CN101790512A - 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途 - Google Patents

2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101790512A
CN101790512A CN200880015215A CN200880015215A CN101790512A CN 101790512 A CN101790512 A CN 101790512A CN 200880015215 A CN200880015215 A CN 200880015215A CN 200880015215 A CN200880015215 A CN 200880015215A CN 101790512 A CN101790512 A CN 101790512A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
replaced
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880015215A
Other languages
English (en)
Inventor
安德斯·布罗
约翰·戈特弗里斯
迈克尔·科森扬斯
利·兰纳
伊娃-洛特·林德斯泰特-阿尔斯特马克
克里斯蒂娜·A·尼尔松
本特·奥尔松
马里亚·托尔斯滕松
玛丽亚·博耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Albireo AB
Original Assignee
Albireo AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albireo AB filed Critical Albireo AB
Publication of CN101790512A publication Critical patent/CN101790512A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms

Abstract

本发明涉及2-(取代的硫、砜或亚砜)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、2-(取代的氧)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、苯甲酸衍生物，以及2-甲基-2-(苯氧基或苯硫基)丙酸和2-(甲基或乙基)-2-(苯氧基或苯硫基)丁酸的衍生物，制备该类化合物的方法，它们在治疗发炎病症中的用途，以及包含它们的药物组合物。

Description

2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途
技术领域
本发明涉及2-(取代的硫、砜或亚砜)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、2-(取代的氧)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、苯甲酸衍生物，以及2-甲基-2-(苯氧基或苯硫基)丙酸和2-(甲基或乙基)-2-(苯氧基或苯硫基)丁酸的衍生物，制备该类化合物的方法，它们在治疗发炎病症中的用途，以及包含它们的药物组合物。
背景技术
炎性肠病(IBD)包括其中患者胃肠(GI)道中患有炎症的病症。它们中的数种被认为是慢性的，例如克罗恩病(Crohn’s disease)，需要大量医学治疗。患者遭受发热、疼痛、腹泻或便秘加之便血之苦。治疗限于缓解症状、抑制炎症和在严重病例中进行外科手术，并且目前所有治疗都具有相对严重的副作用。采用口服糖皮质激素受体(GCR)激动剂(如布地缩松、泼尼松龙或氟地松)的抗炎治疗可以导致糖尿病、库欣综合症、皮肤缺损。此外，GCR激动剂治疗抑制在被病毒、细菌或其它病原微生物感染时的挽救生命的免疫活化，这进一步降低了患者的生命质量并增加了继发病的风险。还普遍使用非类固醇类抗炎药(NSAID)和抗生素(如5-ASA、柳氮磺吡啶和甲硝哒唑)，但是效果有限。对于其它炎症疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，也存在以上类似的原因。因此，非常需要更加有效的抗炎治疗，并且这种治疗很少有副作用或优选无副作用。
核激素受体(NHR)包括一系列可溶的蛋白质复合物，这些复合物在配体调节和辅因子复合之后移位到细胞核上，随后与特定DNA区域结合。这种结合诱导或减少蛋白质表达级联，并且对于数种NHR而言，已经涉及到免疫活化或失活。例如，雌激素受体(Steffan等人，2006)、肝X受体(LXR)(Tontonoz等人，US2004/0259948；Zelcer和Tontonoz，2006)，以及过氧化物酶体增殖体活化受体(PPAR)-α，γ和/或δ(Desreumaux等人，2001；Tanaka等人，2001；Lewis等人，2001；Patel等人；2003)都已被建议通过小分子调节剂来发挥这种免疫调节的作用。在NHR调节数种意义深远的生理学事件的意义上，它们通常是多功效的，或同时或相继地，这取决于调节在其中完成的细胞类型或组织。这可能也是这些NHR调节剂引起不想要作用的原因，这些作用与从GCR调节剂观测到的机制相关副作用并存。
已提出PPAR对炎症应答的调节包括通过干扰转录因子NFkB、STAT-1、NFAT和AP-1的数种信号途径对炎症基因活化进行反式阻抑(trans-repression)。这种相互作用的结果是，许多下游途径受到影响。这些包括促炎细胞因子(例如，IL-1β、IL-6、TNF)或趋化因子(例如，MCP-1、IL-8)的下调，粘附分子(如V-CAM)的表达减少(其导致白细胞募集减少)。其它抗炎作用包括氧化应激标记物(如iNOS、COX-2)的表达下降，细胞外基质组分(如MMP、TGF-β)的表达受到抑制，以及在多种细胞类型中诱导细胞凋亡(Belvisi M等人，2006；Duboquoy L等人，2006；Cunard R2005)。除了其抗炎作用，还提出PPAR具有抗增殖性，这可能是诱导细胞周期阻滞和/或细胞凋亡的结果(Galli A等人，2006)。
当向患者给药时，口服的化合物最初暴露于胃肠道，而吸入的化合物暴露于呼吸器官。基于以上理由，对于胃肠道炎症的患者而言，有利的是使化合物具有如此性质使得它暴露于胃肠道，但要设计成在它到达它在其中可以导致不希望作用的细胞、组织或机体区域之前被消除或被代谢。Bodor和同事们已经介绍实现此目的的方法(Bodor等人，1995；Bodor& Buchwald，2006；Bodo & Bodor，WO 9200988)，他们称之为“软药”，指的是在受控区域中在受控的时间段内发挥其药理学或医学作用的药，据此就它注定通过新陈代谢以预定方式消失而言是“软”的。
术语“软药”的定义是变化的。在本专利申请中，术语“软药”定义为一种化合物：其在靶器官中发挥其活性，随后通过新陈代谢改变或失活，使得排除了在其它区域(例如全身区域)中的受体调节，并且降低了对于患者而言不利的或是无用的不希望的作用和/或副作用。
US 2003/0236227讨论了软药用于治疗糖尿病、高血脂、高胆固醇血症和动脉硬化的用途。但是这些软药在全身区域中具有活性，因此它们不落在本专利申请中的术语“软药”的定义内。此外，US 2003/0236227没有提及化合物具有抗炎性。
如上所述，仍然存在对具有抗炎性的化合物的需求。特别是存在对如下化合物的需求：其具有抗炎作用和在靶器官中的局部活性，但在其它区域(例如全身区域)中作用很少或没有作用。
因此，我们在此提供具有抗炎性的化合物，其被认为按照本专利申请中的术语“软药”的定义起作用。
如本文所用的术语“PPAR调节剂”，是指能够通过增加或降低PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ的功能和/或表达来调节PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ的生物学活性的化合物，其中PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ的功能可以包括转录调节活性和/或蛋白质结合。调节可以发生在体外或体内。文中所述的调节包括与PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ有关的功能或特性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用(直接或间接地)，和/或PPARα和/或PPARγ和/或PPARδ表达的上调或下调(直接或间接地)。更具体而言，这样的PPAR调节剂经由PPAR的功能和/或表达来增强或抑制PPAR的生物活性。如果这样的调节剂经由PPAR的功能和/或表达部分地或完全地增强PPAR的生物活性，则其分别为部分或完全PPAR激动剂。本发明的目的是提供PPAR调节剂。本发明的另一目的是提供作为PPAR激动剂的PPAR调节剂化合物。
为帮助理解术语“局部”和“全身”的区域，对于口服给药而言，局部区域指GI道(即胃肠道)；当化合物已通过/经过肝脏时，其已经到达全身区域。对于吸入化合物而言，肺是局部区域，而超出肺就是全身区域。
全身区域是指给药化合物在已经通过/经过该化合物在其中发生一定(例如90％，而且包括100％)消除或代谢的组织或器官之后到达的任何另外的组织或器官。
用于IBD的PPAR软药的目标应当是不接受高于一定因子(例如10)的预定人全身暴露，而采用低于在血脂异常患者中给出预期药理学效果的对应暴露。
应当指出，为了表示在文中所述的具体“测试方法”中的活性，PPAR调节剂化合物必须结合到PPAR的配体结合结构域和募集在文中所述的基于U-2 OS细胞方法中存在的一种或多种核激素受体辅因子。形成PPAR-调节剂化合物-复合物的本发明化合物可以募集在基于任何其它细胞方法中的至少一种或多种其它＞80种已知不同的核激素受体辅因子，其根据已知程序制备和测定。根据式I、XI、CI和MI的化合物不募集文中所述基于细胞的方法中存在的任何辅因子，但预计它们结合PPAR，并且如此形成的PPAR-调节剂化合物-复合物将募集在其它细胞系统中存在的至少一种或多种其它＞80种已知不同的核受体辅因子。PPAR-调节剂化合物-复合物还可以替代辅阻抑物同时募集辅激活物，或者不募集辅激活物的情况下替代辅阻抑物，导致某些经PPAR调节的基因的部分活化。可以根据已知程序类似地制备和测定由任何这些其它核激素受体辅因子得到的肽。
发明内容
除非另外明确指出，否则以下定义将适用于整篇说明书和所附权利要求：
术语“C1烷基”是指具有1个碳原子的烷基基团。“C1烷基”的实例为甲基。
术语“C2烷基”是指具有2个碳原子的烷基基团。“C2烷基”的实例为乙基。
术语“C1-C2烷基”是指具有1个或2个碳原子的烷基基团。“C1-C2烷基”的实例为甲基或乙基。
术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支化的饱和烷基基团。所述烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支化的饱和烷基基团。所述烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“支化C3-C4烷基”是指具有3-4个碳原子的支化饱和烷基基团。所述烷基的实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化的饱和烷基基团。所述烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“C2-C3烯基”是指具有2-3个碳原子的直链或支化的不饱和烯基基团。所述烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
术语“C1-C2烷氧基”是指含有连接到氧原子的1个或2个碳原子的烷基基团。所述C1-C2烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
术语“C1-C3烷芳基”是指含有连接到芳基的1-3个碳原子的烷基链。应当理解，当式I、XI、CI、MI化合物中的R2代表C1-C3烷芳基时，其通过烷基链结合到X。
术语“C1-C3烷基杂芳基”是指含有连接到杂芳基的1-3个碳原子的烷基链。应当理解，当式I、XI、CI、MI化合物中的R2代表C1-C3烷基杂芳基时，其通过烷基链结合到X。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“芳基”是指由6个碳原子构成的芳香族单环或由10个碳原子构成的全芳香族双环体系。所述“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基和甘菊环基。
术语“杂芳基”是指芳族5或6元单环或者芳族9或10元双环，其中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为非碳元素，独立地选自如氮、氧或硫中的一种或多种。术语“硫”应当理解为包括亚砜基(S(O))和砜基(SO2)。术语“氮”应当理解为包括氮氧基团(NO)。所述“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱(furazane)、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉和异喹啉(isoquionoline)。
术语“环烷基”是指由3、4、5、6、7或8个碳原子构成的饱和或不饱和非芳族单碳环或者由8、9或10个碳原子构成的饱和或不饱和非芳族双环体系。所述“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环辛二烯基、萘烷和二氢化茚。
术语“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环或者饱和或不饱和的非芳族或部分芳族的9或10元双环体系，其中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为非碳元素，独立地选自如氮、氧或硫的一种或多种。术语“硫”应当理解为包括亚砜基(S(O))和砜基(SO2)。术语“氮”应当理解为包括氮氧基(NO)。所述“杂环基”的实例包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、呋喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、1，2-氧硫杂环戊烷、吗啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4-二噻烷、1，4-氧硫杂环己烷、硫代吗啉、二氢吲哚、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、2，3-二氢苯并呋喃、1，3-二氢异苯并呋喃(phtalan)和异吲哚啉。
Ra独立地代表H或者任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链。
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链。
应当理解当取代基具有多于一个的Ra或Rb时，则它们中的每一个可以相同或不同。例如，NRaRa包括氨基、烷基氨基和二烷基氨基。此外，应当理解当相同化合物中的不同取代基具有多于一个的Ra或Rb时，则它们中的每一个可以相同或不同。
根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐：
Figure G2008800152153D00061
式I
其中
R1代表H、F、CH3或CF3；
X代表S、S(O)或SO2；
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代，
或者R2为C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被下面基团中的一个或多个所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L  位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
现在式I化合物中R1、X、R2、R3、p、n、i、L和A的其它值将在下面描述。应当理解，这些值可以在合适时与上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
在本发明的第一实施方案中，提供一类式I的化合物，其中：
R1代表H、F、CH3或CF3；
X代表S、S(O)或SO2；
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代，
或者R2为C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被如下一个或多个基团所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，每一个任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
在本发明第二实施方案中，提供一类式I的化合物，其中：
R2代表C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基中的一个或多个所取代，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
R1、X、R3、p、L、n、i以及A和第一实施方案中的相同。
在本发明第三实施方案中，提供一类式I的化合物，其中：
R2代表C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基中的一个或多个所取代，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、任选被一个或多个F取代的C1-C4烷基，
或者A为杂环基，其任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
R1、X、R3、p、L、n以及i和第一实施方案中的相同。
在本发明第四实施方案中，提供一类式I的化合物，其中：
R1代表H；
X代表S或SO2；
R2代表C2烷芳基，其中芳基任选被一个或多个F取代；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被一个C1烷基取代；
n为0-2的整数；
i为0-3的整数；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被ORb、OSO2Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)中的一个或多个所取代；单环芳基；或者A为任选被C1烷基所取代的杂环基，其中C1烷基任选被一个或多个F取代。
在本发明第五实施方案中，提供一类式I的化合物，其中：
R1代表H；
X代表S；
R2代表C2烷芳基，其中芳基被一个F取代；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为0-1的整数；
i为0-1的整数；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被ORb、OSO2Rb、C1烷基(其任选被一个或多个F取代)中的一个或多个所取代；单环芳基；或者A为任选被C1烷基所取代的杂环基，其中C1烷基任选被一个或多个F取代。
根据本发明另一方面，提供式(XI)的化合物，或者其药学上可接受的盐，
Figure G2008800152153D00121
式XI
其中：
R1代表H、F、CH3或CF3；
X代表O；
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代，
或者R2为C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被如下一个或多个基团所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
现在式XI化合物中R1、X、R2、R3、p、n、i、L和A的其它值将在下面描述。应当理解，这些值可以在合适时与上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
在本发明第六实施方案中，提供一类式XI的化合物，或者其药学上可接受的盐，其中：
R1代表H、F、CH3或CF3；
X代表O；
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代，
或者R2为C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被如下一个或多个基团所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基所取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
在本发明第七实施方案中，提供一类式XI的化合物，其中：
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代；
R1、X、R3、p、L、n、i以及A和第六实施方案中的相同。
在本发明第八实施方案中，提供一类式XI的化合物，其中：
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
R1、X、R3、p、L、n以及i和第六实施方案中的相同。
在本发明第九实施方案中，提供一类式XI的化合物，其中：
R1代表H；
R2代表C2烷基；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为0-1的整数；
i为0-1的整数；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：单环芳基、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)、NRaC(O)ORb、OSO2Rb；
X和第六实施方案中的相同。
在本发明第十实施方案中，提供一类式XI的化合物，其中：
R1代表H；
R2代表C2烷基；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为整数1；
i为整数0；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：单环芳基、NRaC(O)ORb；
X和第六实施方案中的相同。
根据本发明的又一方面，提供通式(CI)的化合物，或者其药学上可接受的盐，
Figure G2008800152153D00171
式CI
其中
R1代表F；
w为0-4的整数；
M位于邻位或间位并代表COOH；
Q代表C1-C2烷基X或XC1-C2烷基；
X代表S或O；
R2位于邻位、间位或对位并代表F；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
现在式CI化合物中R1、w、M、Q、X、R2、p、L、n、i和A的其它值将在下面描述。应当理解，这些值可以在合适时与上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
在本发明第十一实施方案中，提供一类式CI的化合物，其中：
R1代表F；
w为0-4的整数；
M位于邻位或间位并代表COOH；
Q代表C1-C2烷基X或XC1-C2烷基；
X代表S或O；
R2位于邻位、间位或对位并代表F；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
在本发明第十二实施方案中，提供一类式CI的化合物，其中：
Q代表XC1-C2烷基；
X代表S或O；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
R1、w、M、R2、p、n、i以及A和第十一实施方案中的相同。
在本发明第十三实施方案中，提供一类式CI的化合物，其中：
Q代表XC1-C2烷基；
X代表S或O；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
A代表芳基，其任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
R1、w、M、R2、p、n以及i和第十一实施方案中的相同。
在本发明第十四实施方案中，提供一类式CI的化合物，其中
w为整数0；
M位于邻位并代表COOH；
Q代表XC1烷基；
X代表S；
p为整数0；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：C2-C3烯基、C1-C3烷基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基；
n为1-2的整数；
i为整数1；
A代表芳基，其任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：ORb，C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂芳基。
在本发明第十五实施方案中，提供一类式CI的化合物，其中：
w为整数0；
M位于邻位并代表COOH；
Q代表XC1烷基；
X代表S；
p为整数0；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为1-2的整数；
i为整数1；
A代表苯基，其任选被一个或多个C1烷基(其任选被一个或多个F取代)取代。
在本发明第十六实施方案中，提供一类式CI的化合物，其中：
R1代表F；
w为0-4的整数；
M位于邻位或间位并代表COOH；
Q代表C1-C2烷基X或XC1-C2烷基；
X代表S或O；
R2位于邻位、间位或对位并代表F；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被一种卤素和/或被独立选自下面的一个或多个基团所取代：OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
根据本发明的又一方面，提供式(MI)的化合物，或者其药学上可接受的盐：
Figure G2008800152153D00231
式MI
其中
R1代表任选被一个或多个F取代的C1-C2烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1-C2烷基；
X代表O或S；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
现在式MI化合物中R1、R2、X、R3、p、L、n、i和A的其它值将在下面描述。应当理解，这些值可以在合适时与上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
在本发明的第十七实施方案中，提供一类式MI的化合物，其中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1-C2烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1-C2烷基；
X代表O或S；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
在本发明的第十八实施方案中，提供一类式MI的化合物，其中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
X代表O；
R3、p、L、n、i以及A与第十七实施方案中的相同。
在本发明的第十九实施方案中，提供一类式MI的化合物，其中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
X代表O；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为整数1；
i为整数0；
R3、p以及A与第十七实施方案中的相同。
在本发明的第二十实施方案中，提供一类式MI的化合物，其中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
X代表O；
P为整数0；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为整数1；
i为整数0；
A代表杂芳基，其任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
式I、XI、CI和MI的化合物具有药物活性。
本发明的具体化合物为下面的一种或多种，或其药学上可接受的盐：
4-甲磺酰氧基-苯甲酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苄基酯；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基}丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-甲磺酰氧基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{2-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-乙基}-苯基)-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{3-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-丙基}-苯基)-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-苯基-丙酰氧基甲基)-苯基]丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲氧基苯基乙酰氧基甲基]苯基}-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-吡啶-2-基-乙酰氧基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}苄基酯；
