT国际申请，(1999)，WO 9937304)制备。
实施例39b
{2-甲基-6-[3-(萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)410(M+H)+.从萘-2-基甲基氯制备。
实施例39c
{2-[3-(4-叔丁基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)416(M+H)+.从4-叔丁基苄基氯制备。
实施例39d
{2-甲基-6-[3-(2-苯氧基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)390(M+H)+.从2-苯氧基乙基溴制备。
实施例39e
{2-甲基-6-[3-(3-苯基丙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)388(M+H)+.从3-苯基丙基溴制备。
实施例39f
{2-甲基-6-[3-(3-苯氧基苄氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)452(M+H)+.从3-苯氧基苄基氯制备。
实施例39g
{2-[3-(3-甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)390(M+H)+.从3-甲氧基苄基氯制备。
实施例39h
{2-[3-(3，4-二氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)428(M+H)+.从3，4-二氯苄基氯制备。
实施例39i
{2-[3-(6，7-二氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)446(M+H)+.从6，7-二氟喹啉-2-基甲基氯(实施例27)制备。
实施例39j
{2-[3-(6，8-二氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)446(M+H)+.从6，8-二氟喹啉-2-基甲基溴(实施例27a)制备。
实施例39k
{2-甲基-6-[3-(1-羟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)427(M+H)+.从1-羟喹啉-2-基甲基氯(实施例34)制备。
实施例39l
{2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)429(M+H)+.从6-氟喹啉-2-基甲基溴(实施例27b)制备。
实施例39m
{2-甲基-6-[3-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-苯氧基}乙腈
MS(ESI)441(M+H)+.从1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基甲基溴(实施例29)制备。
实施例39n
{2-[3-(4-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)445(M+H)+.从4-氯喹啉-2-基甲基氯(实施例46)制备。
实施例39o
{2-[3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)445(M+H)+.从7-氯喹啉-2-基甲基氯(实施例46a)制备。
实施例39p
{2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)441(M+H)+.从6-甲氧基喹啉-2-基甲基氯(实施例46b)制备。
实施例39q
{2-甲基-6-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(bd，2H)，7.24(m，6H)，6.62(m，3H)，5.08(s，2H)，5.06(s，2H)，4.70(s，2H)，2.39(s，3H).MS(ESI)361(M+H)+.从盐酸4-氯甲基吡啶制备。
实施例39r
{2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H)，7.72(m，1H)，7.52(d，1H)，7.21(m，5H)，6.63(m，3H)，5.20(s，2H)，5.04(s，2H)，4.69(s，2H)，2.39(s，3H).MS(ESI)361(M+H)+.从盐酸2-氯甲基吡啶制备。
实施例39s
{2-甲基-6-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(bs，1H)，8.59(bd，1H)，7.78(m，1H)，7.24(m，5H)，6.63(m，3H)，5.07(s，2H)，5.06(s，2H)，4.70(s，2H)，2.39(s，3H).MS(ESI)361(M+H)+.从盐酸3-氯甲基吡啶制备。
实施例39t
{2-[3-(6，7-二氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，1H)，7.20(m，4H)，6.65(m，3H)，5.34(s，2H)，5.05(s，2H)，4.69(s，2H)，2.38(s，3H).MS(ESI)479(M+H)+.从6，7-二氯-2-氯甲基喹啉(实施例27f)制备。
实施例39u
{2-甲基-6-[3-(2-苯基噻唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)443(M+H)+.从4-氯甲基-2-苯基噻唑(实施例20)制备。
利用基本上与实施例39所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述苯酚代替(2-[3羟基苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基)乙腈，并且使用6-氟喹啉-2-基甲基溴(实施例27b)代替喹喔啉-2-基甲基氯。
实施例40a
{4-氯-2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈
MS(ESI)463，465(M+H)+，Cl图样。从(2-[3-羟基苯氧基甲基]-4-氯-6-甲基苯氧基)乙腈(实施例25a)制备。
实施例40b
{2，4-二氯-6-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
MS(ESI)483，485，487(M+H)+，Cl2图样。从[4，6-二氯-2-(3-羟基苯氧基甲基)苯氧基]乙腈(实施例25b)制备。
实施例41
{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
向{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(134mg，0.31mmol，实施例35a)的甲醇(1ml)溶液中加入THF(1ml)，然后加入氢氧化钠溶液(0.2ml，10N)。所得混合物加热至60℃，在该温度下搅拌3小时。反应混合物然后冷却至室温，用盐酸(1ml，2N)酸化至约pH5，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.80(d，1H)，7.68(t，2H)，7.40(t，1H)，7.25(m，2H)，7.04(m，3H)，6.90(m，3H)，6.6(bs，1H)，5.15(s，2H)，4.60(d，2H)，4.50(s，2H)，2.27(s，3H).MS(ESI)429(M+H)+.
利用基本上与实施例41所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述腈或酯代替{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈。
实施例41a
{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.38(d，1H)，8.01(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89(d，1H)，7.83(d，1H)，7.78(dt，1H)，7.59(dt，1H)，7.53(d，1H)，7.44(bd，1H)，7.36(m，3H)；7.25(bd，1H)，7.11(t，1H)，7.02(dt，1H)，5.25(s，2H)，4.54(s，2H)，2.32(s，3H).MS(ESI)426(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(2-喹啉-2-基乙烯基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例35b)制备。
实施例41b
(2-甲基-6-{3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯氧基甲基}苯氧基)乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.17(dd，1H)，7.72(m，1H)，7.29(dd，1H)，7.20(m，2H)，7.07(t，1H)，6.99(m，1H)，6.85(d，1H)，6.60(m，3H)，5.13(s，2H)，4.57(t，2H)，4.49(s，2H)，4.30(t，2H)，2.28(s，3H).MS(ESI)410(M+H)+.从(2-甲基-6-{3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯氧基甲基}苯氧基)乙腈(实施例35c)制备。
实施例41c
{2-[3-(7-氯异喹啉-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(d，1H)，7.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，1H)，7.65(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，7.10(m，2H)，6.81(s，1H)，6.62(d，1H)，6.49(d，1H)，5.25(s，2H)，5.16(s，2H)，4.59(s，2H)，2.37(s，3H).  MS(ESI)464(M+H，Cl图样)+.从{2-[3-(7-氯异喹啉-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39a)制备。
实施例41d
{2-甲基-6-[3-(萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，7.16(m，2H)，7.05(t，1H)，6.62(m，1H)，6.55(m，2H).MS(ESI)429(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(萘-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39b)制备。
实施例41e
{2-[3-(4-叔丁基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(m，3H)，7.27(m，2H)，7.24(d，1H)，7.17(d，1H)，7.10(d，1H)，6.59(m，3H)，5.07(s，2H)，4.98(s，2H)，4.57(s，2H)，2.33(s，3H)，1.33(s，9H).MS(ESI)435(M+H)+.从{2-[3-(4-叔丁基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39c)制备。
实施例41f
{2-甲基-6-[3-(2-苯氧基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-7.33(m，6H)，6.95(m，3H)，6.57(m，3H)，5.07(s，2H)，4.55(s，2H)，4.29(m，4H)，2.33(s，3H).MS(ESI)409(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(2-苯氧基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39d)制备。
实施例41g
{2-甲基-6-[3-(3-苯基丙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07-7.41(m，9H)，6.54(m，3H)，5.08(s，2H)，4.58(s，2H)，3.94(t，2H)，2.80(t，2H)，2.34(s，3H)，2.09(qn，2H).MS(ESI)40-7(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(3-苯基丙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39e)制备。
实施例41h
{2-甲基-6-[3-(3-苯氧基苄氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，4H)，7.06-7.25(m，6H)，7.01(m，2H)，6.94(m，1H)，6.57(m，3H)，5.06(s，2H)，4.99(s，2H)，4.56(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI)471(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(3-苯氧基苄氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39f)制备。
实施例41i
{2-[3-(3-甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
MS(ESI)409(M+H)+.从{2-[3-(3-甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39g)制备。
实施例41j
{2-[3-(3，4-二氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.28(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17(d，1H)，6.66(m，3H)，5.16(s，2H)，5.05(s，2H)，4.65(s，2H)，2.42(s，3H).MS(ESI)447(M+H)+.从{2-[3-(3，4-二氯苄氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39h)制备。
实施例41k
{2-[3-(6，7-二氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸m.p.94-95℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.73(m，1H)，7.56(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(s，1H)，7.18(m，1H)，7.08(m，2H)，6.79(s，1H)，6.61(d，1H)，6.51(m，1H)，5.31(s，2H)，5.15(s，2H)，4.61(s，2H)，2.35(s，3H).MS(ESI)466(M+H)+.从{2-[3-(6，7-二氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39i)制备。
实施例41l
{2-[3-(6，8-二氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
m.p.137-141℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H)，7.79(d，1H)，7.29-7.05(m，6H)，6.71(s，1H)，6.61(m，2H)，5.53(s，2H)，5.10(s，2H)，4.57(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI)466(M+H)+.从{2-[3-(6，7-二氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39j)制备。
实施例41m
{2-甲基-6-[3-(1-羟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
m.p.146-147℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(d，1H)，8.01(m，1H)，7.93(m，1H)，7.89(m，1H)，7.70(m，1H)，7.55(d，1H)，7.26(m，2H)，7.01(m，2H)，6.75(m，3H)，5.69(s，2H)，5.26(s，2H)，4.47(s，2H)，2.24(s，3H).MS(ESI)446(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(1-羟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39k)制备。
实施例41n
{2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
m.p.160-161℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(m，2H)，7.72(d，1H)，7.48(m，2H)，7.27(m，1H)，7.19(d，1H)，7.08(m，2H)，6.63(s，1H)，6.62(d，1H)，6.53(d，1H)，5.35(s，2H)，5.14(s，2H)，4.61(s，2H)，2.34(s，3H).MS(ESI)448(M+H)+.从{2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例391)制备。
实施例41o
{2-甲基-6-[3-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
m.p.192-194℃.1H NMR(300MHz，1∶1 CDCl3∶CD3OD)δ8.29(m，1H)，7.76(m，2H)，7.41(m，1H)，7.25-6.92(m，4H)，6.81-6.41(m，4H)，5.11(m，4H)，4.39(s，2H)，3.88(s，3H)，2.27(s，3H).MS(ESI)460(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39m)制备。
实施例41p
{4-氯-2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
m.p.140-141℃.1H NMR(300MHz，5∶1 CDCl3∶CD3OD)δ8.20(d，1H)，8.07(m，1H)，7.69(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(s，1H)，7.16(m，1H)，7.11(s，1H)，6.67(s，1H)，6.60(m，2H)，5.30(s，2H)，5.07(s，2H)，4.24(s，2H)，2.25(s，3H).MS(ESI)482，484(M+H)+，Cl图样.从{4-氯-2-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例40a)制备。
实施例41q
{2，4-二氯-6-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
m.p.189-190℃.1H NMR(300MHz，5∶1 CDCl3∶CD3OD)δ8.22(d，1H)，8.07(m，1H)，7.73(d，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，6.72(s，1H)，6.65(m，2H)，5.34(s，2H)，5.22(s，2H)，4.68(s，2H).MS(ESI)502，504，506(M+H)+，Cl2图样.从{2，4-二氯-6-[3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例40b)制备。
实施例41r
{2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.50(d，1H)，7.73(dt，1H)，7.36(d，1H)，7.20(m，4H)，7.04(m，1H)，6.58(m，2H)，6.50(d，1H)，5.77(s，2H)，5.15(s，2H)，4.35(m，4H)，3.20(t，2H)，2.25(s，3H).MS(ESI)394(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例21)制备.
实施例41s
{2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
m.p.154-157℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，8.19(d，1H)，7.81(d，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.27(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.13-7.04(m，2H)，6.85(t，1H)，6.61(dd，1H)，6.53(dd，1H)，5.40(s，2H)，5.18(s，2H)，4.62(s，2H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)430(M+H)+.从{2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基乙腈(实施例35)制备。
实施例41t
{2-甲基-6-[3-(喹喔啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.87-7.82(m，2H)，7.19-7.05(m，3H)，6.97-6.92(m，1H)，6.77(s，1H)，6.67-6.57(m，2H)，5.41(s，2H)，5.19(s，2H)，4.10(s，2H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)431(M+H)+.从{2-[3-(喹喔啉-2-基甲氧基)-苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39)制备。
实施例41u
2-{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}丙酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.40(d，1H)，7.99(dd，2H)，7.77(dd，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.22-7.10(m，3H)，6.98(dd，1H)，6.73(s，1H)，6.60(dd，2H)，5.33(s，2H)，5.19(dd，2H)，4.40-4.34(m，1H)，2.24(s，3H)，1.35(d，3H)；MS(ESI)444(M+H)+.从甲基2-{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}丙酸酯(实施例36a)制备。
实施例41v
{2，4-二氯-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
m.p.201-203℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.38(d，1H)，7.98(dd，2H)，7.76(dd，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.54(d，1H)，7.39(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.75(s，1H)，6.66-6.61(m，2H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，4.48(s，2H)；MS(ESI)484，486(M+H；Cl2)+.从{2，4-二氯-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例36b)制备。
实施例41w
{4-氯-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H)，8.02(d，1H)，7.93(d，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.60(t，1H)，7.24-7.15(m，3H)，6.73(s，1H)，6.66-6.61(m，2H)，5.34(s，2H)，5.14(s，2H)，4.27(s，2H)，2.29(s，3H)；MS(ESI)464(M+H)+.从{4-氯-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例36c)制备。
实施例41x
{2-叔丁基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)d 8.33(d，1H)，8.01(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80-7.55(m，3H)，7.35-7.28(m，2H)，7.15-7.01(m，2H)，6.71(s，1H)，6.60(d，2H)，5.40(s，2H)，5.10(s，2H)，4.40(s，2H)，1.41(s，9H)；MS(ESI)472(M+H)+.从{2-叔丁基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例36d)制备。
实施例41y
{4-氯-2-甲氧基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
M.P.185-190℃，1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.45(d，1H)，8.04(t，2H)，7.82(t，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.23(t，1H)，7.13(d，1H)，7.02(d，1H)，6.77(d，1H)，6.71-6.67(m，2H)，5.38(s，2H)，5.28(s，2H)，4.62(s，2H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)480(M+H)+.从{4-氯-2-甲氧基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例36e)制备。
实施例41z
2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70-7.41(m，5H)，7.10(t，1H)，6.67(s，1H)，6.58(d，2H)，5.51(s，2H)，5.36(s，2H)；MS(ESI)386(M+H)+.从2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苄腈(实施例36f)制备。
实施例41aa
2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]噻吩-2-羧酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)d 8.36(d，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.78(t，1H)，7.70(d，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d，1H)，7.13-7.19(m，2H)，6.70(s，1H)，6.61(dt，2H)，5.46(s，2H)，5.32(s，2H)；MS(ESI)392(M+H)+.从甲基2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]噻吩-2-羧酸酯(实施例36g)制备。
实施例41ab
{2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20-8.11(m，2H)，7.83-7.52(m，4H)，7.40-7.27(m，4H)，7.18-7.10(m，1H)，6.67-6.46(m，3H)，5.35(s，2H)，5.12(s，2H)，3.76(s，2H)；MS 400(M+H)+.从{2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯基}乙腈(实施例38)制备。
实施例41ac
{4-氯-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)，8.09(d，1H)，7.82(d，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.31-26(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.05-6.92(m，4H)，5.20(s，2H)，4.26(s，2H)，4.23(s，2H)，4.15(s，2H)，2.12(s，3H)；MS(ESI)478，480(M+H；CI)+.从(实施例52)制备。
实施例41ad
{2-[3-(4-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.91-7.74(m，3H)，7.24-7.15(m，3H)，7.01(t，1H)，6.74(t，1H)，6.66-6.59(m，2H)，5.32(s，2H)，5.12(s，3H)，4.43(s，2H)，2.24(s，3H)；MS(ESI)464(M+H)+.从{2-[3-(4-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39n)制备。
实施例41ae
{2-[3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.42(d，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.27-7.07(m，3H)，6.94(t，1H)，6.70(d，1H)，6.59(dd，2H)，5.31(s，2H)，5.18(s，2H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)464(M+H)+.从{2-[3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39o)制备。
实施例41af
{2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(t，2H)，7.60(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05-7.00(m，3H)，6.79(s，1H)，6.58(d，1H)，6.49(dd，1H)，5.31(s，2H)，5.14(s，2H)，4.54(s，2H)，3.90(s，3H)，2.30(s，3H)；MS(ESI)460(M+H)+.从{2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基乙腈(实施例39p)制备。
实施例41ag
{2-[4-溴-3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.42(d，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.79-7.70(m，2H)，7.63-7.58(m，IH)，7.46(d，1H)，7.20-7.13(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，6.59(dd，1H)，5.42(s，2H)，5.17(s，2H)，4.30(s，2H)，2.22(s，3H)；MS(离子喷射)508(M+H)+.从乙基{2-[4-溴-3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸酯(实施例54)制备。
实施例41ah
{2-[2-溴-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18-8.15(m，2H)，7.81-7.72(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.37(d，1H)，7.28(d，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.91(d，1H)，6.42(dd，2H)，5.36(s，2H)，5.32(s，2H)，4.63(s，2H)，2.32(s，3H)；MS(离子喷射)508(M+H)+.从乙基{2-[2-溴-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基乙酸酯(实施例54).
