JP2006523671A - ＰＰＡＲ調節剤としてのα置換カルボン酸 - Google Patents
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Abstract
式(Ｉ)のアルファ置換カルボン酸[式中、Ｒ1及びＲ2は、明細書中に定義される通りであり、かつＲ3は、Ａ)式(ＩＩ)であるか；Ｂ)式(ＩＩＩ)であるか、Ｃ)式(ＩＶ)であるか；及びＤ)式(Ｖ)であり；ここでＹ、Ａｒｔ、Ａｒｅ、ＡＰ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ17、環Ａ、及びｐは、明細書に定義される通りである]；治療有効量の該化合物若しくはその塩を含む医薬組成物は、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲα／γが関連する疾患、例えば糖尿病、異常脂質血症、肥満、及び炎症性疾患を治療するために有用である。
Description
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)、好ましくは２以上のＰＰＡＲ-α、ＰＰＡＲ-δ、又はＰＰＡＲ-γの活性を調節し、動物における血糖値の調節及びインシュリン感受性の増加において有用である、アルファ置換カルボン酸に関する。本発明は、ＰＰＡＲ関連疾患、例えば糖尿病、異脂肪血症、肥満、及び炎症疾患などの治療にも関する。
ペルオキシソーム増殖因子は、構造的に様々な化合物の群であり、げっ歯類に投与されると、肝臓及び腎臓ペルオキシソームの大きさ及び数の劇的な増加を誘発し、同時にβ酸化サイクルに必要とされる酵素の発現増加を介してペルオキシソームが脂肪酸を代謝する能力を亢進する。該群に含まれる化学物質は、フィブレート系の抗高脂血症薬、除草剤、及びフタル酸エステル系可塑剤である(Reddy and Lalwani, Crit. Rev. Toxicol., 12:1-58(1983))。ペルオキシソーム増殖因子は、高脂質食及び冷環境順応といった食餌的因子又は生理的因子によっても誘発されうる。
これらの化合物により活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーを同定することによって、ペルオキシソーム増殖因子が多数の効果を発揮するメカニズムについて洞察された(Isseman and Green, Nature, 347-645-650 (1990))。ＰＰＡＲ-αと名付けられる受容体が、種々の中鎖及び長鎖脂肪酸により活性化され、そしてラット・アシル-ＣｏＡオキシダーゼ及びハイドラターゼ・デヒドロゲナーゼ(ペルオキシソームβ酸化に必要とされる酵素)、並びにラビット・シトクロムＰ４５０ ４Ａ６、脂肪酸Ωヒドロキシラーゼをコードする遺伝子の発現を刺激することが続いて示された。
ＰＰＡＲ-αは、レチノイドＸ受容体とのヘテロダイマーとしてペルオキシソーム増殖因子応答要素(ＰＰＲＥ)と名付けられるＤＮＡ配列要素に結合することによって、転写を活性化する。レチノイドＸ受容体は、９-シス・レチノイン酸により活性化される(Kliewer, et al., Nature, 358 : 771-774 (1992), Gearing, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 : 1440-1444 (1993), Keller, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 : 2160- 2164 (1993), Heyman, et al., Cell, 68 : 397-406 (1992), and Levin, et al., Nature, 355 : 359-361 (1992)を参照のこと)。ＰＰＡＲ-α-ＲＸＲ複合体が、ペルオキシソーム増殖因子及び／又は９-シス・レチノイン酸により活性化されうるので、レチノイン酸及び脂肪酸シグナル経路は、脂質代謝の調節に収束すると見られている。
ＰＰＡＲ-αの発見以来、更なるＰＰＡＲのアイソフォーム、例えばＰＰＡＲ-δ、又はＰＰＡＲ-γが同定され、それらは空間的に違うように発現する。各ＰＰＡＲ受容体は、異なる組織発現パターンを示し、そして構造的に異なった化合物による活性化の差異を示す。例えば、ＰＰＡＲ-γは、脂肪組織において最も豊富に発現され、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮、及び平滑筋細胞、並びにマクロファージにおいて低いレベルである。ＰＰＡＲ-γには２個のアイソフォームが存在し、γ1及びγ2としてそれぞれ同定されている。ＰＰＡＲ-γは、脂肪細胞シグナル、脂質貯蔵、及び脂肪代謝を媒介する。今日までに得られたデーターにより、ＰＰＡＲ-γが抗糖尿病剤の１クラス、チアゾリジン２,４ジオンのインシュリン感作作用を媒介する主要な、そしておそらく唯一の分子標的であるという結論が支持される。
単一治療又は組合せ治療では、新たな及び確立されている経口抗糖尿病薬剤は、不規則かつ限定された有効性しか持たないと考えられている。弱い又は限定された血糖コントロールのため、又は許容できない副作用のために生じる患者の服薬率の低さのため、経口抗糖尿病治療の有効性が限られてしまうこともある。これらの副作用は、浮腫、体重増加、又はさらにより重篤な合併症を含む。例えば、スルホニルウレアを摂取している患者の何人かにおいて、低血糖症が観測される。メトホルミン、置換ビグアナイドは、下痢及び胃腸の不快感を引き起こしうる。最終的に、浮腫、体重減少、及びある場合では肝臓毒性が、或るチアゾリジン２,４ジオン系抗糖尿病薬の投与に関連した。２以上の上記薬剤を使用する併用療法が通常行われるが、一般的に血糖コントロールの漸進的改善しかもたらさなかった。
結果として、ＰＰＡＲ-αとＰＰＡＲ-γとを合わせて活性化する抗糖尿病薬であって、２型糖尿病及び代謝症候群(つまり、耐糖能異常、インシュリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び／又は肥満)の治療においてかなりの見込みのある有効なグルコース及びトリグリセリドの低下薬剤の発見につながる抗糖尿病薬に対する必要性が存在する。
発明の要約
本発明は、以下の式(Ｉ)：
[式中、
環Ｑは、(Ｃ6-Ｃ10)アリール又は(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ3、-Ｏ-ＣＦ3、-Ｏ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-Ｏ-ＳＯ2-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル-(ＣＲ11Ｒ12)t、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(ＣＲ11Ｒ12)t、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(４-１０)-員環のヘテロシクリル-(ＣＲ11Ｒ12)t、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t-(４-１０)-員環のヘテロシクリル-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-であり；ここでＲ1の環炭素原子は場合により１〜３のＲ13基により置換され；そしてＲ1の環窒素原子は場合により１〜３の(Ｃ1-Ｃ8)アルキルにより置換され；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり；そしてここで、Ｒ2の炭素原子は場合により１〜３のＲ13基により置換され；そしてＲ2の環窒素原子は場合により１〜３の(Ｃ1-Ｃ8)アルキルにより置換され；
本発明は、以下の式(Ｉ)：
環Ｑは、(Ｃ6-Ｃ10)アリール又は(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ3、-Ｏ-ＣＦ3、-Ｏ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-Ｏ-ＳＯ2-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル-(ＣＲ11Ｒ12)t、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(ＣＲ11Ｒ12)t、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(４-１０)-員環のヘテロシクリル-(ＣＲ11Ｒ12)t、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t-(４-１０)-員環のヘテロシクリル-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-であり；ここでＲ1の環炭素原子は場合により１〜３のＲ13基により置換され；そしてＲ1の環窒素原子は場合により１〜３の(Ｃ1-Ｃ8)アルキルにより置換され；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり；そしてここで、Ｒ2の炭素原子は場合により１〜３のＲ13基により置換され；そしてＲ2の環窒素原子は場合により１〜３の(Ｃ1-Ｃ8)アルキルにより置換され；
Ｒ3は、以下の：
からなる群から選ばれ、ここで、
Ｙは、-(Ｃ＝Ｏ)-又は-ＳＯ2-であり；
Ｙ”は、ＮＲ10又は-Ｏ-であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
各ｑ、ｒ、及びｔは、独立して０、１、２、３、４、又は５であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、又は４であり；
各ｋは、独立して１、２、又は３であり；
各ｍ及びｓは、独立して０、１、２、又は３であり；
各ｊは、０、１、又は２であり；
各Ｒ4は、-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｓ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＮＲ10-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＮＲ10-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-ＮＲ10-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＣＲ11＝ＣＲ12-(ＣＲ11Ｒ12)n-、又は-ＣＨ＝ＣＨ-(ＣＲ11Ｒ12)-Ｏ-(ＣＨ2)n-であり；
各Ｒ5は、結合又は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり；ここでＺは-ＣＲ11Ｒ12-、-Ｏ-、-ＮＲ10a-、又は-Ｓ(Ｏ)j-であり；
各Ｒ6は、-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＨ、-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＭ+、-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ11、-ＳＯ2-ＮＨ-Ｒ10、-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ10、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-Ｃ≡Ｎであり、又はＲ6は、以下の：
で表される式を有し；
Ｙは、-(Ｃ＝Ｏ)-又は-ＳＯ2-であり；
Ｙ”は、ＮＲ10又は-Ｏ-であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
各ｑ、ｒ、及びｔは、独立して０、１、２、３、４、又は５であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、又は４であり；
各ｋは、独立して１、２、又は３であり；
各ｍ及びｓは、独立して０、１、２、又は３であり；
各ｊは、０、１、又は２であり；
各Ｒ4は、-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｓ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＮＲ10-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＮＲ10-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-ＮＲ10-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＣＲ11＝ＣＲ12-(ＣＲ11Ｒ12)n-、又は-ＣＨ＝ＣＨ-(ＣＲ11Ｒ12)-Ｏ-(ＣＨ2)n-であり；
各Ｒ5は、結合又は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり；ここでＺは-ＣＲ11Ｒ12-、-Ｏ-、-ＮＲ10a-、又は-Ｓ(Ｏ)j-であり；
各Ｒ6は、-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＨ、-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＭ+、-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ11、-ＳＯ2-ＮＨ-Ｒ10、-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ10、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-Ｃ≡Ｎであり、又はＲ6は、以下の：
Ｍ+は、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンであり；
各Ｒ7及びＲ8は、独立してＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシ、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル-Ｏ-であり；
或いはＲ7及びＲ8は、場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル又は(３-１０)-員環のヘテロシクリルを形成してもよく；
各Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、及びＡｒ4は、(Ｃ6-Ｃ10)アリール又は(５-１０)-員環のヘテロシクリルを表し；ここで各Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、及びＡｒ4の環炭素原子は、場合により１〜３のＲ13基により置換され；
環Ａは、同じか又は異なってもよくかつＮ(Ｒ10a)-、Ｏ、及びＳ(Ｏ)j原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６、又は７員環を表し、ここでｊは、０、１、又は２であり、但し該環が２個の隣接するＯ又はＳ(Ｏ)j原子を含むことはなく、そしてここで環Ａ部分の炭素原子は、場合により１〜３のＲ13基により置換され；
各Ｒ7及びＲ8は、独立してＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシ、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル-Ｏ-であり；
或いはＲ7及びＲ8は、場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル又は(３-１０)-員環のヘテロシクリルを形成してもよく；
各Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、及びＡｒ4は、(Ｃ6-Ｃ10)アリール又は(５-１０)-員環のヘテロシクリルを表し；ここで各Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、及びＡｒ4の環炭素原子は、場合により１〜３のＲ13基により置換され；
環Ａは、同じか又は異なってもよくかつＮ(Ｒ10a)-、Ｏ、及びＳ(Ｏ)j原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６、又は７員環を表し、ここでｊは、０、１、又は２であり、但し該環が２個の隣接するＯ又はＳ(Ｏ)j原子を含むことはなく、そしてここで環Ａ部分の炭素原子は、場合により１〜３のＲ13基により置換され；
Ｒ9は、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は-(ＣＲ11Ｒ12)(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり、ここでｔは、独立して０、１、２、３、４、又は５であり、該Ｒ9基は、-(ＣＲ11Ｒ12)qＮＲ10Ｒ11、-(ＣＲ11Ｒ12)qＮＲ10(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイル、-(ＣＲ11Ｒ12)qＯ(ＣＲ11Ｒ12)rＲ10、及び-(ＣＲ11Ｒ12)qＲ10から独立して選ばれる１〜３の基で置換され；そして上記基のヘテロシクリル、アリール、及びアルキル成分は、場合により１〜３のＲ13基で置換され
Ｒ9a及びＲ10は、独立してＨ又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、独立してＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ヒドロキシ、又は(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシであり；
Ｒ10aは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ14、-ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、又は-Ｓ(Ｏ)j(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ；
Ｒ9a及びＲ10は、独立してＨ又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、独立してＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ヒドロキシ、又は(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシであり；
Ｒ10aは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ14、-ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、又は-Ｓ(Ｏ)j(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ；
各Ｒ13及びＲ13aは、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ14、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ15、-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ15、-ＮＲ15(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ16、-ＮＲ15(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ16、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15ＯＲ16、-ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)j(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-ＳＯ2-Ｒ14、-ＮＲ15-ＳＯ2-Ｒ16、Ｒ15-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル、-(ＣＲ11Ｒ12)q(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)q(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル、-(ＣＲ11Ｒ12)tＯ(ＣＲ11Ｒ12)q(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)tＯ(ＣＲ11Ｒ12)q(４-１０)-員環のヘテロシクリル、-(ＣＲ11Ｒ12)qＳＯ2(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、及び-(ＣＲ11Ｒ12)qＳＯ2(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれ；上記Ｒ13及びＲ13a基の複素環部分の１又は２個の環炭素原子は、場合によりオキソ(＝Ｏ)部分で置換され、そして上記Ｒ13及びＲ13a基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-ＯＲ15、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ15、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ15、-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ15、-ＮＲ15(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ16、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15ＯＲ16、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、及び-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換され；
各Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、及び-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルから独立して選ばれ；該複素環基の１又は２個の環炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分で場合により置換され、そして上記Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16基のアルキル、アリール、及び複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ11Ｒ12、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ヒドロキシ、及び(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ17は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、又は-Ｏ-ＣＦ3であり；
そしてここで、ハロ、ＳＯ、又はＳＯ2基に結合されていないＣＨ3(メチル)、ＣＨ2(メチレン)、又はＣＨ(メチン)基を含む上記置換基の全ては、該基上に、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、及び-Ｎ((Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2から選ばれる置換基を場合により有する]
で表される新規の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
Ｒ17は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、又は-Ｏ-ＣＦ3であり；
そしてここで、ハロ、ＳＯ、又はＳＯ2基に結合されていないＣＨ3(メチル)、ＣＨ2(メチレン)、又はＣＨ(メチン)基を含む上記置換基の全ては、該基上に、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、及び-Ｎ((Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2から選ばれる置換基を場合により有する]
