JP2010520277A - 2−置換3−フェニルプロピオン酸誘導体および炎症性腸疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xは、S、S(O)またはSO2を表し、
R2は、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2は、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1が、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xが、S、S(O)またはSO2を表し、
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3が、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式Iの化合物のクラスを提供する。
R2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールを表し、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、n、iおよびAが、第1の実施形態と同じである、
式Iの化合物のクラスを提供する。
R2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールを表し、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、1つまたは複数のFによって場合によって置換されているC1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、ヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、nおよびiが、第1の実施形態と同じである、
式Iの化合物のクラスを提供する。
R1が、Hを表し、
Xが、SまたはSO2を表し、
R2が、C2アルキルアリールを表し、アリールは、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、1つのC1アルキルで場合によって置換されており、
nが、0〜2の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているヘテロシクリルであり、C1アルキルは、1つまたは複数のFで、場合によって置換されている、
式Iの化合物のクラスを提供する。
R1が、Hを表し、
Xが、Sを表し、
R2が、C2アルキルアリールを表し、アリールは1つのFで置換されており、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1アルキル、単環式アリールの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているヘテロシクリルであり、C1アルキルは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
式Iの化合物のクラスを提供する。
R1は、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xは、Oを表し、
R2は、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2は、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1が、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xが、Oを表し、
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式XIの化合物またはその薬学的に許容される塩のクラスを提供する。
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、n、iおよびAが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、nおよびiが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、単環式アリール、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、NRaC(O)ORb、OSO2Rbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
Xが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、単環式アリール、NRaC(O)ORbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
Xが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
R1は、Fを表し、
wは、0〜4の整数であり、
Mは、オルト位またはメタ位にあり、COOHを表し、
Qは、C1〜C2アルキルXまたはXC1〜C2アルキルを表し、
Xは、SまたはOを表し、
R2は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、Fを表し、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩のクラスを提供する。
R1が、Fを表し、
wが、0〜4の整数であり、
Mが、オルト位またはメタ位にあり、COOHを表し、
Qが、C1〜C2アルキルXまたはXC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
R2が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、Fを表し、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式CIの化合物のクラスを提供する。
Qが、XC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R1、w、M、R2、p、n、iおよびAが、第11の実施形態と同じである、
式CIの化合物のクラスを提供する。
Qが、XC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールを表し、アリールは、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
R1、w、M、R2、p、nおよびiが、第11の実施形態と同じである、
式CIの化合物のクラスを提供する。
wが、整数0であり、
Mが、オルト位にあり、COOHを表し、
Qが、XC1アルキルを表し、
Xが、Sを表し、
pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
nが、1〜2の整数であり、
iが、整数1であり、
Aが、ORb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されているアリールを表す、
式CIの化合物のクラスを提供する。
wが、整数0であり、
Mが、オルト位にあり、COOHを表し、
Qが、XC1アルキルを表し、
Xが、Sを表し、
pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、1〜2の整数であり、
iが、整数1であり、
Aが、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されているフェニルを表す、
式CIの化合物のクラスを提供する。
R1が、Fを表し、
wが、0〜4の整数であり、
Mが、オルト位またはメタ位にあり、COOHを表し、
Qが、C1〜C2アルキルXまたはXC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
R2が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、Fを表し、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、1つのハロゲンおよび/またはOH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式CIの化合物を提供する。
R1は、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
R2は、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
Xは、OまたはSを表し、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3を表し、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩のクラスを提供する。
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
Xが、OまたはSを表し、
R3が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3が、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3を表し、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式MIの化合物のクラスを提供する。
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
R3、p、L、n、iおよびAが、第17の実施形態と同じである
式MIの化合物のクラスを提供する。
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
R3、pおよびAが、第17の実施形態と同じである、
式MIの化合物のクラスを提供する。
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
Pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
Aが、ヘテロアリールを表し、ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式MIの化合物のクラスを提供する。
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{2-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{3-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-フェニル-プロピオニルオキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メトキシルフェニルアセトキシメチル]フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ピリジン-2-イル-アセトキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-フェニル-5トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(-)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
4-{(-)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル;
2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル-安息香酸;
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[4-(1-フェニル-ブタ-3-エニルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[3-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(1-メトキシカルボニル-2-フェニルエトキシカルボニルメチル)フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(オキサゾール-2-イル-フェニル-メトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[3-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[4-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
4-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-安息香酸4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数である。
本発明の式Iの化合物は、スキームIからIVに概説したように調製できる。しかし、本発明は、これらの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
本発明の式XIの化合物は、以下のスキームVに概説されたように調製できる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
本発明の式CIの化合物は、以下のスキームVIおよびVIIに概説されたように調製できる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において、構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
本発明の式MIの化合物は、以下のスキームVIIIにおいて概説されたように調製できる。しかし、本発明はこの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
本発明の一態様に従って、本発明の任意の化合物またはそれらの薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と混合して含む医薬製剤を提供する。
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、医薬としての活性、特にPPARのモジュレーターとしての活性を有し、炎症性応答を有するヒトまたは動物における病態/疾患の予防および/または(予防的または治療的)治療に使用できる。
本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、作用を改善するおよび/または副作用を改善するような、抗炎症性化合物または免疫抑制治療化合物、治療計画、障害の治療に適切な組成物および薬剤と組み合わせることができる。
本特許出願における化合物の命名は、ISIS Draw Version 2.4内の、AutoNom機能を使用して行った。
DCM ジクロロメタン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジンまたはN,N'-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCxHCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPFC 高速フラッシュクロマトグラフィー
GP 基本的手順
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NMR 核磁気共鳴
iPrOH 2-プロパノール
iPr2O ジイソプロピルエーテル
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
atm 気圧
UV 紫外線
rt 室温
h 時間
min 分
br 広幅線
s 一重線
d 二重線
t 三重線
q 四重線
m 多重線
dd 二重の二重線
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)またはIST Isolute(登録商標)SPEカラム順相シリカゲルまたはシリカFLASH+(商標)HPFC(商標)Cartridgesを使用したBiotage Horizon(商標)HPFC Systemを用いた。HPLC精製は、特に明記しない限り、ACE C8 5μm 250mm×20mmカラムまたはKromasil C18カラムを装備した、UVトリガー式フラクションコレクターを用いたGilson分取HPLC系、あるいはKromasil C8 10μm 250mm×21.2 mmカラムを装備したWaters分取HPLC系、あるいはACE C8 5μm 250mm×50mmカラムまたはACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備したWaters分取HPLC系あるいはACE C8 5μm 100mm×21.2mmカラムを装備した、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系;あるいはMeCN/NH4OAcバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M NH4OAc)から100%の移動相B(100% MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μ19 mm×100mmカラムのいずれかにおいて実施した。1H NMRおよび13C NMRの測定は、1Hの周波数がそれぞれ300、400、500、600MHzおよび13Cの周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで動作する、BRUKER ACP 300またはVarian Unity Plus 400、500または600分光計で実施した。化学シフトは、特に明記しない限り、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。マイクロ波による加熱は、Personal Chemistry、Uppsala、SwedenのSmith CreatorまたはEmrys Optimizerにおいて、単一ノード加熱を使用して実施した。旋光度は、Perkin Elmer偏光計341型において測定した。