实施例4lai
{2-甲基-6-[3-甲基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21-8.14(m，2H)，7.82-7.66(m，3H)，7.58(t，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17(d，1H)，7.04(t，1H)，6.60(s，1H)，6.43(s，1H)，6.37(s，1H)，5.24(s，2H)，5.13(s，2H)，4.60(s，2H)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H)；MS(离子喷射)444(M+H)+.从乙基{2-甲基-6-[3-甲基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸酯(实施例36j)制备。
实施例41aj
{2-[2-乙酰基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.39(d，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.76(t，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.28(d，1H)，7.14(d，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.69(d，1H)，5.43(s，2H)，5.35(s，2H)，4.27(s，2H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(离子喷射)472(M+H)+.从乙基{2-[2-乙酰基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸酯(实施例59)制备。
实施例41ak
{4-氯-2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.52(d，1H)，7.73(m，1H)，7.26(m，5H)，6.56(m，3H)，5.12(s，2H)，4.48(s，2H)，4.34(t，2H)，3.17(t，2H)，2.26(s，3H).MS(ESI)428(M+H)+.从{4-氯-2-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例36k)制备。
实施例41al
{2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.48(bs，1H)，7.12(m，11H)，5.14(s，2H)，4.46(m，4H)，2.26(s，3H).MS(ESI)419(M+H)+.从{2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例35d)制备。
实施例41am
{2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-4-氯-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.47(bt，1H)，7.28(m，5H)，7.02(m，5H)，5.14(s，2H)，4.49(d，2H)，4.46(s，2H)，2.26(s，3H).MS(ESI)453(M+H)+.从{2-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基甲基]-4-氯-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例361)制备。
实施例41an
{2-[3-(4-氯喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(d，1H)，8.05(d，1H)，7.81(m，3H)，7.25(m，2H)，7.12(m，1H)，7.00(m，4H)，5.21(s，2H)，4.77(s，2H)，4.62(s，2H)，4.15(s，2H)，2.24(s，3H).MS(ESI)478(M+H)+.从{2-[3-(4-氯喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例35e)制备。
实施例41ao
{2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.64(d，1H)，7.36(m，2H)，7.26(m，3H)，7.12(m，2H)，6.98(m，2H)，5.24(s，2H)，4.73(s，2H)，4.69(s，2H)，4.62(s，2H)，3.93(s，3H)，2.38(s，3H).MS(ESI)474(M+H)+.从{2-[3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例35f)制备。
实施例41ap
{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，1H)，8.18(d，1H)，7.85(d，1H)，7.74(m，2H)，7.58(m，1H)，7.38(d，1H)，7.28(m，3H)，7.12(m，1H)，6.99(m，2H)，5.24(s，2H)，4.78(s，2H)，4.71(s，2H)，4.63(s，2H)，2.39(s，3H).MS(ESI)444(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例35g)制备。
实施例41aq
{2-甲基-6-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.57(bs，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，3H)，7.07(m，1H)，6.69(m，1H)，6.61(m，2H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，4.47(s，2H)，2.27(s，3H).MS(ESI)380(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39q)制备。
实施例41ar
{2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.58(bd，1H)，7.83(m，1H)，7.50(d，1H)，7.34(m，1H)，7.21(m，3H)，7.05(m，1H)，6.64(m，3H)，5.14(s，4H)，4.38(s，2H)，2.26(s，3H).MS(ESI)380(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39r)制备。
实施例41as
{2-甲基-6-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.55(bd，1H)，7.86(d，1H)，7.43(m，1H)，7.28(m，3H)，7.07(m，1H)，6.70(s，1H)，-6.62(m，2H)，5.13(s，4H)，4.47(s，2H)，2.27(s，3H).MS(ESI)380(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39s)制备。
实施例41at
{2-[3-(6，7-二氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.44(m，2H)，8.30(s，1H)，7.76(d，1H)，7.22(m，3H)，7.04(m，1H)，6.72(m，1H)，6.63(m，2H)，5.35(s，2H)，5.13(s，2H)，4.46(s，2H)，2.26(s，3H).MS(ESI)498(M+H)+.从{2-[3-(6，7-二氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙腈(实施例39t)制备。
实施例41au
乙基4-苄氧基-2-[3-(2-羧基甲氧基-3-甲基苄氧基)苄氧基]-6-甲基苯甲酸酯
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.31(m，8H)，7.06(m，2H)，6.96(m，2H)，6.65(d，1H)，6.54(d，1H)，5.12(d，6H)，4.48(s，2H)，4.22(q，2H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，1.21(t，3H).MS(ESI)571(M+H)+.从乙基4-苄氧基-2-[3-(2-氰基甲氧基-3-甲基苄氧基)苄氧基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例64b)制备。
实施例41av
4-苄氧基-2-[3-(2-羧基甲氧基-3-甲基苄氧基)苄氧基]-6-甲基苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.32(m，8H)，7.02(m，4H)，6.64(d，1H)，6.52(d，1H)，5.13(m，6H)，4.48(s，2H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H).MS(ESI)543(M+H)+.从乙基4-苄氧基-2-[3-(2-羧基甲氧基-3-甲基苄氧基)苄氧基]-6-甲基苯甲酸酯(实施例41au)制备。
实施例41aw
{2-甲基-6-[3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.21(m，5H)，6.99(m，3H)，6.75(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.24(s，2H)，5.07(s，2H)，4.12(s，2H)，3.10(s，3H)，2.25(s，3H)，1.21(s，6H).MS(ESI)476(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例64c)制备。
实施例41ax
7-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯并呋喃-2-羧酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)d 8.36(dd，1H)，8.03(dd，1H)，7.94(dd，1H)，7.61-7.78(m，4H)，7.45-7.49(m，2H)，7.16-7.29(m，2H)，6.77(s，1H)，6.67(dt，2H)，5.42(s，2H)，5.32(s，2H)；MS(ESI)426(M+H)+.从乙基7-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯并呋喃-2-羧酸酯(实施例36i)制备。
实施例41ay
{2-甲基-6-[3-(2-苯基噻唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.92(m，2H)，7.77(s，1H)，7.47(m，3H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，6.98(t，1H)，6.72(t，1H)，6.60(m，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，4.15(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)462(M+H)+.从{2-甲基-6-[3-(2-苯基噻唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(实施例39u)制备。
实施例42
(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)乙腈
将4-氯-2，6-二甲基苯酚(5.0g，32mmol)、溴代乙腈(2.2ml，32mmol)和碳酸钾(6.6g，48mmol)与丙酮(50ml)混合，在回流下加热18小时。反应过滤，浓缩，使残余物在二氯甲烷与水之间分配。有机相用1N HCl和水洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含10％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(EI)195(M)+，Cl图样.
实施例42a
(2-叔丁基-6甲基苯氧基)乙腈
利用基本上与实施例42所用相同的操作制备标题化合物，但是使用2-叔丁基-6-甲基苯酚代替4-氯-2，6-二甲基苯酚。MS(EI)203(M+)+.
实施例42b
乙基(2，6-二甲基苯氧基)乙酸酯
利用基本上与实施例42所用相同的操作制备标题化合物，但是使用2，6-二甲基苯酚代替4-氯-2，6-二甲基苯酚，并且使用溴代乙酸乙酯代替溴代乙腈。
实施例43
(2-溴甲基-4-氯-6-甲基苯氧基)乙腈
将(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)乙腈(700mg，3.6mmol，实施例42)、N-溴琥珀酰亚胺(510mg，2.9mmol)和过氧化苯甲酰(72mg，0.29mmol)在四氯化碳中加热回流16小时。反应冷却，过滤，滤液浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含5％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(EI)273，275(M)+，Br图样.
利用基本上与实施例43所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述甲基类似物代替(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)乙腈。
实施例43a
(2-溴甲基-6-叔丁基苯氧基)乙腈
MS(EI)281(M+)+.从(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)乙腈(实施例42a)制备。
实施例43b
乙基(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙酸酯
从乙基(2，6-二甲基苯氧基)乙酸酯(实施例42b)制备。
实施例44
5-氯-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛
将磺酰氯(15ml，190mmol)的甲苯(20ml)溶液历时1.5小时滴加到邻-香兰素(25.0g，164mmol)的甲苯(90ml)溶液中，反应然后搅拌16小时。在冰浴冷却下，历经10分钟加入水(30ml)。固体过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物。MS(EI)186(M)+.
实施例45
4-氯-2-甲基-1-氧代喹啉
将70％纯的mCPBA(6.9g，29mmol)加入到4-氯喹哪啶(5.1g，29mmol)的二氯乙烷溶液中，加热至50℃达4小时。反应浓缩，在乙酸乙酯与含水碳酸钾之间分配。有机相用另外的含水碳酸钾、水洗涤，然后经硫酸镁干燥。溶液过滤，浓缩，得到标题化合物，使用时无需进一步纯化。MS(ESI)194(M+H)+.
利用基本上与实施例45所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述喹哪啶代替4-氯喹哪啶。
实施例45a
7-氯-2-甲基-1-氧代喹啉
MS(ESI)194(M+H)+.从7-氯喹哪啶制备。
实施例45b
6-甲氧基-2-甲基-1-氧代喹啉
MS(ESI)190(M+H)+.从6-甲氧基喹哪啶制备。
实施例45c
5-乙基-2-甲基-吡啶1-氧化物
MS(ESI)138(M+H)+.从5-乙基-2-甲基吡啶制备。
实施例46
4-氯喹啉-2-基甲基氯
将4-氯-2-甲基-1-氧代喹啉(4.3g，22mmol)溶于氯仿(200ml)，加入对-甲苯磺酰氯(3.7g，20mmol)，反应在65℃下加热24小时。使反应冷却，然后浓缩，在乙酸乙酯与10％含水碳酸钾之间分配。有机相经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含60％二氯甲烷的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)212(M+H)+.
利用基本上与实施例45所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述喹哪啶代替4-氯喹哪啶。
实施例46a
7-氯喹啉-2-基甲基氯
MS(ESI)212(M+H)+.从7-氯-2-甲基-1-氧代喹啉(实施例45a)制备。
实施例46b
6-甲氧基喹啉-2-基甲基氯
MS(ESI)208(M+H)+.从6-甲氧基-2-甲基-1-氧代喹啉(实施例45b)制备。
实施例47
2-{3-[5-氯-3-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)苄氧基]苯氧基甲基}喹啉
将叠氮化钠(395mg，6.1mmol)和氯化铵(325mg，6.1mmol)加入到{4-氯-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈(300mg，0.68mmol，实施例36c)的DMF(2ml)溶液中，在110℃下加热2小时。反应然后冷却，倒入1N氢氧化钠溶液(20ml)中，生成固体。该混合物然后用乙醚洗涤(4x)，弃去乙醚。剩余水性溶液含有固体，过滤之。将该固体溶于10％乙醇水溶液(250ml)，用2N HCl降低pH至5。有固体沉淀出来，过滤得到标题化合物。m.p.181-184℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)d 8.40(d，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.33(d，2H)，7.18(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.59(dd，1H)，5.33(s，2H)，5.27(s，2H)，5.07(s，2H)，2.24(s，3H)；MS(ESI)488，490(M+H；Cl)+.
实施例48
[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]甲醇
将盐酸2-氯甲基喹啉(11.6g，54mmol)、3-羟基苯甲醇(6.7g，54mmol)和碳酸钾(16g，116mmol)在DMF(45ml)中、在50℃下加热14小时。将温度提高至80℃，另加热24小时。反应冷却，加入到水中，过滤，固体用水洗涤，得到半纯的产物。将残余物溶于乙酸乙酯，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。样本然后从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到标题化合物。MS(ESI)266(M+H)+.
实施例49
盐酸2-(3-氯甲基苯氧基甲基)喹啉
将亚硫酰氯(0.95ml，13mmol)加入到[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]甲醇(2.9g，11mmol，实施例48)的二氯甲烷(30ml)溶液中，搅拌18小时。反应在真空中浓缩，从氯仿中共沸两次，得到标题化合物，使用时无需进一步纯化。
实施例50
2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]-6-三氟甲基苯甲醛
将[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]甲醇(300mg，1.13mmol，实施例48)溶于DMF(6ml)，加入氢化钠(60％，60mg，1.5mmol)，搅拌20分钟。加入2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(0.30ml，2.2mmol)，反应在90℃下加热5小时。使反应在乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)之间分配，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含25％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)438(M+H)+.
实施例51
2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]-6-三氟甲基苯甲酸
将2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]-6-三氟甲基苯甲醛(46mg，0.1mmol，实施例50)的2-甲基-2-丁烯(1ml)、叔丁醇(2ml)与水(2ml)溶液用磷酸二氢钠二水合物(153mg，1.1mmol)和亚氯酸钠(198mg，2.2mmol)处理。45分钟后，使反应在二氯甲烷(50ml)与水(50ml)之间分配。有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物。m.p.184-185℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，8.12(d，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.66-7.55(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.16(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.77(dd，1H)，5.44(s，2H)，5.07(s，2H)；MS(ESI)454(M+H)+.
实施例52
{4-氯-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基甲基]苯氧基}乙腈
将[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]甲醇(190mg，0.72mmol，实施例48)溶于DMF(6ml)，加入氢化钠(60％，30mg，0.75mmol)，搅拌10分钟。加入(2-溴甲基-4-氯-6-甲基苯氧基)乙腈(210mg，0.78mmol，实施例43)，反应搅拌6小时。使反应在乙酸乙酯与水之间分配，有机相用另外的水洗涤。有机相干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含25％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)458(M+H)+，Cl图样.
实施例53
甲基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基甲基]苯甲酸酯
利用基本上与实施例52所用相同的操作制备标题化合物，但是使用甲基2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯(实施例2)代替(2-溴甲基-4-氯-6-甲基苯氧基)乙腈。MS(ESI)427(M+H)+.