で表される新規の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ3が以下：
である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ3が以下：
である化合物に関する。該実施態様の中では、-Ｒ4-Ｙ-Ｙ”-が-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ10-又は-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＮＲ10-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-であることが好ましい。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ3が以下：
である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ3が以下：
である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、環Ｑが以下：
からなる群から選ばれる化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ1がＨ、ハロ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシ、ＣＦ3、-Ｏ-ＣＦ3、-Ｏ-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-Ｏ-ＳＯ2-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-Ｏ-であり、ここでＲ1の環炭素原子が場合により１〜３のＲ13基により置換される化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ2がＨ、フェニル、
である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物であって、前記：
が、以下の：
からなる群から選ばれる化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ4が、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ2-Ｏ-、又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ4が-(ＣＨ2)n-であり、ここでｎが独立して０、１、２、又は３である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ5が結合又は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり、ここでＺが-Ｏ-、-ＮＲ10a-、又は-Ｓ(Ｏ)j-であり、各ｍ及びｓが独立して０、１、２、又は３であり、かつｊが０、１、又は２である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ5が結合、-Ｏ-、-ＣＨ2-、-Ｃ(ＣＨ3)Ｈ-、-Ｃ(ＯＨ)Ｈ-、又は-Ｃ(Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)Ｈ-である化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ6が-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＨである化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ6が-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＭ+であり、ここでＭ+がＣａ++、Ｌｉ+、Ｎａ+、及びＫ+からなる群から選ばれる化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ7及びＲ8は独立してＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシである化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、各Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(３-７)-員環のヘテロシクリルを形成する化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、以下の式：
を有する化合物に関する。
本実施態様中では、本発明は、上記-Ａｒ1-Ａｒ2-が以下：
からなる群から選ばれ、ここで各Ａｒ1及びＡｒ2の環炭素原子が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、及び(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシからなる群から選ばれる１〜３のＲ13基により場合により置換される化合物に関する。
本実施態様中では、本発明は、上記-Ａｒ1-Ａｒ2-が以下：
好ましくは、上記-Ａｒ1-Ａｒ2-は、以下：
からなる群から選ばれる。
本実施態様の中では、本発明の特異的化合物は、以下：
２-メチル-２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパン酸；
２-メチル-２-[(３'｛[４-(トリフルオロメチル)ベンジル］オキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパン酸；
２-メチル-２-[(３'-｛２-[１-(６-メチルピリダジン-３-イル)ピペリジン-４-イル］エトキシ)-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパン酸；
１-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)シクロブタンカルボン酸；
２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)ブタン酸；
２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)ブタン酸；
１-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸；
２-メチル-２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)プロパン酸；
２-メチル-２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピラジン-２-イル｝フェノキシ)プロパン酸；及び
医薬として許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる。
本実施態様の中では、本発明の特異的化合物は、以下：
２-メチル-２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパン酸；
２-メチル-２-[(３'｛[４-(トリフルオロメチル)ベンジル］オキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパン酸；
２-メチル-２-[(３'-｛２-[１-(６-メチルピリダジン-３-イル)ピペリジン-４-イル］エトキシ)-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパン酸；
１-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)シクロブタンカルボン酸；
２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)ブタン酸；
２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)ブタン酸；
１-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸；
２-メチル-２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)プロパン酸；
２-メチル-２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピラジン-２-イル｝フェノキシ)プロパン酸；及び
医薬として許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)ブタン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)ブタン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-[(３'-｛[２-(３-フルオロフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］メトキシ｝ビフェニル-３-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-(｛３'-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ビフェニル-３-イル｝オキシ)シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-[(３'-｛[５-(４-メトキシフェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル］メトキシ｝ビフェニル-３-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-[(３'-｛２-[２-(３-フルオロフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ビフェニル-３-イル)オキシ]-２-メチルプロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メチル-２-(｛３'-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-エトキシ-３-｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ビフェニル-３-イル｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
別の実施態様では、本発明は以下の式：
[式中、
Ｙが-(Ｃ＝Ｏ)-又は-ＳＯ2-、Ｙ”はＮＲ10であり、そしてｐは１であり、
好ましくは、各Ｒ11及びＲ12は独立してＨであり、
好ましくは、Ａｒ3がフェニルである]
を有する化合物に関する。
Ｙが-(Ｃ＝Ｏ)-又は-ＳＯ2-、Ｙ”はＮＲ10であり、そしてｐは１であり、
好ましくは、各Ｒ11及びＲ12は独立してＨであり、
好ましくは、Ａｒ3がフェニルである]
を有する化合物に関する。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は以下：
１-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸；
２-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)ブタン酸；
２-メチル-２-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)プロパン酸；
２-メチル-２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２-メチル-２-(３-｛[(｛[４-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)ベンジル］オキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)プロパン酸；
２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝ブタン酸；
１-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
２-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝ブタン酸；
２-メチル-２-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
及び医薬として許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる。
１-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸；
２-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)ブタン酸；
２-メチル-２-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)プロパン酸；
２-メチル-２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２-メチル-２-(３-｛[(｛[４-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)ベンジル］オキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)プロパン酸；
２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝ブタン酸；
１-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
２-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝ブタン酸；
２-メチル-２-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
及び医薬として許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メチル-２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メチル-２-｛３-[(｛[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メチル-２-｛４-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ]カルボニル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-｛３-フルオロ-４-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝-２-メチルプロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝ブタン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-｛３-[(｛[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝ブタン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メチル-２-(３-｛[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エチル］アミノ｝カルボニル)オキシ］メチル｝フェノキシ)プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-エトキシ-３-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェニル｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-エトキシ-３-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェニル｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
別の実施態様では、本発明は以下の式：
を有する化合物に関する。
別の実施態様では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルからなる群から選ばれる。
別の実施態様では、環Ａは、以下：
[式中、---は任意の二重結合である]
からなる群から選ばれる。
別の実施態様では、環Ａは、以下：
からなる群から選ばれる。
別の実施態様では、環Ａは、以下：
[式中、---は任意の二重結合である]
からなる群から選ばれる。
からなる群から選ばれる。
別の実施態様では、環Ａは、以下：
[式中、---は任意の二重結合である]
からなる群から選ばれる。
からなる群から選ばれる。
本実施態様中では、Ａｒ4がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物が、以下：
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンジル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロペンタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル｝シクロペンタンカルボン酸；
４-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸；
４-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸；
１-｛４-[２-(４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(４'-フルオロ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(２'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[３'-(トリフルオロメトキシ)-１,１'-ビフェニル-４-イル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[４-(６-メトキシピリジン-３-イル)フェニル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[４'-(メチルスルホニル)-１,１'-ビフェニル-４-イル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[４-(２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-６-イル)フェニル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-[４-(２-｛４'-[(メチルスルホニル)アミノ］-１,１'-ビフェニル-４-イル｝エトキシ)ベンジル］シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛３-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[２-(１,１'-ビフェニル-４-イル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタンカルボン酸；
１-(ヒドロキシ｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタンカルボン酸；
１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロペンタンカルボン酸；
１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロヘキサンカルボン酸；
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸；
２-(｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸；
及び医薬として許容されるその塩からなる群から選ばれる。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物が、以下：
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンジル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロペンタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル｝シクロペンタンカルボン酸；
４-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸；
４-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸；
１-｛４-[２-(４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(４'-フルオロ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(２'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[３'-(トリフルオロメトキシ)-１,１'-ビフェニル-４-イル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[４-(６-メトキシピリジン-３-イル)フェニル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[４'-(メチルスルホニル)-１,１'-ビフェニル-４-イル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[４-(２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-６-イル)フェニル］エトキシ｝ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-[４-(２-｛４'-[(メチルスルホニル)アミノ］-１,１'-ビフェニル-４-イル｝エトキシ)ベンジル］シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛３-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル)シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(２,５-ジフェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-(４-｛２-[２-(１,１'-ビフェニル-４-イル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタンカルボン酸；
１-(ヒドロキシ｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタンカルボン酸；
１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロペンタンカルボン酸；
１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)シクロヘキサンカルボン酸；
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸；
２-(｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸；