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)またはIST Isolute(登録商標)SPEカラム順相シリカゲルまたはシリカFLASH+(商標)HPFC(商標)Cartridgesを使用したBiotage Horizon(商標)HPFC Systemを用いた。HPLC精製は、特に明記しない限り、ACE C8 5μm 250mm×20mmカラムまたはKromasil C18カラムを装備した、UVトリガー式フラクションコレクターを用いたGilson分取HPLC系、あるいはKromasil C8 10μm 250mm×21.2mmカラムを装備したWaters分取HPLC系、あるいはACE C8 5μm250mm×50mmカラムまたはACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備したWaters分取HPLC系あるいはACE C8 5μm 100mm×21.2mmカラムを装備した、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系;あるいはMeCN/NH4OAcバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M NH4OAc)から100%の移動相B(100%MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μ19mm×100mmカラムのいずれかにおいて実施した。1H NMRおよび13C NMRの測定は、1Hの周波数がそれぞれ300、400、500、600MHzおよび13Cの周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで動作する、BRUKER ACP 300またはVarian Unity Plus 400、500または600分光計で実施した。化学シフトは、特に明記しない限り、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。マイクロ波による加熱は、Personal Chemistry、Uppsala、SwedenのSmith CreatorまたはEmrys Optimizerにおいて、単一ノード加熱を使用して実施した。
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)を用いた標準的ガラスカラムを使用して実施した。HPLC精製は、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系、MeCN/HCO2Hバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M HCO2H、pH3)から100%の移動相B(100%MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μm 19mm×150mmカラムにおいて実施した。1H NMRの測定は、1Hの周波数が400および600MHzで動作する、Varian Inova400および600分光計で実施した。化学シフトは、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。プレート-NMRの説明:溶液は、(CH3)2SOに溶解し、(CD3)2SOで希釈した濃縮された試料から採取した。相当量の(CH3)2SOが、試料中に存在するので、初めにプレスキャンを実施し、(CH3)2SO(2.54ppm)およびH2O(3.3ppm)のピークが自動的に抑制されるように分析した。このことは、このいわゆるwet1D実験において、3.3ppmおよび2.54ppmの辺りにあるこれらの領域において、ピークの強度が減少することを意味する。さらに、1.12ppmにおいて三重線、2.96ppmにおいて一重線および2.76〜2.70ppmの間および2.61〜2.55ppmの間において2つの多重線を生じる不純物が見られる。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)またはIST Isolute(登録商標)SPEカラム順相シリカゲルまたはシリカFLASH+(商標)HPFC(商標)Cartridgesを使用したBiotage Horizon(商標)HPFC Systemを用いた。HPLC精製は、特に明記しない限り、ACE C8 5μm 250mm×20mmカラムまたはKromasil C18カラムを装備した、UVトリガー式フラクションコレクターを用いたGilson分取HPLC系、あるいはKromasil C8 10μm 250mm×21.2mmカラムを装備したWaters分取HPLC系、あるいはACE C8 5μm250mm×50mmカラムまたはACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備したWaters分取HPLC系あるいはACE C8 5μm 100mm×21.2mmカラムを装備した、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系;あるいはMeCN/NH4OAcバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M NH4OAc)から100%の移動相B(100%MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μ19mm×100mmカラムのいずれかにおいて実施した。1H NMRおよび13C NMRの測定は、1Hの周波数がそれぞれ300、400、500、600MHzおよび13Cの周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで動作する、BRUKER ACP 300またはVarian Unity Plus 400、500または600分光計で実施した。化学シフトは、特に明記しない限り、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。マイクロ波による加熱は、Personal Chemistry、Uppsala、SwedenのSmith CreatorまたはEmrys Optimizerにおいて、単一ノード加熱を使用して実施した。
(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸
表題化合物は市販されている。
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表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
Organic Letters 2006、8(5)、987〜990。
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
米国特許出願公開第2005/0261341A1号。
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
国際公開第03/051826A1号。
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:国際公開第2001040169号。
窒素雰囲気下で、2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸(288mg、1.12mmol)を、乾燥DCMとMeOHの4:1混合物(12.5mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(134mg、1.176mmol;n-ヘキサン中2.0M溶液)を滴下して加えた。室温で攪拌し10分後、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを、数滴の酢酸を加えることによって、破壊した。溶媒を蒸発させ、粗メチルエステルを黄色い固形物として得、これを窒素雰囲気下で乾燥THFに再溶解した。LiAlH4(50mg、1.34mmol)を少量ずつ数回に分けて加え、得られた混合物を、室温で1.5時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、LiAlH4を、MeOH(5mL)、H2O(10mL)および2NのHCl水溶液(5mL)を加えることによって加水分解した。DCMを用いて抽出後、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、表題化合物を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05〜8.09(d,2H)、7.43〜7.58(m,3H)、4.75(s,2H)。
チオ酢酸S-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]エステル(9.9g、50mmol)を、無水THF(300mL)に溶解し、LiAlH4(7.5g、200mmol)を少量ずつ数回に分けて加えた。添加が完了した後で、混合物を、室温で2時間攪拌し、その後、0℃に冷却し、過剰のLiAlH4を、H2O(10mL)およびHCl水溶液(2N、200mL)を加えることによって加水分解した。得られた透明な溶液を、EtOAc(3×200mL)を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。得られた不快なにおいの粗生成物(8.17g、104%)を次のステップに進めた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(dd,2H)、7.02(t,2H)、2.89(t,2H)、2.78(dd,2H)、1.38(t,1H)。
チオ酢酸(0.28g、3.73mmol)を、無水MeOH(3mL)に溶解し、Cs2CO3(1.10g、3.39mmol)を加えた。室温で15分攪拌した後、減圧下でMeOHを蒸発させ、残留した油状物を無水DMF(3ml)に再溶解した。無水DMF(2mL)に溶解したメタンスルホン酸4-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-フェニルエステル(1.00g、3.39mmol)を滴下して加え、反応物を室温で4時間攪拌した。追加のチオ酢酸(0.14g、1.86mmol)を反応混合物に加えた。攪拌30分後、混合物をEtOAcおよびブラインに分割した。分離された有機相を乾燥させ(Na2SO4)、最後に減圧下で濃縮した。粗物質を、n-ヘプタン/EtOAc 7:3を溶離液として使用したシリカゲル60のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17〜7.25(m,4H)、3.10(s,3H)、3.05〜3.08(t,2H)、2.83〜2.86(t,2H)、2.30(s,3H)。
チオ酢酸S-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチル]エステル(250mg、0.91mmol)を無水THF(2.5mL)に溶解し、LiAlH4(38mg、1.0mmol)を少量ずつ数回に分けて加えた。添加が完了した後で、混合物を50℃まで温め、1.5時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、過剰のLiAlH4を、H2O(0.8mL)および2NのNaOH水溶液(2N、1.0mL)およびTHF(10mL)を加えることによって加水分解した。反応混合物を30分還流した後で、その後、沈殿した塩をろ別し、残留した残渣をEtOAcで希釈した。ブラインで抽出した後、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(232mg、94.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29〜7.31(d,2H)、7.21〜7.23(d,2H)、3.31(s,3H)、2.81〜2.85(m,2H)、2.68〜2.73(m,2H)。
4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(2.29g、20mmol)を、ピリジン(2.02mL、25mmol)と共に、無水THF(20mL)に溶解し、0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(2.16mL、21mmol)を滴下して加えた。完全に添加した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で5時間攪拌した。スラリーをDCMで希釈し、H2OおよびHCl水溶液(2N)で抽出した。分離された有機層を最後に乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(4.38g、95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07〜8.09(d,2H)、7.32〜7.34(d,2H)、3.90(s,3H)、3.16(s,3H)。
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル(330mg、1.43mmol)を、無水THF(10mL)に溶解し、LiAlH4(109mg、2.86mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で、出発物質がなくなるまで攪拌した。過剰のLiAlH4をHCl水溶液(2N)で加水分解し、残留懸濁液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残った粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc7:3を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を油状物として得た(202mg、93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37〜7.40(d,2H)、7.23〜7.25(d,2H)、4.67(s br,2H)、3.10(s,3H)。
(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(615mg、2.51mmol)を、ジオキサンと水の1:1混合物(6mL)に溶解し、LiOH(2当量、5.05mL、1N)の水溶液を加え、混合物を周囲温度で15分間攪拌した。HCl(3N)水溶液およびEtOAcを添加した後、相を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。さらなる精製は行わずに表題化合物を固形物として得た(497mg、85.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35〜7.38(d,2H)、7.25〜7.29(d,2H)、3.64(s,2H)、3.19(s,3H)。
(4-アミノフェニル)メタノール(18.47g、0.15mol)のアセトン(400mL)およびメタノール(200mL)溶液に、濃HCl(54.69g、1.5mol)を加え、その後、氷浴による冷却下で、NaNO2(11.38g、0.165mol)の水(50mL)溶液を滴下して加えた。混合物を、0℃で1時間攪拌した。氷浴を取り外し、アクリル酸メチル(64.56g、0.75mo1)を加え、その後CuI(4.28g、0.022mo1)を加えた。周囲温度で6時間攪拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、続いて減圧下で溶媒を蒸発させた。残留した粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(13.8g、32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,2H)、7.19(d,2H)、4.59〜4.63(m,2H)、4.42(t,1H)、3.72(s,3H)、3.36〜3.31(dd,1H)、3.17〜3.12(dd,1H)、1.87(s,1H)。
表題化合物を、2-(4-アミノフェニル)エタノール(6.68g、48.7mmol)および市販のアクリル酸2,2,2-トリクロロエチルエステル(19.82g、97.44mmol)から、2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルに関して記載した同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーを繰り返すことにより精製し、生成物を油状物として得た(1.87g、10.7%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.15〜7.29(m,4H)、4.54〜4.59(t,1H)、3.82〜3.85(m,3H)、3.38〜3.45(dd,1H)、3.18〜3.25(dd,1H)、2.79〜2.87(m,3H)。
表題化合物を、3-(4-アミノフェニル)-プロパン-1-オール(1.02g、6.72mmol)およびアクリル酸2,2,2-トリクロロエチルエステル(4.55g、22.17mmol)から、2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/iPrOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(0.74g、29.4%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08〜7.30(m,4H)、4.56〜4.60(t,1H)、3.63〜3.65(m,3H)、3.35〜3.43(dd,1H)、3.18〜3.25(dd,1H)、2.63〜2.68(m,3H)、1.84〜1.86(m,2H)。
表題化合物を、2-(4-アミノフェニル)-酢酸(1.00g、6.61mmol)およびアクリル酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(6.73g、33.08mmol)から、2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。粗生成物を、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(1.17g、47.3%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17〜7.33(m,4H)、4.73(s,2H)、4.52〜4.56(t,1H)、3.60〜3.63(m,2H)、3.37〜3.42(dd,1H)、3.17〜3.23(dd,1H)。