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯；
2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸；
(-)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
4-{(-)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯；
(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
3-{3-苄基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯；
2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基-苯甲酸；
2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(2，6-二甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[4-(1-苯基-丁-3-烯氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[3-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(噁唑-2-基-苯基-甲氧基羰基甲基)-苯基硫甲基-苯甲酸；
2-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[3-(2，6-二甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[3-(4-吡唑-1-基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[4-(4-吡唑-1-基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；
4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-甲酯。
本发明的某些化合物可以作为互变异构体或立体异构体存在(如外消旋物、对映异构体、非对映体或者E-或Z-异构体)。应当理解，本发明包括所有此类互变异构体或立体异构体。
本发明的某些化合物可以作为溶剂合物或水合物存在。应当理解，本发明包括所有此类溶剂合物或水合物。
本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或者碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论其有无放射性，都意在包括在本发明的范围内。
本发明化合物的合适药学上可接受的盐为例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机或有机酸为例如盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、2-三甲苯磺酸(2-mesitylen sulphonic)、柠檬酸、乙酸、酒石酸、富马酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、1，2-乙烷二磺酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙烷磺酸或烟酸。此外，本发明化合物合适的药学上可接受的盐为例如足够酸性的本发明化合物的碱加成盐，例如金属盐如钠、钾、钙、镁、锌或铝盐、铵盐，与提供生理学上可接受阳离子的有机碱的盐，这些碱包括氢氧化季铵，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、环己基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、羟乙基二乙胺、(1R，2S)-2-羟基茚-1-胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷胺、氢氧化胆碱、四丁基氢氧化铵、三-(羟甲基)甲胺氢氧化物、L-精氨酸、N-甲基D-葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。
又一方面，本发明提供了式I、XI、CI和MI的化合物作为药物的用途。
式I的制备方法
本发明式I化合物可以如下面方案I-IV所概述的进行制备。然而，本发明并不限于这些方法。所述化合物还可以如现有技术中针对结构相关化合物的描述那样进行制备。反应可以根据标准程序或如实验部分所述来进行。
Figure G2008800152153D00321
方案I
Figure G2008800152153D00331
方案II
Figure G2008800152153D00332
方案III
Figure G2008800152153D00333
方案IV
在方案I-IV中，A、R2、R3、p、n和i如以上式(I)化合物中所定义。
在方案I-IV中，V、W、X和Y的定义同上。
在方案I-III中，R′代表对用于所概述中间体的反应条件呈惰性的任何取代基。这样的取代基为例如烷基基团或烷氧基基团。
在以上方案I-IV中，缩写“PG”是指保护基团。PG1代表用于羧羟基的保护基团，其耐受用于合成所概述中间体所需的反应条件，但可以用适当的脱保护试剂断裂掉。PG2代表用于醇羟基的保护基团，其耐受用于合成所概述中间体所需的反应条件，但可以用适当的脱保护试剂断裂掉。这类保护基团的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团(Protective Groups in the OrganicSynthesis)”，第3版(1999)中。
在以上方案I-IV中，术语“试剂”是指导致保护基团选择性断裂的试剂。试剂1代表使得脱除来自PG1保护的任何试剂，试剂2代表使得脱除来自PG2保护的任何试剂。这些试剂的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团”，第3版(1999)中。
在以上方案I-IV中，缩写“LG”是指离去基团。这类离去基团的实例为例如Cl、Br、I、甲磺酸根(OMs)、乙酸根(Ac)或简单地为质子(H)。
在方案II和III中，术语“氧化试剂”是指氧化剂。氧化试剂1代表允许将伯醇转化为相应羧酸的任何试剂。这类试剂的实例为例如高锰酸钾、重铬酸吡啶鎓或者四氧化钌。氧化试剂2代表允许将硫醚转化为相应的砜的任何试剂。这类试剂的实例为例如间氯过苯甲酸(MCPBA)或过一硫酸钾(OXoneTM)。
在方案II中，对式III中间体的可替代多步合成进行了概述。
在方案IV中，概述了由可商业获得的羧酸合成非商购伯醇。该方案中术语“烷基化试剂”是指将羧酸转化为相应烷基酯的任何试剂(如果需要，加碱或酸)。这类烷基化试剂的实例为例如甲基碘、甲醇或三甲基甲硅烷基重氮甲烷。
在以上方案I-IV中，“溶剂”是指不以负面影响期望产物的收率的方式和原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。这类溶剂的实例为例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。
应当理解，方案I和II中的Cu+代表任何类型的Cu(I)盐，例如Cu(I)O或者Cu(I)I。
应当理解，方案I、II和III中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)可以替换为等同试剂。
还应当理解，以上方案I-IV中的各个反应步骤可能要求反应温度不同于室温。可以通过利用常规方法诸如在油浴中加热反应混合物或在微波炉中加热反应混合物来实现加温或加热。可以通过利用常规方法如在冰浴中冷却反应混合物或在合适溶剂中用固态二氧化碳冷却或通过使用低温恒温调节器来实现冷却。
应当理解，对于方案II中式Ib和式X的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必须如此。X在同一分子中可以仅是氧或仅是硫，但其也可以在一处为氧而在另一处为硫。
在以上方案I-IV中式II和VI中经取代的苯胺衍生物，带有R2的丙烯酸酯、醇或硫醇以及带有A的羧酸、醇或硫醇可以商业获得或者可以如本专利申请实验部分所述那样或者通过本领域技术人员已知的方法进行制备。
可以采用常规的技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离出来。
应当理解，在以上方案I-IV中对映异构纯或富集的式Ia和式Ib的化合物可以通过任何概述的外消旋中间体的外消旋拆分或通过其中反应步骤允许的立体有择合成来获得。
式(XI)的制备方法
本发明的式XI化合物可以如下面方案V所概述那样制备。然而，本发明并不限于这些方法。所述化合物也可以如现有技术中针对结构相关化合物所述那样制备。这些反应可以根据标准程序或如实验部分所述来进行。
Figure G2008800152153D00361
方案V
在方案V中，A、R2、R3、n、i和p如上面式(XI)的化合物所定义。
在方案V中，符号V、W、X和Y如方案V中所定义。
在方案V中，R′代表对用于所概述中间体的反应条件下呈惰性的任何取代基。这类取代基例如为烷基或烷氧基。式III中的Z是指可以连接到磷且允许在所概述Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons反应中使用式III化合物的任何取代基。这类取代基的实例为例如Z＝Ph3(三苯基)或Z＝O(OEt)2。
在上面方案V中，缩写“PG”是指保护基团。PG1和PG2代表用于羧羟基和/或醇羟基的保护基团，其耐受用于合成所概述中间体所需的反应条件，但可以用适当脱保护试剂选择性断裂掉。这类保护基团的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团”，第3版(1999)中。
在上面方案V中，术语“试剂”是指导致保护基团选择性断裂的试剂。试剂1代表允许选择性脱除来自PG1保护的任何试剂，试剂2代表允许选择性脱除来自PG2保护的任何试剂。这类试剂的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团”，第3版(1999)中。
在方案V中，术语“碱”是指适用于所概述反应步骤的任何碱。
在上面方案V中，“溶剂”是指不以负面影响期望产物的收率的方式和原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。这类溶剂的实例为例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。
应当理解，可以将方案V中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)替换为等同试剂。
还应当理解，以上方案V中的各个反应步骤可能要求反应温度不同于室温。可以通过利用常规方法诸如在油浴中加热反应混合物或在微波炉中加热反应混合物来实现加热或加热。可以通过利用常规方法如在冰浴中冷却反应混合物或在合适溶剂中用固态二氧化碳冷却或通过使用低温恒温调节器来实现冷却。
应当理解，对于方案V中式XIb和式X的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必须如此。X在同一分子中可以仅是氧或仅是硫，但其也可以在一处为氧而在另一处为硫。
上面方案V中式II的取代醛、式III的α-取代羧酸酯衍生物、式VI的酚或苯硫酚衍生物、式VII的羧酸衍生物和式IV的羧酸、醇或硫醇可商业获得或者可以如本专利申请实验部分所述或通过本领域技术人员已知的方法来制备。
可以使用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离。
应当理解，上面方案V中式XIa和式XIb的对映异构纯或富集的化合物可以通过任何所概述外消旋中间体的外消旋拆分或者通过其中反应步骤允许的立体有择合成来获得。
式CI的制备方法
本发明的式CI化合物可以如下面方案VI和VII所概述那样制备。但是，本发明并不限于这些方法。所述化合物也可以如现有技术中针对结构相关化合物所述那样制备。这些反应可以根据标准程序或如实验部分所述来进行。
Figure G2008800152153D00381
方案VI
Figure G2008800152153D00382
方案VII
在方案VI和VII中，R1、R2、A、w和p如上面式(CI)的化合物所定义。此外，在方案VI和VII中，应当理解“Y’-X-Y”对应于式(CI)化合物中的“Q”。
在上面方案VI和VII中，缩写“PG”是指保护基团。PG代表用于羧羟基的保护基团，其耐受用于合成所概述中间体需要的反应条件，但可以用适当脱保护试剂选择性断裂掉。这类保护基团的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团”，第3版(1999)中。
在上面方案VI和VII中，术语“试剂”是指导致保护基团选择性断裂的试剂。该试剂代表允许脱除来自PG保护的任何试剂。这类试剂的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团”，第3版(1999)中。
在方案VII中，术语“还原试剂”是指还原剂。该还原剂代表允许将羧酸还原为伯醇而不还原任何其它官能团的任何试剂。该试剂的实例为例如BH3XTHF。
在上面方案VI和VII中，“溶剂”是指不以负面影响期望产物的收率的方式和原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。这类溶剂的实例为例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。
应当理解，在方案VI和VII中，对于式CI、V、VII、VIII和X的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必须如此。X在同一分子中可以仅是氧或仅是硫，但其也可以在一处为氧而在另一处为硫。
应当理解，可以将方案VI和VII中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)替换为等同试剂。
还应当理解，以上方案VI和VII中的各个反应步骤可能要求反应温度不同于室温。可以通过利用常规方法诸如在油浴中加热反应混合物或在微波炉中加热反应混合物来实现加热或加热。可以通过利用常规方法如在冰浴中冷却反应混合物或在合适溶剂中用固态二氧化碳冷却或通过使用低温恒温调节器来实现冷却。
上面方案VI和VII中式II的取代苯甲酸衍生物、式IV的结构单元和式IX的结构单元可商业获得或者可以如本专利申请实验部分所述或通过本领域技术人员已知的方法来制备。
可以使用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离。
上面方案VI和VII中的某些中间体被认为是新的，并且本文作为制备式CIa和CIb化合物中的有用中间体要求保护。
式MI的制备方法
本发明式MI的化合物可以如下面方案VIII所概述那样制备。但是，本发明并不限于该方法。所述化合物还可以如现有技术中针对结构相关化合物所述那样制备。这些反应可以根据标准程序或如实验部分所述那样来进行。
Figure G2008800152153D00401
方案VIII
在方案VIII中，R1、R2、X、R3、p、n、i和A如上面式MI的化合物中所定义。
在方案VIII中，R′代表对用于所概述中间体的反应条件呈惰性的任何取代基。这类取代基例如为烷基或烷氧基。
在上面方案VIII中，缩写“PG”是指保护基团。PG1和PG2代表用于羧羟基和/或醇羟基的保护基团，其耐受用于合成所概述中间体需要的反应条件，但可以用适当脱保护试剂选择性断裂掉。这类保护基团的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团”，第3版(1999)中。
在上面方案VIII中，术语“试剂”是指导致保护基团选择性断裂的试剂。试剂1代表允许选择性脱除来自PG1保护的任何试剂，试剂2代表允许选择性脱除来自PG2保护的任何试剂。这类试剂的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的标准教材“有机合成中的保护基团”，第3版(1999)中。
在方案VIII中，术语“碱”是指适用于所概述反应步骤的任何碱。
在上面方案VIII中，“溶剂”是指不以负面影响期望产物的收率的方式和原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。这类溶剂的实例为例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。
应当理解，可以将方案VIII中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)替换为等同试剂。
还应当理解，以上方案VIII中的各个反应步骤可能要求反应温度不同于室温。可以通过利用常规方法诸如在油浴中加热反应混合物或在微波炉中加热反应混合物来实现加热或加热。可以通过利用常规方法如在冰浴中冷却反应混合物或在合适溶剂中用固态二氧化碳冷却或通过使用低温恒温调节器来实现冷却。
应当理解，对于方案VIII中式MI和式V的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必须如此。X在同一分子中可以仅是氧或仅是硫，但其也可以在一处为氧而在另一处为硫。
在上面方案VIII中式II的酚或苯硫酚衍生物、式III的羧酸衍生物和式IV的羧酸、醇或硫醇可商业获得或者可以如本专利申请实验部分所述或通过本领域技术人员已知的方法来制备。
可以使用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离。
应当理解，式MI的对映异构纯或富集的化合物可以或者通过任何所概述外消旋中间体的外消旋拆分或者通过其中反应步骤允许的立体有择合成来获得。
上面方案I-VIII中的某些中间体被认为是新的，并且本文作为制备式I、XI、CI或MI化合物中的有用中间体要求保护。
本领域技术人员将理解，为了以可替代的和在某些情况下更方便的方式获得本发明的化合物，可以不同顺序实施前文提及的各个反应步骤，和/或可以在总路线中的不同阶段实施各个反应。
药物制剂
根据本发明一个方面，提供包含本发明任何化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体混合的药物制剂。
具有软药性质的化合物的效果还可以通过适当的药物制剂来提高。这种制剂可以包括但不限于缓释或控释制剂。这种制剂还可以包括适当口服、经皮给药或直肠给药的形式。
药物学性质
式I、XI、CI和MI的化合物具有作为药物，特别是作为PPAR活性调节剂的活性，并且可用于预防和/或治疗(前期防御或治疗)具有炎症应答的人或动物中的病症/疾病。
式I、XI、CI和MI的化合物适用于对由如巨噬细胞、活化T细胞、上皮细胞局部生成细胞因子和趋化因子发挥它们的抗炎作用，阻遏粘附分子，抑制其它炎性标记物如活性氮衍生物和COX的表达，诱导在各种细胞类型包括T细胞和巨噬细胞中的细胞凋亡，阻遏粘附分子的表达，以及抑制细胞外基质组分的生成。根据这些性质，预计式I、XI、CI和MI的化合物能改善炎性肠疾病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、直肠炎、胃炎、腹腔疾病、阑尾炎、显微镜性结肠炎、远端直肠炎、未定型结肠炎。式I、XI、CI和MI化合物的抗炎效果起到改善患者临床体征和生活质量的作用。还预计式I、XI、CI和MI化合物防止或降低疾病临床复发的风险。
式I、XI、CI和MI化合物还适用于抑制如活化巨噬细胞、气道上皮细胞释放促炎细胞因子，抑制嗜中性粒细胞增多、嗜伊红细胞增多和其相关化学引诱物/存活因子，抑制血管平滑肌细胞增殖，诱导在各种细胞类型包括内皮细胞、T细胞和巨噬细胞中的细胞凋亡，并且抑制细胞外基质组分的生成。根据这些性质，预计式I、XI、CI和MI化合物在呼吸疾病如过敏性哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)和肺纤维化中具有抗炎作用。
式I、XI、CI和MI化合物还适用于主要抑制如活化T细胞和巨噬细胞的促炎细胞因子释放，以及对表皮细胞生长/终止发挥作用。根据这些性质，预计式I、XI、CI和MI化合物在皮肤炎性疾病如牛皮癣、银屑病关节炎和特应性皮炎中发挥抗炎作用和表皮调节。
式I、XI、CI和MI化合物可以通过抑制促炎细胞因子、趋化因子、活性氮衍生物、COX的释放来充当抗炎药。根据这些性质，预计如果式I、XI、CI和MI化合物可通过例如经皮制剂到达，则所述化合物能在类风湿性关节炎中发挥抗炎作用。
式I、XI、CI和MI的化合物还用于诱导细胞周期阻滞，以及通过抑制促炎物质如COX、iNOS发挥抗炎作用。结果，式I、XI、CI和MI的化合物可以在胃肠道(例如胃癌、结直肠癌)、呼吸道(肺小细胞癌)、皮肤或鼻区的腺癌或其它癌症疾病中发挥抗增殖和抗炎作用。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防克罗恩氏病的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防溃疡性结肠炎的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防直肠炎的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防胃炎的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防腹腔疾病的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防阑尾炎的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防显微镜性结肠炎的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防远端直肠炎的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制备用于治疗和/或预防未定型结肠炎的药物中的用途。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防克罗恩氏病的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防溃疡性结肠炎的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防直肠炎的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防胃炎的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防腹腔疾病的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防阑尾炎的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防显微镜性结肠炎的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防远端直肠炎的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
又一方面，本发明提供治疗和/或预防未定型结肠炎的方法，其包括将有效量的式I、XI、CI和MI的化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
联合治疗
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可以与其它适合治疗疾病的抗炎或免疫抑制治疗化合物、治疗方案、组合物和试剂联用，使得达到改进的效果和/或缓解副作用。
因此，本发明包括联合治疗，其中本发明的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物与其它用于治疗疾病的治疗剂联用，所述疾病为例如炎性肠疾病(IBD)如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、直肠炎、胃炎、腹腔疾病、阑尾炎、显微镜性结肠炎、远端直肠炎、未定型结肠炎，过敏性哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、肺纤维化，牛皮癣、银屑病关节炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎或胃肠道、呼吸道、皮肤或鼻区中的腺癌或其它癌症疾病。
在本发明的该方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物，可以与GCR活性化合物例如布地缩松、氟地松或泼尼松龙联合给药。
在本发明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可以与5-ASA化合物或适当的NSAID联合给药。适合的5-ASA化合物为例如美沙拉秦。
在本发明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可以与抗生素例如甲硝唑、甲氧苄啶/新诺明、环丙沙星和四环素联合给药。
在本发明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可以与对例如肿瘤坏死因子(TNF)起作用的抗炎抗体如英夫利昔单抗(Infliximab)联合给药。
在本发明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可以与二氢叶酸还原酶抑制剂联合给药。
实施例
使用2.4版本ISIS Draw内的AutoNom功能命名本专利申请中的化合物。
缩写
DCM     二氯甲烷
DMAP    4-二甲氨基吡啶或N，N′-二甲氨基吡啶
DMF     N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
EDCxHCl    1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDC        1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
HOAt       1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPFC       高效快速色谱
GP         一般程序
HOAc       乙酸
HPLC       高效液相色谱
LC-MS      液相色谱-质谱
LiAlH4     氢化铝锂
MeCN       乙腈
MeOH       甲醇
NMR        核磁共振
iPrOH      2-丙醇
iPr2O      二异丙醚
TBTU       O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA        三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
atm        大气压
UV         紫外线
rt         室温
h          小时
min        分钟
br         宽
s          单峰
d          双峰
t          三重峰
q          四重峰
m          多重峰
dd         双双峰
关于实施例1-20的一般实验程序
使用IST的分相器。快速柱色谱使用正相硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)或IST
Figure G2008800152153D00471
SPE柱正相硅胶或使用二氧化硅FLASH+TMHPFCTM盒的Biotage HorizonTM HPFC系统。HPLC纯化或在具有UV触发级分收集器的配有ACE C8 5μm 250mm×20mm柱或Kromasil C18柱的Gilson制备型HPLC系统上，或在配有Kromasil C8 10μm 250mm×21.2mm柱的Waters制备型HPLC系统上，或在配有ACE C8 5μm 250mm×50mm柱或ACE C8 5μm 250mm×20mm柱的Waters制备型HPLC系统上，或在具有质量触发级分收集器和配有ACE C8 5μm 100mm×21.2mm柱或者Sunfire C18 5μ19mm×100mm柱的WatersFractionLynx HPLC系统上进行；除非另有说明，否则使用具有从100％流动相A(5％MeCN+95％0.1M NH4OAc)到100％流动相B(100％MeCN)的梯度的MeCN/NH4OAc缓冲体系。1H NMR和13C NMR测量在BRUKER ACP 300或在Varian Unity Plus 400、500或600分光计上进行，分别在300、400、500、600MHz的1H频率和分别在75、100、125和150MHz的13C频率下运行。除非另有说明，使用所用溶剂作为内标，以δ值(ppm)给出化学位移。使用Micromass LCT或Waters Q-Tof微系统获得质谱数据，并且如果合适，收集阳离子数据或阴离子数据。在瑞典乌普萨拉Personal Chemistry的Smith生成器或Emrys优化器中使用单节点加热进行微波加热。在341型Perkin Elmer偏光计上测量旋光性。