及び医薬として許容されるその塩からなる群から選ばれる。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-(｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-[(６-｛２-[２-(３-クロロフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ピリジン-３-イル)メチル］テトラヒドロフラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-[(６-｛２-[２-(３-メトキシフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ピリジン-３-イル)メチル］テトラヒドロフラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピラジン-２-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝テトラヒドロフラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ナフタレン-２-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸又は医薬として許容されるその塩である。
別の実施態様では、本発明は、以下の式：
を有する化合物に関する。
本実施態様中では、好ましくは本発明は、以下の式：
を有する化合物に関する。
本実施態様中では、好ましくは本発明は、以下の式：
を有する化合物に関する。
本実施態様中では、好ましくはＲ9は、メチル、エチル、又はベンジルである。好ましくは、Ｒ17はＨである。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メトキシ-３-(６-｛２-[５-メチル-２-(３-メチルフェニル)-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ピリジン-３-イル)プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メトキシ-３-｛６-[２-(４-フェノキシフェニル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-エトキシ-３-[６-(２-｛４-[(フェニルスルホニル)オキシ］フェニル｝エトキシ)ピリジン-３-イル］プロパン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-エトキシ-３-｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-２-イル｝-プロピオン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メトキシ-２-メチル-３-｛６-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロポキシ］-ピリジン-３-イル｝-プロピオン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メトキシ-２-メチル-３-｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-２-イル｝-プロピオン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、３-(６-｛２-[２-(４-クロロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イル］-エトキシ｝-ピリジン-３-イル)-２-メトキシ-２-メチル-プロピオン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メトキシ-２-メチル-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル・オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-３-イル｝-プロピオン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本実施態様中では、本発明の特異的化合物は、２-メトキシ-３-(６-｛２-[２-(３-メトキシ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イル］-エトキシ｝-ピリジン-３-イル)-２-メチル-プロピオン酸又は医薬として許容されるその塩である。
本発明はまた、哺乳動物におけるインシュリン非依存性糖尿病の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。一の実施態様では、該哺乳動物は耐糖能異常を有する。
本発明はまた、哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における肥満の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、肥満哺乳動物における体重の減少方法であって、体重減少を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む該方法を提供する。 本発明はまた、哺乳動物における高血糖の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における高脂血症の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。 本発明はまた、哺乳動物における高コレステロール血症の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における高トリグリセリド血症の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における高トリグリセリド血症の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における高インスリン血症の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、循環するグルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、又は副甲状腺ホルモンと関連するインシュリン異常及び/又はグルコース疾患存病徴を患う患者の治療方法であって、該患者に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、循環するグルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、又は副甲状腺ホルモンと関連するインシュリン異常及び/又はグルコース疾患存病徴を患う患者の治療方法であって、該患者に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、ヒトにおけるインシュリン抵抗性症候群の治療方法であって、治療を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、ヒトにおけるＰＰＡＲ-関連疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、ヒトにおけるＰＰＡＲ-関連疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるＰＰＡＲ活性の調節方法であって、哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における血糖値の低減方法であって、哺乳動物に血糖レベルを低下するために効果的な量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における血糖値の低減方法であって、哺乳動物に血糖レベルを低下するために効果的な量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における脂肪細胞分化の調節方法であって、哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記調節方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるＰＰＡＲにより媒介されるプロセスの調節方法であって、哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記調節方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるインシュリン感受性の増加方法であって、哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記増加方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるＰＰＡＲにより媒介されるプロセスの調節方法であって、哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記調節方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるインシュリン感受性の増加方法であって、哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む上記増加方法を提供する。
本発明はまた、ガラクトース血症、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症、高サルコシン血症、チミン・ウラシル尿症(thymine uraciluria)、スルフィン尿症(sulfinuria)、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、４-ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース-６-ホスフェート・デヒドロゲナーゼ欠損症、及びピルビン酸・デヒドロゲナーゼ欠損症からなる群から選ばれる代謝性症候群を治療する方法を提供する。
本発明はまた、式(Ｉ)の少なくとも１のＰＰＡＲ調節剤、医薬として許容されるその担体を含む組成物を提供する。医薬として許容される担体の例は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、皮内などの投与に適した担体を含む。クリーム、ローション、錠剤、分散性粉末、顆粒、シロップ、エリクシル、滅菌水溶液又は非水溶液、懸濁液、乳濁液などの形態における投与が考えられる。
本発明のＰＰＡＲアゴニストは、他の薬剤、例えばα-グルコシダーゼ阻害剤、アルドース・レダクターゼ阻害剤、ビグアナイド製剤、スタチンに基く化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラートに基く化合物、ＬＤＬ異化反応促進剤、及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤と組合せて投与されてもよい。
上の記載において、α-グルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α-デキストリナーゼ又はスクラーゼなどの消化酵素を阻害し、それによりデンプン又スクロースの消化を遅延させる作用を有する医薬である。α-グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース、Ｎ-(１,３-ジヒドロキシ-２-プロピル)バリオールアミン(一般名：ボグリボース)及びミグリトールを含む。
上の記載において、アルドース・レダクターゼ阻害剤は、ポリオール経路の第一ステップの律速酵素を阻害し、それにより糖尿病性合併症を阻害する医薬である。その例は、トルレスタット、エパルレスタット、２,７-ジフルオロ-スピロ(９Ｈ-フルオレン-９,４'-イミダゾリジン)-２',５'-ジオン(一般名：イミレスタット)、３-[(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)メチル］-７-クロロ-３,４-ジヒドロ-２,４-ジオキソ-１(２Ｈ)-キノゾリン酢酸(quinozolineacetic acid)(一般名：ゼナレスタット)、６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-２,５'-ジオキソ-スピロ[４Ｈ-１-ベンゾピラン-４,４'-イミダゾリジン］-２-カルボキサミド(ＳＮＫ-８６０)、ゾポルレスタット、ソルビニル、及び１-[(３-ブロモ-２-ベンゾフラニル)スルホニル］-２,４-イミダゾリジンジオン(Ｍ-１６２０９)を含む。
上の記載において、ビグアナイド製剤は、嫌気的解糖の進行、末梢でのインシュリン作用の強化、腸のグルコース吸収阻害、肝臓糖新生阻害、及び脂肪酸酸化阻害に影響を与える医薬であり、その例はフェンホルミン、メトホルミン、及びブホルミンを含む。
上の記載において、スタチンに基く化合物は、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ(ＨＭＧ-ＣｏＡ)レダクターゼを阻害し、それにより血液コレステロール・レベルを低減する医薬であり、そしてその例は、プラバスタチン及びそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン 、及びフルバスタチンを含む。
上の記載において、スクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成を阻害し、それにより血液コレステロール・レベルを低減する医薬であり、そしてその例は、一カリウム・(Ｓ)-α-[ビス(２,２-ジメチル-１-オキソプロポキシ)メトキシ］ホスフィニル-３-フェノキシベンゼン-ブタンスルホネート(ＢＭＳ-１８８４９４)を含む。
上の記載において、フィブラートに基く化合物は、肝臓においてトリグリセリドの合成及び分泌を阻害し、そしてリポタンパク質リパーゼを活性化し、それにより血中トリグリセリド・レベルを低減するための医薬である。その例は、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブル酸、エトフィブラート(ethofibrate)、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、及びテオフィブラート(theofibrate)を含む。
上の記載において、ＬＤＬ異化促進剤は、ＬＤＬ(低密度リポタンパク質)受容体を増大し、それにより血液コレステロールレベルを低減するための医薬であり、その例は、日本特許出願公開平７-３１６１４４に記載される化合物、又はその塩、より特異的には、Ｎ-[２-[４-ビス(４-フルオロフェニル)メチル-１-ピペラジニル］エチル］-７,７-ジフェニル-２,４,６-ヘプタトリエン・アミド(heptatrienoic amide)を含む。
上記スタチンに基く化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラートに基く化合物、及びＬＤＬ異化促進剤は、血中コレステロール又はトリグリセリドレベルを低減するために有効な他の化学物質と置き換えることができる。そうした医薬の例は、ニコチン酸誘導体製剤、例えばニコモール及びニセリトロール;抗酸化剤、例えばプロブコール;及びイオン交換レジン製剤、例えばコレスチラミンを含む。
上の記載において、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素を阻害し、それにより血圧を低下し、同時に糖尿病を患う患者の血糖値をある程度低減する医薬である。その例は、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルを含む。
経口液体を製造するために、適切な担体は、乳濁液、溶液、懸濁液、シロップなどを含み、場合により湿潤剤、乳濁剤、及び懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料などの添加剤を含む。
非経口投与のための液体製剤では、適切な担体は、滅菌水溶液又は非滅菌水溶液、懸濁液、又は乳濁液を含む。非水性溶剤又は溶媒の例は、プロピレン・グリコール、ポリエチレン ・グリコール、野菜油、例えばオリーブ油及びトウモロコシ油、ゼラチン、及び注射可能なエステル、例えばオレイン酸エチルである。そうした投与形態は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳濁剤、及び分散剤を含んでもよい。これらは、例えば細菌非通過フィルターを通すろ過により、殺菌剤を組成物に含ませることにより、組成物に放射線を当てることにより、或いは組成物を熱することにより滅菌されうる。これらは、滅菌水、又は他の注射用滅菌溶媒の形態に、使用直前に調製されうる。
定義
本発明の目的のため、本明細書中に記載され、そして特許請求されるとき、下記の用語は以下のように定義される：
「ハロ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、及びブロモである。
本発明の目的のため、本明細書中に記載され、そして特許請求されるとき、下記の用語は以下のように定義される：
「ハロ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、及びブロモである。
「アルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、直鎖又は分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。
「アルケニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、少なくとも１の炭素-炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは上で定義される通りであり、そして該アルケニル部分のＥ及びＺ異性体を含む。
「アルキニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは少なくとも１の炭素-炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは、上で定義される通りである。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りはＯ-アルキル基を含み、ここでアルキルは上で定義される通りである。
「Ｍｅ」という用語は、メチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、そして「Ａｃ」はアセチルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、非芳香族、飽和又は部分的に飽和の単環炭化水素、或いは融合、スピロ、又は非融合二環又は三環炭化水素を指し、本明細書中では合計３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含む。典型的なシクロアルキルは、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。シクロアルキルの代表的な例は、非限定的に以下：
から誘導される。
「アリール」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは１の水素を取り除くことにより芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含む。
「アルケニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、少なくとも１の炭素-炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは上で定義される通りであり、そして該アルケニル部分のＥ及びＺ異性体を含む。
「アルキニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは少なくとも１の炭素-炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは、上で定義される通りである。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りはＯ-アルキル基を含み、ここでアルキルは上で定義される通りである。
「Ｍｅ」という用語は、メチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、そして「Ａｃ」はアセチルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、非芳香族、飽和又は部分的に飽和の単環炭化水素、或いは融合、スピロ、又は非融合二環又は三環炭化水素を指し、本明細書中では合計３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含む。典型的なシクロアルキルは、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。シクロアルキルの代表的な例は、非限定的に以下：
「アリール」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは１の水素を取り除くことにより芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含む。
「４-１０員環の複素環」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、芳香族及び非芳香族の複素環基であって、各々Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれる１〜４のヘテロ原子含む複素環基を含み、ここで各複素環基は、４〜１０個の原子を環系中に有する。但し、該基の環は、２個の隣接するＯ又はＳ原子を含まない。非芳香族複素環基は、環系にたった４個しか原子を有さない基を含むが、芳香族複素環基は、その環系に少なくとも５個の原子を有さなければならない。複素環基は、ベンゾが融合した環系を含む。４員環の複素環基の例は、アゼチジニルである(アゼチジンから誘導される)。５員環の複素環基の例は、チアゾリルであり、そして１０員環の複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル(oxepanyl)、チエパニル(thiepanyl)、オキサゼピニル(oxazepinyl)、ジアゼピニル(diazepinyl)、チアゼピニル(thiazepinyl)、１,２,３,６-テトラヒドロピリジニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル(dioxolanyl)、ピラゾリニル、ジチアニル(dithianyl)、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０］ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０］ヘプタニル、３Ｈ-インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテルジニル(pteridinyl)、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル(furazanyl)、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニル(furopyridinyl)である。上記基から誘導された前述の基は、可能であればＣ結合又はＮ結合されていてもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール-１-イル(Ｎ-結合)又はピロール-３-イル(Ｃ結合)であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール-１-イル(Ｎ結合)又はイミダゾール-３-イル(Ｃ結合)であってよい。４〜１０員環の複素環は、場合により、１環あたり１〜２個のオキソにより、環炭素、硫黄、又は窒素原子(単数又は複数)のいずれかの上で置換されてもよい。２個の環炭素原子が、オキソ部分で置換される複素環基の例は、１,１-ジオキソ-チオモルフォリニルである。４〜１０員環複素環の他の代表的な例は、非限定的に以下：
から誘導される。
他に記載がない限り、「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
「-Ａｒ1-Ａｒ2-」という用語は、本明細書中で使用されるとき、他に記載がない限り、Ｒ4及びＲ5への結合の仕方に制限がない２個の環含む。例えば、-Ａｒ1-Ａｒ2-が以下：
であり、そして-Ａｒ1-Ａｒ2-が以下：
のように定義されるならば；-Ａｒ1-Ａｒ2-基は、以下：
でありうる。
「-Ａｒ1-Ａｒ2-」という用語は、本明細書中で使用されるとき、他に記載がない限り、Ｒ4及びＲ5への結合の仕方に制限がない２個の環含む。例えば、-Ａｒ1-Ａｒ2-が以下：