2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(10.6g、46.5mmol)を、イミダゾール(3.8g、55.8mmol)と一緒に、無水DCM(200mL)に溶解し、tert-ブチル-ジメチルシリルクロリド(7.0g、46.5mmol)を数回に分けて0℃で加えた。完全に添加した後、冷却浴を取り外し、周囲温度で17時間攪拌を続けた。混合物を水(100mL)およびHCl水溶液(50mL、2N)で希釈し、抽出した。水(100mL)で繰り返し洗浄した後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(15.8g、84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(d,2H)、7.08(d,2H)、4.63(s,2H)、4.34(t,1H)、3.64(s,3H)、3.27(dd,1H)、3.07(dd,1H)、0.84(s,9H)、0.00(s,6H)。
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-クロロ-プロピオン酸メチルエステル(6.56g、42mmol)の無水DMF(200mL)溶液に、Cs2CO3(14.34g、44mmol)を0℃で加えた。30分間攪拌した後、無水DMF(100mL)に溶解した2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(13.72g、40mmol)を滴下して加え、得られた有機混合物を、冷却浴を取り外さずに18時間攪拌した。混合物をEt2Oで希釈し、H2Oで3回抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を再度Et2Oに溶解し、H2Oで繰り返し抽出した。分離した有機相をMgSO4上で乾燥した後、減圧下で溶媒を取り除き、粗生成物をオレンジ色の油状物として得、これを、n-ヘプタン/EtOAc 20:1を溶離液として使用したクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を油状物として得た(4.93g、25.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,2H)、7.06〜6.99(m,4H)、6.88(t,2H)、4.62(s,2H)、3.58(s,3H)、3.41(dd,1H)、3.10(dd,1H)、2.82(dd,1H)、2.74〜2.76(m,4H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステル(4.93g、10.66mmol)を、THF(100mL)および水(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaOH(6.39g、159.88mmol)を加え、得られた懸濁液を、冷却浴を取り外さずに1時間、さらに周囲温度で28時間攪拌した。2N HClをpH2に達するまで加え、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これを直接次のステップに進めた(4.79g、95.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,2H)、7.06(d,2H)、6.99(m,2H)、6.85(t,2H)、4.62(s,2H)、3.38(t,1H)、3.09(dd,1H)、2.71〜2.82(m,5H)、0.844(s,9H)、0.00(s,6H)。質量スペクトル:M-H+ 447.10。
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸(4.79g、10.68mmol)および2,2,2-トリクロロエタノール(1.67g、11.22mmol)の無水DCM(300mL)溶液に、まずEDCxHCl(2.66g、13.89mmol)を加え、その後DMAP(13mg、0.1mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。添加完了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を出発物質がなくなるまで周囲温度で攪拌した。混合物を水およびHCl水溶液(2N)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これを直接次のステップに進めた(5.47g、88.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(t,2H)、7.10(d,2H)、7.01(t,2H)、6.87(t,2H)、4.61(q,4H)、3.48(dd,1H)、3.12(dd,1H)、2.73〜2.89(m,5H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。質量スペクトル:M-H+ 579.03。
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(5.47g、9.43mmol)の無水アセトニトリル(200mL)溶液にBF3xEt2O(1.10mL、9.43mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を30分間攪拌した。2NのHCl水溶液(50mL)およびH2O(100mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を得、これを、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を得た(3.62g、82.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,2H)、7.10(d,2H)、7.01(m,2H)、6.87(t,2H)、4.65(d,1H)、4.56(m,3H)、3.48(dd,1H)、3.12(dd,1H)、2.73〜2.91(m,5H)。質量スペクトル:M-H+ 464.90。
表題化合物を、2-クロロ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(2.57g、7.14mmol)および2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(1.23g、7.85mmol)から、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-メチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。n-ヘプタン/EtOAc 5:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、生成物を油状物として得た(1.0g、29.2%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10〜7.14(m,6H)、6.93〜6.99(t,2H)、4.65〜4.76(q,2H)、3.82〜3.86(t,2H)、3.55〜3.60(dd,2H)、3.17〜3.25(dd,2H)、2.81〜3.00(m,7H)。
表題化合物を、2-クロロ-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.74g、1.98mmol)および2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(0.34g、2.17mmol)から、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-メチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。n-ヘプタン/EtOAc 9:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより繰り返し精製した後、生成物を油状物として得た(94mg、9.6%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10〜7.11(m,6H)、6.94〜6.98(t,2H)、4.65〜4.75(q,2H)、3.64〜3.68(t,2H)、3.58〜3.61(dd,2H)、3.17〜3.23(dd,2H)、2.80〜2.97(m,5H)、2.65〜2.70(t,2H)、1.86〜1.89(m,2H)。
表題化合物を、3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-クロロ-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(1.17g、3.13mmol)および2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(0.53g、3.44mmol)から、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-メチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。n-ヘプタン/EtOAc 10:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物を固形物として得た(611mg、39.6%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.09〜7.23(m,6H)、6.94〜6.99(m,2H)、4.65〜4.77(q,2H)、3.56〜3.61(m,3H)、3.18〜3.28(dd,1H)、2.78〜3.02(m,5H)。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.81g、1.74mmol)をアセトン(75mL)に溶解し、過マンガン酸カリウム(0.33g、2.09mmol)を加えた。得られた紫色の溶液を18時間攪拌した。まず、Na2SO3飽和水溶液(15mL)を加え、5分攪拌した後、2NのHCl水溶液(30mL)を同様に加えた。得られた透明かつ無色の溶液をEtOAcおよびCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これを、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を固形物として得た(556mg、66.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,2H)、7.29(d,2H)、7.07〜7.10(m,2H)、6.94(t,2H)、4.70(q,2H)、3.57(dd,1H)、3.29(dd,1H)、3.05(dd,1H)、2.81〜2.91(m,4H)。質量スペクトル:M-H+ 478.93。
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(400mg、0.81mmol)の無水DCM溶液を、0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(294mg、1.70mmol)を数回に分けて加えた。15分攪拌した後、氷浴を取り外し、反応を周囲温度で36時間継続した。THFを反応液に加え、白色の固形物の沈殿を生じさせた。不均一な反応混合物を、NaHCO3で満たした相分離器を介してろ過した。ろ液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、わずかに黄色い固形物を得、これをEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥した後、溶媒を再度蒸発させ、表題化合物を固形物として得た(372mg、87.2%)。さらなる精製は行わなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.71〜6.79(m,6H)、6.56〜6.60(t,2H)、4.28(d,2H)、3.05〜3.17(m,6H)、2.90〜2.98(m,3H)、2.73〜2.77(t,2H)。
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(278mg、0.58mmol)および(2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イル)-メタノール(155mg、0.64mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、まずEDCxHCl(144mg、0.75mmol)、次にDMAP(1.0mg、0.006mol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。添加完了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を、出発物質がなくなるまで、周囲温度で攪拌した。混合物を、水およびHCl水溶液(2N)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc 4:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を油状物として得た(289mg、56.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,2H)、7.93(d,1H)、7.40〜7.47(m,2H)、7.19〜7.29(m,4H)、7.02(dt,2H)、6.89(dt,2H)、5.34(d,2H)、4.64(q,2H)、3.50(dd,1H)、3.18〜3.24(dd,1H)、2.73〜2.98(m,5H)、1.1(s,2H)。質量スペクトル:M-H+ 703.91。
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2トリクロロ-エチルエステル(675mg、1.45mmol)および2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸(410mg、1.59mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を油状物として得(892mg、79.4%)、これをさらなる精製は行わずに次のステップに進めた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.15(d,2H)、7.57(d,1H)、7.52(t,2H)、7.41(d,2H)、7.12(t,2H)、6.97(t,2H)、5.42(s,2H)、4.72(q,2H)、3.59(dd,1H)、3.25(dd,1H)、2.78〜3.05(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 705.89。
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(220mg、0.46mmol)および2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)-エタノール(103mg、0.50mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc7:3を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を油状物として得た(280mg、83.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91〜7.96(m,3H)、7.39〜7.41(m,3H)、7.22〜7.25(m,3H)、7.06〜7.09(m,2H)、6.94(t,2H)、4.71(m,1H)、4.64(m,1H)、4.56(t,1H)、3.88〜3.92(m,2H)、3.55(m 1H)、3.29(m,1H)、2.69〜2.04(m,6H)、2.32(s,3H)。質量スペクトル:M+H+ 666.14、M-H+ 664.39。
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(512mg、1.1mmol)および2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(261mg、1.2mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。生成物を、さらなる精製は行わずに油状物として得た(751mg、94.1%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.06(d,2H)、7.44(m,3H)、7.29(m,2H)、7.20(d,2H)、7.10〜7.13(m,2H)、6.98(t,2H)、5.16(s,2H)、4.73(q,2H)、3.58(dd,1H)、3.22(dd,1H)、2.84〜3.00(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 666.00。
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(65mg、0.135mmol)およびメタンスルホン酸4-ヒドロキシメチル-フェニルエステル(27.4mg、0.136mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関した記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc7:3を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を油状物として得た(47.6mg、45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95〜7.97(d,2H)、7.47〜7.49(d,2H)、7.24〜7.29(m,4H)、7.07〜7.08(m,2H)、6.91〜6.95(m,2H)、5.33(s,2H)、4.62〜4.75(dd,2H)、3.55(t,1H)、3.25(t,1H)、3.13(s,3H)、2.79〜3.04(m,6H)。質量スペクトル:M-H+ 663.04。