关于实施例21-27的一般实验程序
使用IST的分相器。快速柱色谱使用正相硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)或IST
Figure G2008800152153D00472
SPE柱正相硅胶或使用二氧化硅FLASH+TMHPFCTM盒的Biotage HorizonTM HPFC系统。HPLC纯化或在具有UV触发级分收集器的配有ACE C8 5μm 250mm×20mm柱或Kromasil C18柱的Gilson制备型HPLC系统上，或在配有Kromasil C8 10μm 250mm×21.2mm柱的Waters制备型HPLC系统上，或在配有ACE C8 5μm 250mm×50mm柱或ACE C8 5μm 250mm×20mm柱的Waters制备型HPLC系统上，或在具有质量触发级分收集器和配有ACE C8 5μm 100mm×21.2mm柱或者Sunfire C1 85μ19mm×100mm柱的WatersFractionLynx HPLC系统上进行；除非另有说明，否则使用具有从100％流动相A(5％MeCN+95％0.1M NH4OAc)到100％流动相B(100％MeCN)的梯度的MeCN/NH4OAc缓冲体系。1H NMR和13C NMR测量在BRUKER ACP 300或在Varian Unity Plus 400、500或600分光计上进行，分别在300、400、500、600MHz的1H频率和分别在75、100、125和150MHz的13C频率下运行。除非另有说明，使用所用溶剂作为内标，以δ值(ppm)给出化学位移。使用Micromass LCT或Waters Q-Tof微系统获得质谱数据，并且如果合适，收集阳离子数据或阴离子数据。在瑞典乌普萨拉Personal Chemistry的Smith生成器或Emrys优化器中使用单节点加热进行微波加热。
关于实施例28-44的一般实验程序
使用IST分相器。使用用有正相硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)的标准玻璃柱进行快速色谱测量。HPLC纯化在具有质量触发级分收集器和Sunfire C18 5μm 19mm×150mm柱，并使用具有从100％流动相A(5％MeCN+95％0.1M HCO2H，pH为3)到100％流动相B(100％MeCN)的梯度的MeCN/HCO2H缓冲体系的Waters FractionLynx HPLC系统上进行。1H NMR测量在Varian Inova 400和600分光计上进行，其在400和600MHz的1H频率下运行。使用所用溶剂作为内标，以δ值(ppm)给出化学位移。对板-NMR(plate-NMR)的解释：溶液取自溶解在(CH3)2SO中的浓缩样品并且用(CD3)2SO稀释。由于样品中存在大量(CH3)2SO，所以首先运行并分析预扫描以自动抑制(CH3)2SO(2.54ppm)和H2O(3.3ppm)的峰。这意味着在该所谓的湿1D实验中，存在于3.3ppm和2.54ppm附近区域的峰的强度降低。此外在谱图中观察到杂质，其在1.12ppm产生3重峰，在2.96ppm产生单峰并且在2.76-2.70ppm和2.61-2.55ppm之间产生两个多重峰。使用Micromass LCT或Waters Q-Tof微系统获得质谱数据，并且如果合适，收集阳离子数据或阴离子数据。
关于实施例45的一般实验程序
使用IST的分相器。快速柱色谱使用正相硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)或IST
Figure G2008800152153D00481
SPE柱正相硅胶或使用二氧化硅FLASH+TMHPFCTM盒的Biotage HorizonTM HPFC系统。HPLC纯化或在具有UV触发级分收集器的配有ACE C8 5μm 250mm×20mm柱或Kromasil C18柱的Gilson制备型HPLC系统上，或在配有Kromasil C8 10μm 250mm×21.2mm柱的Waters制备型HPLC系统上，或在配有ACE C8 5μm 250mm×50mm柱或ACE C8 5μm 250mm×20mm柱的Waters制备型HPLC系统上，或在具有质量触发级分收集器和配有ACE C8 5μm 100mm×21.2mm柱或者Sunfire C18 5μ19mm×100mm柱的WatersFractionLynx HPLC系统上进行；除非另有说明，否则使用具有从100％流动相A(5％MeCN+95％0.1M NH4OAc)到100％流动相B(100％MeCN)的梯度的MeCN/NH4OAc缓冲体系。1H NMR和13C NMR测量在BRUKER ACP 300或在Varian Unity Plus 400、500或600分光计上进行，分别在300、400、500、600MHz的1H频率和分别在75、100、125和150MHz的13C频率下运行。除非另有说明，使用所用溶剂作为内标，以δ值(ppm)给出化学位移。使用Micromass LCT或Waters Q-Tof微系统获得质谱数据，并且如果合适，收集阳离子数据或阴离子数据。在瑞典乌普萨拉Personal Chemistry的Smith生成器或Emrys优化器中使用单节点加热进行微波加热。
关于实施例1-20的原料和中间体的合成
(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸
该主题化合物可商业获得。
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇
该主题化合物可商业获得。
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸
该主题化合物可商业获得。
2-苯基-丙酸
该主题化合物可商业获得。
(4-甲氧基-苯基)-乙酸
该主题化合物可商业获得。
2-(4-异丁基-苯基)-丙酸
该主题化合物可商业获得。
吡啶-2-基-乙酸
该主题化合物可商业获得。
(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸
该主题化合物可商业获得。
(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯
该主题化合物按下面文献所述的制备：Organic Letters 2006，8(5)，987-990。
甲磺酸2-(4-氟-苯基)-乙酯
该主题化合物按下面文献所述的制备：US2005/0261341A1
硫代乙酸S-[2-(4-氟-苯基)-乙基]酯
该主题化合物按下面文献所述的制备：WO03/051826A1
甲磺酸4-(2-甲磺酰氧基-乙基)-苯基酯
该主题化合物按下面文献所述的制备：WO2001040169。
(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基)-甲醇
在氮气氛下，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(288mg，1.12mmol)溶解在无水DCM和MeOH的4∶1混合物(12.5mL)中，并且逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(134mg，1.176mmol；在正己烷中的2.0M溶液)。在室温下搅拌10min后，通过加入几滴乙酸反应掉过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。蒸发溶剂，得到为黄色固体的粗甲酯，并将该黄色固体在氮气氛下重新溶于无水THF中。将LiAlH4(50mg，1.34mmol)以几小份加入，并将所得混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物冷却到0℃，并且通过加入MeOH(5mL)、H2O(10mL)和2N HCl水溶液(5mL)使过量的LiAlH4水解。在用DCM萃取之后，将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发，以得到作为油的主题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05-8.09(d，2H)，7.43-7.58(m，3H)，4.75(s，2H)。
2-(4-氟-苯基)-乙硫醇
将硫代乙酸S-[2-(4-氟-苯基)-乙基]酯(9.9g，50mmol)溶解在无水THF(300mL)中，并将LiAlH4(7.5g，200mmol)以几小份加入。完成加入后，将混合物在室温下搅拌2h，然后冷却到0℃，并通过加入H2O(10mL)和HCl水溶液(2N，200mL)使过量的LiAlH4水解。用EtOAc(3×200mL)萃取所得的清澈溶液，并将合并的有机层干燥(MgSO4)和减压蒸发。将所得的气味不良的粗产物(8.17g，104％)继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17(dd，2H)，7.02(t，2H)，2.89(t，2H)，2.78(dd，2H)，1.38(t，1H)。
硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙基]酯
将硫代乙酸(0.28g，3.73mmol)溶解在无水MeOH(3mL)中并加入Cs2CO3(1.10g，3.39mmol)。室温搅拌15min后，减压蒸发MeOH，并且将剩余的油重新溶解在无水DMF(3ml)中。逐滴加入溶解在无水DMF(2mL)中的甲磺酸4-(2-甲磺酰氧基-乙基)-苯基酯(1.00g，3.39mmol)，并且在室温下搅拌反应4h。向反应混合物中再加入硫代乙酸(0.14g，1.86mmol)。搅拌30min后，将混合物在EtOAc和盐水之间分相。干燥(Na2SO4)分离的有机层并且最后减压浓缩。通过快速色谱(硅胶60，使用7∶3的正庚烷/EtOAc作为洗脱液)纯化粗物质，以得到作为油的主题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.25(m，4H)，3.10(s，3H)，3.05-3.08(t，2H)，2.83-2.86(t，2H)，2.30(s，3H)。
甲磺酸4-(2-巯基-乙基)-苯基酯
将硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙基]酯(250mg，0.91mmol)溶解在无水THF(2.5mL)中，并按份加入LiAlH4(38mg，1.0mmol)。完成加入后，将混合物升温至50℃并搅拌1.5h。将混合物冷却至0℃，并且通过加入H2O(0.8mL)、2N NaOH水溶液(1.0mL)和THF(10mL)使过量的LiAlH4水解。然后使反应混合物回流30min，再滤掉沉淀的盐，并且用EtOAc稀释剩余的滤液。用盐水萃取并在Na2SO4上干燥之后，减压蒸发溶剂以得到作为油的粗产物(232mg，94.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.31(d，2H)，7.21-7.23(d，2H)，3.31(s，3H)，2.81-2.85(m，2H)，2.68-2.73(m，2H)。
4-甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯
将4-羟基苯甲酸甲酯(2.29g，20mmol)与吡啶(2.02mL，25mmol)一起溶解在无水THF(20mL)中，并且在冷却至0℃后，逐滴加入甲磺酰氯(2.16mL，21mmol)。完成加入后，移走冰浴，并将混合物在室温下搅拌5h。用DCM稀释浆料，并用H2O和HCl水溶液(2N)萃取。将分离的有机层最终干燥(MgSO4)并蒸发，以得到作为油的粗产物(4.38g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07-8.09(d，2H)，7.32-7.34(d，2H)，3.90(s，3H)，3.16(s，3H)。
甲磺酸4-羟甲基-苯基酯
将4-甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(330mg，1.43mmol)溶解在无水THF(10mL)中并加入LiAlH4(109mg，2.86mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液，直至没有原料余下。用HCl(2N)水溶液使过量的LiAlH4水解，并且用EtOAc萃取余下的悬浮液。将有机层分离、干燥(MgSO4)并蒸发，通过快速色谱纯化(使用3∶7的正庚烷/EtOAc作为洗脱液)剩余粗产物，以得到作为油的主题化合物(202mg，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.40(d，2H)，7.23-7.25(d，2H)，4.67(s br，2H)，3.10(s，3H)。
(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸
将(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(615mg，2.51mmol)溶解在二氧杂环己烷和水的1∶1混合物(6mL)中，并且加入LiOH(2当量，5.05mL，1N)水溶液，在环境温度下搅拌该混合物15min。加入HCl(3N)水溶液和EtOAc之后，分离相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤和减压蒸发。得到没有进一步纯化的固体主题化合物(497mg，85.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.38(d，2H)，7.25-7.29(d，2H)，3.64(s，2H)，3.19(s，3H)。
2-氯-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸甲酯
向(4-氨基苯基)甲醇(18.47g，0.15mol)在丙酮(400mL)和甲醇(200mL)中的溶液加入浓HCl(54.69g，1.5mol)，接着在冰浴冷却下逐滴加入NaNO2(11.38g，0.165mol)在水(50mL)中的水溶液。在0℃下搅拌混合物1h。移走冰浴并加入丙烯酸甲酯(64.56g，0.75mol)，接着加入CuI(4.28g，0.022mol)。在环境温度下搅拌6h后，用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，随后减压蒸发溶剂。通过色谱纯化剩余的粗产物。粗产物通过快速色谱纯化，其中使用95∶5的DCM/MeOH作为洗脱液，以获得作为油的产物(13.8g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24(d，2H)，7.19(d，2H)，4.59-4.63(m，2H)，4.42(t，1H)，3.72(s，3H)，3.36-3.31(dd，1H)，3.17-3.12(dd，1H)，1.87(s，1H)。
2-氯-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]丙酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物由2-(4-氨基苯基)乙醇(6.68g，48.7mmol)和商业可获得的丙烯酸2，2，2-三氯乙酯(19.82g，97.44mmol)以与针对2-氯-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸甲酯所述的相同方式制备。通过反复的快速色谱纯化粗产物，其中使用95∶5的DCM/MeOH作为洗脱液，获得作为油的产物(1.87g，10.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15-7.29(m，4H)，4.54-4.59(t，1H)，3.82-3.85(m，3H)，3.38-3.45(dd，1H)，3.18-3.25(dd，1H)，2.79-2.87(m，3H)。
2-氯-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]丙酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物由3-(4-氨基苯基)-丙-1-醇(1.02g，6.72mmol)和丙烯酸2，2，2-三氯乙酯(4.55g，22.17mmol)以与针对2-氯-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸甲酯所述的相同方式制备。通过快速色谱纯化粗产物，其中使用95∶5的DCM/iPrOH作为洗脱液，获得作为油的产物(0.74g，29.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08-7.30(m，4H)，4.56-4.60(t，1H)，3.63-3.65(m，3H)，3.35-3.43(dd，1H)，3.18-3.25(dd，1H)，2.63-2.68(m，3H)，1.84-1.86(m，2H)。
3-(4-羧甲基-苯基)-2-氯-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物由2-(4-氨基苯基)-乙酸(1.00g，6.61mmol)和丙烯酸2，2，2-三氯乙酯(6.73g，33.08mmol)按针对2-氯-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸甲酯所述的制备。通过快速色谱纯化粗产物，其中使用95∶5的DCM/MeOH作为洗脱液，以得到作为油的产物(1.17g，47.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17-7.33(m，4H)，4.73(s，2H)，4.52-4.56(t，1H)，3.60-3.63(m，2H)，3.37-3.42(dd，1H)，3.17-3.23(dd，1H)。
3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-氯-丙酸甲酯
将2-氯-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸甲酯(10.6g，46.5mmol)与咪唑(3.8g，55.8mmol)一起溶解在无水DCM(200mL)中，并将叔丁基-二甲基氯硅烷(7.0g，46.5mmol)分几份在0℃加入。完成加入后，移走冰浴并在环境温度下继续搅拌17h。用水(100mL)和HCl水溶液(50mL，2N)稀释混合物并萃取。反复用水(100mL)洗涤后，将有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发以得到作为油的粗产物(15.8g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，4.63(s，2H)，4.34(t，1H)，3.64(s，3H)，3.27(dd，1H)，3.07(dd，1H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。
3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯
在0℃下向3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-氯-丙酸甲酯(6.56g，42mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液加入Cs2CO3(14.34g，44mmol)。搅拌30min后，逐滴加入溶解在无水DMF(100mL)中的2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(13.72g，40mmol)，并且在不移走冷却浴情况下将所得有机混合物搅拌18h。用Et2O稀释混合物并用水萃取3次。在减压下浓缩有机相，并将残余物再溶解于Et2O中，用水反复萃取。在将分离的有机层在MgSO4上干燥后，减压除去溶剂以得到作为橙色油的粗产物，并通过色谱纯化该粗产物，其中使用20∶1的正庚烷/EtOAc作为洗脱液。获得作为油的期望产物(4.93g，25.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(d，2H)，7.06-6.99(m，4H)，6.88(t，2H)，4.62(s，2H)，3.58(s，3H)，3.41(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.74-2.76(m，4H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。
3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸
将3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯(4.93g，10.66mmol)溶解在THF(100mL)和水(50mL)中并冷却至0℃。加入NaOH(6.39g，159.88mmol)，并在不移走冷却浴下将所得悬浮液搅拌1h并在环境温度下再搅拌28h。加入2N HCl，直至pH达到2，并用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发以得到粗产物(4.79g，95.3％)，并将该粗产物直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ.7.16(d，2H)，7.06(d，2H)，6.99(m，2H)，6.85(t，2H)，4.62(s，2H)，3.38(t，1H)，3.09(dd，1H)，2.71-2.82(m，5H)，0.844(s，9H)，0.00(s，6H)。质谱：M-H+447.10。
3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
在氮气氛中和0℃下向3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸(4.79g，10.68mmol)和2，2，2-三氯乙醇(1.67g，11.22mmol)在无水DCM(300mL)的溶液中首先加入EDCxHCl(2.66g，13.89mmol)，然后加入DMAP(13mg，0.1mmol)。完成加入后，移走冷却浴，并在环境温度下搅拌反应混合物直至没有原料余下。用水和HCl(2N)水溶液稀释混合物并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并将溶剂减压蒸发以得到粗产物，将该粗产物直接用于下一步(5.47g，88.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(t，2H)，7.10(d，2H)，7.01(t，2H)，6.87(t，2H)，4.61(q，4H)，3.48(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.73-2.89(m，5H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。质谱：M-H+579.03。
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2三氯-乙酯在0℃下向3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(5.47g，9.43mmol)在无水乙腈(200mL)的溶液中逐滴加入BF3xEt2O(1.10mL，9.43mmol)。将混合物搅拌30min。加入2N的HCl水溶液(50mL)和H2O(100mL)，并用DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发以得到粗产物，通过快速色谱纯化该粗产物，其中使用95∶5的DCM/MeOH作为洗脱液。获得作为油的产物(3.62g，82.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，7.01(m，2H)，6.87(t，2H)，4.65(d，1H)，4.56(m，3H)，3.48(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.73-2.91(m，5H)。质谱：M-H+464.90。
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物由2-氯-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(2.57g，7.14mmol)和2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(1.23g，7.85mmol)按针对3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯所述的制备。通过其中使用5∶1的正庚烷/EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化后，获得作为油的产物(1.0g，29.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10-7.14(m，6H)，6.93-6.99(t，2H)，4.65-4.76(q，2H)，3.82-3.86(t，2H)，3.55-3.60(dd，2H)，3.17-3.25(dd，2H)，2.81-3.00(m，7H)。
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物由2-氯-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(0.74g，1.98mmol)和2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(0.34g，2.17mmol)按针对3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯所述的制备。通过其中使用9∶1的正庚烷/EtOAc作为洗脱液的快速色谱反复纯化后，获得作为油的产物(94mg，9.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10-7.11(m，6H)，6.94-6.98(t，2H)，4.65-4.75(q，2H)，3.64-3.68(t，2H)，3.58-3.61(dd，2H)，3.17-3.23(dd，2H)，2.80-2.97(m，5H)，2.65-2.70(t，2H)，1.86-1.89(m，2H)。
3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯该主题化合物由3-(4-羧甲基-苯基)-2-氯-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(1.17g，3.13mmol)和2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(0.53g，3.44mmol)按针对3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯所述的制备。通过其中使用10∶1的正庚烷/EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化后，获得作为固体的产物(611mg，39.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-7.23(m，6H)，6.94-6.99(m，2H)，4.65-4.77(q，2H)，3.56-3.61(m，3H)，3.18-3.28(dd，1H)，2.78-3.02(m，5H)。
4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸
将2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯乙酯(0.81g，1.74mmol)溶解在丙酮(75mL)中，并加入高锰酸钾(0.33g，2.09mmol)。将所得紫色溶液搅拌18h。首先加入饱和Na2SO3水溶液(15mL)，在搅拌5min之后，再加入2N的HCl水溶液(30mL)。用EtOAc和CH2Cl2萃取所得的清澈无色溶液，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)和减压蒸发以得到粗产物，并通过快速色谱纯化该粗产物，其中使用95∶5的DCM/MeOH作为洗脱液和硅胶。获得作为固体的主题产物(556mg，66.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，2H)，7.29(d，2H)，7.07-7.10(m，2H)，6.94(t，2H)，4.70(q，2H)，3.57(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.81-2.91(m，4H)。质谱：M-H+478.93。