「医薬として許容される塩(単数又は複数)」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限り、式(Ｉ)の化合物において存在しうる酸性又は塩基性基の塩を含む。元々塩基性である式(Ｉ)の化合物は、種々の無機及び有機酸と種々の塩を形成できる。そうした式(Ｉ)の塩基性化合物の医薬として許容される酸添加塩を製造するために使用されうる酸は、非毒性酸添加塩、つまり医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸、クエン酸塩、ジヒドロクロリド塩、エデト酸塩、エディシレート塩(edislyate)、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラサニレート(glycollylarsanilate)、へキシルレソルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物塩、イソチオネート塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオシレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオドード(triethiodode)、及び吉草酸塩である。
式(Ｉ)の化合物において、例えば(ＣＲ11Ｒ12)q又は(ＣＲ11Ｒ12)tという用語が使用され、Ｒ11及びＲ12が、１を超えるｑ又はｔ回の繰り返しで変化してもよい。例えば、ｑ又はｔが２である場合、(ＣＲ11Ｒ12)q又は(ＣＲ11Ｒ12)tは、-ＣＨ2ＣＨ2-、又は-ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(ＣＨ2ＣＨ3)(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)-に相当してもよいし、或いはＲ11及びＲ12の定義の範囲内に入る類似の成分がいくらあってもよい。さらに、上で記載されるように、ハロゲン、ＳＯ、又はＳＯ2基に結合されないか又はＮ、Ｏ、又はＳ原子に結合されないＣＨ3(メチル)、ＣＨ2(メチレン)、又はＣＨ(メチン)基を含むいずれの置換基は、該基上に、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ及びアミンから選ばれる置換基を場合により有する。
「治療する」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限りは、そうした用語が適用される疾患又は病気、或いはそうした疾患又は病気の１以上の病徴の回復、軽減、進行の抑制をし、又は予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書中に使用されるとき、他に記載がない限り、「治療する」という用語が上で定義されるように治療する行為を指す。
「調節する」又は「調節」という用語は、本明細書中で使用されるとき、ステロイド／チロイド・スーパーファミリーのメンバーが、直接的に(受容体にリガンドとして結合することにより)又は間接的に(リガンドの前駆体又は前駆体からのリガンド産生を促進する誘導剤として)ホルモン発現制御の下で維持される遺伝子(単数又は複数)の発現を誘導し、或いはそうした制御の下で維持される遺伝子(単数又は複数)の発現を抑制することについての調節因子の能力を指す。
「肥満症」又は「肥満」という用語は、本明細書中に使用されるとき、一般的に年齢、性別、身長についての平均体重を少なくとも約２０〜３０％超える個人のことを一般的に指す。専門的に、「肥満」は、男性では、肥満度指数が２７.８ｋｇ／ｍ2を超える人として定義され、そして女性では、肥満度指数が２７.３ｋｇ／ｍ2を超える人として定義される。本発明の方法が上記判定基準に入る人に限られないということが、当業者により容易に認められるであろう。実際本発明の方法は、従来の判定基準から外れる人、例えば肥満になりやすい人により有利に行われうる。
本明細書中に使用される「炎症性疾患」という用語は、リューマチ様関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛、及び悪液質などの疾患を指す。
「治療有効量」というフレーズは、本明細書中に使用されるとき、組織、全身、動物、又は人の生物学的又は医学的応答であって、研究者、獣医、医師などにより求められる応答を誘発する薬剤又は医薬の量を指す。
「血中グルコースレベルを低下するために有効な量」というフレーズは、本明細書中で使用されるとき、所望の効果を達成するために十分高い循環濃度を提供するために十分な化合物のレベルを指す。そうした濃度は、典型的に約１０ｎＭ〜２μＭの範囲であり；約１００ｎＭ〜５００ｎＭの範囲の濃度がより好ましい。上に記載されるように、上で記載された式(Ｉ)の定義される範囲内の異なる化合物間で活性がかなり変化し、そして個々の対象が、病徴の重篤度について多様性を示すので、治療への対象の応答を測定し、そしてそれに従って投与量を変えることは、医師の責任である。
「インシュリン抵抗性」というフレーズは、本明細書中に使用されるとき、全身又は個々の組織、例えば骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織、又は肝臓組織におけるインシュリンの作用に対する感受性を低減することを指す。インシュリン抵抗性は、糖尿病を患うか又は患わない多くの個体において生じる。
「インシュリン抵抗性症候群」という用語は、本明細書中に使用されるとき、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、動脈性高血圧、中心性(内臓)肥満、及び異脂肪血症を含む病徴の群を指す。
「と合わせて」というフレーズは、本明細書中に使用されるとき、式(Ｉ)のアルファ置換カルボン酸化合物が、前の段落において記載される他の薬剤の投与の直前、直後、同時、又は前、後、若しくは同時のいずれかの組合せで投与されるということを意味する。こうして、式(Ｉ)のアルファ置換カルボン酸化合物及び他の薬剤は、１の組成物として又は２の分けられた組成物として同時に、或いは２の分けられた組成物として連続して投与されうる。
式(Ｉ)の特定の化合物は、不斉中心を持っていてもよく、そしてそれにより、異なるエナンチオマー形態で存在する。式(Ｉ)の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにその混合体は、本発明の範囲内であると考えられる。式(Ｉ)の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１以上のエナンチオマー形態、１以上のジアステレオマー形態、又はそれらの混合物の使用を含む。式(Ｉ)の化合物は、互変異性体として存在してもよい。本発明はそうした互変異性体の全て及びその混合体の使用に関する。
本発明の化合物内に含まれるある官能基は、生物学的に等価な基、つまり、親基に対する空間的又は電気的な類似の要件を有するが、異なる又は改良された物理化学的又は他の性質を示す基と置換されうる。適切な例は、当業者に周知であり、そして非限定的にPatini,et al.,Chem. Rev,1996,96,3147-3176を含み、そして該文献は本明細書中に援用される。
本発明の目的はまた、同位体で標識された化合物であって、式(Ｉ)に記載される化合物と同一であるが、１以上の原子が通常自然界に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられた化合物も含む。本発明の化合物中に取り込まれえる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌをそれぞれ含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び医薬として許容される該化合物又は該プロドラッグの塩であって、上記の同位体及び／又は他の原子の同位体を含む物は、本発明の範囲に含まれる。ある同位体標識された本発明の化合物は、例えば放射性同位体、例えば3Ｈ及び14Ｃが取り込まれており薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化、つまり3Ｈ及び炭素１４、14Ｃ同位体は、調製及び検出の容易さのため特に好ましい。さらに、より重い同位体での置換、例えば重水素、つまり2Ｈは、代謝安定性の増大からもたらされる治療上の利益、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、又は必要な投与量の低下を与えることができ、それにより幾つかの状況において好ましいことがある。同位体標識された本発明の式(Ｉ)の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に利用できる同位体標識された試薬を、非同位体標識された試薬と置き換えることにより、以下のスキーム及び／又は実施例及び製法に開示される方法を行うことによって製造される。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、並びに式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することにより細菌感染を治療する方法を含むする。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上(例えば、２、３、又は４)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合する。アミノ酸残基は、非限定的に、通常３文字表記により表される２０の天然アミノ酸を含み、そして４-ヒドロキシプロリン、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、３-メチルヒスチジン、ノルバリン(norvalin)、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オミチン(omithine)、及びメチオニン・スルホンも含む。プロドラッグのさらなるタイプはまた、含まれる。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキル・エステルとして誘導体化されうる。遊離水酸基は、非限定的に、Advanced Drug Delivery Reviews、1996、19、115に記載されるように、ヘミスクシネート、ホスフェート・エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して、アミドまたはアルキル・エステルとして誘導体化される。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート・プロドラッグもまた、カーボネート・プロドラッグ、水酸基のスルホネート・エステル、及びサルフェート・エステルと同様に含まれる。水酸基の、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチル・エーテルとしての誘導体化もまた含まれる。ここで該アシル基は、アルキル・エステルであってよく、場合により非限定的にエーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基で置換されるか、又は該アシル基は上記のようにアミノ酸エステルである(Prodrugs of this type are described in J. Med. Chem.,1996,39,10)。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化されうる。これらのプロドラッグ部分の全ては、非限定的にエーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を含んでもよい。
本発明の他の態様、利点、及び好ましい特徴は、以下詳細な記載から明らかになるであろう。
本発明の他の態様、利点、及び好ましい特徴は、以下詳細な記載から明らかになるであろう。
本発明の詳細な記載及び好ましい実施態様
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製法を記載する。他に記載されない限り、反応スキーム及びそれに続く記載において、Ｒ-Ｒ17、Ｑ、Ｙ、Ａｒ1-Ａｒ4、及び環Ａは上で定義された通りである。
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製法を記載する。他に記載されない限り、反応スキーム及びそれに続く記載において、Ｒ-Ｒ17、Ｑ、Ｙ、Ａｒ1-Ａｒ4、及び環Ａは上で定義された通りである。
上記スキーム１を参照すると、式Ｉａの化合物は、化合物ＩＩａ[式中、ＣＯ2Ｒは、０〜１００℃の温度の適切な溶媒(例えば、水性ＴＨＦ、水性メタノール、又はそれらの混合液)中の水酸化アルカリ金属(例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ)によって、或いはマイクロ波合成機中で熱することによって加水分解可能なエステル基、例えばメチルエステル(ＣＯ2-ＣＨ3)又はエチル・エステル(ＣＯ2-ＣＨ2ＣＨ3)である]の加水分解により製造されうる。式ＩＩａの化合物は、化合物ＩＶａ(式中、Ｌｖ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフレートである）と有機金属化合物ＩＩＩa(式中、Ｍｅｔ＝ボロン酸又はエステル、スタンナンなどであり、かつＣＯ2Ｒ基は、上で記載される通りである）との、パラジウム(０)又は遷移金属触媒により媒介されるカップリング反応により製造されうる。化合物ＩＶａは、化合物Ｖａ(式中、Ｌｖ1は、上で記載された通りである）を化合物ＶＩａ(式中、Ｌｖ2はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフレートである）とのアルキル化により得ることができる。
上記スキーム２を参照すると、スキームＩにおいて使用される式ＩＩＩａの化合物は、ピナコラトジボランなどの試薬とのパラジウム(０)媒介性カップリング反応により、化合物ＶＩＩａ(式中、Ｌｖ3はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフレートである）から得られうる。化合物ＶＩＩａ(式中、Ｌｖ3が上で記載される通りである）は、化合物ＶＩＩＩａ(式中、Ｌｖ3が上で記載される通りである）を、化合物ＩＸａ(Ｌｖ4がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフレートである）でアルキル化することにより得られる。
上記スキーム３を参照すると、スキーム１で使用されるエステルＩＩａは、化合物Ｘａ(式中、ＣＯ2Ｒ基は上記の通りである）を化合物ＶＩａ(式中、Ｌｖ2はスキーム１の記載において記載される通りである）でアルキル化することにより製造されうる。化合物Ｘａは、化合物ＸＩａを脱保護剤と反応することにより、例えば金属触媒(例えば炭素担持パラジウム)上で水素ガスと反応することにより、化合物ＸＩａから得られうる。化合物ＸＩａは、市販されているし、又は当業者により作られうる。
上記スキーム４を参照すると、式Ｉｂの化合物(式中、Ｒ5は、-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり、ここでＺは-Ｏ-、ＮＨ10a-、又は-Ｓ(Ｏ)j-であり、ここでｍ及びｓは独立して０、１、２、３であり、かつｊは０、１、又は２である）は、０℃及び１００℃の適切な溶媒(例えば水性ＴＨＦ、水性メタノール、又はそれらの混合液)中の水酸化アルカリ金属(例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ)によって、化合物ＩＩｂ(式中、Ｒ5は、式Ｉｂの化合物において記載される通りであり、かつＣＯ2Ｒは上で記載されるとおりである）の加水分解により製造されうる。式ＩＩｂの化合物(式中、Ｒ5は式Ｉｂの化合物において記載されたとおりであり、かつＣＯ2Ｒは上で定義した通りである）は、０℃〜１００℃の温度の適切な溶媒(例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、トルエン)中で、化合物ＩＩＩｂ(式中、Ｒ5は式ＩＩｂの化合物において記載される通りであり、かつＣＯ2Ｒ基は上で記載される通りである）と、ＶＩｂなどの活性型アシル化試薬とを反応することにより製造されうる。化合物ＩＶｂは、化合物Ｖｂを化合物ＶＩｂ(式中、Ｌｖ6は脱離基である）と反応することにより化合物Ｖｂから得られうる。適切な化合物ＶＩｂは、Ｎ,Ｎ'-カルボニル・ジイミダゾールを含む。
化合物Ｖｂ及びＶＩｂは市販されるか、又は当業者により作られうる。
化合物Ｖｂ及びＶＩｂは市販されるか、又は当業者により作られうる。
上記スキーム５を参照すると、スキーム４において使用される式ＩＩＩｂの化合物(式中、Ｒ5はスキーム４に記載される通りであり、かつＣＯ2Ｒ基は上で記載される通りである）は、０℃〜１００℃の温度にて、適切な溶媒(例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、又はＤＭＳＯ)中の塩基(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム)の存在下において、化合物ＶＩＩｂ(式中、Ｒ5は前の段落において記載される通りである）を、式Ｌｖ6-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)-ＣＯＯＲ｛Ｌｖ6は脱離基、例えばハロである｝の適切な求電子試薬と反応することにより製造されうる。式Ｌｖ6-Ｃ(Ｒ7Ｒ8)-ＣＯＯＲの適切な求電子試薬は、メチル２-ブロモ-２-メチル・プロパノエートを含む。化合物ＶＩＩｂは市販されるか、又は当業者により作られうる。
式Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、及びＶＩＩｂの化合物(式中、Ｒ5は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり、ここでＺは-ＣＨ2-であり、各ｍ及びｓは上で定義される通りである）は、当業者に周知の方法により製造されうる。
上記スキーム６を参照すると、式Ｉｃの化合物(式中、Ｒ5は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり；ここでＺは、-ＣＨ2-である）は、０℃〜１００℃の温度にて適切な溶媒(例えば水性ＴＨＦ、水性メタノール、又はその混合液)中の水酸化アルカリ金属(例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ)により、又はマイクロ波合成機内で熱することにより、化合物ＩＩｃ(式中、ＣＯ2Ｒ基は、上で記載された通りである）の加水分解によって製造されうる。化合物ＩＩｃは、化合物ＩＩＩｃ(式中、Ｌｖ5は脱離基である）を、化合物ＩＶｃ(式中、Ｌｖ7がヨージド、ブロミド、 クロリド、又は他の脱離基である）でアルキル化することにより製造され得る。種々の方法を使用して、この反応を行うことができる。例えばビス(トリメチルシリル)アミド・ナトリウムなどの塩基で化合物ＩＩＩｃ (Ｌｖ5＝Ｈ)を脱保護する方法である。化合物ＩＶｃは、ハロゲン化試薬又はハロゲン化システム(例えば、塩化オキサリル及びジメチルホルムアミド）と反応することにより化合物Ｖｃから製造されるか、又は他のハロゲン化物(例えば、化合物ＩＶｃ(式中、Ｌｖ7＝Ｃｌ)とヨウ化ナトリウムとの反応)から製造されうる。化合物Ｖｃは、化合物ＶＩＩＩｃを、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応することにより、化合物ＶＩｃから製造されうる。化合物ＶＩｃは、金属-ハロゲン交換(例えばブチルリチウム)の後に、ジメチルホルムアミドと反応することにより、化合物ＶＩＩｃ(Ｌｖ8＝Ｂｒ又は他のハロゲン)から得られうる。
代わりに、上記スキーム７を参照すると、式ＩＩｃの化合物[式中、Ｒ5は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり；ここでＺは-ＣＨ2-である]は、シラン及び酸原料(典型的に、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸)を使用して、化合物ＶＩＩＩｃを還元的脱酸素化することにより製造されうる。化合物ＶＩＩＩｃは、化合物ＩＩＩｃを化合物ＶＩｃに加えることにより得られうる。種々の方法はこの反応を達成するために使用されうる。例えば、ＩＩＩｃ(Ｌｖ5＝Ｈ)を塩基、例えばリチウム・ジイソプロピルアミドで脱保護すること、又は金属又は金属塩(例えば、塩化クロム(ＩＩ))でＩＩＩｃ(Ｌｖ5＝Ｂｒ)をリフォーマツキー型の活性化を行うことである。化合物ＶＩｃは、金属-ハロゲン交換(例えば、ブチルリチウム)の後にジメチルホルムアミドと反応することにより、化合物ＶＩＩｃ(Ｌｖ8＝Ｂｒ又は他のハロ)から得られうる。
代わりに、上記スキーム８を参照すると、化合物ＩＩｃ[式中、Ｒ5は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり；ここでＺは-ＣＨ2-である]は、化合物ＩＸｃを式ＶＩａの適切なカップリング・パートナーと反応することにより得られうる。これらの反応は、塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下で求電子性ＶＩａ(例えばＬｖ2＝ハライド、スルホネート・エステル）を使用して行われるか、又はミツノブ型(Mitsunobu-type)条件下(例えば、トリフェニル・ホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート）でアルコール(Ｌｖ2＝ＯＨ)を使用して行われる。化合物ＩＸｃは、保護された化合物Ｘｃの脱保護により製造されうる。適切な保護基は、アリル、ベンジルなどを含みうる。Ｘｃ(Ｐ＝アリル)の脱保護は、塩基、例えばモルフォリンなどの存在下で可溶性の遷移金属(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))に晒すことにより達成されうる。
Ｘｃ-ＸＩＩＩｃの中間体は、スキーム６に記載される方法により製造されうる。
Ｘｃ-ＸＩＩＩｃの中間体は、スキーム６に記載される方法により製造されうる。
代わりに、上記スキーム９を参照すると、化合物Ｘｃは、化合物ＸＩＶｃ(例えば、Ｌｖ10＝ハライド、スルホネート・エステル)を化合物ＩＩＩｃ[式中、Ｌｖ５は上記の通りである]と反応することにより製造されうる。化合物ＸＩＶｃは、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドなどの中で、化合物ＸＶｃを(Ｃ＝Ｏ)Ｃｌ2と反応することにより製造されうる。化合物ＸＶｃは、化合物ＸＩＩｃを、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応することにより製造されうる。化合物ＸＩＩＩｃは、スキーム６に記載される方法により製造されうる。
代わりに、上記スキーム１０を参照すると、式Ｉｃの化合物[式中、Ｒ5は、-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり；ここでＺは、-Ｏ-、-ＮＲ10a-、又は-Ｓ(Ｏ)j-であり；ここで各ｍ及びｓは、独立して０、１、２、又は３であり；かつｊは０、１、又は２である]は、０℃〜１００℃の温度の適切な溶媒(例えば、水性ＴＨＦ、水性メタノール、又はその組合せ)中の水酸化アルカリ金属(例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ)によって、或いはマイクロ波合成機中で熱することによって、化合物ＩＩｃの加水分解により製造されうる。式ＩＩＣの化合物は、化合物ＩＸｃを、適切なカップリング・パートナーと反応することにより得られうる。これらの反応は、塩基(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又はカリウム・ｔ-ブトキシド)の存在下で求電子試薬(例えば、ＶＩａ；Ｌｖ2＝ハライド、スルホネート・エステル)を使用して行われうるか、又はミツノブ型の条件下(例えば、トリフェニル・ホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート)でアルコール(ＶＩａ；Ｌｖ2＝ＯＨ)を使用して行われうる。化合物ＩＸｃは、化合物ＸＩｃ[式中、Ｐは保護基である]を脱保護することにより製造されうる。適切なＰ保護基は、アリル、ベンジルなどを含みうる。ＸＩｃ(Ｐ＝アリル)の脱保護は、塩基例えば、モルフォリンの存在下で可溶性遷移金属(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))に晒すことによって、或いは０℃〜１００℃の温度にて適切な溶媒(例えばＴＨＦ、メタノール、エタノール)中の金属触媒(例えば炭素担持パラジウム)にわたって、化合物(ＸＩｃ；Ｐ＝ベンジル)を水素ガスで還元することによって達成されうる。化合物ＸＩｃは、化合物ＸＩＶｃを化合物ＩＩＩｃ(Ｌｖ5＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、上記トリフレート)でアルキル化することにより得られる。