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(121mg、0.23mmol)を無水DMF(2.0mL)に溶解し、TBTU(147mg、0.46mmol)、N-メチルモルホリン(46.5mg、0.46mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(81.06mg、0.46mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を周囲温度で18時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物を水およびブラインで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(161mg、102.3%)。さらなる精製は行わなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44〜7.62(m,6H)、7.12〜7.23(m,4H)、6.97〜7.02(t,2H)5.14(s,2H)、4.74(s,2H)、4.69(d,1H)、3.62(s,2H)、3.34〜58(m,4H)、3.15〜3.19(t,2H)。
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(60mg、0.125mmol)を無水DCMに溶解し、塩化オキサリル(0.14mmol)を加え、その後触媒量のDMFを加えた。周囲温度で30分間攪拌した後、反応液を、溶媒を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。残った油状物を、窒素雰囲気下で無水DCMに再度溶解し、DMAP(1.0mg)を加えた。無水DCMに溶解したメタンスルホン酸4-(2-メルカプト-エチル)-フェニルエステルを滴下して加え、反応液を周囲温度で18時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物をKHSO4水溶液、Na2CO3水溶液およびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、最終的に減圧下で濃縮し、粗表題化合物を油状物として得た(78mg、89.9%)。さらなる精製は行わなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06〜7.24(m,10H)、6.93〜6.95(t,2H)、4.65〜4.70(dd,2H)、3.58(m,2H)、3.18(m,2H)、3.10(s,3H)、2.87〜2.95(m,4H)、2.74〜2.82(m,3H)。
(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸
表題化合物は市販されている。
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表題化合物は、以下の参考文献に従って合成した:
国際公開第2001040172A1号。
表題化合物は、以下の参考文献に従って合成した:
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(3)、399〜403、2003。
表題化合物は、以下の参考文献に従って合成した:
Organic Process Research & Development 7(1)、82〜88、2003。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5(4)、363〜366、1995。
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
国際公開第2001040159A1号。
4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(3.19g、21mmol)をピリジン(1.97g、25mmol)と共に乾燥THF(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.29g、20mmol)を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で5時間攪拌した。DCMで希釈し、水およびHCl水溶液(2N)で抽出した後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗いが高度に純粋な生成物を固形物として得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに使用した(4.38g、95.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07〜8.09(d,2H)、7.32〜7.34(d,2H)、3.90(s,3H)、3.16(s,3H)。
窒素雰囲気下で、4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル(2.3g、10mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解し、LiAlH4(0.28g、10mmol)を0℃で加えた。添加完了後、氷浴を取り外し、室温で2時間攪拌を続けた。混合物を再度0℃に冷却し、過剰なLiAlH4を、MeOH、H2OおよびHCl水溶液(2N)を加えることによって加水分解した。DCMを抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗いがほぼ純粋な生成物を油状物として得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに使用した(1.95g、96.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35〜7.37(d,2H)、7.21〜7.23(d,2H)、4.65(s,2H)、3.09(s,3H)。
(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(8.1g、34mmol)をベンジルアルコール(14.7g、135mmol)に溶解し、新たに洗浄した水素化ナトリウム(1.63g、41mmol)を窒素雰囲気下で慎重に加えた。得られた混合物を真空下で50℃まで温め、6時間後、トルエンを加えて、混合物をKHSO4水溶液(2N)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、高真空下で70℃で蒸発させ、表題化合物を油状物として得た(9.51g、93.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19〜7.40(m,5H)、7.03〜7.06(d,2H)、6.68〜6.71(d,2H)、5.14(s,2H)、4.03〜4.06(t,1H)、3.57〜3.61(m,1H)、3.36〜3.40(m,1H)、2.97(s,1H)、1.14〜1.18(t,3H)。
(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(100mg、0.39mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(60mg、0.47mmol)およびDMAP(15mg、0.12mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)溶液に、(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(120mg、0.39mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残った粗生成物を直接HPLCにより精製した。表題化合物を固形物として得た(48mg、22.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25〜7.36(m,9H)、7.16〜7.18(d,2H)、6.91〜6.93(d,2H)、5.12(s,2H)、4.00〜4.03(dd,1H)、3.77(s,2H)、3.55〜3.29(m,1H)、3.30〜3.36(m,1H)、2.97〜2.99(m,2H)、1.51(s,9H)、1.11〜1.14(t,3H)。
(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(3.29g、15.2mmol)および(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(4.56g、15.2mmol)の乾燥DCM(70mL)溶液に、窒素雰囲気下で、EDCxHCl(3.49g、18.22mmol)およびDMAP(0.37g、3.03mmol)を加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液、HCl水溶液(0.05N)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液で再度抽出した。有機層を乾燥させ、残った粗生成物をHPLCにより精製した。表題化合物を油状物として得た(4.15g、54.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99〜7.80(d,2H)、7.25〜7.43(m,8H)、7.18〜7.20(d,2H)、6.99〜7.01(d,2H)、5.12(s,2H)、4.01〜4.04(m,1H)、3.80(s,2H)、3.57〜3.61(m,1H)、3.31〜3.35(m,1H)、2.98〜3.00(m,2H)、2.41(s,3H)、1.11〜1.15(t,3H)。
窒素雰囲気下で、新たに調製したKOtBu(5.01g、44.6mmol)をtert-ブチルメチルエーテル(150mL)に懸濁し、(ジエトキシ-ホスホリル)-エトキシ-酢酸エチルエステル(7.98g、29.7mmol)を滴下して加えた。60分攪拌した後、混合物を0℃に冷却し、3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒド(4.50g、14.88mmol)を少量ずつに分けて加えた。氷浴を取り外し、均一な混合物を室温でさらに60分間攪拌し、その後水およびジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水層をジエチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、残った粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(4:1)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をE/Z異性体の混合物としての油状物として得た(3.96g、51.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60〜7.63(m,2H)、7.18〜7.39(m,10H)、6.91(s,1H)、5.10(s,2H)、4.22〜4.30(q,2H)、4.09(s,2H)、3.89〜3.95(q,2H)、1.33〜1.39(t,3H)、1.27〜1.31(t,3H)。
表題化合物を、(ジエトキシ-ホスホリル)-エトキシ-酢酸エチルエステル(9.53g、35.53mmol)および4-ベンジルオキシ-3-メチル-ベンズアルデヒド(2.68g、11.85mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc/DCM(8:1:1)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、E/Z異性体の混合物としての油状物として得た(2.70g、53.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(s,1H)、7.61(s,1H)、7.29〜7.48(m,10H)、6.99〜7.02(m,2H)、6.96(s,1H)、6.88(d,1H)、6.78(d,1H)、6.08(s,1H)、5.11(s,2H)、5.09(s,2H)、4.27〜4.33(q,2H)、4.12〜4.19(q,2H)、3.96〜4.02(q,2H)、3.87〜3.94(q,2H)、2.32(s,3H)、2.25(s,3H)、1.31〜1.42(m,9H)、1.10〜1.18(t,3H)。
表題化合物を、4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンズアルデヒド(5.88g、23.5mmol)および4-ベンジルオキシ-3-メチル-ベンズアルデヒド(12.6g、47mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、E/Z異性体の混合物として、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(8.85g、103%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65〜7.67(d,2H)、7.07〜7.24(3d,6H)、6.89(s,1H)、6.01(s,1H)、4.65(s,2H)、4.62(s,2H)、3.82〜4.22(5m,8H)、1.18.1.28(m,12H)、0.86(s,9H)、0.85(s,9H)、0.02(s,6H)、0.00(s,6H)。
窒素雰囲気下で、(E/Z)-3-(3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(2.3g、5.5mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、0.1g)を加えた。反応容器を密閉し、脱気し、水素管に接続した。大気圧下、室温で24時間攪拌した後、触媒をろ別し、EtOHで繰り返し洗浄し、合わせたろ液を真空内で濃縮し、粗生成物を得、これをn-ヘプタン/EtOAc(7:3)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を得た(2.02g、90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19〜7.25(m,5H)、6.96〜6.99(m,2H)、6.66〜6.68(d,1H)、4.09〜4.15(q,2H)、3.94〜3.97(m,3H)、3.56〜3.59(m,1H)、3.31〜3.36(m,1H)、2.91〜2.92(d,2H)、1.12〜1.16(t,3H)、1.18〜1.22(t,3H)。質量スペクトル:M-H+ 327.08。
表題化合物を、(E/Z)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチル-フェニル)-2-エトキシアクリル酸エチルエステル(2.7g、7.93mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(1.9g、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96(s,1H)、6.88〜6.92(d,1H)、6.64〜6.67(d,1H)、4.13〜4.20(q,2H)、3.96〜4.00(t,1H)、3.56〜3.62(m,1H)、3.34〜3.39(m,1H)、2.90〜2.92(d,2H)、2.19(s,3H)、1.14〜1.28(m,6H)。
表題化合物を、(E/Z)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(8.7g、23.8mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに進めた(7.78g、89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10〜7.19(m,4H)、4.62(s,2H)、4.04〜4.10(q,2H)、3.89〜3.92(t,1H)、3.48〜3.53(m,1H)、3.23〜3.27(m,1H)、2.89〜2.91(m,2H)、1.08(t,3H)、1.05(t,3H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。
3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル(0.38g、1.16mmol)のMeOH(5mL)溶液にKOH(1.62g、29mmol)の水(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、その後HCl水溶液(10%)を用いて酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、残った粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.35g、74.8%)。質量スペクトル:M+H+ 300.94、M-H+ 298.99。
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(0.85g、2.28mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸に関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.71g、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(s,1H)、6.90〜6.93(d,1H)、6.64〜6.66(d,1H)、4.03〜4.07(dd,1H)、3.57〜3.65(m,1H)、3.41〜3.46(m,1H)、2.88〜3.05(ddd,2H)、2.20(s,3H)、1.15〜1.20(t,3H)。