3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
将3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(400mg，0.81mmol)在无水DCM中的溶液冷却到0℃，并按数份加入3-氯过苯甲酸(294mg，1.70mmol)。搅拌15min之后移走冰浴，并且反应在环境温度下进行36h。向该反应中加入THF，导致白色固体沉淀。通过充满NaHCO3的分相器过滤该不均匀的反应混合物。将滤液干燥(Na2SO4)并减压蒸发以得到浅黄色固体，将其溶解在EtOAc中，并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。将有机相在Na2SO4上干燥之后，再次蒸发溶剂并获得作为固体的主题化合物(372mg，87.2％)。不进行进一步的纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.71-6.79(m，6H)，6.56-6.60(t，2H)，4.28(d，2H)，3.05-3.17(m，6H)，2.90-2.98(m，3H)，2.73-2.77(t，2H)。
4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯
在氮气氛和0℃下向4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸(278mg，0.58mmol)和(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基)-甲醇(155mg，0.64mmol)在无水DCM(20mL)的溶液中首先加入EDCxHCl(144mg，0.75mmol)，然后加入DMAP(1.0mg，0.006mol)。完成加入后，移走冷却浴并在环境温度下搅拌反应混合物直至没有原料余下。用水和HCl(2N)水溶液稀释混合物，再用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂。通过其中使用4∶1的正庚烷/EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化粗产物，以得到作为油的最终产物(289mg，56.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，2H)，7.93(d，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.19-7.29(m，4H)，7.02(dt，2H)，6.89(dt，2H)，5.34(d，2H)，4.64(q，2H)，3.50(dd，1H)，3.18-3.24(dd，1H)，2.73-2.98(m，5H)，1.1(s，2H)。质谱：M-H+703.91。
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-[2-[2-(4-氟-苯基)硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苄基酯
该主题化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2三氯-乙酯(675mg，1.45mmol)和2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(410mg，1.59mmol)以针对4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式来制备。获得作为油的粗产物(892mg，79.4％)，该粗产物没有进一步纯化而用于下一步。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.15(d，2H)，7.57(d，1H)，7.52(t，2H)，7.41(d，2H)，7.12(t，2H)，6.97(t，2H)，5.42(s，2H)，4.72(q，2H)，3.59(dd，1H)，3.25(dd，1H)，2.78-3.05(m，5H)。质谱：M+H+705.89。
4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯
该主题化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(220mg，0.46mmol)和2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇(103mg，0.50mmol)以针对4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式来制备。通过其中使用7∶3的正庚烷/EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化粗产物，以得到作为油的最终产物(280mg，83.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91-7.96(m，3H)，7.39-7.41(m，3H)，7.22-7.25(m，3H)，7.06-7.09(m，2H)，6.94(t，2H)，4.71(m，1H)，4.64(m，1H)，4.56(t，1H)，3.88-3.92(m，2H)，3.55(m 1H)，3.29(m，1H)，2.69-2.04(m，6H)，2.32(s，3H)。质谱：M+H+666.14，M-H+664.39。
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯乙酯(512mg，1.1mmol)和2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(261mg，1.2mmol)以针对4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式来制备。获得没有进一步纯化的作为油的产物(751mg，94.1％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.06(d，2H)，7.44(m，3H)，7.29(m，2H)，7.20(d，2H)，7.10-7.13(m，2H)，6.98(t，2H)，5.16(s，2H)，4.73(q，2H)，3.58(dd，1H)，3.22(dd，1H)，2.84-3.00(m，5H)。质谱：M+H+666.00。
4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯
该主题化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(65mg，0.135mmol)和甲磺酸4-羟甲基-苯基酯(27.4mg，0.136mmol)以针对4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式来制备。通过其中使用7∶3的正庚烷/EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化粗产物，以得到作为油的最终产物(47.6mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-7.97(d，2H)，7.47-7.49(d，2H)，7.24-7.29(m，4H)，7.07-7.08(m，2H)，6.91-6.95(m，2H)，5.33(s，2H)，4.62-4.75(dd，2H)，3.55(t，1H)，3.25(t，1H)，3.13(s，3H)，2.79-3.04(m，6H)。质谱：M-H+663.04。
2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
将3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(121mg，0.23mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中，并在氮气氛下加入TBTU(147mg，0.46mmol)、N-甲基吗啉(46.5mg，0.46mmol)和4-(三氟甲基)苄醇(81.06mg，0.46mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物18h。加入EtOAc并用水和盐水萃取混合物。在Na2SO4上干燥有机层之后，减压蒸发溶剂以得到作为油的粗产物(161mg，102.3％)。不进行进一步的纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.62(m，6H)，7.12-7.23(m，4H)，6.97-7.02(t，2H)，5.14(s，2H)，4.74(s，2H)，4.69(d，1H)，3.62(s，2H)，3.34-58(m，4H)，3.15-3.19(t，2H)。
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
将4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(60mg，0.125mmol)溶解于无水DCM中，并加入草酰氯(0.14mmol)，接着加入催化量的DMF。在环境温度下搅拌30min后，通过减压蒸发溶剂使该反应混合物浓缩。将余下的油再溶于无水DCM中，并在氮气氛下加入DMAP(1.0mg)。逐滴加入溶解于无水DCM中的甲磺酸4-(2-巯基-乙基)-苯基酯，并在环境温度下搅拌反应混合物18h。加入EtOAc，并用KHSO4水溶液、Na2CO3水溶液和盐水萃取混合物。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并最后减压浓缩以得到作为油的粗主题化合物(78mg，89.9％)。不进行进一步的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06-7.24(m，10H)，6.93-6.95(t，2H)，4.65-4.70(dd，2H)，3.58(m，2H)，3.18(m，2H)，3.10(s，3H)，2.87-2.95(m，4H)，2.74-2.82(m，3H)。
关于实施例21-27的原料和中间体的合成
(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸
该主题化合物可商业获得。
(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸
该主题化合物可商业获得。
4-羟基-苯甲酸甲酯
该主题化合物可商业获得。
3-苄基-4-苄氧基-苯甲醛
该主题化合物根据下面文献合成：WO2001040172A1。
4-苄氧基-3-甲基-苯甲醛
该主题化合物根据下面文献合成：Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 13(3)，399-403，2003。
(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯
该主题化合物根据下面文献合成：Organic Process Research &Development 7(1)，82-88，2003。
4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯甲醛
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5(4)，363-366，1995。
(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯
该主题化合物根据下面文献合成：WO2001040159A1
4-甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯
将4-羟基-苯甲酸甲酯(3.19g，21mmol)和吡啶(1.97g，25mmol)一起溶解于无水THF(20mL)中，并在冷却至0℃之后，逐滴加入甲基磺酰氯(2.29g，20mmol)。移走冰浴并将混合物在室温下搅拌5h。用DCM稀释并用水和HCl水溶液(2N)萃取后，将有机层干燥(MgSO4)并蒸发以得到粗制但高度纯的固体产物(4.38g，95.1％)，将该产物不作进一步纯化用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07-8.09(d，2H)，7.32-7.34(d，2H)，3.90(s，3H)，3.16(s，3H)。
甲磺酸4-羟甲基-苯基酯
在氮气氛下将4-甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(2.3g，10mmol)溶解于无水THF(50mL)中，并在0℃下加入LiAlH4(0.28g，10mmol)。在加入完成后，移走冰浴并在室温下继续搅拌2h。将混合物再冷却至0℃并通过加入MeOH、水和HCl水溶液(2N)使过量的LiAlH4水解。萃取DCM之后，将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发，以得到粗制但基本纯的作为油的产物(1.95g，96.4％)，将该产物不作进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.37(d，2H)，7.21-7.23(d，2H)，4.65(s，2H)，3.09(s，3H)。
(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸苄基酯
将(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(8.1g，34mmol)溶于苄醇(14.7g，135mmol)中，在氮气氛下小心加入新洗的氢化钠(1.63g，41mmol)。真空下将所得混合物升温至50℃，在6h后加入甲苯，并用KHSO4(2N)水溶液萃取混合物。将合并的有机层干燥并在高真空和70℃下蒸发以得到作为油的主题化合物(9.51g，93.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.40(m，5H)，7.03-7.06(d，2H)，6.68-6.71(d，2H)，5.14(s，2H)，4.03-4.06(t，1H)，3.57-3.61(m，1H)，3.36-3.40(m，1H)，2.97(s，1H)，1.14-1.18(t，3H)。
(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯
向(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸(100mg，0.39mmol)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(60mg，0.47mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在无水乙腈(15mL)中的溶液中加入(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸苄基酯(120mg，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，之后蒸发溶剂，并且将余下的粗产物直接通过HPLC纯化。获得作为固体的主题化合物(48mg，22.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.36(m，9H)，7.16-7.18(d，2H)，6.91-6.93(d，2H)，5.12(s，2H)，4.00-4.03(dd，1H)，3.77(s，2H)，3.55-3.29(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，2.97-2.99(m，2H)，1.51(s，9H)，1.11-1.14(t，3H)。
(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸苄基酯
在氮气氛下向(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(3.29g，15.2mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸苄基酯(4.56g，15.2mmol)在无水DCM(70mL)中的溶液中加入EDCxHCl(3.49g，18.22mmol)和DMAP(0.37g，3.03mmol)。在环境温度下搅拌1h后，用饱和NaHCO3水溶液、HCl水溶液(0.05N)萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥并且通过HPLC纯化剩余粗产物。获得作为油的主题化合物(4.15g，54.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.80(d，2H)，7.25-7.43(m，8H)，7.18-7.20(d，2H)，6.99-7.01(d，2H)，5.12(s，2H)，4.01-4.04(m，1H)，3.80(s，2H)，3.57-3.61(m，1H)，3.31-3.35(m，1H)，2.98-3.00(m，2H)，2.41(s，3H)，1.11-1.15(t，3H)。
(E/Z)-3-(3-苄基-4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
在氮气氛下，将新制备的KOtBu(5.01g，44.6mmol)悬浮在叔丁基甲基醚(150mL)中，并逐滴加入(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯(7.98g，29.7mmol)。搅拌60分钟后，将混合物冷却至0℃后，按小份加入3-苄基-4-苄氧基-苯甲醛(4.50g，14.88mmol)。移走冰浴，并在室温下将该均匀混合物再搅拌60min之后，用水和二乙醚稀释。分相，并用二乙醚再萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)和蒸发，并通过其中使用正庚烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱液的柱色谱纯化余下的粗产物。获得作为油的主题化合物，其为E/Z异构体的混合物(3.96g，51.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60-7.63(m，2H)，7.18-7.39(m，10H)，6.91(s，1H)，5.10(s，2H)，4.22-4.30(q，2H)，4.09(s，2H)，3.89-3.95(q，2H)，1.33-1.39(t，3H)，1.27-1.31(t，3H)。
(E/Z)-3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
该主题化合物是由(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯(9.53g，35.53mmol)和4-苄氧基-3-甲基-苯甲醛(2.68g，11.85mmol)以与针对3-(3-苄基-4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯所述的相同方式来制备。通过其中使用正庚烷/EtOAc/DCM(8∶1∶1)作为洗脱液的快速色谱纯化粗产物。获得作为油的主题化合物，其为E/Z异构体的混合物(2.70g，53.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.29-7.48(m，10H)，6.99-7.02(m，2H)，6.96(s，1H)，6.88(d，1H)，6.78(d，1H)，6.08(s，1H)，5.11(s，2H)，5.09(s，2H)，4.27-4.33(q，2H)，4.12-4.19(q，2H)，3.96-4.02(q，2H)，3.87-3.94(q，2H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，1.31-1.42(m，9H)，1.10-1.18(t，3H)。
(E/Z)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
该主题化合物是由4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯甲醛(5.88g，23.5mmol)和4-苄氧基-3-甲基-苯甲醛(12.6g，47mmol)以与针对3-(3-苄基-4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯所述的相同方式来制备。在接下来的步骤中，粗产物(8.85g，103％)作为E/Z异构体混合物使用，而没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.67(d，2H)，7.07-7.24(3d，6H)，6.89(s，1H)，6.01(s，1H)，4.65(s，2H)，4.62(s，2H)，3.82-4.22(5m，8H)，1.18.1.28(m，12H)，0.86(s，9H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)，0.00(s，6H)。
3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯
在氮气氛下将(E/Z)-3-(3-苄基-4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(2.3g，5.5mmol)溶解于EtOH(50mL)中，并加入Pd/C(10％Pd，0.1g)。将反应器密封，排空并连接到氢气生产线上。在大气压和室温下搅拌24h后，滤掉催化剂，用EtOH反复洗涤，并且真空浓缩合并的滤液，以得到粗产物，并通过其中使用正庚烷/EtOAc(7∶3)作为洗脱液的柱色谱纯化该粗产物。获得作为油的主题化合物(2.02g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.25(m，5H)，6.96-6.99(m，2H)，6.66-6.68(d，1H)，4.09-4.15(q，2H)，3.94-3.97(m，3H)，3.56-3.59(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.91-2.92(d，2H)，1.12-1.16(t，3H)，1.18-1.22(t，3H)。质谱：M-H+327.08。
2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯
该主题化合物是由(E/Z)-3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(2.7g，7.93mmol)以与针对3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯所述的相同方式来制备。该粗产物(1.9g，85％)用在接下来的步骤中，而没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.96(s，1H)，6.88-6.92(d，1H)，6.64-6.67(d，1H)，4.13-4.20(q，2H)，3.96-4.00(t，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，2.90-2.92(d，2H)，2.19(s，3H)，1.14-1.28(m，6H)。
3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯该主题化合物是由(E/Z)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(8.7g，23.8mmol)以与针对3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯所述的相同方式来制备。将该粗产物继续用于下一步骤，而没有进一步纯化(7.78g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10-7.19(m，4H)，4.62(s，2H)，4.04-4.10(q，2H)，3.89-3.92(t，1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，2.89-2.91(m，2H)，1.08(t，3H)，1.05(t，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。
3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
向3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.38g，1.16mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入KOH(1.62g，29mmol)在H2O(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后用HCl(10％)水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥并蒸发，而且通过柱色谱纯化余下的粗产物以产生作为油的主题化合物(0.35g，74.8％)。质谱：M+H+300.94，M-H+298.99。
2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸
该主题化合物是由2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(0.85g，2.28mmol)以与针对3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸所述的相同方式来制备。将该粗产物用于下一步骤，而没有进一步纯化(0.71g，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(s，1H)，6.90-6.93(d，1H)，6.64-6.66(d，1H)，4.03-4.07(dd，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.41-3.46(m，1H)，2.88-3.05(ddd，2H)，2.20(s，3H)，1.15-1.20(t，3H)。
3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸
该主题化合物是由3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(1.1g，3.0mmol)以与针对3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸所述的相同方式来制备。获得作为固体的粗产物，并将其用于下一步骤，而没有进一步纯化(0.73g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.11-7.18(m，4H)，4.63(s，2H)，3.96-3.99(m，1H)，3.48-3.52(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.01-3.05(dd，1H)，2.87-2.92(dd，1H)，1.07(t，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。
3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸苄基酯
将草酰氯(0.364g，2.87mmol)逐滴加入3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸(0.345g，1.15mmol)和催化量的DMF在无水DCM(2.0mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌17h，之后真空蒸发过量的草酰氯。将余下的酰氯再溶解于无水DCM(3.0mL)中，并在氮气氛下加入苄醇(0.15g，1.38mmol)。在室温下搅拌24h后，真空除去溶剂，并且通过使用DCM/MeOH(96∶4)作为洗脱液的柱色谱纯化所得的油，以得到作为油的主题化合物(0.22g，36.8％)。质谱M-H+388.94。
2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸苄基酯