实施例54
乙基{2-[4-溴-3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸酯和乙基{2-[2-溴-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸酯
将乙基{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基}乙酸酯(350mg，0.76mmol，实施例36h)、NBS(150mg，0.84mmol)和过氧化苯甲酰(20mg，0.08mmol)溶解/悬浮在氯仿(7ml)中，加热至回流达2小时。反应冷却至室温，过滤，通过旋转蒸发预吸附在硅胶上。粗物质经过快速色谱法(二氧化硅，含15％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，二者比例大约为1∶1。通过NMR NOE数据测定区域异构体。关于两种化合物，MS(离子喷射)537(M+H)+.
实施例55
3-甲基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚
将盐酸2-(氯甲基)喹啉(1.28g，6.0mmol)、苔黑酚(568mg，4.0mmol)、K2CO3(1.68g，12.0mmol)和催化量的四丁基碘化铵(~10mg)溶解/悬浮在无水DMF(10ml)中，在50℃下加热过夜。反应冷却至室温，在水(100ml)与乙醚(100ml)之间分配。将含水层的pH调至~5，进一步用乙醚(100ml)萃取。汇集有机部分，用盐水洗涤(2×100ml)，经MgSO4干燥，过滤，预吸附在硅胶上。预吸附的粗物质经过快速色谱法(二氧化硅，含20％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。该产物(纯度约80％，其余为2-甲基喹啉)在使用时无需进一步纯化。MS(ESI)266(M+H)+.
实施例56
2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲醛
将2-(3-氯甲基苯氧基甲基)喹啉(371mg，1.3mmol，实施例49)和水杨醛(133μl，1.25mmol)溶于丙酮(10ml)。加入K2CO3(525mg，3.75mmol)，各成分加热至回流达16小时。反应冷却至室温，倒入水(100ml)中，用乙醚萃取(3×50ml)。乙醚层合并，用盐水洗涤(3×75ml)，经MgSO4干燥。粗物质预吸附在硅胶上，经过快速色谱法(二氧化硅，含20％至25％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(离子喷射)370(M+H)+.
实施例57
3-{2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯基}丙烯酸
将2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲醛(110mg，0.3mmol，实施例56)溶于吡啶(1ml)。加入丙二酸(63mg，0.6mmol)和哌啶(10μl，0.1mmol)，各成分加热至85℃达2小时，然后在110℃加热2小时。反应冷却，放置在40℃氮气流下以除去吡啶。加入少量甲苯，各成分再次放置在40℃氮气流下(重复)。粗物质经过硅胶快速色谱法(二氧化硅，含2.5％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H)，8.21-8.16(m，2H)，7.81-7.70(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.37-7.25(m，3H)，7.03-6.93(m，4H)，6.50(d，1H)，5.48(s，2H)，5.14(s，2H)；MS(离子喷射)412(M+H)+.
实施例58
1-[2-羟基-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酮
将2’，4’-二羟基苯乙酮(912mg，6mmol)和盐酸2-氯甲基喹啉(856mg，4.0mmol，实施例49)溶于乙腈(20ml)。加入K2CO3(1.12g，8.0mmol)，各成分加热至50℃达16小时。反应冷却至室温，通过旋转蒸发除去溶剂。使各成分在乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间分配，含水层用2N HCl酸化至~pH2，进一步用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。所有有机部分合并，用盐水洗涤(3×150ml)，经MgSO4干燥，浓缩。粗物质预吸附在硅胶上，经过快速色谱法(二氧化硅，含15％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(离子喷射)294(M+H)+.
实施例59
乙基{2-[2-乙酰基-5-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基}乙酸酯
将1-[2-羟基-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酮(185mg，0.63mmol，实施例58)溶于2∶1 DMF/乙腈(6mL)。加入乙基(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙酸酯(272mg，0.95mmol，实施例43b)和K2CO3(177mg，1.26mmol)，各成分加热至50℃达2天。反应冷却至室温，在40℃氮气流下使体积缩小。使各成分在乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间分配。含水层进一步用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机部分合并，用盐水洗涤(3×75ml)，经MgSO4干燥，浓缩。将粗物质溶于1∶1二氯甲烷/甲醇，预吸附在硅胶上，经过快速色谱法(二氧化硅，含20％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(离子喷射)500(M+H)+.
实施例60
甲基2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
使盐酸2-(3-氯甲基苯氧基甲基)喹啉(540mg，1.7mmol，实施例49)在乙醚与碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥有机相，制备游离碱。然后在0℃下将该物质与水杨酸甲酯(260mg，1.7mmol)溶于DMF(10ml)，加入氢化钠(60％，65mg，1.7mmol)。反应在室温下保持15分钟，然后在60℃下加热6小时。反应冷却，在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含50至80％乙醚的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)400(M+H)+.
利用基本上与实施例60所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述取代的水杨酸酯代替水杨酸甲酯。
实施例60a
甲基3-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
从3-甲氧基水杨酸甲酯制备。
实施例60b
甲基4-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
从4-甲氧基水杨酸甲酯制备。
实施例60c
甲基5-甲氧基-2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
从5-甲氧基水杨酸甲酯制备。
实施例60d
甲基2-甲氧基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
从6-甲氧基水杨酸甲酯(实施例61)制备。
实施例60e
乙基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
MS(ESI)428(M+H)+.从6-甲基水杨酸乙酯(见Hauser，FrankM.，《合成》(Synthesis)1980，10，814-15)制备。
实施例61
6-甲氧基水杨酸甲酯
将6-甲氧基水杨酸(10.0g，59.5mmol)在甲醇(40ml)与硫酸(2ml)中的混合物在回流下加热48小时。即使有些酸剩余下来，也将反应浓缩以除去甲醇，在乙酸乙酯与饱和碳酸钠溶液之间分配。分离有机相，用碳酸钠洗涤，直至按照TLC分析没有酸剩下。有机相干燥，浓缩，得到标题化合物，为低熔点固体。
实施例62
甲基5-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]烟酸酯
向5-羟基烟酸甲基酯(200mg，1.3mmol)的DMF(3ml)溶液中加入60％氢化钠乳液(50mg，1.2mmol)，该混合物搅拌30分钟。使盐酸2-(3-氯甲基苯氧基甲基)喹啉(350mg，1.2mmol，实施例49)在乙醚与碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥有机相，制备游离碱。将该游离碱的DMF(2ml)溶液加入到醇中，该混合物在25℃下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，加入二氯甲烷(10ml)和水(5ml)，该混合物用乙酸酸化至pH6。有机层经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含4％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)401(M+H)+.
实施例63
乙基4-苄氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸酯
向乙基-2，4-二羟基-6-甲基苯甲酸酯(4.22g，22mmol)的丙酮(80ml)溶液中加入碳酸钾(3.0g，22mmol)和苄基溴(2.6ml，22mmol)，该混合物在回流下加热过夜。冷却后的反应用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀释，有机层用水(2×80ml)和盐水(2×80ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(EI)286(M)+.
实施例63a
乙基2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸酯
利用基本上与实施例63所用相同的操作制备标题化合物，但是使用碘代甲烷代替苄基溴。
实施例64
乙基4-苄氧基-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
在25℃水浴冷却下，向乙基4-苄氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸酯(5.1g，16mmol，实施例63)的DMF(100ml)溶液中历经2分钟加入60％氢化钠乳液(1.3g，32mmol)。除去冷却浴，将该混合物搅拌30分钟。加入盐酸3-(喹啉-2-基甲氧基)苄基氯(5.1g，16mmol，实施例49)的DMF(55ml)溶液，反应在60℃下加热6小时。在真空中除去溶剂，残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含0.5至2％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物.MS(ESI)534(M+H)+.
实施例64a
乙基4-甲氧基-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
利用基本上与实施例64所用相同的操作制备标题化合物，但是使用乙基2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸酯(实施例63a)代替乙基4-苄氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸酯。MS(ESI)458(M+H)+.
实施例64b
乙基4-苄氧基-2-[3-(2-氰基甲氧基-3-甲基苄氧基)苄氧基]-6-甲基苯甲酸酯
利用基本上与实施例64所用相同的操作制备标题化合物，但是使用[2-(3-溴甲基苯氧基甲基)-6-甲基苯氧基]乙腈(实施例76)代替盐酸3-(喹啉-2-基甲氧基)苄基氯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(m，8H)，7.12(m，1H)，7.06(bs，1H)，6.99(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.42(s，2H)，5.07(s，2H)，5.04(s，2H)，5.02(s，2H)，4.71(s，2H)，4.33(q，2H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)，1.31(t，3H).MS(ESI)552(M+H)+.
实施例64c
{2-甲基-6-[3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氧基甲基)苯氧基甲基]苯氧基}乙腈
利用基本上与实施例64所用相同的操作制备标题化合物，但是使用[2-(3-溴甲基苯氧基甲基)-6-甲基苯氧基]乙腈(实施例76)代替盐酸3-(喹啉-2-基甲氧基)苄基氯，并且使用6-羟基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(实施例80)代替乙基4-苄氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(dd，2H)，7.24(s，1H)，7.11(m，4H)，6.96(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.54(d，1H)，5.10(s，2H)，5.06(s，2H)，4.72(s，2H)，3.18(s，3H)，2.39(s，3H)，1.34(s，6H).MS(ESI)457(M+H)+.
实施例65
乙基2-羟基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
将2，4-二羟基-6-甲基苯甲酸乙基酯(315mg，1.6mmol)与盐酸2-(3-氯甲基苯氧基甲基)喹啉(0.51g，1.6mmol，实施例49)、四丁基碘化铵(55mg，0.15mmol)和碳酸钾(0.48g，3.5mmol)在丙酮(9ml)中混合。反应在回流下加热48小时。使反应在乙酸乙酯与饱和氯化铵之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。该物质经过柱色谱法(二氧化硅，含3％乙醚的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。m.p.127-128℃，MS(ESI)444(M+H)+.
实施例66
乙基2-甲氧基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
向乙基2-羟基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(150mg，0.34mmol，实施例65)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％，14mg，0.34mmol)，反应搅拌20分钟。加入碘代甲烷(0.03ml，0.5mmol)，反应在50℃下加热7小时。反应在真空中浓缩，使残余物在二氯甲烷与含水氯化铵之间分配。水层用二氯甲烷反萃取，有机相合并，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。残余物经过柱色谱法(二氧化硅，含10至20％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)458(M+H)+.
实施例66a
乙基2-苄氧基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯
利用基本上与实施例66所用相同的操作制备标题化合物，但是使用苄基溴代替碘代甲烷。MS(ESI)534(M+H)+.
实施例67
4-苄氧基-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
将乙基4-苄氧基-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(2.4g，4.5mmol，实施例64)加入到乙醇(50ml)与10N氢氧化钠(4.4ml，44mmol)中，回流8小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于含有少量水的二氯甲烷，用1N HCl酸化至pH 6。有机层经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经过柱色谱法(二氧化硅，含1％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。m.p.146-149℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)d 8.34(d，1H)，8.04(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.61(t，H)，7.37-7.20(m，7H)，7.05-6.91(m，2H)，6.51(d，1H)，6.47(d，1H)，5.35(s，2H)，5.09(s，2H)，5.03(s，2H)，2.29(s，3H)；MS(ESI)506(M+H)+.
利用基本上与实施例67所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述酯代替乙基4-苄氧基-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯。
实施例67a
2-甲氧基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，H)，7.70-7.67(m，2H)，7.61(t，H)，7.28(t，1H)，7.14(s，1H)，7.01(t，2H)，6.35(t，2H)，5.37(s，2H)，5.03(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)；MS(ESI)430(M+H)+.从乙基2-甲氧基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例66)制备。
实施例67b
2-苄氧基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
125-127℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)，7.83(d，1H)，7.74-7.55(m，3H)，7.40(s，SH)，7.39-7.29(m，1H)，7.09(s，1H)，7.00(m，2H)，6.50(s，2H)，5.41(s，2H)，5.13(s，2H)，5.04(s，2H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)506(M+H)+.从乙基2-苄氧基-6-甲基-4-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例66a)制备。
实施例67c
4-甲氧基-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.39(d，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，7.16(s，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.49(s，1H)，6.39(s，1H)，5.34(s，2H)，5.09(s，2H)，3.71(s，2H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)429(M+H)+.从乙基4-甲氧基-2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄氧基]苯甲酸酯(实施例64a)制备。
实施例68
5-乙基-2-氯甲基吡啶
向5-乙基-2-甲基吡啶-1-氧化物(427mg，3.11mmol，实施例45c)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入0.2ml三氯氧化磷(V)(327μl)的CH2Cl2(2ml)溶液。按这样一种速率同时加入其余三氯氧化磷(V)溶液和三乙胺(488μl)的CH2Cl2(2ml)溶液，以保持回流。加入完全后，反应混合物冷却至20℃，用EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含10％乙酸乙酯的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)156(M+H)+.
实施例69
2-(5-乙基吡啶-2-基)乙醇
向冷却(-10℃)的二异丙胺(2.31ml，16.5mmol)的THF(45ml)溶液中滴加2.5M正丁基锂(6.6ml，16.5mmol)，搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。向该混合物中滴加5-乙基-2-甲基吡啶(1.98ml，15mmol)的THF(3ml)溶液，在-78℃下搅拌10分钟。向反应混合物中加入低聚甲醛(1.13g，37.5mmol)，除去冷却浴，继续搅拌1小时。用H2O结束反应，用EtOAc稀释，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，0.5％氨/5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油。MS(EI)151(M)+.
实施例69a
2-喹啉-2-基乙醇
利用基本上与实施例69所用相同的操作制备标题化合物，但是使用2-甲基喹啉代替5-乙基-2-甲基吡啶。MS(ESI)174(M+H)+.
实施例70
苯甲酸3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯基酯
向2-(5-乙基吡啶-2-基)乙醇(480mg，3.17mmol，实施例69)的THF(10ml)溶液中加入雷琐酚一苯甲酸酯(630mg，2.94mmol)、三苯膦(850mg，3.24mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(510μl，3.24mmol)。所得混合物搅拌1小时，然后浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含35％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色的油。MS(ESI)348(M+H)+.
实施例70a
苯甲酸3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基酯
利用基本上与实施例70所用相同的操作制备标题化合物，但是使用2-(2-羟基乙基)吡啶代替2-(5-乙基吡啶-2-基)乙醇。MS(ESI)320(M+H)+.
实施例71
3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯酚
向苯甲酸3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯基酯(493mg，1.42mmol，实施例70)的1∶1 THF/CH3OH(5ml)溶液中加入10N NaOH溶液(0.5ml)和水(50μl)。反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至5℃，用2N HCl溶液调至pH7，用EtOAc稀释。有机层连续用盐水、饱和NaHCO3溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过若干次己烷研制纯化，得到标题化合物，为结晶性固体。MS(ESI)244(M+H)+.
实施例71a
3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯酚
利用基本上与实施例71所用相同的操作制备标题化合物，但是使用苯甲酸3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基酯(实施例70a)代替3-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯基酯。MS(ESI)216(M+H)+.
实施例72
[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基]甲醇
向冷却(0℃)的60％NaH(660mg，16.5mmol)的THF(35ml)悬液中滴加3-羟基苯甲醛(1.89g，15mmol)的THF(15ml)溶液，所得混合物搅拌20分钟。向该混合物中加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.88ml，16.5mmol)和DMPU(5ml)，除去冷却浴，搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，然后缓慢加入2M NaBH4的三甘醇二甲醚溶液(3.75ml，7.5mmol)，搅拌1小时。缓慢用2NHCl溶液(3.9ml)结束反应，反应混合物用乙醚稀释。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含60％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油。MS(EI)212(M)+.
实施例73
2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]吡啶
向冷却(0℃)的[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基]甲醇(212mg，1mmol，实施例72)的THF(3ml)溶液中加入60％NaH(80mg，2mmol)，混合物搅拌10分钟。加入盐酸2-甲基吡啶基氯(164mg，1mmol)和DMPU(0.8ml)，除去冷却浴，反应混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液结束反应，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含70％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题、化合物，为淡黄色油。MS(ESI)304(M+H)+.