表題化合物を、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル(1.1g、3.0mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸に関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を固形物として得、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.73g、65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11〜7.18(m,4H)、4.63(s,2H)、3.96〜3.99(m,1H)、3.48〜3.52(m,1H)、3.31〜3.37(m,1H)、3.01〜3.05(dd,1H)、2.87〜2.92(dd,1H)、1.07(t,3H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。
塩化オキサリル(0.364g、2.87mmol)を、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸(0.345g、1.15mmol)および触媒量のDMFの乾燥DCM(2.0mL)混合物に滴下して加えた。この混合物を室温で17時間攪拌し、その後過剰の塩化オキサリルを真空内で蒸発させた。残ったカルボン酸塩化物を乾燥DCM(3.0mL)に再溶解し、窒素雰囲気下でベンジルアルコール(0.15g、1.38mmol)を加えた。室温で24時間攪拌した後、溶媒を真空下で取り除き、得られた油状物を、DCM/MeOH(96:4)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.22g、36.8%)。質量スペクトル:M-H+ 388.94。
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸(0.71g、3.15mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(3:2)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.51g、51.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26〜7.38(m,5H)、6.96(s,1H)、6.97〜6.91(d,1H)、6.65〜6.67(d,1H)、5.16(s,2H)、4.08〜4.12(t,1H)、3.61〜3.66(m,1H)、3.39〜3.44(m,1H)、2.96〜2.99(d,2H)、2.20(s,3H)、1.17〜1.22(t,3H)。
窒素雰囲気下で、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(0.135g、0.4mmol)および2,2,2-トリクロロエタノール(0.06g、0.4mmol)を乾燥DCM(5mL)に溶解し、DMAP(2mg、0.02mmol)、続いてEDCxHC1(0.092g、0.48mmol)を0℃で加えた。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、その後DCMで希釈し、HCl水溶液(2N)および水で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を得、これを、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.176g、93.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12〜7.19(m,4H)、4.62〜4.71(q,2H)、4.63(s,2H)、4.05〜4.08(m,1H)、3.55〜3.59(m,1H)、3.27〜3.31(m,1H)、2.92〜3.03(m,2H)、1.08(t,3H)。
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.07g、0.15mmol)のアセトニトリル溶液にBF3xEt2O(0.02mL、0.15mmol)を0℃で加えた。混合物をこの温度で30分間攪拌し、HCl水溶液(2N)を用いて反応を停止させ、DCMで抽出した。分離した有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに進めた(0.044g、83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24〜7.29(m,4H)、4.70〜4.80(q,2H)、4.65(s,2H)、4.13〜4.16(dd,1H)、3.63〜3.67(m,1H)、3.35〜3.39(m,1H)、3.01〜3.13(m,2H)、1.16(t,3H)。
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.044g、0.125mmol)をアセトン(3mL)に溶解し、KMnO4(0.039g、0.247mmol)を加え、紫色の溶液を室温で4時間攪拌した。飽和Na2SO3水溶液を加え、2分間攪拌した後、混合物をEtOAcおよびHCl水溶液(2N)で希釈し、2つの透明無色の相を得た。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、所望のカルボン酸を得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに進めた(0.034g、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01〜8.03(d,2H)、7.36〜7.38(d,2H)、4.73〜4.83(q,2H)、4.15〜4.18(m,1H)、3.65〜3.69(m,1H)、3.33〜3.37(m,1H)、3-07〜3.20(m,2H)、1.14(t,3H)。
3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(45mg、0.11mol)および(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(25mg、0.11mmol)の乾燥DCM(2.0mL)溶液に、まずDMAP(2.8mg、0.02mmol)、次にEDCxHCl(26.5mg、0.13mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で17時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、残った油状物から生成物をn-ヘプタン/EtOAc(4:1)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより単離した。表題化合物を油状物として得た(56.1mg、82.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(m,2H)、7.40(m,2H)、7.32(m,2H)、7.25(m,2H)、6.98〜67.20(m,10H)、5.08、(d,2H)、3.97(t,1H)、3.85(s,2H)、3.70(s,2H)、3.55(m,1H)、3.28(m,1H)、2.93(d,2H)、2.32(s,3H)、1.1(t,3H)。
表題化合物を、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(48mg、0.123mo1)および(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(31mg、0.123mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(7:3)を溶媒として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(65.1mg、72.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90〜7.32(m,17H)、6.42(br s,1H)、5.08(d,2H)、3.97〜3.98(m,1H)、3.73 s,2H)、3.67(s,2H)、3.51〜3.60(m,1H)、3.22〜3.32(m,1H)、2.92〜2.94(m,2H)、1.51(s,9H)、1.06〜1.10(t,3H)。質量スペクトル:M-H+ 622.87。
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(311mg、0.98mmol)および(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(215mg、0.98mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/iPrOH(95:5)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を固形物として得た(480mg、94.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98〜8.02(m,2H)、7.26〜7.44(m,8H)、6.91〜7.05(m,3H)、5.12(s,2H)、4.01〜4.05(t,1H)、3.82(s,2H)、3.56〜3.59(m,1H)、3.34〜3.37(m,1H)、2.95〜2.97(d,2H)、2.43(s,3H)、2.11(s,3H)、1.12〜1.17(t,3H)。
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(38mg、0.15mmol)および(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(47mg、0.15mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(2:3)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を固形物として得た(32mg、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26〜7.38(m,9H)、6.99〜7.02(m,2H)、6.83〜6.86(d,1H)、6.49(br s,1H)、5.12(s,2H)、4.00〜4.05(t,1H)、3.80(s,2H)、3.58〜3.61(m,1H)、3.31〜3.36(m,1H)、2.94〜2.96(d,2H)、1.98(s,3H)、1.52(s,9H)、1.12〜1.16(t,3H)。
表題化合物を、4-[2-エトキシ-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(0.032g、0.087mmol)およびメタンスルホン酸4-ヒドロキシメチル-フェニルエステル(0.018g、0.09mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(2:3)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た(0.023g、47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96〜7.98(d,2H)、7.47〜7.49(d,2H)、7.33〜7.35(d,2H)、7.27〜7.29(d,2H)、5.33(s,2H)、4.68〜4.81(q,2H)、4.15(m,1H)、3.65(m,1H)、3.32(m,1H)、3.08〜3.15(m,2H)、3.13(s,3H)、1.13(t,3H)。
2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
2-(ブロモメチル)安息香酸(1.0g、4.65mmol)、β-トリクロロエタノール(0.54mL、5.58mmol)およびDMAP(0.057g、0.465mmo1)のDCM(20mL)懸濁液にEDCxHCl(1.34g、6.98mmol)を0℃で加えた。溶液を0℃で0.5時間攪拌し、その後室温に戻し、一晩攪拌した。水を加え、相を、相分離器を介して分離した。有機部分を濃縮し、粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(0.80g、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.99(s,2H)、5.08(s,2H)、7.46(m,1H)、7.60(m,2H)、8.13(d,1H)。
炭酸セシウム(1.69g、5.20mmol)を、3-メルカプト-フェニル酢酸(0.73g、4.33mmol)および2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(1.50g、4.33mmol)の、DMF(25mL)中混合物に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を2M HClで酸性化し(pH5〜3)、その後ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を得た(1.88g、100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.50(s,2H)、4.46(s,2H)、4.88(s,2H)、7.01〜7.08(m,1H)、7.10〜7.16(m,4H)、7.22〜7.35(m,2H)、8.00(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 432。
(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(58mg、0.332mmol)を、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(120mg、0.277mmo1)、EDCxHCl(80mg、0.415mmol)、DMAP(3.4mg、0.028mmol)およびDCM(4mL)の攪拌混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにDCMを加え、混合物を0.25M HC1で洗浄し、有機相を、相分離器を介して乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色の油状物として得た(105mg、64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.62(s,2H)、4.54(s,2H)、4.96(s,2H)、5.18(s,2H)、7.09〜7.15(m,1H)、7.18〜7.24(m,4H)、7.30〜7.43(m,4H)、7.60(d,2H)、8.08(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 590。
表題化合物を、上記の2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、4-メルカプト-安息香酸(60mg、0.389mmo1)、2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(135mg、0.389mmol)、炭酸セシウム(152mg、0.467mmol)およびDMF(2mL)から調製した。粗物質(85mg、52%)を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.70(s,2H)、5.15(s,2H)、7.40(d,2H)、7.44〜7.60(m,3H)、7.82(d,2H)、7.96(d,1H)、12.9(br s,1H);質量スペクトル:M-H+ 418。
2-(4-カルボキシ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(80mg、0.191mmol)のTHF(1mL)溶液に、BH3-THF(0.4mL、THF1.0M溶液)を、0℃で滴下して加えた。反応液を0℃で0.5時間攪拌し、添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応液を室温で2時間攪拌した。THF/H2O、80/20を慎重に添加し、その後、2M HClを滴下して加えることによって反応を停止させた。混合物をさらに10分間攪拌し、その後水で希釈した。THFを取り除き、水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を相分離器を介して乾燥させ、濃縮し、表題化合物を油状物として得た(70mg、91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.53(s,2H)、4.64(s,2H)、4.94(s,2H)、7.19〜7.30(m,5H)、7.30〜7.36(m,1H)、7.37〜7.44(m,1H)、8.06(d,1H)。
2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(70mg、0.173mmol)を、(4-トリフルオロメチル-フェニル)酢酸(39mg、0.190mmol)、EDCxHCl(50mg、0.259mmol)、DMAP(2.1mg、0.017mmol)およびDCM(3mL)の攪拌した混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌したが、LC-MS分析によれば、反応は完了していなかった。追加してEDCxHCl(50mg、0.259mmol)、DMAP(2.1mg、0.017mmol)および2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(70mg、0.173mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。さらにDCMを加え、混合物を0.25M HClで洗浄し、有機部分を、相分離器を介して乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た(112mg、100%);質量スペクトル:M-H+ 590。
表題化合物を、上記の2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載した方法に従って、4-メルカプト-フェニル酢酸(0.73g、4.33mmol)、2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(1.50g、4.33mmol)、炭酸セシウム(1.69g、5.20mmol)およびDMF(25mL)から調製した。粗物質(1.88g、100%)を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した;質量スペクトル:M-H+ 432。