该主题化合物是由2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸(0.71g，3.15mmol)以与针对3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸苄基酯所述的相同方式来制备。通过使用正庚烷/EtOAc(3∶2)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，并且获得作为油的主题化合物(0.51g，51.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.38(m，5H)，6.96(s，1H)，6.97-6.91(d，1H)，6.65-6.67(d，1H)，5.16(s，2H)，4.08-4.12(t，1H)，3.61-3.66(m，1H)，3.39-3.44(m，1H)，2.96-2.99(d，2H)，2.20(s，3H)，1.17-1.22(t，3H)。
3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
在氮气氛下将3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(0.135g，0.4mmol)和2，2，2-三氯乙醇(0.06g，0.4mmol)溶于无水DCM(5mL)中，并在0℃下加入DMAP(2mg，0.02mmol)，接着加入EDCxHCl(0.092g，0.48mmol)。在环境温度下将混合物搅拌18h，然后用DCM稀释，并用HCl(2N)水溶液和水萃取。将有机相分离，干燥(MgSO4)并蒸发以得到粗产物，将该粗产物用于下一步骤而没有进一步纯化(0.176g，93.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.12-7.19(m，4H)，4.62-4.71(q，2H)，4.63(s，2H)，4.05-4.08(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.27-3.31(m，1H)，2.92-3.03(m，2H)，1.08(t，3H)。
2-乙氧基-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯
在0℃下向3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸2，2，2-三氯乙酯(0.07g，0.15mmol)在乙腈中的溶液中加入BF3xEt2O(0.02mL，0.15mmol)。将混合物在该温度下搅拌30min，然后用HCl(2N)水溶液使混合物骤冷并用DCM萃取。用水洗涤分离出的有机层，干燥(MgSO4)并减压蒸发以得到主题化合物，将该化合物继续用于下一步骤而不纯化(0.044g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.29(m，4H)，4.70-4.80(q，2H)，4.65(s，2H)，4.13-4.16(dd，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)，3.01-3.13(m，2H)，1.16(t，3H)。
4-[2-乙氧基-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸
将2-乙氧基-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯乙酯(0.044g，0.125mmol)溶解在丙酮(3mL)中，加入KMnO4(0.039g，0.247mmol)，并且在室温下将紫色溶液搅拌4h。加入饱和Na2SO3水溶液，并在搅拌2min后，将混合物用EtOAc和HCl(2N)水溶液稀释，产生两个清澈无色相。将有机层分离，干燥(MgSO4)以及蒸发以得到期望的羧酸，并将其用于下一步骤而没有进一步纯化(0.034g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-8.03(d，2H)，7.36-7.38(d，2H)，4.73-4.83(q，2H)，4.15-4.18(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，3-07-3.20(m，2H)，1.14(t，3H)。
3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯
向3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸苄基酯(45mg，0.11mol)和(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(25mg，0.11mmol)在无水DCM(2.0mL)中的溶液中首先加入DMAP(2.8mg，0.02mmol)，然后加入EDCxHCl(26.5mg，0.13mmol)，并在氮气氛和室温下将混合物搅拌17h。真空除去溶剂，并且通过其中使用正庚烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱液的柱色谱将产物从剩余的油中分离出来。获得作为油的主题化合物(56.1mg，82.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，6.98-67.20(m，10H)，5.08，(d，2H)，3.97(t，1H)，3.85(s，2H)，3.70(s，2H)，3.55(m，1H)，3.28(m，1H)，2.93(d，2H)，2.32(s，3H)，1.1(t，3H)。
3-{3-苄基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯
该主题化合物是由3-(3-苄基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸苄基酯(48mg，0.123mol)和(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸(31mg，0.123mmol)以与针对3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯所述的相同方式来制备。通过其中使用正庚烷/EtOAc(7∶3)作为溶剂的柱色谱纯化粗产物，以得到作为油的产物(65.1mg，72.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.90-7.32(m，17H)，6.42(br s，1H)，5.08(d，2H)，3.97-3.98(m，1H)，3.73(s，2H)，3.67(s，2H)，3.51-3.60(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，2.92-2.94(m，2H)，1.51(s，9H)，1.06-1.10(t，3H)。质谱：M-H+622.87。
2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸苄基酯
该主题化合物是由2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸苄基酯(311mg，0.98mmol)和(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(215mg，0.98mmol)以与针对3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯所述的相同方式来制备。通过其中使用DCM/iPrOH(95∶5)作为洗脱液的柱色谱来纯化粗产物，以得到作为固体的纯产物(480mg，94.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-8.02(m，2H)，7.26-7.44(m，8H)，6.91-7.05(m，3H)，5.12(s，2H)，4.01-4.05(t，1H)，3.82(s，2H)，3.56-3.59(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)，2.95-2.97(d，2H)，2.43(s，3H)，2.11(s，3H)，1.12-1.17(t，3H)。
3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯
该主题化合物是由2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸苄基酯(38mg，0.15mmol)和(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸(47mg，0.15mmol)以与针对3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯所述的相同方式来制备。通过其中使用正庚烷/EtOAc(2∶3)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，以得到作为固体的产物(32mg，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.38(m，9H)，6.99-7.02(m，2H)，6.83-6.86(d，1H)，6.49(br s，1H)，5.12(s，2H)，4.00-4.05(t，1H)，3.80(s，2H)，3.58-3.61(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.94-2.96(d，2H)，1.98(s，3H)，1.52(s，9H)，1.12-1.16(t，3H)。
4-[2-乙氧基-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯
该主题化合物是由4-[2-乙氧基-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(0.032g，0.087mmol)和甲磺酸4-羟甲基-苯基酯(0.018g，0.09mmol)以与针对3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯所述的相同方式来制备。通过其中使用正庚烷/EtOAc(2∶3)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，以得到作为固体的主题化合物(0.023，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-7.98(d，2H)，7.47-7.49(d，2H)，7.33-7.35(d，2H)，7.27-7.29(d，2H)，5.33(s，2H)，4.68-4.81(q，2H)，4.15(m，1H)，3.65(m，1H)，3.32(m，1H)，3.08-3.15(m，2H)，3.13(s，3H)，1.13(t，3H)。
关于实施例28-44的原料和中间体的合成
2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
在0℃下向2-(溴甲基)苯甲酸(1.0g，4.65mmol)、β-三氯乙醇(0.54mL，5.58mmol)和DMAP(0.057g，0.465mmol)在DCM(20mL)的悬浮液中加入EDCxHCl(1.34g，6.98mmol)。在0℃下搅拌溶液0.5h，随后使其达到室温并搅拌过夜。加入水，并通过分相器使相分离。将有机部分浓缩，并且使粗产物经过其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作为洗脱液的快速色谱，以产生作为油的主题化合物(0.80g，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.99(s，2H)，5.08(s，2H)，7.46(m，1H)，7.60(m，2H)，8.13(d，1H)。
2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯将碳酸铯(1.69g，5.20mmol)加入到3-巯基-苯基乙酸(0.73g，4.33mmol)和2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(1.50g，4.33mmol)在DMF(25mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1h。加入水，并用二乙醚洗涤混合物。用2M HCl使水相酸化(pH5-3)，然后用二乙醚萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到主题化合物(1.88g，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.50(s，2H)，4.46(s，2H)，4.88(s，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.10-7.16(m，4H)，7.22-7.35(m，2H)，8.00(d，1H)；质谱：M-H+432。
2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将(4-三氟甲基-苯基)-甲醇(58mg，0.332mmol)加入到2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(120mg，0.277mmol)、EDCxHCl(80mg，0.415mmol)、DMAP(3.4mg，0.028mmol)和DCM(4mL)的经搅拌的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。再加入DCM，并用0.25M HCl洗涤混合物，将有机相通过分相器干燥并浓缩。使粗产物经过其中使用庚烷和EtOAc(90/10)作为洗脱液的快速色谱，以得到作为无色油的主题化合物(105mg，64％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.62(s，2H)，4.54(s，2H)，4.96(s，2H)，5.18(s，2H)，7.09-7.15(m，1H)，7.18-7.24(m，4H)，7.30-7.43(m，4H)，7.60(d，2H)，8.08(d，1H)；质谱：M-H+590。
2-(4-羧基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物是根据上面针对2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯所述的方法由4-巯基-苯甲酸(60mg，0.389mmol)、2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(135mg，0.389mmol)、碳酸铯(152mg，0.467mmol)和DMF(2mL)来制备。将粗物质(85mg，52％)用于下一步骤，不作进一步纯化；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.70(s，2H)，5.15(s，2H)，7.40(d，2H)，7.44-7.60(m，3H)，7.82(d，2H)，7.96(d，1H)，12.9(br s，1H)；质谱：M-H+418。
2-(4-羟甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
在0℃下向2-(4-羧基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(80mg，0.191mmol)的THF(1mL)溶液中逐滴加入BH3-THF(0.4mL，在THF中的1.0M溶液)。加入完成后将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后移走冷却浴，并在室温下搅拌反应混合物2h。在0℃下通过小心加入80/20的THF/H2O和接着逐滴加入2M的HCl使反应混合物骤冷。将混合物再搅拌10min，然后用水稀释。除去THF并用DCM萃取水相，将合并的有机相通过分相器干燥并浓缩，以得到作为油的主题化合物(70mg，91％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.53(s，2H)，4.64(s，2H)，4.94(s，2H)，7.19-7.30(m，5H)，7.30-7.36(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，8.06(d，1H)。
2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基硫甲基}苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将2-(4-羟甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(70mg，0.173mmol)加入(4-三氟甲基-苯基)乙酸(39mg，0.190mmol)、EDCxHCl(50mg，0.259mmol)、DMAP(2.1mg，0.017mmol)和DCM(3mL)的经搅拌的混合物中。室温下将反应混合物搅拌过夜，根据LC-MS分析反应不完全。再加入EDCxHCl(50mg，0.259mmol)、DMAP(2.1mg，0.017mmol)和2-(4-羟甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(70mg，0.173mmol)，并且将混合物搅拌3h。再加入DCM，并用0.25M HCl洗涤混合物，通过分相器将有机部分干燥并浓缩，以得到主题化合物(112mg，100％)；质谱：M-H+590。
2-(4-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物是根据上面针对2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯所述的方法由4-巯基-苯基乙酸(0.73g，4.33mmol)、2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(1.50g，4.33mmol)、碳酸铯(1.69g，5.20mmol)和DMF(25mL)来制备。将粗物质(1.88g，100％)用于下一步骤，不作进一步纯化；质谱：M-H+432。
2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物是根据上面针对2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯所述的方法由2-(4-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(155mg，0.357mmol)、(4-三氟甲基-苯基)-甲醇(157mg，0.893mmol)、EDCxHCl(206mg，1.072mmol)、DMAP(4.4mg，0.036mmol)和DCM(3mL)来制备。将粗产物经过其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作为洗脱液的快速色谱，以得到作为油的主题化合物(74mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.64(dd，2H)，4.54(s，2H)，4.96(s，2H)，5.17(s，2H)，7.16(d，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.31-7.44(m，4H)，7.60(d，2H)，8.08(d，1H))；质谱：M-H+590。
2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物是根据上面针对2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯所述的方法由2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(168mg，0.387mmol)、1-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇(88mg，0.465mmol)、EDCxHCl(111mg，0.581mmol)、DMAP(4.7mg，0.039mmol)和DCM(5mL)来制备。将粗产物经过其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作为洗脱液的快速色谱，以得到作为油的主题化合物(157mg，67％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(d，3H)，3.59(dd，2H)，4.52(s，2H)，4.96(s，2H)，5.90(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.17-7.23(m，4H)，7.30-7.42(m，4H)，7.57(d，2H)，8.08(d，1H)；质谱：M-H+604。
2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯
该主题化合物是根据上面针对2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯所述的方法由2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(168mg，0.387mmol)、1-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇(88mg，0.465mmol)、EDCxHCl(111mg，0.581mmol)、DMAP(4.7mg，0.039mmol)和DCM(4mL)来制备。将粗产物经过其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作为洗脱液的快速色谱，以得到作为油的主题化合物(160mg，68％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(dd，2H)，3.23(s，2H)，4.03(dd，2H)，4.27(s，2H)，4.67(s，2H)，6.74(br d，1H)，6.85-6.99(m，6H)，7.06(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.22(d，2H)，7.79(d，1H)；质谱：M-H+604。
关于实施例45的原料和中间体的合成
4-羟基-苯甲酸苄基酯
该主题化合物可商业获得。
2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯
该主题化合物可商业获得。
5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
该主题化合物可商业获得。
4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸苄基酯
将氢化钠(0.664g，26.28mmol)加入到4-羟基-苯甲酸苄基酯(5.0g，21.90mmol)和2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯(5.86g，26.28mmol)的DMF(50mL)溶液中。将所得混合物升温至80℃并搅拌1h，然后加入另外的2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯(5.86g，26.28mmol)和氢化钠(0.664g，26.28mmol)。在80℃下经过18h后，通过LC-MS检测到约50％的产物。用水稀释反应混合物并用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发，并且通过HPLC将期望产物从剩余的混合物中分离。获得作为油的主题化合物(2.5g，30.8％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37(t，2H)，7.33(d，1H)，6.82(d，2H)，5.32(s，2H)，1.60(s，6H)，1.40(s，9H)。
4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
将4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸苄基酯(2.75g，7.42mmol)溶解于EtOAc中，并加入Pd/C(10％Pd，约100mg)。将反应器排空并与氢气生产线相连。在室温和H2气氛下搅拌3h后，滤掉催化剂并蒸发滤液。将粗产物用于下一步骤，不作进一步纯化(2.0g，96.1％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.99(d，2H)，6.84(d，2H)，1.62(s，6H)，1.41(s，9H)。
4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯
将4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(0.112g，0.4mmol)和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(0.117g，0.4mmol)，Cs2CO3(0.261g，0.8mmol)和K1(7mg，0.04mmol)在DMF(5mL)中的混合物升温至50℃并搅拌30min。在用水稀释后，将混合物用Et2O萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。尽管余下显著量的DMF，但将粗产物用于下一步骤而不作进一步纯化(0.535mg，40.8％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.99(d，2H)，7.92(d，2H)，7.64(d，2H)，6.80(d，2H)，5.44(s，2H)，2.54(s，3H)，1.58(s，6H)，1.38(s，9H)。
合成实施例
实施例1
4-甲磺酰氧基-苯甲酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苄基酯
Figure G2008800152153D00711
步骤1：在氮气氛和0℃下向2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2三氯-乙酯(70mg，0.15mmol)和(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸(32.5mg，0.15mmol)在无水DCM(3.0mL)中的溶液加入EDCxHCl(37.5mg，0.195mmol)和DMAP(0.18mg，0.002mmol)。完成加入后，移走冷却浴，并在环境温度下搅拌该均匀混合物，直至没有余下原料。用水和2N的HCl水溶液稀释混合物，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，随后减压蒸发溶剂以得到期望的酯中间体，并将该中间体用于下一步骤而不作进一步纯化。
步骤2：将粗2，2，2-三氯乙酯衍生物(68.7mg，0.10mmol)溶解在DCM(5.0mL)中，并加入锌(135mg，2.0mmol)，接着加入乙酸(0.6mL，10mmol)。在环境温度下搅拌所得悬浮液，直至没有余下原料。在滤掉锌并用MeOH和EtOAc洗涤之后，将合并的有机层用水萃取，干燥(MgSO4)并减压蒸发。通过其中使用95∶5的CH2Cl2/MeOH作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，获得主题化合物。获得作为油的纯产物(19.7mg，35.8％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.09-8.11(d，2H)，7.31-7.34(m，4H)，7.19-7.21(d，2H)，7.04-7.07(m，2H)，6.90-6.94(t，2H)，5.31(s，2H)，3.44-3.46(t，1H)，3.12-3.18(t，1H)，3.15(s，1H)，2.79-2.92(m，5H)。质谱：M+H-531.04。
实施例2
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸
Figure G2008800152153D00721
该主题化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2三氯-乙酯(33mg，0.072mmol)和(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸(15mg，0.065mmol)以与实施例1所述的相同方式制备。通过快速色谱纯化粗产物(收率：2.0mg，5.6％)。质谱：M+H+547.10。
实施例3
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸
Figure G2008800152153D00722