利用基本上与实施例73所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述卤化物代替盐酸2-甲基吡啶基氯。
实施例73a
2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]喹啉
MS(ESI)354(M+H)+.从盐酸2-(氯甲基)喹啉制备。
实施例73b
4-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]喹啉
MS(ESI)388(M+H)+.从2-氯甲基-4-氯喹啉(实施例46)制备。
实施例73c
6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]喹啉
MS(ESI)384(M+H)+.从2-氯甲基-6-甲氧基喹啉(实施例46b)制备。
实施例74
3-(吡啶-2-基甲氧基甲基)苯酚
向2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]吡啶(171mg，0.56mmol，实施例73)的CH3OH(1.9ml)溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(148mg，0.78mmol)。混合物加热至60℃，搅拌1.5小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色结晶性固体。MS(ESI)216(M+H)+.
利用基本上与实施例74所用相同的操作制备下列化合物，但是使用所述MEM醚代替2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]吡啶。
实施例74a
3-(喹啉-2-基甲氧基甲基)苯酚
MS(ESI)266(M+H)+.从2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]喹啉(实施例73a)制备。
实施例74b
3-(4-氯喹啉-2-基甲氧基甲基)苯酚
MS(ESI)300(M+H)+.从4-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]喹啉(实施例73b)制备。
实施例74c
3-(6-甲氧基喹啉-2-基甲氧基甲基)苯酚
MS(ESI)296(M+H)+.从6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基甲基]喹啉(实施例73c)制备。
实施例75
[2-(3-羟甲基-苯氧基甲基)-6-甲基苯氧基]乙腈
向3-羟基苯甲醇(202mg，1.63mmol)的DMF(5.4ml)溶液中加入K2CO3(247mg，1.79mmol)和(2-溴甲基-6-甲基苯氧基)乙腈(430mg，1.79mmol，实施例24)。加热所得混合物至60℃，搅拌3小时，然后冷却至室温，用乙醚稀释。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(EI)283(M)+.
实施例76
[2-(3-溴甲基-苯氧基甲基)-6-甲基苯氧基]乙腈
向[2-(3-羟甲基-苯氧基甲基)-6-甲基苯氧基]乙腈(230mg，0.81mmol，实施例75)的THF(3ml)溶液中加入Ph3P(233mg，0.89mmol)，搅拌直至均匀。冷却溶液至0℃，然后滴加NBS(151mg，0.85mmol)，搅拌45分钟。在减压下浓缩反应混合物。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含40％CH2Cl2的己烷)纯化，得到标题化合物，为白色结晶性固体。MS(EI)345，347(M)+，Br图样.
实施例77
6-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
向冷却(-78℃)的6-甲氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮(840mg，5.2mmol，见Quallich，《合成》(Synthesis)1993，51-53)的THF(20ml)溶液中滴加TMEDA(1.57ml，10.4mmol)，然后滴加2.5Mn-BuLi(4.16ml，10.4mmol)。混合物搅拌15分钟，然后加热至-25℃。滴加碘代甲烷(405μl，6.5mmol)，搅拌20分钟。用饱和NH4Cl溶液结束反应，加热至室温，用EtOAc稀释。有机层用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含45％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)178(M+H)+.
实施例78
6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
向冷却(-78℃)的6-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(679mg，3.83mmol，实施例77)的THF(13ml)溶液中加入TMEDA(1.16ml，7.66mmol)，然后滴加2.5M n-BuLi(3.06ml，7.66mmol)。混合物搅拌15分钟，然后加热至-25℃。滴加碘代甲烷(275μl，4.40mmol)，搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液结束反应，加热至室温，用EtOAc稀释。有机层用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含35％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)192(M+H)+.
实施例79
6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
向冷却(-5-0℃)的6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(600mg，3.14mmol，实施例78)的THF(10.5ml)溶液中加入60％NaH(132mg，3.30mmol)，搅拌15分钟。向反应混合物中加入碘代甲烷(215μl，3.45mmol)，搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液结束反应，用EtOAc稀释。有机层用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，为白色结晶性固体。MS(ESI)206(M+H)+.
实施例80
6-羟基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
向6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(601mg，2.93mmol，实施例79)的乙酸(880μl)溶液中加入氢溴酸(48％H2O溶液)(8.8ml)。所得溶液加热至回流(105-110℃)，搅拌2小时，然后冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc，有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过少量乙醚研制纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)192(M+H)+.
实施例81
2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄氧基]喹啉
向60％NaH(44mg，1.1mmol)的DMSO(2ml)悬液中滴加[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基]甲醇(212mg，1.0mmol，实施例72)的DMSO(1ml)溶液。搅拌20分钟，然后加入2-氯喹啉(180mg，1.1mmol)，加热至100℃达1小时。冷却反应混合物至室温，用EtOAc稀释。有机层用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含25％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物，为无色的油。MS(ESI)340(M+H)+.
实施例82
异丁基2-[3-(甲氧基)苯基硫基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
将10N氢氧化钠溶液(0.32ml，3.2mmol)缓慢加入到3-甲氧基苯硫醇(0.42g，3.0mmol)的异丁醇(2ml)溶液中，然后加入异丁基2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯(0.96g，3.3mmol，实施例2)的异丁醇(2ml)溶液。反应搅拌15分钟，然后在乙酸乙酯与稀含水HCl之间分配。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含40％二氯甲烷的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(EI)344(M)+.
实施例83
异丁基2-[3-(羟基)苯基硫基甲基]-6-甲基苯甲酸酯
在0℃下，将三溴化硼(1.3ml，1.0M二氯甲烷溶液，1.3mmol)加入到异丁基2-[3-(甲氧基)苯基硫烷基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(194mg，0.56mmol，实施例82)的二氯甲烷(3ml)溶液中，反应然后在室温下搅拌3小时。然后使反应在碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含15％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题标题化合物。MS(EI)330(M)+.
实施例84
异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基硫基甲基]苯甲酸酯
使盐酸2-(氯甲基)喹啉(148mg，0.69mmol)在乙醚与碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥有机相，制备该物质的游离碱。然后在0℃下，将该物质与异丁基2-[3-(羟基)苯基硫烷基甲基]-6-甲基苯甲酸酯(220mg，0.67mmol，实施例83)溶于DMF(2ml)，加入氢化钠(60％，27mg，0.67mmol)。反应搅拌16小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水洗涤(3X)，经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含10％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)，8.08(d，1H)，7.83(d，1H)，7.74(t，1H)，7.63(d，1H)，7.55(t，1H)，7.18-7.07(m，4H)，6.99(d，1H)，6.89(d，1H)，6.82(dd，1H)，5.33(s，2H)，4.18(s，2H)，4.10(d，2H)，2.36(s，3H)，2.07-2.01(m，1H)，0.98(d，6H)；MS(ESI)472(M+H)+.
实施例85
异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基亚磺酰甲基]苯甲酸酯
将间-氯过苯甲酸(＜86％，34mg，0.17mmol)加入到异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基硫烷基甲基]苯甲酸酯(80mg，0.17mmol，实施例84)的二氯甲烷(1ml)溶液中，反应搅拌过夜。使反应在乙酸乙酯与碳酸氢钠之间分配，有机相用另外的碳酸氢盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含40％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)488(M+H)+.
实施例86
异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基磺酰甲基]苯甲酸酯
将间-氯过苯甲酸(＜86％，62mg，0.31mmol)加入到异丁基2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基硫烷基甲基]苯甲酸酯(73mg，0.16mmol，实施例85)的二氯甲烷(1ml)溶液中，反应搅拌过夜。使反应在乙酸乙酯与碳酸氢钠之间分配，有机相用另外的碳酸氢盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)504(M+H)+.
实施例87
(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇和(3-喹啉-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)甲醇
将盐酸2-氯甲基喹啉(2.24g，10.5mmol)、盐酸4-(羟甲基)咪唑(1.35g，10mmol)和K2CO3(4.2g，30mmol)溶解/悬浮在无水DMF(20ml)中，在迅速搅拌下加热至100℃过夜。反应冷却至室温，倒入水(400ml)中，用氯仿萃取(3×150ml)。汇集有机部分，用盐水洗涤(2×200ml)，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩得到油。粗物质经过快速色谱法(二氧化硅，含5％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇和(3-喹啉-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)甲醇，二者比例为2∶3。通过NMR NOE实验测定每种区域异构体的特性。关于两种区域异构体，MS(ESI)240(M+H)+.
实施例88
异丁基2-甲基-6-(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基甲基)苯甲酸酯
将(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(350mg，1.46mmol，实施例87)溶于含20％DMPU的THF(5ml)，冷却至0℃。分批加入氢化钠(60％，60mg，1.50mmol)，各成分搅拌15分钟。加入异丁基2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯(57％，730mg，1.46mmol，实施例2)，使反应达到室温，搅拌过夜。将各成分倒入水(200ml)中，用二氯甲烷萃取(3×75ml)。汇集有机部分，用盐水洗涤(3×100ml)，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩得到油。粗物质经过快速色谱法(二氧化硅，含3％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)443(M+H)+.
实施例88a
异丁基2-甲基-6-(3-喹啉-2-基甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基甲基)苯甲酸酯
利用基本上与实施例88所用相同的操作制备标题化合物，但是使用(3-喹啉-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)甲醇代替(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇。MS(ESI)443(M+H)+.
实施例89
2-甲基-6-(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基甲基)苯甲酸
将异丁基2-甲基-6-(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基甲基)苯甲酸酯(300mg，0.68mmol，实施例88)溶于乙醇(5ml)。加入10N NaOH(680μl，6.8mmol)，各成分加热至90℃过夜。反应冷却至室温，加入2N HCl(3.4ml，6.8mmol)，调节pH至~5-7。各成分倒入水(100ml)中，用氯仿萃取(3×75ml)。汇集有机部分，用盐水洗涤(3×100ml)，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩得到油。粗物质经过HPLC(C-18，含25-50％乙腈的水，历经15分钟)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.31(d，1H)，8.07(d，1H)，7.86(d，1H)，7.78(t，1H)，7.63(t，1H)，7.51(d，1H)，7.44(s，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.06-7.01(m，2H)，5.64(s，2H)，4.66(s，2H)，4.48(s，2H)，2.29(s，3H).MS(ESI)388(M+H)+.
实施例89a
2-甲基-6-(3-喹啉-2-基甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基甲基)苯甲酸
利用基本上与实施例89所用相同的操作制备标题化合物，但是使用异丁基2-甲基-6-(3-喹啉-2-基甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基甲基)苯甲酸酯代替异丁基2-甲基-6-(1-喹啉-2-基甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基甲基)苯甲酸酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.27(d，1H)，8.05(d，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.46(s，1H)，7.38(d，1H)，7.10-6.99(m，2H)，6.92(d，1H)，5.91(s，2H)，4.52(s，2H)，4.49(s，2H)，2.23(s，3H).MS(ESI)388(M+H)+.
实施例90
2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)苯氧基甲基]喹啉
将吲哚(230mg，2.0mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，加入乙基溴化镁(1M，2.0ml，2.0mmol)，反应在65℃下加热2小时。使盐酸2-(3-氯甲基苯氧基甲基)喹啉(400mg，1.2mmol，实施例49)在乙醚与碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥有机相，制备该物质的游离碱。将该游离碱溶于四氢呋喃(2ml)，加入到冷却的吲哚/格利雅溶液中，还加入催化性四丁基碘化铵。该混合物在65℃下加热6小时。反应然后冷却，在乙醚与氯化铵之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，经过柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)365(M+H)+.
实施例91
{3-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄基]吲哚-1-基}乙酸
将氢化钠(60％，22mg，0.55mmol)加入到2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)苯氧基甲基]喹啉(90mg，0.25mmol，实施例90)的DMF(2.5ml)溶液中。搅拌5分钟后，加入溴代乙酸乙酯(0.1ml，0.9mmol)，反应搅拌2小时。使反应在乙酸乙酯与氯化铵之间分配，有机相用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩，固体然后用乙醚和乙酸乙酯研制，得到标题化合物，为固体。m.p.151-159℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(t，2H)，7.83-7.80(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.67(d，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.29-7.14(m，3H)，7.05-6.99(m，2H)，6.94(s，1H)，6.85(m，2H)，5.16(s，2H)，4.84(s，2H)，4.11(s，2H)；MS(ESI)423(M+H)+.
实施例92
乙基(2-甲酰基-6-甲基-2-苯氧基)乙酸酯
将溴代乙酸乙酯(4.5ml，40mmol)、2-羟基-3-甲基苯甲醛(5g，37mmol)和碳酸钾(8.1g，59mmol)在丙酮(60ml)中混合，回流过夜。反应过滤，在减压下从滤液中除去溶剂，得到标题化合物。MS(GC-MS)222(M)+.
实施例93
乙基7-甲基苯并呋喃-2-羧酸酯
将钠(0.52g，23mmol)溶于乙醇(60ml)，向其中加入乙基(2-甲酰基-6-甲基-2-苯氧基)乙酸酯(5g，23mmol，实施例92)。该混合物回流3小时，在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷/水，用1N HCl酸化。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含1％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。MS(GC-EI)176(M)+.
实施例94
乙基7-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸酯
将乙基7-甲基苯并呋喃-2-羧酸酯(0.5g，2.4mmol，实施例93)、N-溴琥珀酰亚胺(0.48g，2.7mmol)和过氧化苯甲酰(0.06g，2.4mmol)在四氯化碳(10ml)中混合，在90℃油浴中加热过夜。反应过滤，在真空中除去滤液溶剂。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含5％至10％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(GC-EI)360，362(M+，Br图样)制备。
实施例95
乙基2-甲基-6-三氟甲磺酰氧基苯甲酸酯
在氮下，将6-甲基水杨酸乙酯(2.5g，14mmol，见Hauser，FrankM.，《合成》(Synthesis)1980，10，814-15)溶于THF(20ml)，在冰浴中冷却。加入氢化钠(60％，0.56g，14mmol)，混合物搅拌15分钟。然后加入DMPU(0.20ml)和N-苯基三氟甲磺酰胺(5.0g，14mmol)，反应在冷却下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，加入乙醚，有机部分用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。
实施例96
3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基碘
向冷却至0℃的、60％氢化钠(1.76g，44mmol)的THF(10ml)悬液中加入3-碘苯酚(8.8g，40mmol)与甲氧基乙氧基甲基氯(5ml，44mmol)的THF(50ml)溶液。然后加入DMPU(10ml)，除去冷却浴，反应搅拌一小时。反应用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。
实施例97
[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基乙炔基]三甲基硅烷
将3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基碘(12.1g，39mmol，实施例96)、四(三苯膦)钯(1.2g，1.0mmol)和碘化亚铜(0.096g，0.5mmol)溶于THF(120ml)，向其中加入哌啶(12ml)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(8ml，57mmol)。该混合物脱气，然后搅拌2小时。反应然后用乙醚稀释，用水和盐水洗涤两次，有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(EI)206(M)+.
实施例98
乙基-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基乙炔基]-6-甲基苯甲酸酯
将[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基乙炔基]三甲基硅烷(0.57g，2mmol，实施例97)和1.0M四丁基氟化铵(2.1ml，2mmol)加入到THF(10ml)中，加入乙酸(0.13g，2mmol)，该混合物在20℃、氮下搅拌。15分钟后，在真空中除去溶剂，残余物与苯共沸，经过快速色谱法(二氧化硅，含20％乙酸乙酯、30％二氯甲烷的己烷)纯化，得到1-乙炔基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯(0.28g，1.4mmol)，将其溶于THF(8ml)，在氮下冷却至-78℃，历经30秒向该溶液中滴加2.5M正丁基锂(0.56ml，1.4mmol)。搅拌15分钟后，历经30秒滴加1.0M氯化锌的乙醚溶液(1.4ml，1.4mmol)，该混合物搅拌30分钟。加入双(二亚苄基丙酮)钯(0.04g，0.07mmol)和双(二苯膦基)二茂铁(0.04g，0.07mmol)，向该混合物中加入乙基2-甲基-6-三氟甲磺酰氧基苯甲酸酯(0.44g，1.4mmol，实施例95)的THF(2ml)溶液。除去冷却浴，使反应达到室温。反应混合物然后在65℃油浴中加热过夜。反应然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含10％乙酸乙酯、25％二氯甲烷的己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)369(M+H)+.