表題化合物を、上記の2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、2-(4-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(155mg、0.357mmo1)、(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(157mg、0.893mmol)、EDCxHCl(206mg、1.072mmol)、DMAP(4.4mg、0.036mmol)およびDCM(3mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(74mg、35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64(dd,2H)、4.54(s,2H)、4.96(s,2H)、5.17(s,2H)、7.16(d,2H)、7.18〜7.28(m,3H)、7.31〜7.44(m,4H)、7.60(d,2H)、8.08(d,1H));質量スペクトル:M-H+ 590。
表題化合物を、上記の2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(168mg、0.387mmo1)、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール(88mg、0.465mmo1)、EDCxHCl(111mg、0.581mmol)、DMAP(4.7mg、0.039mmol)およびDCM(5mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(157mg、67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.52(d,3H)、3.59(dd,2H)、4.52(s,2H)、4.96(s,2H)、5.90(m,2H)、7.09〜7.12(m,1H)、7.17〜7.23(m,4H)、7.30〜7.42(m,4H)、7.57(d,2H)、8.08(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 604。
表題化合物を、上記の2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(168mg、0.387mmol)、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール(88mg、0.465mmol)、EDCxHCl(111mg、0.581mmol)、DMAP(4.7mg、0.039mmol)およびDCM(4mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(160mg、68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.67(dd,2H)、3.23(s,2H)、4.03(dd,2H)、4.27(s,2H)、4.67(s,2H)、6.74(br d,1H)、6.85〜6.99(m,6H)、7.06(dd,1H)、7.13(dd,1H)、7.22(d,2H)、7.79(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 604。
4-ヒドロキシ-安息香酸ベンジルエステル
表題化合物は市販されている。
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水素化ナトリウム(0.664g、26.28mmol)を4-ヒドロキシ-安息香酸ベンジルエステル(5.0g、21.90mmo1)および2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(5.86g、26.28mmo1)のDMF(50mL)溶液に加えた。得られた混合物を80℃に温め、1時間攪拌し、その後さらに2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(5.86g、26.28mmol)および水素化ナトリウム(0.664g、26.28mmol)を加えた。80℃で18時間後、約50%の生成物がLC-MSによって検出できた。反応混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、所望の生成物を残った混合物からHPLCによって単離した。表題化合物を油状物として得た(2.5g、30.8%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.96(d,2H)、7.43(d,2H)、7.37(t,2H)、7.33(d,1H)、6.82(d,2H)、5.32(s,2H)、1.60(s,6H)、1.40(s,9H)。
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸ベンジルエステル(2.75g、7.42mmol)をEtOAcに溶解し、Pd/C(10%Pd、炭素100mg)を加えた。反応容器を脱気し、水素管に接続した。H2雰囲気下、室温で3時間攪拌した後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させた。粗生成物は、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(2.0g、96.1%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(d,2H)、6.84(d,2H)、1.62(s,6H)、1.41(s,9H)。
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸(0.112g、0.4mmol)および5-クロロメチル-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール(0.117g、0.4mmol)、Cs2CO3(0.261g、0.8mmol)およびKI(7mg、0.04mmol)のDMF(5mL)混合物を50℃に温め、30分間攪拌した。H2Oで希釈後、混合物をEt2Oで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。有意な量のDMFが残ったが、粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.535mg、40.8%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(d,2H),7.92(d,2H)、7.64(d,2H)、6.80(d,2H)、5.44(s,2H)、2.54(s,3H)、1.58(s,6H)、1.38(s,9H)。
(実施例1)
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{2-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{3-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(45mg、0.091mmol)および(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸(19mg、0.083mmol)から、実施例1に関して記載した同じ方法で調製した。粗生成物をHPLCにより精製した(収率:3.0mg、4.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30〜7.32(d,2H)、7.21〜7.23(d,2H)、7.05〜7.08(m,4H)、6.98〜7.00(d,2H)、6.90〜6.94(t,2H)、4.04〜4.07(t,2H)、3.63(m,2H)、3.46(m,2H)、3.08(s,3H)、2.79〜2.90(m,5H)、2.54〜2.58(t,2H)、1.87〜1.90(t,2H)。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-フェニル-プロピオニルオキシメチル)-フェニル]プロピオン酸
ステップ1:2-フェニルプロピオン酸(0.112g、0.1mmol)を試験管に計量し、1.0mLのDCMに溶解した2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.516g、0.065mmol)を加え、その後EDCxHCl(0.020g、0.1mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、その後3.0mLの水を加え、有機層を、相分離器を介して単離した。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メトキシルフェニルアセトキシメチル]フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、4-メトキシフェニル酢酸および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:6.3mg、20%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.76〜2.99(m,5H)、3.13〜3.25(m,1H)、3.43〜3.53(m,1H)、3.60(s,2H)、3.79(s,3H)、5.09(s,2H)、6.82〜6.89(m,2H)、6.91〜7.00(m,2H)、7.05〜7.12(m,2H)、7.14〜7.30(m,6H);質量スペクトル:M-H+ 481。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオン酸および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:5.6mg、17%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(d,6H)、1.50(d,3H)、1.77〜1.92(m,1H)、2.45(d,2H)、2.75〜2.96(m,5H)、3.12〜3.23(m,1H)、3.41〜3.50(m,1H)、3.74(q,1H)、5.00〜5.13(m,2H)、6.91〜6.99(m,2H)、7.04〜7.23(m,10H);質量スペクトル:M-H+ 521。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ピリジン-2-イル-アセトキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸
表題化合物を、2-ピリジン酢酸(HCl塩)および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:8.6mg、29%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.83〜3.16(m,6H)、3.54〜3.71(m,1H)、3.64(s,2H)、5.06〜5.20(m,2H)、6.91〜7.00(m,2H)、7.09〜7.35(m,7H)、7.66(brd,1H)、8.06(brd,1H)、8.45(brd,1H);質量スペクトル:M+H+ 455。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、N-メチルピペラジノ酢酸および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:7.9mg、26%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.28〜2.54(m,4H)、2.42(s,3H)、2.63〜2.88(m,4H)、2.88〜3.29(m,10H)、3.60〜3.67(m,1H)、5.00〜5.21(m,2H)、6.91〜7.00(m,2H)、7.13〜7.20(m,2H)、7.22〜7.33(m,4H);質量スペクトル:M+H+ 475。
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-フェニル-5トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル(289mg、0.41mmol)をDCM(30mL)に溶解し、亜鉛(530mg、8.1mmol)を加え、次に酢酸(2.5mL、41.6mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で6時間攪拌した。ろ別後、亜鉛をMeOHおよびEtOAcで洗浄し、合わせた有機相を水で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残った粗生成物を、Et2O/DCM/EtOAc6:3:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固形物として得た(収率:24mg、10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,2H)、7.98(d,2H)、7.43〜7.55(m,3H)、7.24(d,2H)、7.07(m,2H)、6.92(t,2H)、5.39(s,2H)、3.43(t,1H)、3.22(dd,1H)、2.75〜2.99(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 574.14、M-H+ 572.24。
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロフェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル
表題化合物を、2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-ベンジルエステル(892mg、1.26mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を17時間とし、粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc1:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:275mg、38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,2H)、7.44〜7.58(m,3H)、7.37〜7.40(d,2H)、7.19〜7.23(d,2H)、7.07(dt,2H)、6.92(dt,2H)、5.38(s,2H)、3.48(t,1H)、3.17〜3.22(dd,1H)、2.76〜2.96(m,5H)。質量スペクトル:M-H+ 572.02。
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル(37mg、0.056mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を4時間とし、粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc4:1を溶離液として使用したHPFCにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:10.5mg、35.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90〜7.99(m,4H)、7.39(m,3H)、7.25(d,2H)、7.08(m,2H)、6.92(t,2H)、4.50(t,2H)、3.48(t,1H)、3.21(dd,1H)、2.78〜3.00(m,7H)、2.36(s,3H)。質量スペクトル:M+H+ 534.18、M-H+ 532.33。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(751mg、1.23mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で合成した。反応時間を17時間とし、粗生成物を、iPrOH/iPr2O/n-ヘプタンからの再結晶化により精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:184mg、31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(m,2H)、7.38〜7.41(m,3H)、7.23〜7.28(d,2H)、7.15〜7.19(d,2H)、7.03〜7.10(m,2H)、6.89〜6.96(dt,2H)、5.08(s,2H)、3.59(s,2H)、3.42〜3.37(t,1H)、3.12〜3.20(dd,1H)、2.77〜2.95(m,5H)、2.32(s,2H)。質量スペクトル:M+H+ 535.03、M-H+ 532.08。
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル(43.8mg、0.066mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を5時間とし、粗生成物をDCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を油状物として得た(収率:14.3mg、40.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,2H)、7.47(d,2H)、7.22〜7.28(m,4H)、7.03(m,2H)、6.90(m,2H)、5.32(s,2H)、3.42〜3.46(t,1H)、3.18〜3.23(dd,1H)、3.12(s,3H)、2.75〜2.97(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 532.96;M-H+ 531.01