该主题化合物是由3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯乙酯(30mg，0.061mmol)和4-三氟甲基苄基醇(12mg，0.067mmol)以与实施例1所述的相同方式制备。通过HPLC纯化粗产物(收率：3.0mg，9.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H)，7.36(d，2H)，7.08-7.19(m，6H)，6.90-7.04(m，2H)，5.14(s，2H)，3.63(s，2H)，3.45(dd，2H)，3.15(dd，2H)，2.80-2.92(m，3H)。
实施例4
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-甲磺酰氧基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸
Figure G2008800152153D00731
该主题化合物是由3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(30mg，0.01mmol)和甲磺酸4-羟甲基-苯基酯(14mg，0.067mmol)以与实施例1所述的相同方式制备。通过HPLC纯化粗产物(收率：0.47mg，1.4％)。质谱：M-H+545.50。
实施例5
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{2-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-乙基}-苯基)-丙酸
该主题化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(34mg，0.072mmol)和甲磺酸(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸(15mg，0.065mmol)以与实施例1所述的相同方式制备。通过HPLC纯化粗产物(收率：3.0mg，8.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.24(m，4H)，7.00-7.10(m，6H)，6.89-6.93(m，2H)，4.26(t，2H)，3.80(t，2H)，3.46-3.50(dd，2H)，3.11(s，3H)，2.77-2.91(m，8H)。
实施例6
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{3-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-丙基}-苯基)-丙酸
该主题化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(45mg，0.091mmol)和(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸(19mg，0.083mmol)以与实施例1所述的相同方式制备。通过HPLC纯化粗产物(收率：3.0mg，4.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.32(d，2H)，7.21-7.23(d，2H)，7.05-7.08(m，4H)，6.98-7.00(d，2H)，6.90-6.94(t，2H)，4.04-4.07(t，2H)，3.63(m，2H)，3.46(m，2H)，3.08(s，3H)，2.79-2.90(m，5H)，2.54-2.58(t，2H)，1.87-1.90(t，2H)。
实施例7
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-苯基-丙酰氧基甲基)-苯基]-丙酸
步骤1：将2-苯基-丙酸(0.112g，0.1mmol)称取到管中，加入溶解于1.0mLDCM中的2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(0.516g，0.065mmol)，接着加入EDCxHCl(0.020g，0.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h，然后加入3.0mL的水，并且通过分相器分离有机层。
步骤2：将锌(0.085g，1.3mmol)和乙酸(2mL，33mmol)先后加入到有机相中，并且将所得不均匀混合物在室温下搅拌4h。滤掉锌，随后用DCM洗涤。蒸发合并的有机层，并且通过HPLC纯化剩余的粗产物，以得到纯产物(6.5g，21％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(d，3H)，2.75-2.96(m，5H)，3.12-3.23(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.71-3.82(m，1H)，5.01-5.13(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.13-7.16(m，4H)，7.26-7.32(m，5H)；质谱：M-H+465。
实施例8
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲氧基苯基乙酰氧基甲基]苯基}-丙酸
该主题化合物从4-甲氧基苯基乙酸和2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯开始以与实施例7所述的相同方式制备(收率：6.3mg，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.76-2.99(m，5H)，3.13-3.25(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.60(s，2H)，3.79(s，3H)，5.09(s，2H)，6.82-6.89(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.14-7.30(m，6H)；质谱：M-H+481。
实施例9
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸
该主题化合物从2-(4-异丁基-苯基)-丙酸和2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯开始以与实施例7所述的相同方式制备(收率：5.6mg，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.77-1.92(m，1H)，2.45(d，2H)，2.75-2.96(m，5H)，3.12-3.23(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.74(q，1H)，5.00-5.13(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.04-7.23(m，10H)；质谱：M-H+521。
实施例10
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-吡啶-2-基-乙酰氧基甲基)-苯基]-丙酸
该主题化合物是从2-吡啶乙酸(HCl盐)和2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯开始以与实施例7所述的相同方式制备(收率：8.6mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.83-3.16(m，6H)，3.54-3.71(m，1H)，3.64(s，2H)，5.06-5.20(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.09-7.35(m，7H)，7.66(brd，1H)，8.06(brs，1H)，8.45(brd，1H)；质谱：M+H+455。
实施例11
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸
该主题化合物是从N-甲基哌嗪乙酸和2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羟甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯开始以与实施例7所述的相同方式制备(收率：7.9mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28-2.54(m，4H)，2.42(s，3H)，2.63-2.88(m，4H)，2.88-3.29(m，10H)，3.60-3.67(m，1H)，5.00-5.21(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.22-7.33(m，4H)；质谱：M+H+475。
实施例12
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯
将4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯(289mg，0.41mmol)溶解于DCM(30mL)中，并加入锌(530mg，8.1mmol)，接着加入乙酸(2.5mL，41.6mmol)。在环境温度下搅拌所得悬浮液6h。在过滤并用MeOH和EtOAc洗涤锌之后，将合并的有机层用水萃取，干燥(MgSO4)并减压蒸发。剩余的粗产物通过快速色谱纯化，其中使用6∶3∶1的Et2O/DCM/EtOAc作为洗脱液，以得到作为固体的主题化合物(收率：24mg，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，2H)，7.98(d，2H)，7.43-7.55(m，3H)，7.24(d，2H)，7.07(m，2H)，6.92(t，2H)，5.39(s，2H)，3.43(t，1H)，3.22(dd，1H)，2.75-2.99(m，5H)。质谱：M+H+574.14，M-H+572.24。
实施例13
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苄基酯
该主题化合物是由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-[2-[2-(4-氟-苯基)硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苄基酯(892mg，1.26mmol)以与实施例12所述的相同方式制备。反应时间为17h，并且通过快速色谱纯化粗产物，其中使用1∶1的正庚烷/EtOAc作为洗脱液。获得作为固体的纯产物(收率：275mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，2H)，7.44-7.58(m，3H)，7.37-7.40(d，2H)，7.19-7.23(d，2H)，7.07(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.38(s，2H)，3.48(t，1H)，3.17-3.22(dd，1H)，2.76-2.96(m，5H)。质谱：M-H+572.02。
实施例14
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯
该主题化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(37mg，0.056mmol)以与实施例12所述的相同方式制备。反应时间为4h，并且通过HPFC纯化粗产物，其中使用4∶1的正庚烷/EtOAc作为洗脱液。获得作为固体的纯产物(收率：10.5mg，35.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90-7.99(m，4H)，7.39(m，3H)，7.25(d，2H)，7.08(m，2H)，6.92(t，2H)，4.50(t，2H)，3.48(t，1H)，3.21(dd，1H)，2.78-3.00(m，7H)，2.36(s，3H)。质谱：M+H+534.18，M-H+532.33。
实施例15
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸
该主题化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(751mg，1.23mmol)以与实施例12所述的相同方式合成。反应时间为17h，并且粗产物通过从iPrOH/iPr2O/正庚烷中重结晶来纯化。获得作为固体的纯产物(收率：184mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(m，2H)，7.38-7.41(m，3H)，7.23-7.28(d，2H)，7.15-7.19(d，2H)，7.03-7.10(m，2H)，6.89-6.96(dt，2H)，5.08(s，2H)，3.59(s，2H)，3.42-3.37(t，1H)，3.12-3.20(dd，1H)，2.77-2.95(m，5H)，2.32(s，2H)。质谱：M+H+535.03，M-H+532.08。
实施例16
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯
该主题化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯(43.8mg，0.066mmol)以与实施例12所述的相同方式制备。反应时间为5h，并且粗产物通过快速色谱纯化，其中使用95∶5的DCM/MeOH作为洗脱液。获得作为油的纯产物(收率：14.3mg，40.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(d，2H)，7.47(d，2H)，7.22-7.28(m，4H)，7.03(m，2H)，6.90(m，2H)，5.32(s，2H)，3.42-3.46(t，1H)，3.18-3.23(dd，1H)，3.12(s，3H)，2.75-2.97(m，5H)。质谱：M+H+532.96；M-H+531.01。
实施例17
2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸
该主题化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(170mg，0.25mmol)以与实施例12所述的相同方式制备。反应时间为2h，并且通过HPLC纯化粗产物。获得作为固体的纯产物(收率：100mg，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48-7.56(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.00-7.17(m，6H)，6.91-6.83(t，2H)，5.06(s，2H)，3.92-4.00(m，1H)，3.56(s，2H)，3.33-3.44(m，1H)，3.10-3.27(m，3H)，-2.91-3.01(m，2H)。质谱：M-H+551.11。
实施例18
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸
该主题化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(收率：100mg，0.144mmol)以与实施例12所述的相同方式制备。反应时间为18h，并且通过HPLC纯化粗产物。获得作为固体的纯产物(收率：5.0mg，6.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14-7.16(m，8H)，7.04-7.07(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，3.43-3.45(m，1H)，3.12-3.17(dd，1H)，3.09(s，3H)，3.02-3.06(t，2H)，2.78-2.91(m，7H)。
实施例19
(-)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸
将(±)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸(200mg，0.375mmol)的这两种对映体通过手性色谱分离，其中使用Chiralpak ADTM 250×20mm柱(柱温：40℃)，用100/0.1的EtOH/甲酸作为流动相。以对映体过量99.1％和收率87％(87mg)获得负旋光性的对映体。[α]D 20＝-37.3(c 0.6g/ml，MeOH)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.94(m，2H)，7.37-7.38(m，3H)，7.23-7.25(d，2H)，7.15-7.17(d，2H)，7.02-7.05(m，2H)，6.88-6.92(t，2H)，5.08(s，2H)，3.60(s，2H)，3.43-3.47(m，1H)，3.13-3.18(dd，1H)，2.76-2.90(m，5H)，2.30(s，2H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ176.09，170.06，162.71，160.27，159.69，145.89，137.94，135.54，134.22，130.11，129.96，129.88，129.17，128.98，128.64，128.38，127.09，126.08，115.25，115.04，66.60，47.77，36.97，34.77，33.16，31.72，10.20。质谱：M+H+534.17。
实施例20
4-{(-)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯
将4-{(±)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(200mg，0.375mmol)的这两种对映体通过手性色谱分离，其中使用ChiralpakADTM 250×20mm柱(柱温：40℃)，用100/0.1的EtOH/甲酸作为流动相。以对映体过量99.0％和收率99％(99mg)获得负旋光性的对映体。[α]D 20＝-30.0(c 1g/ml，MeOH)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，7.89-7.94(m，4H)，7.36-7.38(m，3H)，7.24-7.26(d，2H)，7.04-7.06(m，2H)，6.88-6.92(t，2H)，4.46-4.49(t，2H)，3.48(t，1H)，3.22(dd，1H)，2.77-2.97(m，7H)，2.30(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ175.70，166.20，162.70，160.27，159.77，145.03，143.27，135.50，135.47，131.93，130.10，129.93，129.85，129.73，129.06，128.72，128.66，127.06，126.03，115.26，115.05，63.52，47.56，37.31，34.82，33.21，25.31，10.05。质谱：M+H+534.17。
实施例21
(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸
Figure G2008800152153D00791
将(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸苄基酯(0.1g，0.2mmol)溶于EtOAc(4mL)中并加入10％Pd/C(0.04g，0.037mmol)。排空后，将反应器与氢气生产线相连接，并在大气压和室温下进行氢化3h。滤掉催化剂，用EtOAc洗涤，并将合并的有机滤液减压蒸发以得到作为固体的产物(0.079g，96.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-7.99(d，2H)，7.42(m，3H)，7.23-7.25(d，2H)，7.02-7.04(m，2H)，6.71(br s，1H)，4.01-4.02(m，1H)，3.80(s，2H)，3.57-3.60(m，1H)，3.36-3.39(m，1H)，3.07-3.10(m，1H)，2.94-2.99(m，1H)，2.40(s，3H)，1.11-1.14(t，3H)。
实施例22
(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
Figure G2008800152153D00801
该主题化合物是由(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯(0.048g，0.09mmol)以与实施例1所述的相同方式制备(收率：0.028g，70.2％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.37-7.39(d，2H)，7.25-7.28(m，4H)，6.92-6.94(d，2H)，3.84-3.86(dd，1H)，3.80(s，2H)，3.57-3.59(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，2.97-3.03(dd，1H)，2.79-2.87(dd，1H)，1.51(s，9H)，1.07-1.10(t，3H)。
实施例23
3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
Figure G2008800152153D00802
该主题化合物是由3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯(0.054g，0.09mmol)以与实施例1所述的相同方式制备，不同之处在于使用EtOH代替EtOAc作为溶剂。通过使用DCM/MeOH(95∶5)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，并获得作为油的期望化合物(0.019g，41.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93-7.96(m，2H)，7.39-7.41(m，3H)，7.02-7.19(m，8H)，3.99(m，1H)，3.86(s，2H)，3.69(s，2H)，3.48(m，1H)，3.32(m，1H)，3.03-3.09(dd，1H)，2.90-2.93(dd，1H)，2.29(s，3H)，1.04-1.07(t，3H)。
实施例24
3-{3-苄基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
Figure G2008800152153D00811
该主题化合物是由3-{3-苄基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯(0.06g，0.096mmol)以与实施例1所述的相同方式制备，不同之处在于使用EtOH代替EtOAc作为溶剂。通过使用DCM/MeOH(9∶1)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，并获得作为油的主题化合物(0.047g，24.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.28(s，1H)，7.38-7.29(d，2H)，7.02-7.21(m，9H)，6.88-6.91(d，1H)，3.79(s，2H)，3.50-3.55(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，2.85-2.87(dd，1H)，2.64-2.69(m，1H)，2.48-2.50(m，1H)，1.45(s，9H)，0.91-0.95(t，3H)。质谱：M-H+531.93。
实施例25
2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸
Figure G2008800152153D00812
该主题化合物是由2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸苄基酯(0.63g，1.22mmol)以与实施例1所述的相同方式制备，不同之处在于使用MeOH代替EtOAc作为溶剂。通过使用DCM/iPrOH(95∶5)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，并获得作为油的主题化合物(0.303g，58.3％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.99-8.02(m，2H)，7.43-7.46(m，3H)，7.08-7.11(m，2H)，6.96-6.97(d，1H)，4.01-4.03(m，1H)，3.85(s，2H)，3.61(m，1H)，3.37(m，1H)，3.04-3.07(dd，1H)，2.95-2.97(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.13(s，3H)，1.12-1.14(t，3H)。
实施例26
3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
该主题化合物是由3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸苄基酯(0.035g，0.064mmol)以与实施例1所述的相同方式制备，不同之处在于使用MeOH代替EtOAc作为溶剂。通过使用DCM/iPrOH(95∶5)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物，并获得作为固体的主题化合物(0.02g，68.4％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.40-7.42(d，2H)，7.29-7.31(d，2H)，7.10-7.15(m，2H)，6.86-6.87(d，1H)，3.84-3.88(m，3H)，3.60-3.62(m，1H)，3.26-3.29(m，1H)，2.96-3.02(dd，1H)，2.80-2.86(dd，1H)，1.53(s，9H)，1.10-1.13(t，3H)。
实施例27
4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯
在0℃下向4-[2-乙氧基-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯(0.02g，0.036mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中先加入锌粉(0.047g，0.722mmol)，再加入乙酸(1.08mL，18.06mmol)。将所得不均匀混合物在不移走冰浴的情形下搅拌17h。滤掉锌，将其用DCM和MeOH洗涤，并将余下的滤液合并和减压蒸发。通过使用DCM/MeOH(92∶8)作为洗脱液的柱色谱纯化粗产物。获得作为油的主题化合物(0.005g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91-7.93(d，2H)，7.42-7.44(d，2H)7.19-7.24(m，4H)，5.27(s，2H)，4.03(m，1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，1H)，2.99-3.14(m，2H)，3.08(s，3H)，2.63(t，3H)。质谱：M-H+421.23。
实施例28
2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
Figure G2008800152153D00821
将2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(105mg，0.177mmol)溶解在DCM(8mL)中并加入锌(232mg，3.55mmol)。搅拌5min之后，逐滴加入HOAc 97％(1mL，18mmol)。将所得浆料搅拌1.5h，之后滤掉锌并用DCM洗涤。将有机相用水洗涤，通过分相器干燥并浓缩。使粗产物经过快速色谱，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作为洗脱液，以得到作为油的主题化合物(57mg，70％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.64(s，2H)，4.56(s，2H)，5.18(s，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.22-7.34(m，3H)，7.36-7.43(m，3H)，7.60(d，2H)，8.00(d，1H)；质谱：M-H+459。
实施例29
2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸
Figure G2008800152153D00831