实施例99
(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)甲基氯
向衣托酸酐(1.63g，10mmol)的二噁烷(40ml)悬液中加入甲胺溶液(5ml，2M THF溶液)。所得溶液搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于甲苯(30ml)，然后加入吡啶(5.5ml)，然后加入氯乙酰氯(2.7ml，34mmol)的甲苯(15ml)溶液。所得混合物搅拌15小时。固体产物过滤，用水洗涤，然后在真空下干燥，得到2.1g黄褐色固体。将一部分该产物(452mg，2mmol)悬浮在苯(10ml)中，然后加入对-甲苯磺酸一水合物(394mg，2mmol)。该混合物加热至70℃，在该温度下搅拌10小时。混合物然后冷却至室温，倾析苯溶液。将残留的固体与碳酸氢钠溶液(饱和)混合，该混合物用乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷萃取。合并后的萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.75(t，1H)，7.67(d，1H)，7.51(t，1H)，4.62(s，3H)，3.76(s，3H).
实施例100
3-(2-羟甲基-3-甲基苄氧基)苯酚
向冷却(0℃)的甲基2-甲基-6-[(3-羟基苯氧基)甲基]苯甲酸酯(220mg，0.76mmol，实施例5)的THF(2ml)溶液中加入氢化锂铝溶液(1.5ml，1M THF溶液)。所得溶液搅拌10分钟，然后加热至室温，搅拌40分钟。该溶液然后冷却至0℃，滴加水(75ml)，然后滴加氢氧化钠溶液(75ml，5N)和水(75ml)。所得悬液用乙醚稀释，通过C盐过滤，固体用甲醇充分洗涤(直至按照TLC分析固体不含产物)。合并后的滤液在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS(EI)244(M)+.
实施例101
2-[3-(2-羟甲基-3-甲基苄氧基)苯氧基甲基]-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
向3-(2-羟甲基-3-甲基苄氧基)苯酚(87mg，0.38mmol，实施例100)与(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)甲基氯(94mg，0.45mmol，实施例99)的DMF(1ml)溶液中加入粉状K2CO3(78mg，0.5mmol)。所得混合物加热至60℃，在该温度下搅拌5小时。该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(二氧化硅，含40％乙酸乙酯/30％二氯甲烷的己烷)纯化，得到标题化合物，为泡沫。MS(ESI)417(M+H)+.
实施例101a
{2-[3-(5-环丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯基}甲醇
利用基本上与实施例101所用相同的操作制备标题化合物，但是使用3-氯甲基-5-环丁基-[1，2，4]噁二唑代替(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)甲氯。MS(ESI)381(M+H)+.
实施例102
2-甲基-6-[3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲醛
向冷却(-78℃)的草酰氯溶液(2.5ml，1.75M CH2Cl2溶液)中滴加DMSO(80ml)。一旦加入完全，滴加2-[3-(2-羟甲基-3-甲基苄氧基)苯氧基甲基]-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(120mg，0.28mmol，实施例101)的二氯甲烷(1ml)溶液。该溶液搅拌5分钟，然后一次性加入三乙胺(276ml，2mmol)。除去冷却浴，继续搅拌10分钟。混合物然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为固体。MS(ESI)415(M+H)+.
实施例102a
2-[3-(5-环丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲醛
利用基本上与实施例102所用相同的操作制备标题化合物，但是使用{2-[3-(5-环丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯基}甲醇(实施例101a)代替2-[3-(2-羟甲基-3-甲基苄氧基)苯氧基甲基]-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。MS(ESI)379(M+H)+.
实施例103
2-甲基-6-[3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸
向2-甲基-6-[3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲醛(120mg，0.28mmol，实施例102)的叔丁醇(1.5ml)悬液中加入异丁烯(0.5ml)，然后加入NaClO2(220mg，工业级1.6mmol)的水(1.5ml)溶液和NaH2PO4.H2O(220mg，1.6mmol)的水(1.5ml)溶液。该混合物搅拌1小时(其间固体溶解)，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过快速色谱法(含10％甲醇的二氯甲烷)纯化。将该产物悬浮在氯仿中，通过C盐过滤。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物，为无定形固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，1H)，7.84(m，2H)，7.62(m，1H)，7.33(m，2H)，7.20(m，1H)，7.14(t，1H)，6.81(m，1H)，6.70(m，2H)，5.29(s，2H)，5.25(s，2H)，3.80(s，2H)，2.52(s，3H).MS(ESI)430(M+H)+.
实施例103a
2-[3-(5-环丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
利用基本上与实施例103所用相同的操作制备标题化合物，但是使用2-[3-(5-环丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯甲醛(实施例102a)代替2-甲基-6-[3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.10(m，4H)，6.68(s，1H)，6.60(m，2H)，5.19(s，2H)，5.13(s，2H)，3.86(m，1H)，2.36(m，4H)，2.28(s，3H)，2.08(m，1H)，1.96(m，1H).MS(ESI)395(M+H)+.
实施例104
5-苯基-2-甲基吡啶
向冷却(-70℃)的3-苯基吡啶(1.43ml，10.0mmol)的二乙醚(7.5ml)溶液中滴加甲基锂(LiBr配合物，1.5M二乙醚溶液，7.33ml，11.0mmol)。历经16小时恢复至室温后，反应冷却(0℃)，用蒸馏水(5ml)结束反应。反应然后用二氯甲烷萃取，分离有机层，浓缩，所得残余物经过柱色谱法(二氧化硅，3∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油。MS(ESI)170(M+H)+.
式(VI)化合物的合成
式(VI)化合物是按照下列流程所述多步合成法制备的。关键原料是喹哪啶。第一阶段中，它被氯化生成2-氯甲基喹啉，无需分离即可与氢醌反应，生成中间体4-(喹啉-2-基甲氧基)苯酚(VIII)。该中间体然后与α，α’-二氯-邻-二甲苯反应，生成2-[4-喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苄基氯，后者就地转化为2-[4-喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯基乙腈(IX)，它是(VI)的倒数第二个前体。
(IX)在与叠氮化钠和氯化铵的反应中转化为粗的(VI)，该反应将腈基转化为四唑环。粗物质从甲醇中重结晶，完成最终产物的纯化，得到纯的(VI)。
Figure A0080681702251
下式化合物的固相合成：1、酸的装载：
Figure A0080681702253
在1L圆底烧瓶内装入4-(溴甲基)苯甲酸(32.26g，150.0mmol)和二氯甲烷(650ml)。小心地加入搅拌杆，将反应烧瓶浸入冰水浴中。大约15分钟后，加入草酰氯(15.7ml，180mol)。大约15分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(500ml，cat.)。反应开始沸腾。搅拌1.5小时后，除去冰水浴。在环境温度下搅拌3小时后，泡腾停止。在此阶段结束时，从反应混合物中除去搅拌杆，在真空中除去反应溶剂。除去溶剂后，向反应烧瓶内加入更多的二氯甲烷，也在真空中除去之。
在三颈3L圆底烧瓶内装入无水的N，N-二甲基甲酰胺(1.3L)、N，N-二异丙基乙胺(39.19ml，225mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(3.67g，30mmol)和MicroKANS[1456，15mg Wang树脂(1.7mmol/g装载量)每MicroKANs，25.5微摩尔/microKAN，37.1mmol]。烧瓶配备高架搅拌设备。搅拌大约15分钟后，将如上制备的酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200ml)转移到反应烧瓶内。14小时后，除去反应溶剂。向反应烧瓶内加入DMF(1.5L)。搅拌大约15分钟，排出溶剂。将MicroKANs洗涤，搅拌20分钟，按下列顺序反复冲洗：DMF(2×6L)、THF(3×6L)、二氯甲烷(3×6L)和乙醚(2×6L)。最后一次洗涤之后，在间歇搅拌下，向烧瓶内吹入氮气流，使MicroKANs干燥。充分干燥后，MicroKANs用于下面的反应。
2、苯酚置换：
在三颈3L圆底烧瓶内装入3-氯-4-羟基苯甲醛(21.9g，140mmol)和DMF(1.5L)。反应烧瓶配备高架搅拌器，将烧瓶浸入冰水浴中。大约15分钟后，小心地加入氢化钠(60％油分散系，6.48g，180mmol)。大约30分钟后，除去冰水浴，反应在环境温度下搅拌1小时。在此阶段结束时，向反应混合物中加入MicroKANs[1274，25.5微摩尔/microKAN，32.5mmol]和碘化钾(1.0g)。将反应烧瓶浸入油浴中，加热至60℃。14小时后，从油浴中取出反应烧瓶，冷却至环境温度。除去反应溶剂。向反应烧瓶内加入DMF(1.2L)。搅拌大约15分钟，排出溶剂。向反应烧瓶内加入DMF∶水(1∶1，1.2L)。搅拌大约15分钟，排出溶剂。重复这种顺序至少三次，或者直至洗脱液澄清，将反应烧瓶按下列顺序反复洗涤：THF(2×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最后一次洗涤之后，在间歇搅拌下，向烧瓶内吹入氮气流，使MicroKANs干燥。充分干燥后，MicroKANs用于下面的反应。
3、还原性胺化：
Figure A0080681702271
在三颈2L圆底烧瓶内装入MicroKANs[784，25.5微摩尔/microKAN，20.0mmol]、原甲酸三甲酯(850ml)和2-(2-氨基乙基)吡啶(20.79g，170mmol)。反应烧瓶配备高架搅拌器。2小时后，加入氰基硼氢化钠(21.37g，340mmol)。大约10分钟后，加入乙酸(17.0ml，297mmol)。另搅拌一小时后，排放反应烧瓶。向烧瓶内加入甲醇(800ml)，搅拌大约10分钟后，排放烧瓶。反应烧瓶按下列顺序反复洗涤：DMF(3×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最后一次洗涤之后，在间歇搅拌下，向烧瓶内吹入氮气流，使MicroKANs干燥。充分干燥后，MicroKANs用于下面的反应。
4、酰化：
Figure A0080681702281
在三颈2L圆底烧瓶内装入MicroKANs[784，15mg树脂(1.7mmol/g装载量)每MicroKAN，25.5微摩尔/microKAN，20.0mmol]和二氯甲烷(800ml)。反应烧瓶配备高架搅拌器。加入N，N-二异丙基乙胺(20.9ml，120mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(195mg，1.6mmol)。大约15分钟后，加入环戊烷碳酰氯(10.6g，80.0mmol)。反应搅拌61小时，排放反应烧瓶。向反应烧瓶内加入二氯甲烷(800ml)。搅拌大约10分钟后，排放烧瓶。重复之。将来自所有酰化反应的MicroKANs随机混合在两个单独的大烧瓶内，按下列顺序反复洗涤：二氯甲烷(1×4L)、THF(2×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)、二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。
5、裂解：
将MicroKAN分入IRORI AccuCleave 96裂解站的各池内。在池内装入二氯甲烷(600ml)，然后装入TFA∶二氯甲烷混合物(1∶1，600ml)。搅拌大约四十分钟后，将反应池排放到96-池规格的2ml微量试管内。再在反应池内装入二氯甲烷(600ml)。手工搅拌后，也排放到96-池规格的2ml微量试管内。利用Savant Speedvac在真空中除去裂解鸡尾酒试剂。从裂解母板浓缩的产物用THF再生，利用Packard多探针液体处理器转移到两个子板。利用GenieVac在真空中浓缩子板。
分析：MS：m/z 493(M+).