上記スキーム１１を参照すると、ある場合において、化合物ＩＩＩｃのエノラート・アニオンを、式ＸＶＩｃを有するベンジル・ハライドでアルキル化することにより、化合物ＸＶｃが得られる。化合物ＸＶｃは、当業者に周知の溶媒中で、例えばパラジウム媒介性カップリング反応により化合物Ｉｃに変換されうる(例えば、March, Advanced organic Chemistry、第４版)。
上記スキーム１２を参照すると、式Ｉｄの化合物は、０℃〜１００℃の温度にて、適切な溶媒(例えば水性ＴＨＦ、水性メタノール、又はそれらの組合せ)中の水酸化アルカリ金属(例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ)により、化合物ＩＩｄの加水分解によって製造されうる。式ＩＩｄの化合物は、０℃〜１００℃の温度にて、適切な溶媒(例えばＴＨＦ、メタノール、エタノール)中で金属触媒(例えば炭素担持パラジウム)上で、化合物ＩＩＩｄを水素ガスなどの適切な水素化試薬と反応することにより、製造されうる。式ＩＩＩｄの化合物は、ウィッティング反応において、化合物ＩＶｄを、以下の式：(Ｃ6Ｈ5)3Ｐ+-ＣＨ(ＯＲ9)(ＣＯＯＲ)Ｃｌ-を有する適切なトリフェニル・ホスフィン試薬と反応することにより、製造されうる。適切なトリフェニル・ホスフィン試薬は、１,２-ジエトキシ-２-オキソエチル)(トリフェニル)ホスホニウム・クロリドを含む。式ＩＶｄの化合物は、スキーム９に記載される化合物Ｖｄを反応することにより製造されうる。式Ｖｄの化合物は、スキーム９に記載されるように化合物ＶＩｄとＶＩＩｄを反応することにより製造されうる。
代わりに、式ＩＩｄの化合物は、スキーム１３の方法により製造されうる。スキーム１３を参照すると、メチル-２-メトキシプロパノエートのエノレート・アニオンを、ベンジル・ハライド(ＩＸｄ）でアルキル化することにより、化合物ＶＩＩＩｄを与える。化合物ＶＩＩＩｄは、例えばパラジウム媒介性カップリング反応により、化合物ＩＩｄへと合成されうる。化合物ＩＩｄはまた、化合物Ｘｄから製造されうる。化合物Ｘｄは、連続的な反応、例えば(i)パラジウム媒介性カップリング反応により化合物XIｄを形成し、そして(ｉｉ)エステルをアルコールに還元し、そして(ｉｉｉ)ハライド形成して化合物ＩＩｄを形成することにより、化合物ＸＩＩｄから製造されてもよい。
式Ｉの上記化合物のいずれかは及び上記スキーム１〜１３の化合物のいずれかは、標準化学操作により別の類似の化合物へと変換されうる。これらの化学的操作は、当業者に知られており、そして、ａ) T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”第二版、John Wiley and Sons, New York, 1991に概説される方法により保護基を取り除き ; ｂ)第１級又は第２級アミン、チオール、又はアルコールで脱離基を取り除いて第２級又は第３級アミン、チオエーテル、又はエーテルをそれぞれ形成し；ｃ)フェニル(又は置換フェニル)カルバメートを、第１級又は第２級アミンで処理して、対応する尿素を形成し(Thavonekham,, B et. al. Synthesis (1997),10, p1189;)；ｄ) Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem.(1982) 47, 4595-4597又はvan Benthem, R. A. T. M. ; Michels, J. J. ; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370 に記載されるように、ナトリウム・ビス(２-メトキシエトキシ)アルミニウム・ハイドライド(Red-Al)で処理することにより、プロパギル又はホモプロパギル・アルコール、或いはＮ-ＢＯＣ保護第１級アミンを、対応するＥ-アリル又はＥ-ホモアリル誘導体に還元し; e) Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201に記載される水素ガス及びＰｄ触媒により対応するＺ-アルケン誘導体にアルキンを還元し；f)第1級及び第２級アミンを、イソシアネート、酸クロリド(又は他の活性化カルボン酸誘導体)、アルキル/アリール・クロロホルメート、又はスルホニル・クロリド で処理して、対応する尿素、アミド、カルバメート、又はスルホンアミドを提供し；ｇ)Ｒ1ＣＨ(Ｏ)を使用して第１級又は第２級アミンを還元的にアミン化し；そしてｈ)アルコールを、イソシアネート、酸クロリド(又は、他の活性化カルボン酸誘導体)、アルキル/アリール・クロロホルメート、又はスルホニル・クロリドで処理して、対応するカルバメート、エステル、カルボネート、又はスルホン酸エステルを提供する。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。ジアステレオマー混合体は、当該技術分野に周知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別再結晶により、その物理化学的相異に基いて、個々のジアステレオマーへと分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)と反応することにより、エナンチオマー混合体をジアステレオマー混合体へと変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することによって、或いはキラルの固層又は移動層を使用してクロマトグラフィーにより分離することによって、分離されうる。すべてのそうした異性体、例えば、ジアステレオマー混合体及び純粋なエナンチオマーは、本発明の一部と考えられる。
天然で塩基性である式(Ｉ)の化合物は、種々の無機及び有機酸と種々の異なる塩を形成できる。そうした塩は、動物に投与するために医薬として許容できなければならないが、最初に式(Ｉ)の化合物を、医薬として許容できない塩として単離し、続いて単純に該塩をアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基へと変換し、そして続いて該遊離塩基を医薬として許容される酸添加塩へと変換することが、実際面では望ましいことが多い。本発明の該塩基化合物の酸添加塩は、塩基性化合物を、水溶液又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中の実質的に等量の選ばれた無機酸又は有機酸で処理することにより容易に製造される。該溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の個体塩が容易に得られる。所望の酸塩は、溶液に適切な無機酸又は有機酸を加えることにより、有機溶媒中で遊離塩基の溶液から沈殿されうる。
天然で酸性である式(Ｉ)の化合物は、種々の医薬として許容されるカチオンと塩基塩を形成できる。そうした塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を含み、そして特にナトリウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は、全て慣用技術により製造される。本発明の医薬として許容される塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、式(Ｉ)の酸性化合物との非毒性塩基塩を形成する塩基である。そうした非毒性塩基塩は、そうしたナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどの医薬として許容されるカチオンから作られる塩を含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の医薬として許容されるカチオンを含む水溶液で処理し、そして次に得られた溶液を、好ましくは減圧下で乾燥するまで蒸発させることにより、容易に製造されうる。或いは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に得られた溶液を上記と同じ様式で乾燥するまで蒸発させることにより製造されうる。どちらの場合においても、反応の完全性を保証し、そして所望の最終産物の収量を最大にするために、試薬の化学量論的量が使用されることが好ましい。
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ、好ましくはＰＰＡＲγ及びαの調節因子である。本発明の化合物は、ＰＰＡＲ-γにより媒介されるプロセスを調節でき、ここで該プロセスは、本明細書中に記載されるＰＰＡＲアゴニストに反応性である受容体、又は受容体の組合せにより媒介される生物学的、生理的、内分泌的、及び他の身体的プロセスを指す(例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖機能異常、高血圧、脂肪肝、糖尿病性合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、及び冠動脈疾患など)、動脈硬化、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器疾患(例えば、虚血性心疾患など)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により誘導される細胞傷害(例えば、脳卒中により誘導される脳損傷など)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ様関節炎、炎症性腸炎、挫創、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪疫質、自己免疫疾患、膵炎など)、癌、骨粗鬆症、及び白内障)。そうしたプロセスの調節は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで達成されうる。ｉｎ ｖｉｖｏ調節は、広範囲の対象、例えばヒト、げっ歯動物、ヒツジ、ブタ、ウシなどにおいて行われうる。
本発明の化合物は、糖利用不全、及びインシュリン抵抗性、例えばＮＩＤＤＭの後期主要合併症を含むインシュリン抵抗性に関連する他の代謝性症候群、例えば糖尿病性血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、及び糖尿病性眼科系合併症、例えば網膜症、白内障形成及び緑内障、及びＮＩＤＤＭに関連する多くのほかの病気、例えば異脂肪血症グルココルチコイド誘導性インシュリン抵抗性、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、多血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、及び高血圧の治療にも有用でありうる。これらの病気についての簡潔な定義は、医学辞典、例えばステッドマン医学大辞典(第１０版)において利用できる。
式(Ｉ)の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、以下の方法により測定されうる。
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)アッセイ
ＳＰＡアッセイにおいて、３Ｈ標識されたダーグリタゾン(ＰＰＡＲ-γ用)又はＧＷ２３３１(ＰＰＡＲ-α用)は、ＳＰＡポリリジン・ビーズ上に捕捉されたＰＰＡＲタンパク質に結合し、そしてトップ・カウント(ＴｏｐＣｏｕｎｔｓ)(Packard)により検出される放射性活性のカウント・シグナルを発生する。ＰＰＡＲ-結合３Ｈ標識されたリガンドは、未標識の化合物により置き換えられうる。該化合物のＫｉは、種々の化合物濃度で置換の程度により決定されうる。
試薬：
Amersham Bioscienceから購入できるＳＰＡポリリジン・ビーズ。
ＰＰＡＲ-γ用の３Ｈ標識されたダーグリタゾン。
ＰＰＡＲ-α用の３Ｈ標識されたＧＷ２３３１。
ＰＰＡＲタンパク質。
緩衝液-ＰＢＳ、１０％グリセロール、１４ｍＭβ-メルカプトエタノール。
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)アッセイ
ＳＰＡアッセイにおいて、３Ｈ標識されたダーグリタゾン(ＰＰＡＲ-γ用)又はＧＷ２３３１(ＰＰＡＲ-α用)は、ＳＰＡポリリジン・ビーズ上に捕捉されたＰＰＡＲタンパク質に結合し、そしてトップ・カウント(ＴｏｐＣｏｕｎｔｓ)(Packard)により検出される放射性活性のカウント・シグナルを発生する。ＰＰＡＲ-結合３Ｈ標識されたリガンドは、未標識の化合物により置き換えられうる。該化合物のＫｉは、種々の化合物濃度で置換の程度により決定されうる。
試薬：
Amersham Bioscienceから購入できるＳＰＡポリリジン・ビーズ。
ＰＰＡＲ-γ用の３Ｈ標識されたダーグリタゾン。
ＰＰＡＲ-α用の３Ｈ標識されたＧＷ２３３１。
ＰＰＡＲタンパク質。
緩衝液-ＰＢＳ、１０％グリセロール、１４ｍＭβ-メルカプトエタノール。
試験された本発明の化合物の全ては、上記ＳＰＡアッセイの少なくとも１において０.３ｎＭ〜３０μＭのＫｉを有する。ある好ましい化合物の群は、種々のＰＰＡＲに対して異なる選択性を有する。好ましい化合物の１の群は、ＰＰＡＲ-γよりもＰＰＡＲ-αに対する選択的活性を有する。化合物の別の好ましい群は、ＰＰＡＲ-αよりもＰＰＡＲ-γの選択的活性を有する。別の好ましい化合物の群は、ＰＰＡＲ-δよりもＰＰＡＲ-α及びＰＰＡＲ-γの両者に対する選択的活性を有する。別の好ましい化合物の群は、ＰＰＡＲ-α及びＰＰＡＲ-γの両者よりも、ＰＰＡＲ-δに対する選択的活性を有する。
式(Ｉ)のα置換されたカルボン酸化合物は、ＰＰＡＲ媒介性疾患の治療において使用するための適切な局所、経口、及び非経口医薬製剤に提供されてもよい。本発明の化合物は、錠剤又はカプセルとして、油性又は水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉末、顆粒、乳濁液、シロップ、又はエリクシル剤として経口投与されてもよい。経口用組成物は、医薬として的確かつ味のよい製剤を製造するために、１以上の矯味矯臭剤、甘味剤、着色剤、及び保存剤を含んでもよい。錠剤は、そういった錠剤の製造において助剤として医薬として許容される賦形剤を含んでもよい。当該技術分野において慣習的であるが、これらの錠剤は、医薬として許容される腸溶性コーティング、例えばモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどで被膜されてもよく、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延し、長期間に渡る持続された作用を提供することになる。
経口用製剤は、ハードゼラチン・カプセルの形態であってもよく、ここで該活性成分は、不活性個体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどと混合される。該製剤は、ソフトゼラチンの形態であってもよく、該ゼラチン中に、該活性成分は、水又は油溶媒、例えばピーナッツ・オイル、液体パラフィン、又はオリーブ油などと混合される。
水性懸濁液は、通常、活性製剤を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合体中に含む。そうした賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、メチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ガム及びアカシアガムを含んでもよく、天然ホスファチド、例えばレシチンである懸濁剤又は湿潤剤であってもよく、エチレン・オキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレン・オキシドと脂肪酸及ヘキシトールから得られる部分的なエステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビトール、又は脂肪酸へキシトール無水物、例えばモノオレイン酸・ポリオキシエチレン・ソルビタンであってもよい。
医薬組成物は、滅菌注射水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。該懸濁液は、適切な懸濁又は湿潤剤及び上記の懸濁剤を使用して、既知の方法に従って剤形されてもよい。滅菌注射液製剤は、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中の懸濁液として、例えば１,３-ブタンジオールとして剤形されてもよい。使用されうる許容される担体及び溶媒の中で、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液が使用されてもよい。本目的のため、いずれの無刺激性不揮発油が使用されてもよく、例えば、合成モノ-又はジグリセリドを含む。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射液の製造において使用が見出される。
式(Ｉ)のα置換カルボン酸化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬剤を適切な非刺激性賦形剤であって、室温で個体であるが、直腸の温度で液体となり、そしてそれゆえ直腸で溶けて薬剤を放出する賦形剤と混合することにより製造されうる。そうした物質は、カカオ・バター及び他のグリセリドを含む。
局所的使用製剤では、例えば、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー溶液、又は懸濁液が使用される。
式(Ｉ)のα置換カルボン酸化合物は、小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム・デリバリー・システムの形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成されうる。
本発明の化合物の投与レベルは、約０.５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーである。好ましい投与率は、約３０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、特定の患者に対する特異的な投与量レベルは、投与される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬剤の組合せ、及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む多くの因子に依存することは理解されるであろう。本化合物の治療活性を高めるために、患者は、スルホニル尿素、例えばトルブタミドなどの他の経口活性抗糖尿病性の化合物と同時に投与されてもよい。
種々の医薬組成物を、活性化合物の特異的な量で製造するための方法が、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第１５版(1975)を参照のこと。
以下に提供される実施例及び製法は、本発明の化合物及びそうした化合物の製造方法をさらに記載し、そして例示する。本発明の範囲が、以下の実施例及び製法の範囲により全く制限されないということが理解されるべきである。以下の実施例において、１の不斉中心を有する分子は、他に記載がない限り、ラセミ混合体として存在する。２以上に不斉中心を有する分子は、他に記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合体として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に周知の方法により得られうる。
以下に提供される実施例及び製法は、本発明の化合物及びそうした化合物の製造方法をさらに記載し、そして例示する。本発明の範囲が、以下の実施例及び製法の範囲により全く制限されないということが理解されるべきである。以下の実施例において、１の不斉中心を有する分子は、他に記載がない限り、ラセミ混合体として存在する。２以上に不斉中心を有する分子は、他に記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合体として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に周知の方法により得られうる。
以下の製法及び実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーが記載されている場合、他に記載がない限り、一般的に使用される条件は、以下の通りである。使用されるカラムは、１５０ｍｍの長さと４.６ｍｍの内部直径のゾルバックス(ZORBAX)(商標)ＲＸＣ１８カラム(Hewlett Packard製)である。サンプルは、ヒューレット・パッカード-１１００システムＡ勾配溶媒法で行われ、該方法は、１００％酢酸アンモニア／酢酸緩衝液(０.２Ｍ)から１００％アセトニトリルまで１０分かけて流すことにより使用される。該システムは次に１００％アセトニトリルで１.５分、次に１００％緩衝溶液で３分間の洗浄サイクルに進む。この間の流速は、定速の３ｍｌ／分である。
以下の実施例及び製法では、「Ｅｔ」はエチル、「Ａｃ」はアセチル、「Ｍｅ」はメチル、「ＥＴＯＡＣ」又は「ＥＴＯＡｃ」は酢酸エチル、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、及び「Ｂｕ」はブチルを意味する。
キラル超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)条件
あるラセミ化合物の１のエナンチオマーを、キラルパック(chiralpak)ＡＤ-Ｈカラムを１４０bar及び２.５ｍｌ/分、キラルパックＡＳ-Ｈカラムを１４０bar及び２.５ｍｌ/分、キラルパックＯＪ-Ｈカラムを１４０bar及び２.５ｍｌ/分で使用するＳＦＣにより得た。下記の節をとおして、以下の：
で表される一般式の化合物を、Heterocycles, 2001, 55 (4), 689-703に記載される方法と類似の方法により製造した。
あるラセミ化合物の１のエナンチオマーを、キラルパック(chiralpak)ＡＤ-Ｈカラムを１４０bar及び２.５ｍｌ/分、キラルパックＡＳ-Ｈカラムを１４０bar及び２.５ｍｌ/分、キラルパックＯＪ-Ｈカラムを１４０bar及び２.５ｍｌ/分で使用するＳＦＣにより得た。下記の節をとおして、以下の：
実施例 Ａ-１
２-メチル-２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパン酸
メチル・２-メチル-２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパノエート(０.８９ｇ、１.７６ｍｍｏｌ)を含むメタノール(２０ｍｌ）の溶液に、水(２.６ｍｌ)及び炭酸カリウム(０.７３ｇ、２.０当量)を加えた。混合液を次に還流状態で５時間熱し、そして室温へと冷却した。次に該溶液を水に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ２へと酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した(３×３０ｍｌ)。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を白色結晶固体として与えた(０.６ｇ、７０％)。
２-メチル-２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパン酸
実施例 Ａ-２
２-メチル-２-[(３'-｛[４-(トリフルオロメチル)ベンジル］オキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパン酸
実施例Ａ-１に記載される方法に従って、メチル・２-メチル-２-[(３'-｛[４-(トリフルオロメチル)ベンジル］オキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパノエートから開始して、表題の化合物を生成した。
ＬＲＭＳ ： ４３１(Ｍ＋Ｈ)+.
２-メチル-２-[(３'-｛[４-(トリフルオロメチル)ベンジル］オキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパン酸
ＬＲＭＳ ： ４３１(Ｍ＋Ｈ)+.