该主题化合物是根据上面实施例1所述的方法由2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]苯基硫甲基}苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(112mg，0.189mmol)、锌(247mg，3.79mmol)、HOAc 97％(1.08mL，18.9mmol)和DCM(9mL)制备。使粗产物经过快速色谱，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作为洗脱液，以得到作为油的主题化合物(60mg，69％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.72(s，2H)，4.57(s，2H)，5.09(s，2H)，7.18(d，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.31-7.46(m，4H)，7.48(d，2H)，8.05(d，1H)；质谱：M-H+459。
实施例30
2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
Figure G2008800152153D00832
该主题化合物是根据上面实施例1所述的方法由2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(74mg，0.125mmol)、锌(164mg，2.50mmol)、HOAc  97％(0.72mL，12.5mmol)和DCM(5mL)制备。使粗产物经过快速色谱，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作为洗脱液，以得到作为固体的主题化合物(36mg，63％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.64(s，2H)，4.54(s，2H)，5.18(s，2H)，7.16(d，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.29-7.35(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，7.60(d，2H)，8.03(d，1H)；质谱：M-H+459。
实施例31
2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基-苯甲酸
Figure G2008800152153D00841
该主题化合物是根据上面实施例1所述的方法由2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(157mg，0.0.259mmol)、锌(339mg，5.18mmol)、HOAc  97％(1.48mL，25.9mmol)和DCM(12mL)制备。使粗产物经过快速色谱，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作为洗脱液，以得到作为油的主题化合物(94mg，77％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53(s，3H)，3.60(dd，2H)，4.54(dd，2H)，5.91(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.21-7.32(m，3H)，7.35-7.42(m，3H)，7.58(d，2H)，7.98(d，1H)；质谱：M-H+473。
实施例32
2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸
该主题化合物是根据上面实施例1所述的方法由2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(160mg，0.264mmol)、锌(345mg，5.28mmol)、HOAc  97％(1.51mL，26.4mmol)和DCM(12mL)制备。使粗产物经过快速色谱，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作为洗脱液，以得到作为油的主题化合物(87mg，69％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.97(dd，2H)，3.54(s，2H)，4.34(dd，2H)，4.58(s，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.21-7.34(m，5H)，7.42(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.98(d，1H)；质谱：M-H+473。
一般程序1(GP1)
步骤1：
向置于配有螺旋帽的小瓶(20mL)中的可商业获得的醇(0.288mmol)中加入2-(4-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(125mg，0.288mmol)、EDCxHCl(83mg，0.435mmol)、DMAP(3.5mg，0.029mmol)和DCM(4mL)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用0.25M HCl(4mL)使混合物骤冷，并通过分相器分离这两相。浓缩有机相，对其不作进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2：
将步骤1的粗产物溶解于DCM(10mL)中，并向每一个反应中加入锌(377mg，5.76mmol)，接着加入HOAc 97％(1.65mL)。除非另有说明，搅拌反应混合物4h。通过分相器滤掉锌。用水洗涤收集在新的小瓶(40mL)中的滤液，并且通过分相器分离这两相。除去DCM，并在通过HPLC纯化之前，将粗产物溶于DMSO(1.8mL)中。
一般程序2(GP2)
步骤1：
向置于配有螺旋帽的小瓶(20mL)中的可商业获得的醇(0.288mmol)中加入2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(125mg，0.288mmol)、EDCxHCl(83mg，0.435mmol)、DMAP(3.5mg，0.029mmol)和DCM(4mL)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用0.25M HCl(4mL)使混合物骤冷，并通过分相器分离这两相。浓缩有机相，对其不作进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2：
将步骤1的粗产物溶解于DCM(10mL)中，并向每一个反应中加入锌(377mg，5.76mmol)，接着加入HOAc 97％(1.65mL)。除非另有说明，将该反应混合物搅拌4h。通过分相器滤掉锌。用水洗涤收集在新的小瓶(40mL)中的滤液，并且通过分相器分离这两相。除去DCM，并在通过HPLC纯化之前，将粗产物溶于DMSO(1.8mL)中。
实施例33
2-[4-(2，6-二甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
该主题化合物根据GP1制备。步骤1：使用(2，6-二甲基-苯基)-甲醇作为醇。步骤2：反应时间为2天。收率：37mg(31％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ2.24(s，6H)，3.61(s，2H)，4.54(s，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.22(d，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.82(d，1H)；质谱：M-H+419。
实施例34
2-[4-(1-苯基-丁-3-烯氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
该主题化合物根据GP1制备。步骤1：使用1-苯基-丁-3-烯-1-醇作为醇。收率：32mg(26％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ3.64(s，2H)，4.54(s，2H)，4.94-5.20(m，2H)，5.58-5.66(m，1H)，5.72(t，1H)，7.13(d，2H)，7.20-7.33(m，9H)，7.36-7.39(m，1H)，7.81(d，1H)；质谱：M-H+431。
实施例35
2-[3-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
该主题化合物根据GP2制备。步骤1：使用2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯作为醇。步骤2：反应时间为2天。收率：43mg(33％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ2.99-3.10(m，2H)，3.59(s，3H)，3.64(s，2H)，4.54(s，2H)，5.14-5.18(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.11-7.25(m，8H)，7.29-7.34(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.81(d，1H)；质谱：M-H+463。
实施例36
2-{4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸
该主题化合物根据GP1制备。步骤1：使用2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙醇作为醇。步骤2：反应时间为10天。收率：41mg(30％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ2.76(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，6H)，4.18(t，2H)，4.54(s，2H)，6.65(d，1H)，6.78-6.80(m，2H)，7.10(d，2H)，7.21(d，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.82(d，1H)；质谱：M-H+465。
实施例37
2-[4-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙氧基羰基甲基)苯基硫甲基]-苯甲酸该主题化合物根据GP1制备。步骤1：使用2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯作为醇。收率：45mg(34％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ2.98-3.10(m，2H)，3.60(s，3H)，3.63(s，2H)，4.54(s，2H)，5.15(t，1H)，7.05(d，2H)，7.12(d，2H)，7.18-7.24(m，5H)，7.30-7.34(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.82(d，1H)；质谱：M-H+463。
实施例38
2-{3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸该主题化合物根据GP2制备。步骤1：使用2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇作为醇。收率：54mg(40％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ3.02(t，2H)，3.58(s，2H)，4.26(t，2H)，4.54(s，2H)，7.0(d，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.29-7.33(m，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.52-7.56(m，1H)，7.66(d，1H)，7.81(d，1H)；质谱：M-H+473。
实施例39
2-[4-(噁唑-2-基-苯基-甲氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
该主题化合物根据GP1制备。步骤1：使用噁唑-2-基-苯基-甲醇作为醇。收率：55mg(42％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ3.77(d，2H)，4.53(s，2H)，6.82(s，1H)，7.16(d，2H)，7.21(s，1H)，7.23(d，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.34-7.41(m，6H)，7.81(d，1H)，8.09(s，1H)；质谱：M-H+458。
实施例40
2-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸该主题化合物根据GP1制备。步骤1：使用2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇作为醇。步骤2：反应时间为2天。收率：41mg(30％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ3.02(dd，2H)，3.57(s，2H)，4.24(dd，2H)，4.54(s，2H)，7.09(d，2H)，7.21(d，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.38-7.43(m，3H)，7.53(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.82(d，2H)；质谱：M-H+473。
实施例41
2-[3-(2，6-二甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
该主题化合物根据GP2制备。步骤1：使用(2，6-二甲基-苯基)-甲醇作为醇。收率：38mg(31％)。1H NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO)：δ2.45(s，6H)，3.62(s，2H)，4.52(s，2H)，5.11(s，2H)，7.0(d，2H)，7.13(d，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.14-7.21(m，3H)，7.27-7.34(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.81(d，1H)；质谱：M-H+419。
实施例42
2-[3-(4-吡唑-1-基-苄氧基羰基甲基-苯基硫甲基]-苯甲酸
该主题化合物根据GP2制备。步骤1：使用(4-吡唑-1-基-苯基)-甲醇作为醇。收率：56mg(43％)；质谱：M-H+457。
实施例43
2-[4-(4-吡唑-1-基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸
该主题化合物根据GP1制备。步骤1：使用(4-吡唑-1-基-苯基)-甲醇作为醇。收率：52mg(40％)；质谱：M-H+457。
实施例44
2-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸
该主题化合物根据GP2制备。步骤1：使用2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙醇作为醇。收率：47mg(35.3％)；质谱：M-H+465。
实施例45
4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯
Figure G2008800152153D00881
向4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟-甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯(0.175g，0.327mmol)的DCM(4mL)溶液中加入三氟乙酸(0.745g，6.53mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18h。用Et2O稀释后，用饱和NaHCO3水溶液萃取该混合物。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，并通过HPLC纯化得到的粗产物。获得作为固体的主题化合物(10mg，6.4％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.99(d，2H)，7.96(d，2H)，7.64(d，2H)，6.89(d，2H)，5.46(s，2H)，2.55(s，3H)，1.66(s，6H)。
生物活性
反式激活测定
表达载体的制备方法包括：将人PPARα的配体结合结构域(氨基酸168-468)和人PPARγ的配体结合结构域(氨基酸205-505)的cDNA(互补DNA)3′以同一读码框与酵母GAL4转录因子DNA结合结构域，以及来自多瘤病毒T-抗原的核定位信号插入哺乳动物表达载体pSG5(Stratagene)。所得的表达载体pSGGAL-PPARα和pSGGAL-PPARγ与含§拷贝UAS GAL4识别位点的改良pGL3启动子质粒(Promega)一起用于共转染实验。将2.5μg的pSGGAL-PPARα或pSGGAL-PPARγ与25μg的pGL3p 5xUAS和22.5μg的pBluescript(Stratagene)在0.95mL的含900万-1200万之间U-2OS(人骨肉瘤)细胞的冰冷PBS中混合。细胞/DNA混合物在冰上孵育5分钟，然后将其分在两个0.4cm比色杯中并使用BioRad电穿孔仪在960μF，230V下进行电穿孔。以32万个细胞/mL将两份电穿孔混合物合并在测定培养基[Dulbecco′s Modified EagleMedium w/o酚红(Gibco 11880-028)包含10％FBS(胎牛血清)、1％PEST(青霉素&链霉素)、20mM Hepes、2mM L-谷氨酰胺和0.36％葡萄糖(Gibco31966-021)]中。将25μL经稀释的电穿孔细胞在384孔板中接种，并使之在37℃、5％CO2的细胞培养箱内贴壁3-4h。DMSO中的测试化合物在测定培养基中稀释40倍。将7μL经稀释的化合物加入到贴壁的电穿孔细胞中，并且在细胞培养箱内继续孵育40h。通过在每个孔中加入32μL的LucLite(Packard)来裂解细胞，并且在室温孵育15min。使用发光测定法的操作步骤在Wallac Victor2型平板读数器上测量萤光素酶活性。使用16μM的ETYA作为人PPARα活性的100％对照，而使用16μM的吡格列酮作为人PPARγ活性的100％对照。
体内测定
测定仓鼠或小鼠中的血浆清除率和口服生物利用率
在雄性叙利亚仓鼠或在雌性C57B1/6小鼠中评估血浆清除率和口服生物利用率。
在给药前2天准备仓鼠，通过在左颈动脉进行套管插入用于取血样，当适用时，通过在右颈静脉进行套管插入用于静脉内给药。套管中充满肝素(100IU/ml)，在颈背剥皮并封闭。在异氟烷(
Figure G2008800152153D00891
Abbott)麻醉下进行手术。手术后，在实验中，单独饲养仓鼠并且自由进食和进水。
同样，在实验前及实验期间，小鼠也可自由进食和进水。在尾静脉进行静脉内给药。在预定的时间点，用异氟烷对鼠进行麻醉并从静脉中取血。
将化合物溶解于TEG∶DMA∶水(1∶1∶1)或另一适当载体中。为测定血浆清除率，化合物的给药是以约2μmol/kg的剂量进行静脉内(iv)团注。给药后，以至少6小时的频率间隔收集血样。为估计生物利用率，通过强饲法以约8μmol/kg口服给药化合物，并在给药后以至少6小时的频率收集血样。
将血样收集在肝素化的试管中，在冰上保存并在30min内以10000g于4℃下离心5min。将50μL血浆的等份转移到96孔板并在-20℃下储藏。为了分析，用150μL冷乙腈使样品沉淀，并以2900g离心20min。用水对上清液进行1∶1的稀释并通过LCMSMS进行分析。使用标准曲线测定软药(如果可能，至少一种预期代谢物)的浓度。制剂中化合物的浓度通过LCMSMS来确定。
使用线性和对数梯度法则组合，计算从给药时间至最后可检测血浆浓度的取样时间内口服和静脉内给药的血浆浓度-时间曲线下的面积AUC(0-t)。对于静脉内团注式给药，0时刻的浓度C(0)通过最初两个浓度-时间点的对数线性回归来估算。通过加上Ct/k将AUC(0-t)外推至AUC。Ct为在最后血浆样品具有可检测浓度时的预测血浆浓度，而k为表观末端速率常数。Ct和k是通过最后3-5个血浆浓度相对于时间的对数的最小二乘法回归分析获得的。表观末端半衰期(t1/2)以ln2/k计算。
生物利用率(F)如下计算：
(AUCp.o.×剂量i.v.，平均/AUCi.v.，平均×剂量p.o.)×100％。
总血浆清除率和分布体积的估计值是由测试项静脉内给药后获得的血浆浓度数据计算的。总血浆清除率CL按剂量i.v./AUCi.v.计算，而表观分布体积Vz按剂量i.v./(ki.v.×AUCi.v.)计算。稳态的分布体积Vss按MRTi.v.×CL计算。对于团注，静脉内给药后的平均停留时间MRTi.v.按AUMC/AUC计算。静脉内输注后，平均停留时间按(AUMC/AUC)-tinf/2计算。AUMC为第一时刻相对于时间曲线下的面积。
体外稳定性测定
肝微粒体是根据内部SOP由人肝样品制备的，然而叙利亚雄性仓鼠肝微粒体是购买的(Biopredic)。在辅因子NADPH(1.0mmol/L)存在下，于37℃下将化合物在pH为7.4的0.1mol/L的磷酸钾缓冲溶液中以总微粒体蛋白质浓度为0.5mg/mL孵育。化合物的初始浓度为1.0μmol/L。在孵育开始后的0、7、15、20和30min的5个时间点取样分析。通过加入乙腈(1∶3.5)，然后用水1∶1稀释样品，使收集样品中的酶活性立即终止。在每个收集样品中剩余化合物的浓度通过LCMSMS来测定。软药的消除速率常数(k)按ln[软药]相对于孵育时间(分钟)图的斜率计算。然后用消除速率常数来计算软药的半衰期(T1/2)，其随后用于计算软药在肝微粒体中的固有清除率(CLint)，如下：
CLint.＝(ln2×孵育体积)/(T1/2×蛋白质浓度)＝μl/min/mg
体外效力
式I、XI、CI、MI的化合物在报告基因测定(表I)中具有对于PPARα和/或γ小于30μmol/L的EC50。例如，在报告基因测定中，实施例1和实施例14的化合物具有对于PPARα分别为0.24μmol/L和1.4μmol/L的EC50以及具有对于PPARγ分别为1.8μmol/L和0.11μmol/L的EC50。
表I.(NT＝未测试)
  实施例   EC50PPARα(μmol/l)   EC50PPARγ(μmol/l)
  1   0.24   1.8
  2   0.24   1.7
  3   0.056   1.7
  4   1.4   NT
  5   0.2   6
  6   0.33   18
  7   18   1.7
  8   0.27   2.5
  实施例   EC50PPARα(μmol/l)   EC50PPARγ(μmol/l)
  9   1.5   0.93
  10   1.5   2.1
  11   0.15   0.81
  12   NT   0.058
  13   0.012   0.03
  14   1.4   0.11
  15   0.13   0.84
  16   1.1   NT
  17   4.4   18
  18   3.4   NT
  19   0.072   0.47
  20   0.84   0.072
  21   NT   NT
  22   18   18
  23   NT   0.053
  24   NT   0.0052
  25   NT   0.043
  26   NT   0.073
  27   NT   1.4
  28   1.3   2.5
  29   0.029   0.76
  30   0.16   1.7
  实施例   EC50PPARα(μmol/l)   EC50PPARγ(μmol/l)
  31   18   3.5
  32   5.5   3
  33   0.62   18
  34   18   15
  35   22   6
  36   21   7
  37   2.2   3.9
  38   3.8   9
  39   13   18
  40   0.76   8.2
  41   15   3.8
  42   18   4.2
  43   16   4.2
  44   18   11
  45   NT   NT
技术人员将认识到，当在含内源性酯酶的基于细胞测定中测量式(I)、(XI)、(CI)、(MI)的化合物活性时，需要小心。所观察到的活性缺乏可能是因为化合物受测定具体因素的影响而非化合物本身失活，例如在处理化合物期间酯水解或在延长孵育时间期间容易失活。
如果必要，技术人员应当能够改变所公开的测试条件以做出对化合物活性的适当评估，例如通过调整孵育时间。此外，预期式(I)、(XI)、(CI)、(MI)的化合物将在无细胞测定如结合测定中具有活性。
结合测定实例
结合测定可以为亲近闪烁测定(SPA)。在SPA中，将蛋白质涂覆在闪烁合并珠上。可结合到蛋白质上的放射性标记配体激发珠以发射信号。未标记配体的结合亲和性可以通过放射性配体的竞争性替代来测定。这些测定不需要从结合的放射性配体中分离。
重组6-组氨酸标记的PPARLBD蛋白质可以从E.coli表达和纯化。
使用聚赖氨酸预涂的硅酸钇SPA珠通过静电相互作用可实现PPAR蛋白质在珠上的固定。可以以多孔形式进行测定。反应混合物可包含聚赖氨酸涂覆的SPA珠，固定浓度的氚标记的PPAR配体，重组6-组氨酸PPAR和测定缓冲液。反应混合物组分的量和浓度以及孵育时间由实验测定。
放射性配体/PPAR复合物的形成可以在闪烁计数器中测量。测试化合物的亲和性可通过将浓度提高的未标记测试化合物并入测定中来测定，其将导致作为放射性信号损失被检测的来自复合物的放射性标记配体的替代。通过结合百分比相对于浓度和测定的平衡解离常数作图可得到竞争曲线。

Claims (29)

1.一种通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure F2008800152153C00011
通式I
其中所述化合物中：
R1代表H、F、CH3或CF3；
X代表S、S(O)或SO2；
R2代表直链C1-C6烷基或支化C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代，
或者R2为C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被下面一个或多个基团所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选被一个或多个F取代，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
在上面的定义中：
C1-C3烷芳基通过烷基链结合到X；
C1-C3烷基杂芳基通过烷基链结合到X；
Ra独立地代表H或者任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链；和
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R2代表C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R2代表C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选被一个或多个F取代，
或者A为杂环基，所述杂环基任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R1代表H；
X代表S或SO2；
R2代表C2烷芳基，其中芳基任选被一个或多个F取代；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被一个C1烷基取代；
n为0-2的整数；
i为0-3的整数；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被ORb、OSO2Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)中的一个或多个基团所取代；单环芳基；
或者A为杂环基，其任选被C1烷基所取代，其中C1烷基任选被一个或多个F取代。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R1代表H；
X代表S；
R2代表C2烷芳基，其中芳基被一个F取代；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为0-1的整数；
i为0-1的整数；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被ORb、OSO2Rb、C1烷基(其任选被一个或多个F取代)中的一个或多个基团所取代；单环芳基；