上述方法用于制备下列本发明化合物。
5-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苄基]四唑(M.P.108-111℃)
CALC：C，59.87；H，5.96；N，13.96
FOUND：C，59.67，60.01；H，5.62，5.63；N，.13，73，13.77
5-[4-甲氧基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯基]四唑(M.P.184-87℃)
CALC：C，67.63；H，4.88；N，15.78
FOUND：C，67.18；H，5.13；N，15.40
5-[3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯基]四唑(M.P.176-177℃)
CALC：C，69.63；H，4.75；N，16.92
FOUND：C，69.58，69.64；H，5.00，4.98；N，16.66，16.63
5-[3-甲氧基-4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑(M.P.195-97℃)
CALC：C，67.63；H，4.88；N，15.77
FOUND：C，67.27；H，4.89；N，15.41
5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)-3-甲氧基苯基]四唑(M.P.189-91℃)
CALC：C，66.95；H，4.95；N，15.61
FOUND：C，66.48；H，5.14；N，14.93
5-[3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苄基]四唑(M.P.139-44℃)
CALC：C，70.53；H，5.03；N，16.45
FOUND：C，70.33，70.54；H，5.25，5.36；N，16.38，16.41
5-[4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苄基]四唑(M.P.167-71℃)
CALC：C，67.33；H，5.31；N，15.70
FOUND：C，67.54，67.67，；H，5.33，5.33；N，15.48，15.52
5-[4-甲氧基-3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲氧基)苯基]四唑(M.P.210-13℃)
CALC：C，68.33；H，4.82；N，4.90
FOUND：C，68.32；H，4.90；N，14.79
4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸(M.P.164℃(dec))
CALC：C，69.27；H，5.35；N，3.23
FOUND：C，69.53，69.65；H，5.11，5.05；N，3.21，3.12
5-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基甲基]四唑(M.P.183-85℃)
CALC：C，65.63；H，5.08；N，15.31
FOUND：C，65.77，65.52；H，4.99，5.03；N，14.92，15.03
4-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸(176℃(dec))
CALC：C，71.50；H，5.16；N，3.34
FOUND：C，71.10，71.17；H，5.27，5.33；N，3.37，3.34
4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯基乙酸(M.P.158-60℃)
CALC：C，75.17；H，5.30；N，3.51
FOUND：C，74.89；H，5.36；N，3.37
2-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基]戊酸(M.P.133-35℃)
CALC：C，73.51；H，5.95；N，3.06
FOUND：C，73.35，73.60；H，5.95，5.98；N，3.08，3.05
2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸(M.P.169-172℃)
CALC：C，72.28；H，5.10；N，3.37
FOUND：C，69.34，69.69；H，5.10，5.13；N，3.00，3.08
CALC：C，69.27；H.5.35；N.3.23(水合物)
2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]肉桂酸(M.P.175-178℃)
CALC：C，75.90；H.5.14；N.3.40
FOUND：C，73.92；H.5.20；N.3.01
CALC：C，74.27；H.5.27；N，3.33(水合物)
6-乙酰基-2-丙基-3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苯氧基乙酸(M.P.153-58℃)
CALC：C，72.13；H，5.85；N，2.90
FOUND：C，71.68，72.08；H，5.88，5.83；N，2.65，2.70
2-[2-(4-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基]丙酸(M.P.169-173℃)
CALC：C，67.32；H，4.78；N，3.02；CI，7.64
FOUND：C，65.18；H，4.90；N，2.84；CI，8.33
CALC：C，65.41；H，4，96；N，2.93；CI，7.42(水合物)
2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯基乙酸(M.P.181-83℃)
CALC：C，75.17；H，5.30；N，3.51
FOUND：C，75.12，74.96；H，5.50，5.49；N，3.16，3.16
3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸(M.P.146-51℃)
CALC：C，72.28；H.5.10；N.3.37
FOUND：C，71.82，71.80；H.5.24，5.23；N，2.98，3.00
CALC：C，71.50；H，5.16；N，3.34(水合物)
2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸(M.P.153-57℃)
CALC：C，72.28；H，5.10；N，3.37
FOUND：C，72.30，71.72；H，5.39，5.30；N，2.94，2.89
5-[2-(4-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基)苄基]四唑(M.P.159-63℃)
CALC：C，65.57；H，4.40；N，15.29
FOUND：C，64.16；H，4.72；N，14.98
CALC：C，64.30；H，4.53；N，14.99(水合物)
2-甲酯基-5-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸(M.P.187-89℃)
CALC：C，68.49；H，4.90；N，2.95
FOUND：C，66.71；H，4.96；N，2.70
CALC：C，66.59；H，5.07；N，2.87(水合物)
2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基乙酸(M.P.149-53℃)
CALC；C，72.71；H，5.40；N，3.26
FOUND：C，71.23；H，5.46；N，3.08
CALC：C，71.22；H，5.51；N，3.19(水合物)
2-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基]戊二酸(M.P.129-30℃)
CALC：C，69.00；H，5.17；N，2.87
FOUND：C，58.19；H，4.93；N，2.23
CALC：C，58.23；H，5.17；N，2.43(水合物)
2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苄基丙二酸(M.P.164-65℃)
CALC：C，70.89；H，4.08；N，3.06
FOUND：C，70.51，70.61；H，5.03，5.24；N，3.03，2.90
2-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基]戊酸(M.P.118-20℃)
CALC：C，73.51；H，5.95；N，3.06
FOUND：C，73.26；H，6.07；N，2.79
2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-6-甲基苯氧基乙酸(M.P.151-53℃)
CALC：C，72.71；H，5.40；N，3.26
FOUND：C，71.41；H，5.58；N，3.03
CALC：C，71.22；H，5.51；N，3.19(水合物)
2-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基]戊酸(M.P.85-92℃)
CALC：C，73.51；H，5.95；N，3.06
FOUND：C，71.73，71.79；H，5.96，5.91；N，3.06，2.83
CALC：C，72.09；H，6.05；N，3.00(水合物)
2-甲酯基-5-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]苯氧基乙酸(M.P.149-51℃)
CALC：C，68.49；H，4.90；N，2.95
FOUND：C，68.00，68.08；H，4.98，5.04；N，2.90，2.90
2-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基苯氧基]丙酸(M.P.161-64℃)
CALC：C，72.71；H，5.40；N，3.26
FOUND：C，70.96，71.10；H，5.51，5.58；N，3.08，3.10
CALC：C，71.22；H，5.52；N，3.19(水合物)
2-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基]戊二酸(M.P.83℃dec)
CALC：C，68.98；H，5.17；N，2.87
FOUND：C，64.10，63.75；H，4.89，4.92；N，2.64，2.69
CALC：C，63.74；H，5.63；N，2.65(水合物)
2-(3-[2-喹啉基甲氧基]苄氧基)苯氧基乙酸(M.P.153-55℃)
CALC：C，72.28；H.5.10；N.3.37
FOUND：C，71.75；H.5.14；N.3.38
CALC：C，71.50；H.5.16；N.3.34(水合物)
2-(2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-4-氯苯氧基)丙酸(M.P.196-99℃)
CALC：C，67.32；H，4.78；N，3.02
FOUND：C，67.40，67.43；H，4.89，4.94；N，3.01，3.13
2-(2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-4-氯苯氧基)丙酸(M.P.169-71℃)
CALC：C，67.32；H，4，78；N，3.02
FOUND：C，65.47；H，5.31；N，2.78
CALC：C，65.41；H，4.96；N，2.93(水合物)
2-(2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-4-氯苯氧基)戊酸(M.P.144-45℃)
CALC：C，68.36；H，5，33；N，2.85
FOUND：C，67.74，67.86；H，5.39，5.47；N，2.91，2.84
CALC：C，67.74；H，5.38；N，2.82(水合物)
2-(2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-4-氯苯氧基)戊酸(M.P.155-56℃)
CALC：C，68.36；H，5.33；N，2.85
FOUND：C，65.96；H，5.59；N，2.66
CALC：C，65.95；H，5.53；N，2.75(水合物)
2-(2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-4-氯苯氧基)戊酸(M.P.155-56℃)
CALC：C，68.36；H，5.33；N，2.85
FOUND：C，66.15；H，5.58；N，2.68
CALC：C，65.95；H，5.53；N，2.75(水合物)
2-(2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-6-氯苯氧基)戊酸(M.P.161-62℃)
CALC：C，68.36；H，5.33；N，2.85
FOUND：C，68.15；H，5.36；N，2.72
2-(2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-6-氯苯氧基)戊酸(M.P.169-70℃)
CALC：C，68.36；H，5.33；N，2.85
FOUND：C，68.10；H，5.39；N，2.72
2-(2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-6-氯苯氧基)-4-甲基戊酸(M.P.164-66℃)
CALC：C，68.84；H，5.58；N，2.77
FOUND：C，68.84；H，5.70；N，2.69
2-(2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基]-6-氯苯氧基)-4-甲基戊酸(M.P.167-69℃)
CALC：C，68.84；H，5.58；N，2.77
FOUND：C，68.78；H，5.67；N，2.68
5-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-4-甲氧基苯基]四唑(M.P.204-07℃)
CALC：C，67.63；H，4.88；N，15.78
FOUND：C，67.11；H，5.15；N，15.86
盐酸N-[3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酰基)苯磺酰胺(M.P.dec.88℃)
CALC：C，62.99；H，4.60；N，4.74
FOUND：C，63.88；H，5.13；N，4.80
5-羧基-2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基甲基)苯氧基乙酸(M.P.226-28℃)
CALC：C，61.90；H，5.18；N，2.77
FOUND：C，61.62；H，5.11；N，2.67
5-[3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑(M.P.204-05℃)
CALC：C，67.67；H，5.14；N，15.87
FOUND：C，67.63；H，4.88；N，15.78
5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)四唑(M.P.233-36℃)
CALC：C，69.58；H，4.73；N，16.91
FOUND：C，69.59；H，4.89；N，16.91
Figure A0080681702361
Figure A0080681702391
Figure A0080681702401
Figure A0080681702411
Figure A0080681702421
Figure A0080681702431
Figure A0080681702441
利用上述实施例的组合，可以制备各种本发明范围内的各种化合物。
按照文献所述试验，根据本发明的化合物表现显著的药理学活性，这些试验结果据信与人和其他哺乳动物的药理学活性有相互关系。下列药理学试验结果是本发明化合物的典型特征。
本发明化合物具有有效的作为PPAR配体受体结合剂的活性，具有抗糖尿病、抗脂血症、抗高血压和抗动脉硬化活性，预期对糖尿病、肥胖和其他有关疾病的治疗也是有效的。
hPPARα结合测定
本发明化合物作为PPARα调制剂的活性可以在若干有关体外与体内临床前测定法中加以检查，例如利用一种已知的PPARα调制剂进行标记，例如[3H]-GW2331(2-(4-[2-(3-[2，4-二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸)(S.Kliewer等《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)94(1997))。
人过氧化物酶体增殖子活化受体α配体结合域(hPPARα-LBD)：
关于PPARα的结合测定法可以按下列操作进行：将编码公认的人PPARα配体结合域(氨基酸167-468)的cDNA(Sher，T.，Yi，H.-F.，McBride，O.W. & Gonzalez，F.J.(1993)《生物化学》(Biochemistry)32，5598-5604)用PCR(聚合酶链反应)扩增，符合读框地插入pGEX-2T质粒(Pharmacia)的BamHI位点内。如S.Kliewer等《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)94(1997)，4318-4323所述，在大肠杆菌BL21(DE3)pLysS细胞内过度表达GST-hPPARα融合蛋白或单独的谷胱甘肽S-转移酶(GST)的可溶性部分，从细菌提取物中纯化。
凝胶过滤测定：在含有或不含5ml 10mM供试化合物的结合缓冲液中，将30ml 90nM GST-hPPARα-LBD与20ml 50nM3H-GW2331混合，缓冲液另外含有10mM Tris、50mM KCl、0.05％Tween 20和10mMDTT。在室温下，将反应混合物在96-孔平皿内恒温2小时。然后在96-孔凝胶过滤块(EdgeBioSystems)上加载50ml反应混合物(按照制造商的指导)。将过滤块放置在清洁的96-孔平皿顶部，在1500rpm下离心2分钟。弃去过滤块。向96-孔平皿的每孔内加入100ml闪烁流体。平衡过夜后，在Microbeta计数器(Wallac.)内计数平皿。
同源性闪烁亲近结合测定：关于Scarchard分析，在结合缓冲液中，将涂有谷胱甘肽的SPA珠粒(1.5mg/ml)(Amersham)与GST-hPPARα-LBD(10mg/ml)混合。在搅拌下，所得浆液在室温下恒温15分钟。然后向30ml含有不同量3H-GW2331(10～500nM)的结合缓冲液中加入20ml浆液。在100mM GW2331的存在下测定非特异性结合。关于竞争结合测定，向30ml含有75nM 3H-GW2331和0.03-20mM供试化合物的结合缓冲液中加入20ml浆液。关于对照实验，将涂有谷胱甘肽的SPA珠粒(1.5mg/ml)涂以GST蛋白(10mg/ml)。将20ml浆液与30ml含有或不含10mM GW2331的75nM 3H-GW2331混合。上述实验均在96-孔平皿中进行。密封含有反应混合物的平皿，平衡2小时，在Microbeta计数器(Wallac.)内计数。
hPPARγ结合测定
本发明化合物作为PPARγ调制剂的活性可以在若干有关体外与体内临床前测定法中加以检查，例如利用一种已知的PPARγ调制剂进行标记，例如[3H]-BRL 49853(Lehman L.J.等《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)270，12953-12956；Lehman L.J.等《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)272，3406-3410(1997)，和Nichols，J.S.等《分析生物化学》(Analytical Biochemistry)257，112-119(1998))。
人过氧化物酶体增殖子活化受体γ配体结合域(hPPARγ-LBD)
关于PPARα的结合测定法可以按下列操作进行：将编码公认的人PPARγ配体结合域的cDNA(氨基酸176-477)(Green，M.E.等《基因表达》(Gene expression)281-299(1995))用PCR(聚合酶链反应)扩增，符合读框地插入pGEX-2T质粒(Pharmacia)的BamHI位点内。在大肠杆菌BL21(DE3)pLysS细胞内过度表达GST-hPPARγ融合蛋白或单独的谷胱甘肽S-转移酶(GST)的可溶性部分，从细菌提取物中纯化。
结合测定：将融合蛋白GST-PPARγ-LBD的PBS溶液(5mg/100ml/孔)在涂有谷胱甘肽的96孔平皿中恒温4小时。然后弃去未结合的蛋白质，平皿用洗涤缓冲液(10mM Tris、50mM KCl和0.05％Tween-20)洗涤两次。然后加入100ml含有60nM 3H-BRL-49853与10mM供试化合物(10ml 0.1mM化合物，来自每孔幼稚平皿)的结合缓冲液(10mMTris、50mM KCl和10mM DTT)的反应混合物，在室温下恒温2.5小时。弃去反应混合物，平皿用洗涤缓冲液洗涤两次。向每孔内加入100ml闪烁流体，在β-计数器上计数平皿。
hPPARδ结合测定
本发明化合物作为PPARδ调制剂的活性可以在若干有关体外与体内临床前期测定中加以检查(参见WO 97/28149；Brown P.等《化学与生物学》(Chemistry & Biology)4，909-18，(1997))，例如利用一种已知的PPARδ调制剂进行标记，例如[3H2]GW2433或[3H2]化合物X
                         化合物X
hPPARδ结合测定包括下列步骤：
(a)制备多试验样本：在4℃下，将单独的受体hPPARδ试样与供试化合物在含有5-10％COS-1细胞质溶解产物与2.5nM经过标记的[3H]化合物X(17Ci/mmol)的TEGM中恒温最少12小时，优选为约16小时，其中每种试验样本中的供试化合物浓度都是不同的；并在不含供试化合物的相同条件下将另一单独的受体hPPARδ试样恒温，制备对照样本；然后
(b)在保持样本为4℃的条件下，向每份样本中加入涂有葡聚糖/明胶的木炭，并至少经过10分钟，除去未结合的配体；然后
(c)使每份来自步骤(b)的供试样本和对照样本在4℃下离心，直至木炭形成粒状沉淀；然后
(d)在液体闪烁计数器中计数每份来自步骤(c)的供试样本与对照样本的一部分上清液，分析结果，以测定供试化合物的IC50。
在hPPARδ结合测定中，为了测定IC50，关于单一供试化合物的不同浓度优选地制备至少四份供试样本。
根据本发明有用的化合物可以以各种适合于选定给药途径的剂型对患者给药，也就是口服或肠胃外给药。在这一点上，肠胃外给药包括下列给药途径：静脉内、肌内、皮下、眼内、滑膜腔内；透过上皮，包括透皮、眼、舌下和颊部；局部方式，包括眼、皮肤、眼、经由吹入剂和气雾剂和直肠系统的直肠和鼻吸入给药。
活性化合物例如可以与惰性稀释剂或可同化的食用载体一起口服给药，或者它可以被包封在硬壳或软壳胶囊内，或者它可以被压制成片，或者它可以直接与食物结合。关于口服治疗性给药，活性化合物可以与赋形剂结合，采用可摄取的片剂、颊用片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等剂型。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分率当然可以是不同的，适宜为约2％至约6％，以重量单位计。活性化合物在该治疗学上有用的组合物中的量是这样的，以便获得适合的剂量。优选的根据本发明的组合物或制剂在制成后，口服剂量单位形式含有约50至约300mg的活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有下列成分：粘合剂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；矫味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的原料以外，它还可以含有液体载体。还可以存在各种其他原料，用于包衣或改变剂量单位的物理形状。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或二者包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯与丙酯作为防腐剂、染剂和樱桃或橙味剂作为矫味剂。当然，用于制备任何剂量单位形式的所有原料都应当是药学纯的，在所采用的量下基本上是无毒的。另外，活性化合物可以制成缓释制剂。
活性化合物也可以通过肠胃外或腹膜内方式给药。作为游离碱或药理学上可接受的盐的活性化合物可以制成水溶液，适当时与一种表面活性剂混合，例如羟丙基纤维素。也可以制成在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中的分散系。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射的药物剂型包括无菌水溶液或分散系，和适合于临时制备无菌注射溶液或分散系的无菌粉末。无论如何，剂型都必须是无菌的，也必须是流体，并达到易于注射的程度。它在制造和贮存条件下可以是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们适合的混合物和植物油。利用包衣可以保持适当的流动性，例如卵磷脂，在分散系的情况下保持所需粒径，也可以利用表面活性剂。各种抗细菌与抗真菌剂可以防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很多情况下，包括等渗剂将是优选的，例如糖或氯化钠。延长可注射的药物组合物吸收的成分例如一硬脂酸铝和明胶。
无菌的可注射溶液是这样制备的，将活性化合物结合在所需量的适当溶剂中，溶剂中酌情含有上文列举的各种其他成分成分，然后无菌过滤。一般地，分散系是这样制备的，将各种无菌的活性成分结合在无菌的赋形剂中，后者含有基本的分散介质和上文列举的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥工艺，从预先无菌过滤的溶液中得到活性成分加任意另外的所需成分。
根据本发明有用的治疗性化合物在对患者给药时可以单独进行，或者可以结合上述药学上可接受的载体，二者比例由化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径和标准的药学实践来决定。
医师将确定该治疗剂最适合预防或治疗的剂量，它将因给药方式和所选择的特定化合物而异，也将因接受治疗的特定患者而异。一般希望治疗从小剂量开始，并少量递增，直至在一定环境下达到最佳效果。治疗剂量一般将从0.1至100mM/天，或者从约0.1mg至约50mg/kg体重每天，或10mg至约50mg/kg体重每天，或者更优选为30mg至约50mg/kg体重每天，以及更高，不过可以分若干不同的剂量单位给药。口服给药要求的剂量更高。
为了获得所需治疗效果，根据本发明有用的化合物在必要时可以频繁给药。有些患者可能对更高或更低的剂量迅速作出反应，可以找到更弱的充分维持剂量。关于其他患者，根据每名特定患者的生理需求，可能需要按每日1至4次的频率长期治疗。一般地，活性产物可以每日口服给药1至4次。不言而喻，关于其他患者，需要嘱咐每日给药不超过一或两次。
本领域技术人员将易于领会到，本发明充分适应于实现发明的目的，获得所述的目标和优点，及其所固有的那些。这里描述的化合物、组合物和方法是优选实施方式的代表，或者目的在于示范，无意限制本发明的范围。

Claims (88)

1、式I化合物：其中：
Figure A0080681700022
独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；
A是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR13-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R15)-、-N(R14)C(O)N(R15)-、-C(R14)＝N-、化学键、
Figure A0080681700023
B是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17-、化学键、亚乙炔基、-C(O)-、-N(R18)C(O)-或-C(O)NR18-；
D是-O-、-S-、-NR19-、化学键、亚乙炔基、-N(R20)C(O)-、-C(O)-或-C(O)N(R20)-；