実施例 Ａ-３
２-メチル-２-[(３'-｛２-[１-(６-メチルピリダジン-３-イル)ピペリジン-４-イル］エトキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ]プロパン酸
実施例Ａ-１に記載される方法に従って、メチル・２-メチル-２-[(３'-｛２-[１-(６-メチルピリダジン-３-イル)ピペリジン-４-イル］エトキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ］プロパノエートから開始して、表題の化合物を淡黄色結晶固体として生成した。
２-メチル-２-[(３'-｛２-[１-(６-メチルピリダジン-３-イル)ピペリジン-４-イル］エトキシ｝-１,１'-ビフェニル-３-イル)オキシ]プロパン酸
実施例 Ａ-４
１-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ）シクロブタンカルボン酸
エチル・１-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)シクロブタンカルボキシレート(０.１３８ｇ、０.２７８ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(３ｍＬ)の溶液に、メタノール(１ｍｌ)を加え、２Ｍ水酸化リチウム水溶液(０.２８ｍｌ)を加えた。得られた混合液を室温で１６時間攪拌した。水(５ｍｌ)及びジエチル・エーテル(１０ｍｌ)を加え、そして得られた溶液を１０分間攪拌した。エーテル層を取り除き、そして水層を０℃にて１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、そして２０分間攪拌した。白色沈殿をろ過により取り除き、そして氷冷水で洗浄した。４０℃、高吸引下で乾燥した後に、表題の化合物を白色結晶固体として与えた(０.０９１ｇ、７０％)。
１-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ）シクロブタンカルボン酸
実施例 Ａ-５〜Ａ-２８
実施例Ａ-５〜Ａ-２８を、実施例Ａ-４に記載される方法と類似の方法を使用して製造した。
実施例Ａ-５〜Ａ-２８を、実施例Ａ-４に記載される方法と類似の方法を使用して製造した。
実施例Ａ-１〜Ａ-２８の開始物質(調製品ａ-１〜ａ-１１)の製法
調製品a-１
メチル・２-(３-ヨードフェノキシ)-２-メチルプロパノエート
３-ヨードフェノール(１.０８ｇ、４.９ｍｍｏｌ)を含むＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液(１０ｍＬ)に、メチル・２-ブロモ-２-メチル-プロピオネート(０.７６ｍＬ、１.２当量)及び炭酸セシウム(３.４５ｇ、２当量)を加えた。得られた混合液を、２４時間、９０度で熱し、次に室温に冷却した。水を加え、そして混合液をジエチルエーテル(３×２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(無水硫酸ナトリウム)で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。０〜３０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して、シリカゲルにより残渣を精製して、表題の化合物を生成した(０.８３ｇ、５３％)。
調製品a-１
メチル・２-(３-ヨードフェノキシ)-２-メチルプロパノエート
調製品a-２
メチル・２-(３-ヨードフェノキシ)ブタノエート
調製品a-１に記載の方法に従って、室温で、メチル・２-ブロモ-２-メチル-プロピオネートの代わりにエチル・２-ブロモプロピオネートを使用して、表題の化合物を９３％の収率で得た。
メチル・２-(３-ヨードフェノキシ)ブタノエート
調製品a-３
エチル・１-(３-ブロモフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート
調製品a-１に記載の方法に従って、３-ブロモフェノール及びエチル・１-ブロモシクロブタンカルボキシレートを開始物質として使用し、そしてアセトニトリル溶液中で熱し、表題の化合物５６％の収率で得た。
ＬＲＭＳ：３００ (Ｍ＋Ｈ)+.
エチル・１-(３-ブロモフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート
ＬＲＭＳ：３００ (Ｍ＋Ｈ)+.
調製品a-４
４-[２-(３-ヨードフェノキシ)エチル］-５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール
調製品a-１に記載される方法に従って、室温で３-ヨードフェノール及び２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)-エチル-４-メチルベンゼンスルホネートから開始して、表題の化合物を７７％の収率で、無色油として生成した。
ＬＲＭＳ：４０６(Ｍ＋Ｈ)+.
４-[２-(３-ヨードフェノキシ)エチル］-５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール
ＬＲＭＳ：４０６(Ｍ＋Ｈ)+.
調製品a-５
２-ブロモ-６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン
２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)-エタノール(１.０４ｇ、５.１ｍｍｏｌ)及び２,６-ジブロモピリジン(１.２１ｇ、５.１ｍｍｏｌ)を含む０℃の無水ジオキサン(２０ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム(オイル中に６０％、０.３６８ｇ、３当量)を加えた。得られた混合液を、室温で１６時間攪拌した。混合液を氷冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(３×５０ｍｌ)。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、０〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用してシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色結晶固体として与えた(１.１９ｇ、６５％)。
２-ブロモ-６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン
調製品a-６
２-クロロ-６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピラジン
調製品a-５に記載される方法に従って、２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)-エタノール及び２,６ジクロロピラジンから開始し、表題の化合物を６４％の収率で得た。
２-クロロ-６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピラジン
調製品a-７
メチル・２-[３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノキシ］ブタノエート
メチル・２-(３-ヨードフェノキシ)-２-メチルプロパノエート(調製品a-２)(１.４９ｇ、４.６５ｍｍｏｌ)を含むジメチルスルホキシド(４０ｍｌ）の溶液に、酢酸カリウム(１.３７ｇ、３当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１.３ｇ、１.１当量)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン］ジクロロパラジウム(II)複合体(０.１５２ｇ、０.０４当量)を含むジクロロメタン溶液を加えた。得られた混合液を８０℃で１６時間熱し、そして室温に冷却した。水を加え、そして混合液をジエチルエーテル(３×３０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(２×５０ｍｌ)、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(無水硫酸ナトリウム)で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、０〜２５％酢酸エチルを含むヘキサン中で使用してシリカゲルにより生成して、表題の化合物を生成した０.９２ｇ、６２％)。
メチル・２-[３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノキシ］ブタノエート
調製品a-８
メチル・２-メチル-２-[３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノキシ]プロパノエート
調製品a-７で記載された方法に従って、メチル・２-(３-ヨードフェノキシ)-２-メチルプロパノエート(製法１)を開始物質として使用し、表題の化合物を７５％の収率で生成した。
調製品a-９
エチル・１-[３-( ４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシレート
調製品a-７に記載された方法に従って、エチル・１-(３-ブロモフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(製法３)を開始物質として使用して、表題の化合物を８０％の収率で生成した。
ＬＲＭＳ：３４７(Ｍ＋Ｈ)+.
メチル・２-メチル-２-[３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノキシ]プロパノエート
エチル・１-[３-( ４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシレート
ＬＲＭＳ：３４７(Ｍ＋Ｈ)+.
調製品a-１０
メチル・２-｛[３’-(ベンジルオキシ)-１,１'-ビフェニル-３-イル］オキシ｝-２-メチルプロパノエート
メチル・２-(３-ヨードフェノキシ)-２-メチルプロパノエート(調製品a-１)(１.１４ｇ、３.５６ｍｍｏｌ)を含むベンゼン(２０ｍｌ）の溶液中に、３-ベンジルオキシフェニルボロン酸(０.８９ｇ、１.１当量)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(３.５６ｍｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２ｇ、０.０５当量)を加えた。得られた混合液を、還流温度で２時間熱し、そして室温に冷却した。水を加え、そして混合液をジエチル・エーテルで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わせた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(無水硫酸ナトリウム)で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、０〜１５％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して、シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を無色油として与えた(１.０８ｇ、８１％)。
メチル・２-｛[３’-(ベンジルオキシ)-１,１'-ビフェニル-３-イル］オキシ｝-２-メチルプロパノエート
調製品a-１１
メチル・２-メチル-２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)エトキシ］ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパノエート
２-(５-メチル-２-フェニル-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)エタノール(５１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、メチル・２-[(３'-ヒドロキシビフェニル-３-イル)オキシ］-２-メチルプロパノエート(８６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、及びＰｈ3Ｐ(９８ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(１ｍｌ)中に溶解し、続いて、無水ＴＨＦ(１ｍｌ)中のジエチル・アゾジカルボキシレート(６５ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ)を室温でシリンジを介して滴下して加えた。得られた反応溶液を室温で１８時間攪拌し、そして濃縮した。２０〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンでシリカゲルカラムにより精製して、薄黄色の油６９ｍｇ(５９％)を与えた。
メチル・２-メチル-２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)エトキシ］ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパノエート
実施例 Ｂ-１
ｌ-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)シクロブタン・カルボン酸
エチル・１-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(０.１５０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(３ｍＬ)及びメタン-ル(０.６ｍｌ)の０℃の溶液に、２Ｍの水酸化リチウム水溶液(０.３２ｍｌ、２当量)を加えた。得られた混合液を、室温で２４時間攪拌した。水(１０ｍｌ)を加え、そして混合液をジエチルエーテルで抽出した(１×１５ｍｌ、廃棄)。水層を、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、そして酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を生成した(８５％)。
ｌ-(３-｛[(｛２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ｝カルボニル)アミノ］メチル｝フェノキシ)シクロブタン・カルボン酸
実施例Ｂ-２〜Ｂ２９
実施例Ｂ-２〜Ｂ-２９を、実施例Ｂ-１で使用された方法と類似の方法により製造した。
実施例Ｂ-２〜Ｂ-２９を、実施例Ｂ-１で使用された方法と類似の方法により製造した。
実施例Ｂ-１〜Ｂ-２９用の開始物質(調製品ｂ-１〜ｂ-２０)の製法
調製品ｂ-１
メチル・２-(３-シアノフェノキシ)-２-メチルプロパノエート
３-シアノフェノール(５ｍｍｏｌ)を含むアセトニトリル(２０ｍｌ)又は極性非プロトン性溶媒のいずれか(例えばジメチル・スルホキシド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなど）の溶液に、メチル・２-ブロモ-２-メチル-プロパノエート(１.２当量)及び炭酸セシウム(２当量)を加えた。得られた混合液を、６０℃で６時間熱し、そして次に室温に冷却した。水(２０ｍｌ)を加え、そして混合液を、酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発して、表題の化合物を７５％の収率で生成した。
調製品ｂ-１
メチル・２-(３-シアノフェノキシ)-２-メチルプロパノエート
調製品ｂ-２〜ｂ-３
調製品ｂ-２〜ｂ-３を、調製品ｂ-１に記載される方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｂ-２〜ｂ-３を、調製品ｂ-１に記載される方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｂ-４
メチル・２-[３-(アミノメチル)フェノキシ-２-メチルプロパノエート
メチル・２-(３-シアノフェノキシ)-２-メチルプロパノエート(調製品ｂ-１)(４ｍｍｏｌ)を含むメタノール(２０ｍＬ)の溶液に、１０％炭素担持パラジウム(２０重量％)を加えた。得られた混合液を、水素雰囲気下で、２４時間攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄した(２×２０ｍｌ)。合わせた水性の洗浄液を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ１０超に調節し、ジクロロメタンで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(炭酸カリウムで)乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を収率６５％で生成した。
ＬＲＭＳ：２２４(Ｍ+Ｈ)+.
メチル・２-[３-(アミノメチル)フェノキシ-２-メチルプロパノエート
ＬＲＭＳ：２２４(Ｍ+Ｈ)+.
調製品ｂ５〜ｂ６
調製品ｂ５〜ｂ６を、調製品ｂ-４に記載された方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｂ５〜ｂ６を、調製品ｂ-４に記載された方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｂ-７
２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エチル・１Ｈ-イミダゾール-１-カルボキシレート
２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)-エタノール(１.０１５ｇ、５ｍｍｏｌ)を含むトルエン(２５ｍＬ)の溶液に、炭酸カリウム(１.３８ｇ、２当量)及びＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール(０.９７ｇ、１.２当量)を加えた。得られた混合液を、室温で２４時間攪拌し、その後水(２０ｍｌ)を加えた。酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を与えた(１００％)。
２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エチル・１Ｈ-イミダゾール-１-カルボキシレート
調製品ｂ‐８〜ｂ-１０
調製品ｂ‐８〜ｂ-１０を、調製品ｂ-７に記載された方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｂ‐８〜ｂ-１０を、調製品ｂ-７に記載された方法と類似の方法を使用して製造した。
メチル・２-メチル-２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパノエート
調製品ｂ-１２〜ｂ-２０
調製品ｂ-１２〜ｂ-２０を、調製品ｂ-１１に使用される方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｂ-１２〜ｂ-２０を、調製品ｂ-１１に使用される方法と類似の方法を使用して製造した。
イミダゾールｂ-２１ｃの製法
アルコールｂ-２１(１ｍｍｏｌ)を含むトルエン(５ｍｌ)の溶液に、Ｎ,Ｎ”-カルボニルジイミダゾール(１.０５ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を、還流状態で３時間熱した。室温に冷却した後に、水(２０ｍｌ)を加え、そして混合液を酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わせた抽出液を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、そして吸引下で濃縮して、定量的な収率でアシル・イミダゾールｂ-２１を生成する。
アルコールｂ-２１(１ｍｍｏｌ)を含むトルエン(５ｍｌ)の溶液に、Ｎ,Ｎ”-カルボニルジイミダゾール(１.０５ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を、還流状態で３時間熱した。室温に冷却した後に、水(２０ｍｌ)を加え、そして混合液を酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わせた抽出液を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、そして吸引下で濃縮して、定量的な収率でアシル・イミダゾールｂ-２１を生成する。
アルコールｂ-２１ｂの製法
３-ヒドロキシベンジル・アルコールｂ-２１ａ(１ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(１ｍｍｏｌ)を含むアセトニトリル(１０ｍｌ)の溶液に、メチル・２-ブロモ-２-メチル・プロピオネート(２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、還流下で６時間熱した。室温に冷却した後、水(５０ｍｌ)を加え、そして混合液を酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わされた有機層を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引下で蒸発した。１０〜３０％酢酸エチル-ヘキサンを使用するシリカゲル・クロマトグラフィー(ＳＧＣ)は、アルコールｂ-２１ｂを与えた。収率範囲は４０〜８５％であった。
３-ヒドロキシベンジル・アルコールｂ-２１ａ(１ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(１ｍｍｏｌ)を含むアセトニトリル(１０ｍｌ)の溶液に、メチル・２-ブロモ-２-メチル・プロピオネート(２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、還流下で６時間熱した。室温に冷却した後、水(５０ｍｌ)を加え、そして混合液を酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。合わされた有機層を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引下で蒸発した。１０〜３０％酢酸エチル-ヘキサンを使用するシリカゲル・クロマトグラフィー(ＳＧＣ)は、アルコールｂ-２１ｂを与えた。収率範囲は４０〜８５％であった。
メチル・エステルｂ-２１ｑの製法
ｂ-１１に記載される方法に従って、メチル・エステルｂ-２１ｇを、化合物ｂ-２１ｆを化合物ｂ-２１ｃと反応することにより、収率６０〜９０％の範囲で製造した。
アミンｂ-２１ｆの製法
アジドｂ-２１ｅ(２ｍｍｏｌ)を含む酢酸エチル(２０ｍｌ)の溶液及び炭素担持パラジウム(１０重量％、５０ｍｇ)を、室温にて水素ガスで４時間処理した。セライトのパッドを介したろ過によりパラジウムを取り除き、そして濃縮して、定量的な収率でアミンｂ-２１ｆを生成した。
ｂ-１１に記載される方法に従って、メチル・エステルｂ-２１ｇを、化合物ｂ-２１ｆを化合物ｂ-２１ｃと反応することにより、収率６０〜９０％の範囲で製造した。
アミンｂ-２１ｆの製法
アジドｂ-２１ｅ(２ｍｍｏｌ)を含む酢酸エチル(２０ｍｌ)の溶液及び炭素担持パラジウム(１０重量％、５０ｍｇ)を、室温にて水素ガスで４時間処理した。セライトのパッドを介したろ過によりパラジウムを取り除き、そして濃縮して、定量的な収率でアミンｂ-２１ｆを生成した。
アジドｂ-２１ｅの製法
トシレートｂ-２１ｄ(１ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、アジ化ナトリウム(３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を、室温で１４時間攪拌し、その後に水(５０ｍｌ)を加えた。酢酸エチルで抽出し(３×２０ｍｌ)、合わせた有機層を水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、アジドｂ-２１ｅを８５％の収率で与えた。
トシレートｂ-２１ｄ(１ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、アジ化ナトリウム(３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を、室温で１４時間攪拌し、その後に水(５０ｍｌ)を加えた。酢酸エチルで抽出し(３×２０ｍｌ)、合わせた有機層を水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、アジドｂ-２１ｅを８５％の収率で与えた。
実施例Ｃ-１
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロヘキサンカルボン酸
トリエチルシラン(１.０３ｇ、８.８６ｍｍｏｌ)を、メチル・１-(ヒドロキシル｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(０.７９７ｇ、１.７７ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍｌ)及びトリフルオロ酢酸(１ｍｌ)の溶液に室温で加えた。得られた混合液を１時間攪拌し、次に吸引下で蒸発させ、そしてヘプタンと共沸した。残渣を、テトラヒドロフラン(３ｍｌ)及び水(３ｍｌ)中に溶解し、そして水酸化リチウム・モノハイドレート(０.２２３ｇ、５.３１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を、室温で１８時間攪拌し、４Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして蒸発して、表題の化合物を与えた(０.３３２ｇ、４５％)。