或者A为杂环基，其任选被C1烷基所取代，其中C1烷基任选被一个或多个F取代。
6.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下面的一种或多种：
4-甲磺酰氧基-苯甲酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苄基酯；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-甲磺酰氧基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{2-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-乙基}-苯基)-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{3-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-丙基}-苯基)-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-苯基-丙酰氧基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲氧基苯基乙酰氧基甲基]苯基}-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-吡啶-2-基-乙酰氧基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苄基酯；
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯；
2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-3-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；
2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸；
(-)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；
4-{(-)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯。
7.一种通式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
式XI
其中所述化合物中：
R1代表H、F、CH3或CF3；
X代表O；
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代，
或者R2为C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基每一个都任选被下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
在上面定义中：
C1-C3烷芳基通过烷基链结合到X；
C1-C3烷基杂芳基通过烷基链结合到X；
Ra独立地代表H或者任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链；和
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链。
8.根据权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代。
9.根据权利要求7或8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R2代表直链C1-C6烷基或支化的C3-C4烷基，每一个任选被一个或多个F取代；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
10.根据权利要求7-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R1代表H；
R2代表C2烷基；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者
(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为0-1的整数；
i为0-1的整数；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：单环芳基、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)、NRaC(O)ORb、OSO2Rb。
11.根据权利要求7-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R1代表H；
R2代表C2烷基；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为整数1；
i为整数0；
p为0；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：单环芳基、NRaC(O)ORb。
12.根据权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下面的一种或多种：
(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
3-{3-苄基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
3-{3-苄基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酰氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯甲酸4-甲磺酰氧基-苄基酯。
13.一种制备权利要求7-12中任一项的化合物的方法，其中R1为氢，X为氧，R2、R3、p、L、n、i和A如权利要求7中所定义，所述方法包括使用氢化剂，例如在钯碳(Pd-C)存在时为氢气(H2)，使式V的化合物脱保护，
Figure F2008800152153C00111
式V
其中X为氧，Y在W为H，H时为氧(或当W为氧时，Y为H，H)，PG2为保护基团，如苄基。
14.根据权利要求7的方法，其中PG2为苄基，所述氢化剂在钯碳(Pd-C)存在时为氢气(H2)。
15.通式(CI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
式CI
其中所述化合物中：
R1代表F；
w为0-4的整数；
M位于邻位或间位并代表COOH；
Q代表C1-C2烷基X或XC1-C2烷基；
X代表S或O；
R2位于邻位、间位或对位并代表F；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
在上面的定义中，
Ra独立地代表H或者任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链；和
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链。
16.根据权利要求15的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
Q代表XC1-C2烷基；
X代表S或O；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代。
17.根据权利要求15或16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
Q代表XC1-C2烷基；
X代表S或O；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i或者(CH2)nOC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
A代表芳基，其任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
18.根据权利要求15-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
w为整数0；
M位于邻位并代表COOH；
Q代表XC1烷基；
X代表S；
p为整数0；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i，或者(CH2)nOC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：C2-C3烯基、C1-C3烷基、C(O)OC1-C3烷基、杂芳基；
n为整数1-2；
i为整数1；
A代表芳基，其任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：
ORb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂芳基。
19.根据权利要求15-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
w为整数0；
M位于邻位并代表COOH；
Q代表XC1烷基；
X代表S；
p为整数0；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为整数1-2；
i为整数1；
A代表苯基，其任选被一个或多个C1烷基(其任选被一个或多个F取代)取代。
20.根据权利要求15的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下面的一种或多种：
2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基-苯甲酸；
2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(2，6-二甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[4-(1-苯基-丁-3-烯氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[3-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙氧基羰基甲基)苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[4-(噁唑-2-基-苯基-甲氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸；
2-[3-(2，6-二甲基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[3-(4-吡唑-1-基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；
2-[4-(4-吡唑-1-基-苄氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；或者
2-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸。
21.一种通式(MI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure F2008800152153C00161
式MI
其中所述化合物中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1-C2烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1-C2烷基；
X代表O或S；
R3位于邻位、间位或对位并代表F、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一个都任选被一个或多个F取代；
或者R3为CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；
p为0-4的整数；
L位于间位或对位并代表(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一个都任选在任何可用的碳原子上被独立选自下面的一个或多个取代基取代：F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一个都任选被一个或多个F取代；
n为0-3的整数；
i为0-3的整数；
A代表芳基或杂芳基，每一个任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)，
或者A为环烷基或杂环基，每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；
在上面的定义中，
Ra独立地代表H或者任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链；和
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支化的饱和或不饱和的C1-C4烷基链。
22.根据权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
X代表O。
23.根据权利要求21或22的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
X代表O；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为整数1；
i为整数0。
24.根据权利要求21-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中：
R1代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
R2代表任选被一个或多个F取代的C1烷基；
X代表O；
p为整数0；
L位于间位或对位并代表(CH2)nOC(O)(CH2)i；
n为整数1；
i为整数0；
A代表杂芳基，其任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环杂环基、单环环烷基，其中所述单环杂环基或单环环烷基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)；单环芳基、单环杂芳基，其中所述单环芳基或单环杂芳基每一个都任选被独立选自下面的一个或多个基团所取代：卤素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任选被一个或多个F取代)。
25.根据权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯。
26.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
27.根据权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、直肠炎、胃炎、腹腔疾病、阑尾炎、显微镜性结肠炎、远端直肠炎或未定型结肠炎的药物中的用途。
28.一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、直肠炎、胃炎、腹腔疾病、阑尾炎、显微镜性结肠炎、远端直肠炎或未定型结肠炎的方法，其包括将治疗上有效量的根据权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐给药于有此需要的哺乳动物。
29.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅剂、稀释剂和/或载体。
CN200880015215A 2007-03-08 2008-03-07 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途 Pending CN101790512A (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89369507P 2007-03-08 2007-03-08
US89368307P 2007-03-08 2007-03-08
US89368107P 2007-03-08 2007-03-08
US89368907P 2007-03-08 2007-03-08
US60/893,695 2007-03-08
US60/893,689 2007-03-08
US60/893,681 2007-03-08
US60/893,683 2007-03-08
PCT/SE2008/050259 WO2008108735A1 (en) 2007-03-08 2008-03-07 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101790512A true CN101790512A (zh) 2010-07-28

Family

ID=39738513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880015215A Pending CN101790512A (zh) 2007-03-08 2008-03-07 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20110021534A1 (zh)
EP (1) EP2125711B1 (zh)
JP (1) JP5404429B2 (zh)
KR (1) KR101558005B1 (zh)
CN (1) CN101790512A (zh)
AU (1) AU2008221673B2 (zh)
BR (1) BRPI0808495A2 (zh)
CA (1) CA2679314A1 (zh)
DK (1) DK2125711T3 (zh)
ES (1) ES2445049T3 (zh)
HK (1) HK1139126A1 (zh)
IL (1) IL200549A (zh)
PL (1) PL2125711T3 (zh)
PT (1) PT2125711E (zh)
RU (1) RU2480453C2 (zh)
WO (1) WO2008108735A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100184815A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-22 Luehr Gary W Agonists of peroxisome proliferator activated receptor-alpha
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
RU2639733C2 (ru) * 2012-11-01 2017-12-22 Люмиледс Холдинг Б.В. Устройство с широкой цветовой палитрой на основе сид
WO2014209671A2 (en) * 2013-06-25 2014-12-31 Corning Optical Communications LLC Optical plug having a translating cover and a complimentary receptacle
TWI650851B (zh) * 2013-12-10 2019-02-11 新加坡商新加坡恒立私人有限公司 晶圓級光學模組及其製造方法
TW202227394A (zh) * 2020-09-11 2022-07-16 美商工匠生物科技股份有限公司 細菌毒素之小分子抑制劑

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1377336A (zh) * 1999-10-01 2002-10-30 卫材株式会社 羧酸衍生物和包含它们的药物
EP1375472A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
EP1607103A1 (en) * 2003-03-20 2005-12-21 Eisai Co., Ltd. Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US20050261341A1 (en) 1998-03-13 2005-11-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE60027420T2 (de) * 1999-04-28 2006-11-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003022286A1 (en) 2001-09-08 2003-03-20 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20040259948A1 (en) 2003-01-10 2004-12-23 Peter Tontonoz Reciprocal regulation of inflammation and lipid metabolism by liver X receptors
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EA200501462A1 (ru) * 2003-04-15 2006-04-28 Пфайзер Инк. Альфа-замещенные карбоновые кислоты в качестве модуляторов ppar
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1697304B1 (en) * 2003-11-25 2008-02-20 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
GB0406342D0 (en) 2004-03-20 2004-04-21 Astrazeneca Ab Molecules
FR2869615B1 (fr) 2004-05-03 2007-11-16 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide butanoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs applications therapeutiques
FR2869611B1 (fr) * 2004-05-03 2006-07-28 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide hexenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
JPWO2006041197A1 (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
WO2006137791A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab New azetidine derivatives as neurokinin receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal diseases
CN101203511A (zh) 2005-06-23 2008-06-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
WO2007136326A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3
WO2007136325A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2
WO2008076041A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Albireo Ab Azetidinazabicyclo [3.2.1] octan derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1377336A (zh) * 1999-10-01 2002-10-30 卫材株式会社 羧酸衍生物和包含它们的药物
EP1375472A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
EP1607103A1 (en) * 2003-03-20 2005-12-21 Eisai Co., Ltd. Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20140303175A1 (en) 2014-10-09
US20110166157A1 (en) 2011-07-07
DK2125711T3 (en) 2014-02-17
CA2679314A1 (en) 2008-09-12
KR101558005B1 (ko) 2015-10-06
JP2010520277A (ja) 2010-06-10
HK1139126A1 (en) 2010-09-10
US9181181B2 (en) 2015-11-10
US20110021534A1 (en) 2011-01-27
AU2008221673B2 (en) 2013-03-28
PL2125711T3 (pl) 2014-05-30
ES2445049T3 (es) 2014-02-27
EP2125711A1 (en) 2009-12-02
AU2008221673A1 (en) 2008-09-12
JP5404429B2 (ja) 2014-01-29
EP2125711B1 (en) 2013-11-06
IL200549A0 (en) 2010-05-17
BRPI0808495A2 (pt) 2014-07-22
US8785681B2 (en) 2014-07-22
WO2008108735A1 (en) 2008-09-12
EP2125711A4 (en) 2011-11-09
PT2125711E (pt) 2014-02-05
IL200549A (en) 2014-08-31
RU2480453C2 (ru) 2013-04-27
RU2009137135A (ru) 2011-04-20
KR20090127276A (ko) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101790512A (zh) 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途
JP2650096B2 (ja) アニリド誘導体
JP2002533432A (ja) 新規な甲状腺レセプターリガンドおよび方法ｉｉ
WO2000075103A1 (fr) DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
JP2002527496A (ja) 化学化合物
EP1219595B1 (en) O-anisamide derivatives
US5587505A (en) Triterpene derivatives and endothelin-receptor antagonists containing the same
WO2021108974A1 (en) Compounds for modulating activity of fxr and uses thereof
WO2000000468A1 (en) Thyroid hormone analogues and methods for their preparation
WO2019149091A1 (zh) 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用
Perrone et al. Synthesis and biological evaluation of new clofibrate analogues as potential PPARα agonists
EP2291346A2 (en) Therapeutic substituted cyclopentanes
Bernstein et al. Synthesis and pharmacological characterization of a series of leukotriene analogs with antagonist and agonist activities
CA2089728A1 (en) Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids
JP2022542613A (ja) ヒトａｔｇｌの阻害剤
JPH0551355A (ja) ポリエン酸誘導体
JP2002526461A (ja) Ｌｔａ４ヒドロラーゼ抑制剤
CN116023247A (zh) 2-丙烯-1酮类化合物及其制备方法和应用
JPS6338991B2 (zh)
JPS6338988B2 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20100728