E是化学键或亚乙基；
a是0-4；
b是0-4；
c是0-4；
d是0-5；
e是0-4；
f是0-6；
g是1-4；
h是1-4；
R1、R3、R5、R7、R9和R11独立地是氢、卤素、烷基、羧基、烷氧羰基或芳烷基；
R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地是-(CH2)q-X；
q是0-3；
X是氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、羧基、烷氧羰基、四唑基、酰基、酰基HNSO2-、-SR23、Y1Y2N-或Y3Y4NCO-；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Y1和Y2之一是氢或烷基，Y1和Y2的另一个是酰基或芳酰基；和
Y3和Y4独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；
Z是R21O2C-、R21OC-、环酰亚胺、-CN、R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2NCO-、R21O-2，4-噻唑烷二酮基或四唑基；和
R19和R21独立地是氢、烷基、芳基、环烷基或芳烷基；
R13、R17、R19和R23独立地是R22OC-、R22NHOC-、氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基；
R14、R15、R16、R18和R20独立地是氢、烷基、芳烷基、羰基或烷氧羰基；
或者R14和R15与它们所连接的碳和氮原子一起构成5或6元氮杂环基；或者
若a是2-4，则连位R1原子团与该R1原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若b是2-4，则连位R3原子团与该R3原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若c是2-4，则连位R5原子团与该R5原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若d是2-5，则连位R7原子团与该R7原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若e是2-4，则连位R9原子团与该R9原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若f是2-6，则连位R11原子团与该R11原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；和
R22是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基；或者
其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物。
2、根据权利要求1的化合物，其中 是可选被取代的芳基、可选被取代的氮杂芳基或可选被取代的稠合芳基杂环烯基；
Figure A0080681700042
是可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基或可选被取代的稠合芳基杂环烯基；
Figure A0080681700043
是可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的稠合芳基杂环烷基或可选被取代的稠合芳基杂环烯基。
3、根据权利要求1的化合物，其中a＝1或2；R1和R2是氢；A是化学键；b＝0。
4、根据权利要求1的化合物，其中a＝0；A是
Figure A0080681700044
；R15和R16是氢；g是1、2或3；b＝0。
5、根据权利要求1的化合物，其中a＝0；A是-NR13-；b＝1；R3和R4是氢。
6、根据权利要求1的化合物，其中a＝2；连位R1原子团与R1原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；R2是氢；A是化学键；b＝0。
7、根据权利要求1的化合物，其中a＝1、2或3；R1和R2是氢；A是-O-；b＝0。
8、根据权利要求1的化合物，其中a＝1；R1、R2、R3和R4是氢；A是-O-；b＝1。
9、根据权利要求1的化合物，其中c＝1或2；R5和R6是氢或烷基；B是化学键；d＝0。
10、根据权利要求1的化合物，其中c＝2；连位R5原子团与R5原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；R6是氢；B是化学键；d＝0。
11、根据权利要求1的化合物，其中c＝0或1；R5和R6是氢；B是-O-；d＝0或1。
12、根据权利要求1的化合物，其中c＝0；B是-C(O)-或-S(O)2-；d＝1；R7和R8独立地是氢或烷基。
13、根据权利要求1的化合物，其中e＝0；f＝0；D和E是化学键；Z是R21O2SHNCO-；R21是苯基。
14、根据权利要求1的化合物，其中e＝0；f＝0或1；D和E是化学键；Z是四唑基、NH2CO-或-CO2R21；R21是氢或低级烷基。
15、根据权利要求1的化合物，其中e＝0；f＝0或1；D是-O-或化学键；E是化学键；Z是四唑基、NH2CO-或-CO2R21；R21是氢或低级烷基。
16、根据权利要求1的化合物，其中e＝0；f＝1；D是-O-或化学键；E是化学键；R11和R12是氢或烷基；Z是四唑基、NH2CO-或-CO2R21；R21是氢或低级烷基。
17、根据权利要求1的化合物，其中e＝2，那么连位R9原子团与R9原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；f＝0；D和E是化学键；Z是-CO2R21；R21是氢。
18、根据权利要求1的化合物，其中e＝0；f＝3；D是-O-；E是化学键；R11和R12是氢或烷基，或者至少一个R11是羧基或烷氧羰基；Z是四唑基或-CO2R21；R21是氢或低级烷基。
19、根据权利要求1的化合物，其中e＝0；f＝1、2或3；D是-C(O)-；E是化学键；R11和R12是氢或烷基；Z是四唑基或-CO2R21；R21是氢或低级烷基。
20、根据权利要求1的化合物，其中
Figure A0080681700061
是可选被取代的喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、N-烷基喹啉-4-酮基、喹唑啉-4-酮基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或萘基，其中取代基是如本文所定义的环系取代基，更优选为选自下组的取代基：苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、环烷基、低级烷基、支链烷基、氟、氯、烷氧基、芳烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
21、根据权利要求1的化合物，其中
Figure A0080681700062
是未取代的喹啉-2-基、3-取代的喹啉-2-基、4-取代的喹啉-2-基、6-取代的喹啉-2-基或7-取代的喹啉-2-基；未取代的喹喔啉-2-基、3-取代的喹喔啉-2-基、6-取代的喹喔啉-2-基或3，6-二取代的喹喔啉-2-基；未取代的喹唑啉-2-基、4-取代的喹唑啉-2-基或6-取代的喹唑啉-2-基；未取代的异喹啉-3-基、6-取代的异喹啉-3-基或7-取代的异喹啉-3-基；3-取代的喹唑啉-4-酮-2-基；N-取代的喹啉-4-酮-2-基；2-取代的噁唑-4-基或2，5-二取代的-噁唑-4-基；4-取代的噁唑-2-基或4，5-二取代的噁唑-2-基；2-取代的噻唑-4-基或2，5-二取代的噻唑-4-基；4-取代的噻唑-2-基或4，5-二取代的噻唑-2-基；5-取代的[1，2，4]噁二唑-3-基；3-取代的[1，2，4]噁二唑-5-基；5-取代的咪唑-2-基或3，5-二取代的咪唑-2-基；2-取代的咪唑-5-基或2，3-二取代的咪唑-5-基；3-取代的异噁唑-5-基；5-取代的异噁唑-3-基；5-取代的[1，2，4]噻二唑-3-基；3-取代的[1，2，4]-噻二唑-5-基；2-取代的[1，3，4]-噻二唑-5-基；2-取代的[1，3，4]-噁二唑-5-基；1-取代的吡唑-3-基；3-取代的吡唑-5-基；3-取代的[1，2，4]-三唑-5-基；1-取代的[1，2，4]-三唑-3-基；3-取代的吡啶-2-基、5-取代的吡啶-2-基、6-取代的吡啶-2-基或3，5-二取代的吡啶-2-基；3-取代的吡嗪-2-基、5-取代的吡嗪-2-基、6-取代的吡嗪-2-基或3，5-二取代的-吡嗪-2-基；5-取代的嘧啶-2-基或6-取代的嘧啶-2-基；6-取代的哒嗪-3-基或4，6-二取代的哒嗪-3-基；未取代的萘-2-基、3-取代的萘-2-基、4-取代的萘-2-基、6-取代的萘-2-基或7-取代的萘-2-基；2-取代的苯基、4-取代的苯基或2，4-二取代的苯基；未取代的苯并噻唑-2-基或5-取代的苯并噻唑-2-基；未取代的苯并噁唑-2-基或5-取代的苯并噁唑-2-基；未取代的苯并咪唑-2-基或5-取代的苯并咪唑-2-基；未取代的噻吩-2-基、3-取代的噻吩-2-基、6-取代的噻吩-2-基或3，6-二取代的噻吩-2-基；未取代的苯并呋喃-2-基、3-取代的苯并呋喃-2-基、6-取代的苯并呋喃-2-基或3，6-二取代的苯并呋喃-2-基；3-取代的苯并呋喃-6-基或3，7-二取代的苯并呋喃-6-基，其中取代基是环系取代基。
22、根据权利要求21的化合物，其中
Figure A0080681700071
是被取代基取代的，取代基选自由苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、环烷基、低级烷基、支链烷基、氟、氯、烷氧基、芳烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组。
23、根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是H；a＝1；A是-O-；b＝0。
24、根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是H；a＝2；A是-O-；b＝0。
25、根据权利要求1的化合物，其中a＝0；A是-O-或-NR13-；R13是氢或烷基；R3和R4都独立地是氢；b＝1。
26、根据权利要求1的化合物，其中a＝0；A是-O-或-NR13-；R13是氢或烷基；R3和R4都独立地是氢；b＝1； 是3-取代的喹啉-2-基、4-取代的喹啉-2-基、6-取代的喹啉-2-基、7-取代的喹啉-2-基、未取代的喹喔啉-2-基、3-取代的喹喔啉-2-基、6-取代的喹喔啉-2-基、3，6-二取代的喹喔啉-2-基、未取代的喹唑啉-2-基、4-取代的喹唑啉-2-基、6-取代的喹唑啉-2-基、未取代的异喹啉-3-基、6-取代的异喹啉-3-基、7-取代的异喹啉-3-基、4-取代的噁唑-2-基、4，5-二取代的-噁唑-2-基、4-取代的噻唑-2-基、4，5-二取代的-噻唑-2-基、5-取代的咪唑-2-基、3，5-二取代的咪唑-2-基、1-取代的吡唑-3-基、3-取代的吡唑-5-基、3-取代的吡啶-2-基、5-取代的吡啶-2-基、6-取代的吡啶-2-基或3，5-二取代的吡啶-2-基、3-取代的吡嗪-2-基、5-取代的吡嗪-2-基、6-取代的吡嗪-2-基、3，5-二取代的吡嗪-2-基、5-取代的嘧啶-2-基、6-取代的嘧啶-2-基、6-取代的哒嗪-3-基、4，6-二取代的哒嗪-3-基、未取代的苯并噻唑-2-基、5-取代的苯并噻唑-2-基、未取代的苯并噁唑-2-基、5-取代的苯并噁唑-2-基、未取代的苯并咪唑-2-基、5-取代的苯并咪唑-2-基、3-取代的苯并呋喃-6-基或3，7-二取代的苯并呋喃-6-基。
27、式(Ia)化合物：
Figure A0080681700081
其中：
Figure A0080681700091
独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；
A是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR13-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R15)-、-N(R14)C(O)N(R15)-、-C(R14)＝N-、化学键、
B是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17-、化学键、亚乙炔基、-C(O)-、-N(R18)C(O)-或-C(O)NR18-；
D是-O-、-S-、-NR19-、化学键、亚乙炔基、-N(R20)C(O)-、-C(O)-或-C(O)N(R20)-；
E是化学键或亚乙基；
a是0-4；
b是0-4；
c是0-4；
d是0-5；
e是0-4；
f是0-6；
g是1-4；
h是1-4；
R1、R3、R5、R7、R9和R11独立地是氢、卤素、烷基、羧基、烷氧羰基或芳烷基；
R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地是-(CH2)q-X；
q是0-3；
X是氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、羧基、烷氧羰基、四唑基、酰基、酰基HNSO2-、-SR23、Y1Y2N-或Y3Y4NCO-；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Y1和Y2之一是氢或烷基，Y1和Y2的另一个是酰基或芳酰基；
Y3和Y4独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；
Z是R21O2C-、R21OC-、环酰亚胺、-CN、R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2NCO-、R21O-2，4-噻唑烷二酮基或四唑基；
R’和R”是环系取代基；
R19和R21独立地是氢、烷基、芳基、环烷基或芳烷基；
R13、R17、R19和R23独立地是R22OC-、R22NHOC-、氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基；
R14、R15、R16、R18和R20独立地是氢、烷基、芳烷基、羰基或烷氧羰基；
或者R14和R15与它们所连接的碳和氮原子一起构成5或6元氮杂环基；或者
若a是2-4，则连位R1原子团与该R1原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若b是2-4，则连位R3原子团与该R3原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若c是2-4，则连位R5原子团与该R5原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若d是2-5，则连位R7原子团与该R7原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若e是2-4，则连位R9原子团与该R9原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；或者
若f是2-6，则连位R11原子团与该R11原子团所连接的碳原子一起构成亚乙基；和
R22是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂芳烷基或芳烷基；或者
其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物。
28、根据权利要求27的化合物，其中独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；
c+d＝1或2；
B是-O-；
R5、R6、R7、R8独立地是氢；
e＝0；
f＝0；
D和E是化学键；
Z是R21O2C-、R21OC-、环酰亚胺、-CN、R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2NCO-、R21O-2，4-噻唑烷二酮基或四唑基；
R’是低级烷基、卤素、烷氧基、芳氧基或芳烷基；和
R”是低级烷基或卤素。
29、根据权利要求27的化合物，其中独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；
c+d＝1或2；
B是-O-；
R5、R6、R7、R8独立地是氢；e＝0；f＝0；D和E是化学键；Z是-CO2H；R’是低级烷基、卤素、烷氧基、芳氧基或芳烷基；和R”是低级烷基或卤素。
30、根据权利要求27的化合物，其中a＝0-2；b＝0-1；A是-O-或-NR13-；c+d＝1或2；B是-O-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢；R13是氢、R22OC-或烷基；e＝0；f＝0；D和E是化学键；Z是-CO2H；R’是低级烷基、卤素、烷氧基、芳氧基或芳烷基；和R”是低级烷基或卤素。
31、根据权利要求27的化合物，其中a＝1或2；A是-O-；b＝0；R1、R2、R7和R8独立地是氢；
Figure A0080681700121
是可选被取代的苯基；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢、卤素或苄氧基；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。
32、根据权利要求27的化合物，其中a＝1或2；A是-O-；b＝0；R1、R2、R5和R6独立地是氢；
Figure A0080681700131
是可选被取代的苯基；c＝1；B是-O-；d＝0；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢、卤素或苄氧基；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。
33、根据权利要求27的化合物，其中a＝1或2；A是-O-；b＝0；R1、R2、R7、R8、R11和R12独立地是氢；
Figure A0080681700141
是可选被取代的苯基；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝1；D和E是化学键；R’是卤素；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。
34、根据权利要求27的化合物，其中a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0-1；B是-O-；d＝0或1，其中c+d＝1或2；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢、芳烷氧基或卤素；R”是低级烷基，优选为甲基；Z是-CO2H。
35、根据权利要求27的化合物，其中a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是-CO2H。
36、根据权利要求27的化合物，其中是芳基或杂芳基；a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是-CO2H。
37、根据权利要求27的化合物，其中是可选被取代的氮杂芳基；
Figure A0080681700153
是可选被取代的苯基；a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是CO2H。
38、根据权利要求27的化合物，其中
Figure A0080681700161
是可选被取代的喹啉基或5-元杂芳基，其中该杂芳基被可选被取代的苯基或可选被取代的环己基取代；
Figure A0080681700162
是可选被取代的苯基；a＝1；A是-O-；b＝0；c＝0；B是-O-；d＝1；e＝0；f＝0；D和E是化学键；R’是氢；R”是低级烷基；Z是CO2H。
39、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700181
Figure A0080681700191
Figure A0080681700201
Figure A0080681700221
Figure A0080681700231
Figure A0080681700241
Figure A0080681700251
Figure A0080681700271
Figure A0080681700281
Figure A0080681700301
40、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700321
Figure A0080681700341
41、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700352
Figure A0080681700361
42、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700362
43、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700371
44、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700372
45、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700373
46、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700374
47、根据权利要求1的化合物，选自下组：
Figure A0080681700375
48、根据权利要求1的下式化合物：
Figure A0080681700381
49、药物组合物，包含药学上可接受的量的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
50、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPAR配体结合活性的根据权利要求1的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
51、根据权利要求50的方法，其中该疾病与生理学上有害的血液胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯水平有关。
52、根据权利要求51的方法，其中该生理机能紊乱是血糖过多。
53、根据权利要求52的方法，其中该血糖过多是糖尿病。
54、根据权利要求52的方法，其中该血糖过多是II型糖尿病。
55、根据权利要求51的方法，其中该生理机能紊乱是胰岛素分泌过多。
56、根据权利要求55的方法，其中该胰岛素分泌过多是X综合征。
57、根据权利要求51的方法，其中该生理机能紊乱是胰岛素抗性。
58、根据权利要求51的方法，其中该生理机能紊乱是心血管疾病。
59、根据权利要求58的方法，其中该心血管疾病是动脉粥样硬化。
60、根据权利要求51的方法，其中该生理机能紊乱是血脂过多。
61、根据权利要求51的方法，其中该生理机能紊乱是高血压。
62、根据权利要求51的方法，其中该生理机能紊乱是进食机能紊乱。
63、根据权利要求50的方法，其中该介导作用是激动性的。
64、根据权利要求50的方法，其中该介导作用是拮抗性的。
65、介导PPAR-γ受体活性的方法，包括使所述PPAR-γ受体与根据权利要求1的化合物接触。
66、药物组合物，包含药学上可接受的量的根据权利要求27的化合物和药学上可接受的载体。
67、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPAR配体结合活性的根据权利要求27的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药。
68、根据权利要求67的方法，其中该疾病与生理学上有害的血液胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯水平有关。
69、根据权利要求67的方法，其中该生理机能紊乱是血糖过多。
70、根据权利要求69的方法，其中该血糖过多是糖尿病。
71、根据权利要求69的方法，其中该血糖过多是II型糖尿病。
72、根据权利要求67的方法，其中该生理机能紊乱是胰岛素分泌过多。
73、根据权利要求72的方法，其中该胰岛素分泌过多是X综合征。
74、根据权利要求67的方法，其中该生理机能紊乱是胰岛素抗性。
75、根据权利要求67的方法，其中该生理机能紊乱是心血管疾病。
76、根据权利要求75的方法，其中该心血管疾病是动脉粥样硬化。
77、根据权利要求67的方法，其中该生理机能紊乱是血脂过多。
78、根据权利要求67的方法，其中该生理机能紊乱是高血压。
79、根据权利要求67的方法，其中该生理机能紊乱是进食机能紊乱。
80、根据权利要求67的方法，其中该介导作用是激动性的。
81、根据权利要求67的方法，其中该介导作用是拮抗性的。
82、介导PPAR受体活性的方法，包括使所述PPAR受体与根据权利要求27的化合物接触。
83、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPARα与PPARγ配体结合活性的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药，其中所述化合物是下式化合物：
Figure A0080681700401
84、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPARα配体结合活性的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药，其中所述化合物选自下组
Figure A0080681700402
85、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPARδ配体结合活性的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药，其中所述化合物是下式化合物：
Figure A0080681700403
86、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPARα与PPARδ配体结合活性的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药，其中所述化合物选自下组：
Figure A0080681700411
87、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPARδ与PPARγ配体结合活性的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药，其中所述化合物选自下组：
Figure A0080681700412
88、治疗患有生理机能紊乱的患者的方法，该机能紊乱能够被具有PPARγ配体结合活性的化合物调制，该方法包括将药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐对患者给药，其中所述化合物选自下组：
Figure A0080681700413
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100378065C (zh) * 2003-03-25 2008-04-02 塞诺菲-安万特德国有限公司 2-氯甲基-6-甲基苯甲酸酯的合成
CN100398105C (zh) * 2003-02-27 2008-07-02 塞诺菲-安万特德国有限公司 含有酸性、主要是杂环基团的1,3-取代的环烷基衍生物,其相应的产生方法以及所述衍生物的制药用途
CN102639494A (zh) * 2009-10-09 2012-08-15 扎夫根公司 砜化合物及其制备和使用方法
CN101381302B (zh) * 2007-09-07 2013-04-03 上海睿智化学研究有限公司 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
TWI260321B (en) 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
IL151517A0 (en) * 2000-03-09 2003-04-10 Aventis Pharma Gmbh Therapeutic uses of ppar mediators
JP2001261654A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2002215218A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Isoxazole derivatives