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(170mg、0.25mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を2時間とし、粗生成物をHPLCにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:100mg、73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48〜7.56(m,2H)、7.38〜7.46(m,2H)、7.00〜7.17(m,6H)、6.91〜6.83(t,2H)、5.06(s,2H)、3.92〜4.00(m,1H)、3.56(s,2H)、3.33〜3.44(m,1H)、3.10〜3.27(m,3H)、-2.91〜3.01(m,2H)。質量スペクトル:M-H+ 551.11。
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した(収率:100mg、0.144mmol)。反応時間を18時間とし、粗生成物をHPLCにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:5.0mg、6.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14〜7.16(m,8H)、7.04〜7.07(m,2H)、6.89〜6.94(m,2H)、3.43〜3.45(m,1H)、3.12〜3.17(dd,1H)、3.09(s,3H)、3.02〜3.06(t,2H)、2.78〜2.91(m,7H)。
(-)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
(±)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸の2つのエナンチオマー(200mg、0.375mmo1)を、Chiralpak AD(商標)250×20mm(カラム温度:40℃)のカラムを、EtOH/ギ酸100/0.1を移動相として使用して、キラルクロマトグラフィーにより分離した。マイナス旋光度を有するエナンチオマーを、99.1%のエナンチオマー過剰率で、87%の収率(87mg)で得た。[α]D 20=-37.3(c 0.6g/ml,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H)、7.94(m,2H)、7.37〜7.38(m,3H)、7.23〜7.25(d,2H)、7.15〜7.17(d,2H)、7.02〜7.05(m,2H)、6.88〜6.92(t,2H)、5.08(s,2H)、3.60(s,2H)、3.43〜3.47(m,1H)、3.13〜3.18(dd,1H)、2.76〜2.90(m,5H)、2.30(s,2H)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δ176.09、170.06、162.71、160.27、159.69、145.89、137.94、135.54、134.22、130.11、129.96、129.88、129.17、128.98、128.64、128.38、127.09、126.08、115.25、115.04、66.60、47.77、36.97、34.77、33.16、31.72、10.20。質量スペクトル:M+H+ 534.17。
4-{(-)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
4-{(±)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステルの2つのエナンチオマー(200mg、0.375mmo1)を、Chiralpak AD(商標)250×20mm(カラム温度:40℃)のカラムをEtOH/ギ酸100/0.1を移動相として使用したキラルクロマトグラフィーにより分離した。マイナス旋光度を有するエナンチオマーを、99.0%のエナンチオマー過剰率で99%の収率(99mg)で得た。[α]D 20=-30.0(c 1g/ml,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、7.89〜7.94(m,4H)、7.36〜7.38(m,3H)、7.24〜7.26(d,2H)、7.04〜7.06(m,2H)、6.88〜6.92(t,2H)、4.46〜4.49(t,2H)、3.48(t,1H)、3.22(dd,1H)、2.77〜2.97(m,7H)、2.30(s,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δ175.70、166.20、162.70、160.27、159.77、145.03、143.27、135.50、135.47、131.93、130.10、129.93、129.85、129.73、129.06、128.72、128.66、127.06、126.03、115.26、115.05、63.52、47.56、37.31、34.82、33.21、25.31、10.05。質量スペクトル:M+H+ 534.17。
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
表題化合物を、3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(0.035g、0.064mmol)から、EtOAcの代わりにMeOHを溶媒として使用した以外は実施例1に関して記載されたのと同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/iPrOH(95:5)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た(0.02g、68.4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.40〜7.42(d,2H)、7.29〜7.31(d,2H)、7.10〜7.15(m,2H)、6.86〜6.87(d,1H)、3.84〜3.88(m,3H)、3.60〜3.62(m,1H)、3.26〜3.29(m,1H)、2.96〜3.02(dd,1H)、2.80〜2.86(dd,1H)、1.53(s,9H)、1.10〜1.13(t,3H)。
4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
4-[2-エトキシ-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル(0.02g、0.036mmol)の乾燥DCM(2mL)溶液に0℃でまず亜鉛末(0.047g、0.722mmol)を加え、その後酢酸(1.08mL、18.06mmol)を加えた。得られた不均一混合物を、氷浴を取り外さずに17時間攪拌した。亜鉛をろ別し、DCMおよびMeOHで洗浄し、残ったろ液を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、DCM/MeOH(92:8)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.005g、36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91〜7.93(d,2H)、7.42〜7.44(d,2H,7.19〜7.24(m,4H)、5.27(s,2H)、4.03(m,1H)、3.52(m,1H)、3.37(m,1H)、2.99〜3.14(m,2H)、3.08(s,3H)、2.63(t,3H)。質量スペクトル:M-H+ 421.23。
2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
2-{4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
2-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル-安息香酸
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
ステップ1:
スクリューキャップを有するバイアル(20mL)に入れた市販のアルコール(0.288mmol)に、2-(4-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(125mg、0.288mmol)、EDCxHCl(83mg、0.435mmol)、DMAP(3.5mg、0.029mmol)およびDCM(4mL)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、0.25M HCl(4mL)を用いて反応を停止させ、2つの相を、相分離器を介して分離した。有機相を濃縮し、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した。
ステップ1の粗生成物を、DCM(10mL)に溶解し、亜鉛(377mg、5.76mmol)を各反応液に加え、その後HOAc、97%(1.65mL)を加えた。特に明記しない限り、反応混合物を4時間攪拌した。亜鉛を、相分離器を介してろ別した。新しいバイアル(40mL)に回収したろ液を、水で洗浄し、2つの相を、相分離器を介して分離した。DCMを取り除き、粗生成物をDMSO(1.8mL)に溶解し、その後HPLCにより精製した。
ステップ1:
スクリューキャップを有するバイアル(20mL)に入れた市販のアルコール(0.288mmol)に、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(125mg、0.288mmol)、EDCxHCl(83mg、0.435mmol)、DMAP(3.5mg、0.029mmol)およびDCM(4mL)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、0.25M HCl(4mL)を用いて反応を停止させ、2つの相を、相分離器を介して分離した。有機相を濃縮し、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した。
ステップ1の粗生成物を、DCM(10mL)に溶解し、亜鉛(377mg、5.76mmol)を各反応液に加え、その後HOAc、97%(1.65mL)を加えた。特に明記しない限り、反応混合物を4時間攪拌した。亜鉛を、相分離器を介してろ別した。新しいバイアル(40mL)に回収したろ液を、水で洗浄し、2つの相を、相分離器を介して分離した。DCMを取り除き、粗生成物をDMSO(1.8mL)に溶解し、その後HPLCにより精製した。
2-[4-(2,6-ジメチルベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(2,6-ジメチル-フェニル)-メタノールを使用した。ステップ2:反応時間を2日間とした。収率:37mg(31%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.24(s,6H)、3.61(s,2H)、4.54(s,2H)、5.10(s,2H)、7.00(d,2H)、7.08〜7.14(m,3H)、7.22(d,2H)、7.27〜7.34(m,2H)、7.36〜7.40(m,1H)、7.82(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 419。
2-[4-(1-フェニル-ブタ-3-エニルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、1-フェニル-ブタ-3-エン-1-オールを使用した。収率:32mg(26%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.64(s,2H)、4.54(s,2H)、4.94〜5.20(m,2H)、5.58〜5.66(m,1H)、5.72(t,1H)、7.13(d,2H)、7.20〜7.33(m,9H)、7.36〜7.39(m,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 431。
2-[3-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸メチルエステルを使用した。ステップ2:反応時間を2日とした。収率:43mg(33%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.99〜3.10(m,2H)、3.59(s,3H)、3.64(s,2H)、4.54(s,2H)、5.14〜5.18(m,1H)、6.94〜6.97(m,1H)、7.11〜7.25(m,8H)、7.29〜7.34(m,2H)、7.36〜7.40(m,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 463。
2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エタノールを使用した。ステップ2:反応時間を10日とした。収率:41mg(30%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.76(t,2H)、3.58(s,2H)、3.68(s,6H)、4.18(t,2H)、4.54(s,2H)、6.65(d,1H)、6.78〜6.80(m,2H)、7.10(d,2H)、7.21(d,2H)、7.29〜7.34(m,2H)、7.38〜7.42(m,1H)、7.82(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 465。
2-[4-(1-メトキシカルボニル-2-フェニルエトキシカルボニルメチル)フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルを使用した。収率:45mg(34%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.98〜3.10(m,2H)、3.60(s,3H)、3.63(s,2H)、4.54(s,2H)、5.15(t,1H)、7.05(d,2H)、7.12(d,2H)、7.18〜7.24(m,5H)、7.30〜7.34(m,2H)、7.38〜7.42(m,1H)、7.82(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 463。
2-{3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノールを使用した。収率:54mg(40%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.02(t,2H)、3.58(s,2H)、4.26(t,2H)、4.54(s,2H)、7.0(d,1H)、7.15〜7.21(m,3H)、7.29〜7.33(m,2H)、7.36〜7.44(m,3H)、7.52〜7.56(m,1H)、7.66(d,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 473。
2-[4-(オキサゾール-2-イル-フェニル-メトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、オキサゾール-2-イル-フェニル-メタノールを使用した。収率:55mg(42%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.77(d,2H)、4.53(s,2H)、6.82(s,1H)、7.16(d,2H)、7.21(s,1H)、7.23(d,2H)、7.28〜7.33(m,2H)、7.34〜7.41(m,6H)、7.81(d,1H)、8.09(s,1H);質量スペクトル:M-H+ 458。
2-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノールを使用した。ステップ2:反応時間を2日とした。収率:41mg(30%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.02(dd,2H)、3.57(s,2H)、4.24(dd,2H)、4.54(s,2H)、7.09(d,2H)、7.21(d,2H)、7.30〜7.34(m,2H)、7.38〜7.43(m,3H)、7.53(dd,1H)、7.66(d,1H)、7.82(d,2H);質量スペクトル:M-H+ 473。
2-[3-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(2,6-ジメチル-フェニル)-メタノールを使用した。収率:38mg(31%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.45(s,6H)、3.62(s,2H)、4.52(s,2H)、5.11(s,2H)、7.0(d,2H)、7.13(d,1H)、7.08〜7.12(m,1H)、7.14〜7.21(m,3H)、7.27〜7.34(m,2H)、7.36〜7.40(m,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 419。
2-[3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-メタノールを使用した。収率:56mg(43%);質量スペクトル:M-H+ 457。
2-[4-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-メタノールを使用した。収率:52mg(40%);質量スペクトル:M-H+ 457。
2-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノールを使用した。収率:47mg(35.3%);質量スペクトル:M-H+ 465。
4-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-安息香酸4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチルエステル
トランス活性化分析