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロヘキサンカルボン酸
実施例Ｃ-２〜Ｃ-５
実施例Ｃ-２〜Ｃ-５を、実施例Ｃ-１に使用された方法と類似の方法により製造した。但し、最後の加水分解ステップは、粗製残渣をジメチル・スルホキシド(７５ｍｇ/ｍｌ)及び６Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解し、そしてマイクロ波合成機中で１５０℃で１０分間熱することにより行った。
実施例Ｃ-２〜Ｃ-５を、実施例Ｃ-１に使用された方法と類似の方法により製造した。但し、最後の加水分解ステップは、粗製残渣をジメチル・スルホキシド(７５ｍｇ/ｍｌ)及び６Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解し、そしてマイクロ波合成機中で１５０℃で１０分間熱することにより行った。
実施例Ｃ-６
１-｛４-[２-(４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸
エチル・１-｛４-[２-(４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボキシレート(製法１４)(０.３９２１ｍｍｏｌ、１当量)を含むアセトニトリル(２ｍｌ)の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(７.２ｍｌ、８当量)を加えた。得られた混合液を、Personal Chemistry Smith Synthesizer内で４０分間マイクロ波加熱にかけた(１００℃)。反応混合液を冷却した後に、１Ｍの塩酸水溶液をｐＨ１になるまで加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した(３×５０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をジエチルエーテルから倍散することにより精製して、表題の化合物を白色結晶固体として与えた(０.１３２１ｇ、８１％)。
１-｛４-[２-(４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸
実施例Ｃ-７〜Ｃ-９３
実施例Ｃ-７〜Ｃ-９３を、実施例Ｃ-６に使用された方法と類似の方法により製造するか、又はエステルの溶液を、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムを含む水性メタノール、水性エタノール、水性テトラヒドロフラン、又はそれらの混合液と、２０℃〜７５℃の温度で攪拌することにより製造した。
実施例Ｃ-７〜Ｃ-９３を、実施例Ｃ-６に使用された方法と類似の方法により製造するか、又はエステルの溶液を、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムを含む水性メタノール、水性エタノール、水性テトラヒドロフラン、又はそれらの混合液と、２０℃〜７５℃の温度で攪拌することにより製造した。
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸のエナンチオマーの選択的製法(実施例Ｃ-４８ａ及びＣ-４８ｂ)
実施例 Ｃ-４８ａ
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸のエナンチオマー１
水酸化リチウム・１水和物(９９３ｍｇ、２１.１ｍｍｏｌ)を、(４Ｓ)-４-ベンジル-３-｛[２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル]メチル]テトラヒドロフラン-２-イル]カルボニル]-１,３-オキサゾリジン-２-オン(６００ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン：メタノール：水(１：１：１、１２ｍＬ)の混合液に加えた。混合液を、５０℃で４.５時間攪拌し、次に室温に冷却し、そして２日間攪拌した。揮発性の要素を吸引により取り除き、そして残渣を水(５ｍｌ)で希釈し、そして１：１ヘキサン：エーテルで抽出した。水層をｐＨ５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(９５：４：１ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム)により二回精製して、表題の化合物を無色の油として与えた(７２ｍｇ)。
実施例 Ｃ-４８ａ
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸のエナンチオマー１
実施例Ｃ-４８ｂ
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸のエナンチオマー２
エナンチオマー２は、エナンチオマー１について記載された反応と類似の反応系列を使用して製造された。但し、(４Ｒ)-４-ベンジル-１,３-オキサゾリジン-２-オンから開始した。
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸のエナンチオマー２
エナンチオマー２は、エナンチオマー１について記載された反応と類似の反応系列を使用して製造された。但し、(４Ｒ)-４-ベンジル-１,３-オキサゾリジン-２-オンから開始した。
実施例 Ｃ-９４
１-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-３-イルメチル｝-シクロプロパンカルボン酸
１-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-３-イルメチル｝-シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.２０１７ｇ、０.４６４２ｍｍｏｌ)を含むアニソール(１.２ｍＬ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１.２ｍＬ)を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製残渣を、酢酸エチル(２５ｍｌ)、及び水(１０ｍｌ)で希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウムを加えることによってｐＨ５〜６に塩基性化した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した(３×２５ｍｌ)。合わせた有機抽出液を、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。ジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶化することにより、純粋な酸(０.０７１ｇ、４０％)を、白色固体として得た。
１-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-３-イルメチル｝-シクロプロパンカルボン酸
実施例Ｃ-９５
２-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-５-[２-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル]-ピリジン
２-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-３-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボニトリル(０.１１ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、アジ化ナトリウム(０.０４ｇ、０.５４ｍｍｏｌ)、及び臭化亜鉛(０.０３ｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を含む水及びイソプロパノール(１：２、１.２４ｍＬ)の溶液を、２３時間還流した。室温に冷却した後に、反応を、３Ｎ塩酸(０.１４ｍｌ)及び酢酸エチル(２.８ｍｌ)で反応を止め、そして混合液を完全に均一になるまで攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し(３×５０ｍｌ)そして合わせた有機層を水(３０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。該残渣をジエチルエーテル/へキサンで再結晶化することにより、表題の化合物を白色固体として与えた(０.０５２ｇ、４４％)。
２-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-５-[２-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル]-ピリジン
実施例Ｃ-１〜Ｃ-９５用の開始物質の製法(調製品ｃ-１〜ｃ-１３０)
調製品ｃ-１
４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンズアルデヒド
４-ヒドロキシベンズアルデヒド(５.０５ｇ、４１.４ｍｍｏｌ)、２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エタン-１-オール(８.３９ｇ、４１.４ｍｍｏｌ)、及びトリフェニルホスフィン(１０.９ｇ、４１.４ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１６５ｍｌ)の溶液に、窒素雰囲気下で、ジエチル・アゾジカルボキシレート(７.２１ｇ、４１.４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で８時間乾燥し、次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を白色結晶固体(１０.２ｇ、８０％)として生成した。
ＬＲＭＳ(ｍ/ｚ)：３０８(Ｍ+Ｈ)+
調製品ｃ-１
４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンズアルデヒド
ＬＲＭＳ(ｍ/ｚ)：３０８(Ｍ+Ｈ)+
調製品ｃ-２
メチル・１-(ヒドロキシ｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］フェニル｝メチル)シクロヘキサン・カルボキシレート
塩化クロム(ＩＩ)(１.００ｇ、８.１０ｍｍｏｌ)及びヨウ化リチウム(０.０８７ｇ、０.６４８ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)の懸濁液中に、４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンズアルデヒド(製法１)(１.００ｇ、３.２４ｍｍｏｌ)、及びメチル・１-ブロモシクロヘキサノエート(１.０７ｇ、４.８５ｍｍｏｌ)を加えた。ＴＬＣ分析により反応が終了したと示されるまで、得られた混合液を５０℃で熱した。混合液を室温に冷却し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(１５ｍｌ)を加えた。得られた混合液を、１５分間攪拌し、そして次に水と酢酸エチルとの間で分画した。有機層を水で洗浄し、そして(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜５０％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油として与えた(０.７９７ｇ、５５％)。
ＬＲＭＳ(ｍ/ｚ)：４５０(Ｍ+Ｈ)+
メチル・１-(ヒドロキシ｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］フェニル｝メチル)シクロヘキサン・カルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ/ｚ)：４５０(Ｍ+Ｈ)+
調製品ｃ-３
エチル・１-(ヒドロキシ｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]フェニル｝メチル)シクロブタン・カルボキシレート
調製品ｃ-２に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を無色の油として得た。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４３６(Ｍ＋Ｈ)+.
エチル・１-(ヒドロキシ｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]フェニル｝メチル)シクロブタン・カルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４３６(Ｍ＋Ｈ)+.
調製品ｃ-４
メチル・１-[[４-(アリルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]シクロペンタンカルボキシレート
メチル・シクロペンタノエート(３.８４ｇ、３０.０ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)の-７８℃の溶液に、２Ｍのリチウム・ジイソプロピルアミド(３０ｍｍｏｌ)を含む１５ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。混合液を２時間攪拌し、次に４-アリルオキシ・ベンズアルデヒド(２.１２ｇ、１３.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温に温め、そして１８時間攪拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜５０％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色油として生成した(３.６７ｇ、９７％)。
ＬＲＭＳ(ｍ/ｓ)：２７３(Ｍ-ＯＨ)+
メチル・１-[[４-(アリルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]シクロペンタンカルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ/ｓ)：２７３(Ｍ-ＯＨ)+
調製品ｃ-５
メチル・４-[[４-ブタ-３-エニルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
調製品ｃ-４に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を無色の油として得た。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２７３(Ｍ-ＯＨ)+.
メチル・４-[[４-ブタ-３-エニルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２７３(Ｍ-ＯＨ)+.
調製品ｃ-６
エチル・１-[[４-(アリルオキシ)フェニル］(ヒドロキシ)メチル］シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-４に記載された方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を無色の油として得た。
エチル・１-[[４-(アリルオキシ)フェニル］(ヒドロキシ)メチル］シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-７
メチル・１-(４-ヒドロキシベンジル)シクロペンタンカルボキシレート
トリエチルシラン(１０.０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ)を、室温でメチル・１-[[４-(アリルオキシ)フェニル］(ヒドロキシ)メチル］シクロペンタンカルボキシレート(調製品ｃ-４)(３.６６ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(３０ｍＬ)とトリフルオロ酢酸(３０ｍＬ)の溶液に加えた。得られた混合液を１時間攪拌し、次に吸引下で蒸発させ、そしてトルエンと共沸した。残渣をテトラヒドロフラン(３２ｍＬ)及びモルフォリン(３.６２ｍＬ、４１.６ｍｍｏｌ)中に溶解し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.４６ｇ、１.２６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で１８時間攪拌し、セライトを通してろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｎ塩酸洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、そして残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を白色結晶固体として産生した(１.７５ｇ、５９％)。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２３３(Ｍ)-.
メチル・１-(４-ヒドロキシベンジル)シクロペンタンカルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２３３(Ｍ)-.
調製品ｃ-８
メチル・４-(４-ヒドロキシベンジル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
調製品ｃ-７に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を白色結晶固体として得た。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２４９(Ｍ)-.
メチル・４-(４-ヒドロキシベンジル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２４９(Ｍ)-.
調製品ｃ-９
エチル・１-(４-ヒドロキシベンジル)シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-７に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を白色結晶固体として得た。
エチル・１-(４-ヒドロキシベンジル)シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-１０
メチル・１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンジル・シクロペンタンカルボキシレート
調製品ｃ-１〜ｃ-７に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を無色の油として得た。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２４９(Ｍ)‐.
メチル・１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンジル・シクロペンタンカルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：２４９(Ｍ)‐.
調製品ｃ-１１
メチル・１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ]ベンジル｝シクロペンタンカルボキシレート
調製品ｃ-１〜ｃ-７に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を無色の油として得た。
ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ) ： ４３４ (Ｍ＋Ｈ) ＋.
メチル・１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ]ベンジル｝シクロペンタンカルボキシレート
ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ) ： ４３４ (Ｍ＋Ｈ) ＋.
調製品ｃ-１２
メチル４-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
調製品ｃ-１〜ｃ-７に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を無色の油として得た。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４３６(Ｍ＋Ｈ)+.
メチル４-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４３６(Ｍ＋Ｈ)+.
調製品ｃ-１３
エチル・１-｛４-[２-(４-ブロモフェニル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-１〜ｃ-７に記載される方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を無色の油として得た。
調製品ｃ-１４〜ｃ-３５
調製品ｃ-１４〜ｃ-３５を、調製品ｃ-１で使用される方法と類似の方法を使用して製造した。
エチル・１-｛４-[２-(４-ブロモフェニル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-１４〜ｃ-３５を、調製品ｃ-１で使用される方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｃ-３６
エチル・１-｛４-[２-(４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボキシレート
エチル・１-｛４-[２-(４-ブロモフェニル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボキシレート(調製品ｃ-１３)(０.２５ｇ、０.５９９０ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１２５２ｇ、０.６５８９ｍｍｏｌ)、ベンゼン(１.６ｍＬ)、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.８ｍｌ)の溶液に、窒素雰囲気下でボロン酸(０.８６４０ｍｍｏｌ、１.１当量)を含むエタノール(０.４ｍｌ)溶液を加えた。得られた混合液を脱気し、次に１６時間還流し、その後に室温に冷却した。次に該混合液に、３０％過酸化水素水(０.０４ｍｌ)を滴下して加え、そして得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を次に酢酸エチルで抽出し(３×１００ｍｌ)、そして合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム(１００ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、純粋な生成物を無色の油として生成した。
エチル・１-｛４-[２-(４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-３７〜ｃ-４３
調製品ｃ-３７〜ｃ-４３を、調製品ｃ-３６に使用される方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｃ-３７〜ｃ-４３を、調製品ｃ-３６に使用される方法と類似の方法を使用して製造した。
調製品ｃ-４４
メチル・４-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
メチル・４-(４-ヒドロキシベンジル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート(調製品ｃ-８)(０.５００ｇ、２.０ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１.９６ｇ、６.０ｍｍｏｌ)、及びクロリド(０.４５８ｇ、２.２ｍｍｏｌ)を含むアセトニトリル溶液を１４０℃にてマイクロ波合成機内で１０分間熱した。混合液を冷却し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させた。残渣は、フラッシュカラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製されて、白色結晶固体として表題の化合物を産生した(０.８７２ｇ、９８％)。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４２２(Ｍ＋Ｈ)+.
メチル・４-｛４-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ベンジル｝テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４２２(Ｍ＋Ｈ)+.