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002053547A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants
WO2002064632A2 (en) * 2001-02-01 2002-08-22 Smithkline Beecham Corporation Crystallized ppar$g(a) ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7253178B2 (en) 2001-03-28 2007-08-07 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acids
JP4549021B2 (ja) 2001-03-30 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゼン化合物およびその塩
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US20030092736A1 (en) * 2001-05-30 2003-05-15 Cheng Peter T. Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002098840A1 (fr) * 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
ES2290318T3 (es) 2001-06-20 2008-02-16 Wyeth Derivados sustituidos de acido indolico como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1).
US20110065129A1 (en) 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
AR036237A1 (es) 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
DE60131967D1 (de) * 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JP4436129B2 (ja) 2001-08-31 2010-03-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジアリールシクロアルキル誘導体、その製造法及びｐｐａｒ−活性剤としてのその使用
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
WO2003099793A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT1517883E (pt) 2002-06-20 2008-04-21 Astrazeneca Ab Derivados do ácido benzóico substituído na posição orto para o tratamento de resistência à insulina
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2003281040A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Biaryl derivatives
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
CN1304371C (zh) 2002-07-12 2007-03-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 杂环取代的苯甲酰脲、其药物和制备药物的用途
DE60332738D1 (de) * 2002-07-30 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
US7368578B2 (en) 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
ATE331709T1 (de) 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
ES2314289T3 (es) 2002-12-10 2009-03-16 Wyeth Derivados del acido 1h-indol-3-il glioxilico sustituidos con arilo, ariloxi y alquloxi como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1(pai-1).
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
EP1585726A1 (en) 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7196114B2 (en) 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308350B4 (de) * 2003-02-27 2006-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten
DE10308354A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US6989462B2 (en) 2003-03-25 2006-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
EP1648867B1 (en) 2003-07-17 2013-09-04 Plexxikon Inc. Ppar active compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
CA2534298C (en) * 2003-08-01 2013-12-31 Nobex Corporation Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10335450A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Ag Indolin-Sulfanilsäureamide
US20100267778A1 (en) * 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
ES2441206T3 (es) 2003-09-03 2014-02-03 Raqualia Pharma Inc. Compuestos de fenil o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2
MXPA06003055A (es) 2003-09-17 2006-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos.
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
BRPI0416106A (pt) 2003-10-31 2007-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv ácidos 4 -((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
CA2547430A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
US7238835B2 (en) 2003-12-22 2007-07-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of substituted 2-(phenoxymethyl) benzoic acids
DE10360525B3 (de) * 2003-12-22 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-(Phenoxymethyl)-benzoesäuren
WO2005063729A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
ES2433466T3 (es) 2004-02-27 2013-12-11 Amgen, Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
KR101266587B1 (ko) * 2004-07-02 2013-05-22 상꾜 가부시키가이샤 조직 인자 생성 억제제
MX2007001634A (es) 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
DE102004039509B4 (de) 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2007106868A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Оксазол-нафтиловые кислоты и их применение в качестве модуляторов ингибитора активатора плазминогена-1 (pai) для лечения тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний
EP1814877B1 (en) * 2004-10-18 2009-03-11 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted alkanes as flap inhibitors
RU2007115900A (ru) 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
EP1829863A4 (en) * 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US20090036489A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-05 Masahiro Nomura Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1919866A2 (en) 2005-08-17 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted indoles and use thereof
JP2009507846A (ja) * 2005-09-07 2009-02-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
AU2006299091A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
DK2248812T5 (da) 2006-06-27 2015-01-26 Takeda Pharmaceutical Kondenserede cykliske forbindelser som GPR40-receptormodulatorer
KR20090075827A (ko) * 2006-09-21 2009-07-09 피라말 라이프 사이언시스 리미티드 인슐린 저항 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환용 피리딘 유도체
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
CN101790512A (zh) * 2007-03-08 2010-07-28 阿尔比里奥公司 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途
BRPI0701664A2 (pt) * 2007-05-28 2009-01-13 Fundacao Universidade Fed De Sco Carlos 4-quinolinonas e quinolinas, processo de preparaÇço, formulaÇÕes farmacÊuticas e uso das mesmas
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20090163481A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Murphy Brian J Ppar-delta ligands and methods of their use
CA2707492A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
AU2009210446C1 (en) 2008-02-01 2013-01-10 Brickell Biotech, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8242145B2 (en) * 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
US20110190227A1 (en) * 2008-07-03 2011-08-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US8865746B2 (en) 2008-07-18 2014-10-21 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
BRPI1011247A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de isoquinolina, quinolina e quinazolina como inibidores de sinalização de hedgehog
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
SG10201404662YA (en) * 2009-08-05 2014-10-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2482823A2 (en) 2009-10-02 2012-08-08 Sanofi Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
SG182398A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
CN102791699B (zh) 2010-01-08 2016-04-06 扎夫根公司 烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
ES2525581T3 (es) 2010-07-12 2014-12-26 Pfizer Limited Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593431B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
ES2532357T3 (es) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
MX2013000836A (es) 2010-07-22 2013-09-26 Zafgen Inc Compuestos triciclicos y metodos para elaborar y usar los mismos.
NZ610569A (en) 2010-11-09 2015-06-26 Zafgen Inc Crystalline solids of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
BR112013013411A2 (pt) 2010-11-29 2016-09-13 Zafgen Inc tratamento de obesidade usando administração não diária de 6-0-(4-dimetilaminoetxi) cinamoil fumagilol
JP5989660B2 (ja) 2010-12-07 2016-09-07 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用
CA2822017C (en) 2010-12-23 2015-04-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
KR20140006888A (ko) 2011-01-26 2014-01-16 자프겐 인크. 테트라졸화합물, 그리고, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용하는 방법
ME02502B (me) 2011-02-08 2017-02-20 Pfizer Modulator glukagonskog receptora
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
MX342257B (es) 2011-03-08 2016-09-21 Zafgen Inc Derivados y análogos de oxaspiro [2.5] octano.
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
CN103764652B (zh) 2011-05-06 2016-03-23 扎夫根股份有限公司 三环吡唑磺酰胺化合物及其制备和使用方法
JP5941981B2 (ja) 2011-05-06 2016-06-29 ザフゲン，インコーポレイテッド 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法
WO2012154676A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
RU2013157388A (ru) 2011-07-22 2015-08-27 Пфайзер Инк. Хинолинильные модуляторы глюкагонового рецептора
EP2744807A4 (en) 2011-08-15 2015-03-04 Intermune Inc COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
WO2013109735A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
EP2804866B1 (en) 2012-01-18 2016-11-16 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
MX2014013525A (es) 2012-05-07 2015-10-22 Zafgen Inc Sal polimorfica de la sal de oxalato de 6-o-(4-dimetilaminoetoxi)c inamoil fumagilol y metodos para elaborarla y utilizarla.
BR112014028041A2 (pt) 2012-05-08 2017-06-27 Zafgen Inc tratamento de obesidade hipotalâmica com inibidores de metap2
CN104364251B (zh) 2012-05-09 2017-02-22 扎夫根股份有限公司 烟曲霉醇型化合物及其制备和使用方法
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
EP2925737B1 (en) 2012-11-05 2017-06-14 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
US10174009B2 (en) 2012-11-05 2019-01-08 Zafgen, Inc. Tricyclic sulphonamide compounds and methods of making and using same
NZ707773A (en) 2012-11-05 2019-05-31 Zafgen Inc Methods of treating liver diseases
EP2968250B1 (en) 2013-03-14 2019-06-19 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3626717A1 (en) 2013-10-14 2020-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CA2920791C (en) 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6699011B2 (ja) * 2014-07-04 2020-05-27 国立大学法人 東京大学 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体
EP2982667A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Competitive PPAR-gamma antagonists
SG11201701184WA (en) 2014-10-10 2017-03-30 Pulmocide Ltd Novel 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivative
MA41171A (fr) 2014-12-18 2021-04-07 Bayer Pharma AG Acides pyridyl-cycloalkyl-carboxylic substitués, compositions les contenant et leurs utilisations médicales
WO2016097761A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pulmocide Limited 4,5-dihydro-6h-thieno[3,2-d]benzazepine derivatives and their use to treat respiratory syncytial virus (rsv) infections
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
US11612580B2 (en) 2017-10-16 2023-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for inhibiting 3′ repair exonuclease 2 and methods of screening for such compositions
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CA3164134A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
UY39800A (es) 2021-06-04 2023-01-31 Vertex Pharma N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
WO2024039864A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Purdue Research Foundation Protein:protein interaction inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0307103B1 (en) * 1987-09-09 1994-09-21 Zeneca Limited Fungicides
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5051427A (en) * 1987-11-03 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
JPH05213884A (ja) * 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
US5508408A (en) 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
ES2117551B1 (es) * 1995-12-29 1999-04-01 Menarini Lab Quinolinas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de las mismas.
CA2245524A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Wei Han Antidiabetic agents
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ES2258799T3 (es) * 1996-12-23 2006-09-01 MERCK & CO., INC. Agentes antidiabeticos.
AU8559598A (en) * 1997-08-08 1999-03-01 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Gamma-type regulators for peroxisome proliferator-activated receptor
JP2001520193A (ja) * 1997-10-17 2001-10-30 アヴェンティス ファーマシューティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド キノリン誘導体の治療的使用
CN1208326C (zh) * 1998-04-23 2005-06-29 雷迪实验室有限公司 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100398105C (zh) * 2003-02-27 2008-07-02 塞诺菲-安万特德国有限公司 含有酸性、主要是杂环基团的1,3-取代的环烷基衍生物,其相应的产生方法以及所述衍生物的制药用途
CN100378065C (zh) * 2003-03-25 2008-04-02 塞诺菲-安万特德国有限公司 2-氯甲基-6-甲基苯甲酸酯的合成
CN101381302B (zh) * 2007-09-07 2013-04-03 上海睿智化学研究有限公司 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法
CN102639494A (zh) * 2009-10-09 2012-08-15 扎夫根公司 砜化合物及其制备和使用方法
CN102639494B (zh) * 2009-10-09 2016-11-09 扎夫根公司 砜化合物及其制备和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20013834A3 (cs) 2002-04-17
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KR20020001856A (ko) 2002-01-09

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