ヒトPPARα(アミノ酸168〜468)およびヒトPPARγ(アミノ酸205〜505)のリガンド結合ドメインcDNA(相補的DNA)を、哺乳動物発現ベクターpSG5(Stratagene)中の、酵母GAL4転写因子のDNA結合ドメインおよびポリオーマウィルスのT抗原由来の核局在シグナルの3'側にインフレームで挿入することによって発現ベクターを調製した。得られた発現ベクターpSGGAL-PPARαおよびpSGGAL-PPARγを、UAS GAL4認識部位の5コピーを含む、修飾pGL3プロモータープラスミド(Promega)と一緒に、同時トランスフェクション実験に使用した。2.5μgのpSGGAL-PPARαまたはpSGGAL-PPARγと、900〜1200万のU-2 OS(ヒト骨肉腫)細胞を含む0.95mL氷冷PBS中の25μgのpGL3p 5xUASおよび22.5μgのpBlue script(Stratagene)とを混合した。細胞/DNA混合物を、氷上で5分間インキュベートし、その後2つの0.4cmキュベットに分け、BioRadのエレクトロポレーターを使用して、960μF、230Vでエレクトロポレーションを実施した。2つのエレクトロポレーション混合物を、分析培地[10%FBS(ウシ胎児血清)、1%PEST(ペニシリンおよびストレプトマイシン)、20mM Hepes、2mM L-グルタミンおよび0.36%グルコース(Gibco 31966-021)を含む、ダルベッコ変法イーグル培地(フェノールレッド不含)(Gibco 11880-028)]に、32万細胞/mlになるように合わせた。25μlの希釈したエレクトロポレーションを実施した細胞を、384ウェルプレートに播種し、細胞培養インキュベーターにおいて、37℃、5%CO2で3〜4時間接着させた。DMSO中の試験化合物を分析培地で40倍に希釈した。7μlの希釈化合物を、接着したエレクトロポーション細胞に加え、細胞培養インキュベーターにおいて40時間インキュベートを続けた。細胞を、32μl/ウェルのLucLite(Packard)を加えることによって溶解し、室温で15分間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性をWallac Victor2プレートリーダーで、ルミノメトリーのプロトコルを使用して測定した。16μM ETYAをヒトPPARα活性の100%対照として、16μMピオグリタゾンをヒトPPARγ活性の100%対照として使用した。
ハムスターまたはマウスにおける血漿クリアランスおよび経口生体利用率の確定
血漿クリアランスおよび経口生体利用率は、オスのシリアンハムスターまたはメスのC57B1/6マウスにおいて評価した。
(AUCp.o.×用量i.v.、平均/AUCi.v.、平均×用量p.o.)×100%
肝臓のミクロソームを、ヒトの肝臓試料から、内部SOPに従って調製したが、シリアンオスハムスターの肝臓ミクロソームは購入した(Biopredic)。化合物を、37℃で、0.1mol/Lのリン酸カリウムバッファー、pH7.4中の全ミクロソームタンパク質濃度が0.5mg/mLで、補因子、NADPH(1.0mmol/L)の存在下でインキュベートした。化合物の初めの濃度は、1.0μmol/Lであった。試料を、分析のために、5つの時点、インキュベート開始0、7、15、20および30分後に採取した。収集した試料中の酵素活性を、アセトニトリル(1:3.5)加えることによって迅速に失活させ、その後、試料を水で1:1に希釈した。収集した試料それぞれに残った化合物の濃度を、LCMSMSを用いて確定した。ソフトドラッグの排出速度定数(k)は、インキュベーション時間(分)に対するln[ソフトドラッグ]のプロットの勾配として計算した。排出速度定数は、その後、ソフトドラッグの半減期(T1/2)を計算するために使用し、半減期は続いて:
CLint.=(ln2×インキュベーション容量)/(T1/2×タンパク質濃度)=μl/分/mg
として、肝臓のミクロソームにおけるソフトドラッグの固有クリアランス(CLint)を計算するために使用する。
式I、XI、CI、MIの化合物は、レポーター遺伝子分析において、PPARαおよび/またはγに関して30μmol/l未満のEC50を有する(表I)。例えば、実施例1および実施例14の化合物は、レポーター遺伝子分析において、それぞれPPARαに関して0.24μmol/lおよび1.4μmol/lのEC50、ならびに、それぞれPPARγに関して1.8μmol/lおよび0.11μmol/lのEC50を有する。
結合アッセイは、シンチレーション近接アッセイ(SPA)であってよい。SPAにおいて、タンパク質を、シンチラントを組み込んだビーズ上にコートする。タンパク質に結合できる放射性標識リガンドにより、ビーズのシグナル発信が促進される。非標識リガンドの結合親和性は、放射性リガンドの競合的置換により確定できる。これらのアッセイは結合した放射性リガンドからの遊離分離を必要としない。
Claims (29)
- 一般式(I)の化合物
R1は、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xは、S、S(O)またはSO2を表し、
R2は、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2は、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、OS(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
上記の定義において、
C1〜C3アルキルアリールは、アルキル鎖を介してXに結合しており、
C1〜C3アルキルヘテロアリールは、アルキル鎖を介してXに結合しており、
Raは、独立して、H、または1つもしくは複数のFで場合によって置換されている直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表し、
Rbは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖または分岐の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル鎖を独立して表す]
またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールを表し、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールを表し、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、1つまたは複数のFによって場合によって置換されているC1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、Hを表し、
Xが、SまたはSO2を表し、
R2が、C2アルキルアリールを表し、アリールは、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、1つのC1アルキルで場合によって置換されており、
nが、0〜2の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているヘテロシクリルであり、C1アルキルは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
請求項1から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、Hを表し、
Xが、Sを表し、
R2が、C2アルキルアリールを表し、アリールは1つのFで置換されており、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1アルキル、単環式アリールの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているヘテロシクリルであり、C1アルキルは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
請求項1から4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{2-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{3-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-フェニル-プロピオニルオキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メトキシルフェニルアセトキシメチル]フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ピリジン-2-イル-アセトキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-フェニル-5トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(-)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
4-{(-)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
の1つまたは複数から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式(XI)の化合物
R1は、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xは、Oを表し、
R2は、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2は、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
上記の定義において、
C1〜C3アルキルアリールは、アルキル鎖を介してXに結合しており、
C1〜C3アルキルヘテロアリールは、アルキル鎖を介してXに結合しており、
Raは、H、または1つもしくは複数のFで場合によって置換されている直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル鎖を独立して表し、
Rbは、独立して、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖または分岐の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表す]
またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項7または8のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、単環式アリール、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、NRaC(O)ORb、OSO2Rbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項7から9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、単環式アリール、NRaC(O)ORbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項7から10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
の1つまたは複数から選択される、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - PG2がベンジルであり、パラジウム炭素(Pd-C)の存在下で水素化試薬が水素(H2)である、請求項7に記載の方法。
- 一般式(CI)の化合物
R1は、Fを表し、
wは、0〜4の整数であり、
Mは、オルト位またはメタ位にあり、COOHを表し、
Qは、C1〜C2アルキルXまたはXC1〜C2アルキルを表し、
Xは、SまたはOを表し、
R2は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、Fを表し、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
上記の定義において、
Raは、独立して、H、または1つもしくは複数のFで場合によって置換されている直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表し、
Rbは、独立して、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖または分岐の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表す]
またはその薬学的に許容される塩。 - Qが、XC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Qが、XC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールを表し、アリールは、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項15または16のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - wが、整数0であり、
Mが、オルト位にあり、COOHを表し、
Qが、XC1アルキルを表し、
Xが、Sを表し、
pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
nが、1〜2の整数であり、
iが、整数1であり、
Aが、ORb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されているアリールを表す、
請求項15から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - wが、整数0であり、
Mが、オルト位にあり、COOHを表し、
Qが、XC1アルキルを表し、
Xが、Sを表し、
pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、1〜2の整数であり、
iが、整数1であり、
Aが、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されているフェニルを表す、
請求項15から18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル-安息香酸;
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[4-(1-フェニル-ブタ-3-エニルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[3-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(1-メトキシカルボニル-2-フェニルエトキシカルボニルメチル)フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(オキサゾール-2-イル-フェニル-メトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[3-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[4-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;または
2-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
の1つまたは複数から選択される、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式(MI)の化合物
R1は、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
R2は、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
Xは、OまたはSを表し、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3を表し、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
上記の定義において、
Raは、独立して、H、または1つもしくは複数のFで場合によって置換されている直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表し、
Rbは、独立して、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖または分岐の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表す]
またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表す、
請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0である、
請求項21または22のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
Aが、ヘテロアリールを表し、ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項21から23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 4-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-安息香酸4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチルエステルである、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 医薬品として使用するための、請求項1から5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、胃炎、セリアック病、虫垂炎、顕微鏡的大腸炎、末梢直腸炎または非定型大腸炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、請求項1から25のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 治療有効量の、請求項1から25のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、胃炎、セリアック病、虫垂炎、顕微鏡的大腸炎、末梢直腸炎または非定型大腸炎の治療方法。
- 請求項1から25のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および/または担体と混合して含む製剤。
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