調製品ｃ-４５
５-ブロモ-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン
２,５-ジブロモ-ピリジン(５ｇ、２１.１０６０ｍｍｏｌ)及び２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール‐４-イル)-エタノール(５.１４７２ｇ、２５.３２７１ｍｍｏｌ)を、無水テトラヒドロフラン(８５ｍＬ)の溶液に、窒素雰囲気下でカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(２.８４２２ｇ、２５.３２７１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を、還流下で１６時間熱し、次に室温へと冷却した。混合液を約２０ｍｌに蒸発させ、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ｍｌ)と酢酸エチル(５０ｍｌ)との間で分画した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した(２×５０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を次に水(２×５０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜２０％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、白色結晶固体を産生した(６.３ｇ、８３％)。
５-ブロモ-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン
調製品ｃ-４６〜ｃ-４７
調製品ｃ-４６〜ｃ-４７を、調製品ｃ-４５用の一般的方法により製造した。
調製品ｃ-４６〜ｃ-４７を、調製品ｃ-４５用の一般的方法により製造した。
調製品ｃ-４８
６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ニコチンアルデヒド
ブチルリチウム(１.６Ｍヘキサン溶液２７．４ｍｌ、４３.８１９９ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン(２００ｍｌ)の溶液に、窒素雰囲気下で、５-ブロモ-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン(調製品ｃ-４５)(１４.３１ｇ、３９.８３６３ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１７０ｍＬ)及び無水ジエチルエーテル(１７０ｍｌ)の溶液を、４５分間かけて加えた。該溶液に、無水Ｎ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド(５.７ｍＬ)を滴下して加え、そして混合液を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(２５０ｍｌ)を加え、次に酢酸エチル(２５０ｍｌ)を加えることにより反応を止めた。得られた層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出した(２×２５０ｍｌ)。合わせた有機層を、水で洗浄し(２×２５０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(２５０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、吸引下でろ過し、そして濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン〜５０％酢酸エチル・ヘキサン)により精製して、淡黄色の結晶固体(７.１７ｇ、５８％)を産生した。
６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ニコチンアルデヒド
調製品ｃ-４９
エチル・１-(ヒドロキシ｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール‐４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタンカルボキシレート
６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ニコチンアルデヒド(調製品ｃ-４８)(０.６５ｇ、２.１０８１ｍｍｏｌ)、塩化クロム(ＩＩ)(１ｇ、８.１３６７ｍｍｏｌ)、及びヨウ化リチウム(０.０７８４ｇ、０.５８５９ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)の溶液に、窒素雰囲気下で１-ブロモ-シクロブタンカルボン酸エチル・エステル(０.７９ｍＬ、４.８８２１ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(５ｍＬ)を滴下して加えた。得られた混合液を、５０℃で３時間攪拌し、室温に冷却した。溶液を次に水(５０ｍｌ)を加えることにより冷却し、そして有機層を分離した。該有機層をさらに水(２×５０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(５０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、黄色油を産生した(０.３４２２ｇ、３７％)。
エチル・１-(ヒドロキシ｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール‐４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-５０
１-(エトキシ-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-３-イル｝-メチル)‐シクロブタンカルボン酸エチル・エステル
１-(ヒドロキシ-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-３-イル｝-メチル)-シクロブタンカルボン酸エチル・エステル(０.１７１１ｇ、０.３９２０ｍｍｏｌ)を含む乾燥アセトニトリル(２ｍｌ)の溶液に、酸化銀(Ｉ)(１.８１６８ｇ、７.８３９６ｍｍｏｌ)及びヨードエタン(０.６４ｍｌ、７.８３９６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を５日間攪拌し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を与え、そして残りの開始物質を回収した。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、純粋なエステルを、無色油として産生した(０.０４７４ｇ、２６％)。
１-(エトキシ-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-３-イル｝-メチル)‐シクロブタンカルボン酸エチル・エステル
調製品ｃ-５１
｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(０.４８０ｇ、１２.７ｍｍｏｌ)を少しずつ、６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ニコチンアルデヒド(調製品ｃ-４８)(１.３０ｇ、４.２２ｍｍｏｌ)を含むメタノール(４０ｍＬ)に室温で加えた。該混合液を、３０分間攪拌し、次に蒸発させた。残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分画した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題の化合物を白色結晶固体として与えた(１.２４ｇ、１００％)。
｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メタノール
調製品ｃ-５２
｛２[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリミジン-５-イル｝メタノール
５-ブロモ-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリミジン(１.０ｇ、２.７７６５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル‐トリブチルスタナニルメトキシ(tributylstannanylmethoxy)-シラン(１.８ｇ、４.１６４８ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.３２０９ｇ、０.２７７７ｍｍｏｌ)を含む１,４-ジオキサン(２.８ｍＬ)を、(マイクロ波照射により)１５０℃で２時間熱した。得られた溶液を室温に冷却し、そして飽和フッ化カリウム水溶液(１０ｍｌ)を加え、続いて３０分間攪拌した。該混合液を次に酢酸エチルで抽出し(３×２５ｍｌ)、そして合わせた有機抽出液を(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を黄色油として与えた。
｛２[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリミジン-５-イル｝メタノール
粗製残渣を含む乾燥テトラヒドロフラン(２４ｍｌ)の溶液に、テトラブチルアンモニウム・フロリド(３.１ｍｌの１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液)を加えた。得られた混合液を室温で１６時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール／酢酸エチル)で抽出して、純粋なアルコールを白色固体として与えた(０.６１３７ｇ、２のステップについて７１％)。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２(Ｍ＋Ｈ)+
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：３１２(Ｍ＋Ｈ)+
調製品ｃ‐５３
５-ベンジルオキシ‐２-メチル‐ピリジン
５-ヒドロキシ-２-メチルピリジン(２０ｇ、１８３.２６７７ｍｍｏｌ)及び水酸化ナトリウム(８.０６３８ｇ、２０１.５９４４ｍｍｏｌ)を含むアセトン(４００ｍＬ)及び水(１２０ｍｌ)の溶液に、ベンジル・ブロミド(２４ｍＬ、２０１.５９４４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を１６時間還流し、そして室温に冷却した。アセトンを吸引下で取り除き、そして該混合液を酢酸エチルで抽出した(３×１５０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液(２００ｍｌ）で洗浄し、(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、純粋な生成物を橙色油として与えた(３１.３５ｇ、８６％)。
５-ベンジルオキシ‐２-メチル‐ピリジン
調製品ｃ-５４
５-ベンジルオキシ‐２-メチル‐ピリジン１-オキシド
５-ベンジルオキシ-２-メチル-ピリジン(３１.３５ｇ、１５７.３４ｍｍｏｌ)を含む乾燥クロロホルム(８００ｍＬ)の溶液に、室温にて３-クロロペルオキシ安息香酸(７７％ｍａｘ.)(３８.７８８８ｇ、１７３.０７４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を２時間攪拌し、そして次にチオ硫酸ナトリウム(３６.０８０５ｇ、２８６.５ｍｍｏｌ)を含む水(５００ｍＬ)の溶液で反応を止め、そして１５分攪拌した。層を分離し、そして有機層を水(５００ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(５００ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウム)で洗浄し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。該残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶して、純粋な産物(３３.１５９７ｇ、９７％)を白色固体)して産生した。
５-ベンジルオキシ‐２-メチル‐ピリジン１-オキシド
調製品ｃ-５５
(５-ベンジルオキシ‐ピリジン-２-イル)メタノール
５-ベンジルオキシ-２-メチル-ピリジン１-オキシド(０.９２ｇ、４.２７４１ｍｍｏｌ)を含む無水酢酸(６.５ｍＬ)の溶液を１００℃で３０分間熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチル(５０ｍｌ)中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ ｍＬ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ ｍＬ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製酢酸塩を与えた。
該粗製残渣を含むメタノール(４５ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(２.１７８４ｇ、１５.７７１９ ｍｍｏｌ)を加え、そして溶液を室温で１６時間攪拌した。該反応混合液を水(５０ｍｌ)に注ぎ、そして減圧下で有機物質を取り除いた。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し(３×５０ｍｌ)、そして合わせた有機抽出液を、(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜２０％メタノール／酢酸エチル)により精製して、純粋なアルコールを白色固体として産生した(０.５７１９ｇ、２回のステップについて６２％)。
(５-ベンジルオキシ‐ピリジン-２-イル)メタノール
該粗製残渣を含むメタノール(４５ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(２.１７８４ｇ、１５.７７１９ ｍｍｏｌ)を加え、そして溶液を室温で１６時間攪拌した。該反応混合液を水(５０ｍｌ)に注ぎ、そして減圧下で有機物質を取り除いた。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し(３×５０ｍｌ)、そして合わせた有機抽出液を、(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜２０％メタノール／酢酸エチル)により精製して、純粋なアルコールを白色固体として産生した(０.５７１９ｇ、２回のステップについて６２％)。
調製品ｃ-５６
２-メチル-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン １-オキシド
２-メチル-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン(６.７９７３ｇ、２３.０９１７ｍｍｏｌ)を含む乾燥クロロホルム(１４０ｍＬ)の溶液に、室温で３-クロロペルオキシ安息香酸(７７％ｍａｘ.)(７.７６２９ｇ、３４.６３７６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を２時間攪拌し、次にチオ硫酸ナトリウム(４.３６２１ｇ、３４.６３７６ｍｍｏｌ)を含む水(２５ｍＬ)の溶液で反応を止め、そして１５分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を水(５０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ ｍＬ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。この淡黄色油(７.０６８９ｇ、９８％)をさらなる精製なしに使用した。
調製品ｃ-５７
｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-２-イル｝-メタノール
２-メチル-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン 1-オキシド(３.５９７９ｇ、１１.５１８１ｍｍｏｌ)を含む無水酢酸(１７.５ｍＬ)の溶液を１００℃で３０分間熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチル(１５０ｍｌ)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１５０ｍＬ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１５０ｍＬ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製酢酸エステルを与えた。粗製残渣を含むメタノール(１２０ｍＬ)の溶液に、炭酸カリウム(５.８７０５ｇ、４２.６１７ｍｍｏｌ)を加え、そして溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水(１５０ｍｌ)に注ぎ、そして有機物質を減圧下で取り除いた。得られた残渣を、酢酸エチル(３×１５０ｍｌ)で抽出し、そして合わせた有機抽出液を (無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。該粗製残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチル)により精製して、純粋なアルコールを(１.５２ｇ、２回のステップについて４３％)、淡黄色低融点固体として産生した。
２-メチル-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン １-オキシド
｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-２-イル｝-メタノール
調製品ｃ-５８
５-(クロロメチル｝-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン
塩化オキサリル(０.３０ｍＬ、３.４４ｍｍｏｌ)を、｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メタノール(製法２６)(０.９７ｇ、３.１３ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(３０ｍＬ)及びＮ,Ｎ-ジメチル・ホルムアミド(３ｍＬ)の溶液に０℃で加えた。混合液を室温に温め、そして１時間攪拌し、そして蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分画した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして (無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題の化合物を与えた(１.０１ｇ、１００％)。
５-(クロロメチル｝-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン
調製品ｃ５９〜ｃ６３
調製品ｃ５９〜ｃ６３を、調製品ｃ-５８用の一般的な方法により製造した。
調製品ｃ５９〜ｃ６３を、調製品ｃ-５８用の一般的な方法により製造した。
調製品ｃ-６４
５-(ヨードメチル)-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン
ヨウ化ナトリウム(０.７５０ｇ)を、５-(クロロメチル)-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン(調製品２７)(０.６９０ｇ、２.１０ｍｍｏｌ)を含むアセトン(５ ｍＬ)の溶液に加え、そして該混合体を還流下で３０分間熱し、冷却し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、そしてシリカゲルのパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させて、表題の化合物を黄色の結晶固体として与え、該固体を直接次の反応に使用した。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４２１(Ｍ＋Ｈ)+
５-(ヨードメチル)-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４２１(Ｍ＋Ｈ)+
調製品ｃ-６５〜ｃ６９
調製品ｃ-６５〜ｃ-６９を、調製品ｃ-６４についての一般的方法により製造した。
調製品ｃ-６５〜ｃ-６９を、調製品ｃ-６４についての一般的方法により製造した。
調製品ｃ-７０
エチル・１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタン・カルボキシレート
ナトリウム(ビス)トリメチルシリル・アミド(テトラヒドロフラン中の１M溶液、３.０ｍｌ、３.０mmol)を滴下して、-６０℃のエチル・シクロブタノエート(０.４１ｍｌ、３.０mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(５ｍｌ)の溶液に加えた。該混合液を、１時間攪拌し、そして次に５-(ヨードメチル)-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン(調製品２８)(０.２７１ｇ、０.６４ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(４ｍｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合液を-６０℃で１時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、そして室温に温めた。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題の化合物とダイマーの１：１の混合体(０.１６０ｇ)を与え、そして該混合体を直接次のステップに用いた。
ＬＲＭＳ(ｍ/ｚ)：４２１(Ｍ+Ｈ)+
エチル・１-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)シクロブタン・カルボキシレート
ＬＲＭＳ(ｍ/ｚ)：４２１(Ｍ+Ｈ)+
調製品ｃ-７１
エチル・２(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
ナトリウム(ビス)トリメチルシリル・アミド(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３.１８ｍｌ、３.１８ｍｍｏｌ)を、エチル２-テトラヒドロフラノエート(０.４５８ｇ、３.１８ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(４ｍｌ)の溶液に-５０℃で滴下して加えた。混合液を４５分間攪拌し、そして次に５-(ヨードメチル)-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン(調製品２８)(０.２６７ｇ、０.６４ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(２ｍｌ)を滴下して加えた。得られた混合液を‐５０℃で１.５時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をとめ、そして室温に温めた。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして(無水硫酸マグネシウムで)有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(２５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油として産生した(０.２５０ｇ、９０％)。
エチル・２(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
調製品ｃ-７２〜ｃ-７９
調製品ｃ-７２〜ｃ-７９を、調製品ｃ-７１についての一般的方法により製造した。
調製品ｃ-７２〜ｃ-７９を、調製品ｃ-７１についての一般的方法により製造した。
調製品ｃ‐８０
２-ブロモ‐５-(ブロモメチル)ピリジン
三臭化リン(１００mmol、２７.１ｇ、２.０当量)を、２-クロロ-５-ヒドロキシメチル・ピリジン(５０.０ｍｍｏｌ、７.１８ｇ、１.０当量)を加えた。ピリジンは凝集し、そして混合液を１６０℃に熱した。１５０℃超で５分間攪拌するうちに、混合液は、ガス発生と供に色が暗くなるのが観察された。混合液を同じ温度で約２.５時間攪拌し、その時点で、混合液を室温に冷却した。混合液をさらに０℃に冷却し、ここで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をかなり注意深く加えた(発熱性が高い)。泡立ちが落ち着いてきたら、泡立ちが収まるまで氷を混合液に加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを次に、注意深く加えて、pHを８〜９にした。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を塩類溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引下で濃縮して、暗色固体を与えた。この物質を最少量のＤＣＭ中に溶解し、そして０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ ６５ｉを使用して精製して、表題の化合物を淡黄色固体(５.５７ｇ、４４％)を与えた。
２-ブロモ‐５-(ブロモメチル)ピリジン
調製品ｃ-８１
エチル・２-[(６-ブロモピリジン-３-イル)メチル]テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
‐７８℃に冷却されたエチル・テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート(５２.９ｍｍｏｌ、９.１０ｇ、１.５当量)を含むＴＨＦ(９０ｍｌ)の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンの混合液中に２Ｍリチウム・ジイソプロピルアミド(５２.９ｍｍｏｌ、１.５当量)を含む溶液を滴下して加えた。同じ低温で１時間エノラートを形成させ、ここで２-ブロモ-５-(ブロモメチル)ピリジン(３５.３ｍｍｏｌ、８.８５ｇ、１.０当量)を含むＴＨＦの溶液を滴下して加えた。反応液を一晩かけて室温にゆっくり温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止めた。該混合液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を塩類溶液と洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮して、黄色油を産生した。該粗製生成物を、５％〜９５％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｐ４ ６５ｉ上で精製して、金色の油を与えた(８,７０ｇ、７８％)。
エチル・２-[(６-ブロモピリジン-３-イル)メチル]テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
調製品ｃ-８２
シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
濃硫酸(３.４５ ｍＬ、６２.７８３２ ｍｍｏｌ)を無水硫酸マグネシウム(３０.１９８７ｇ、２５１.１３２６ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(２５０ｍＬ)の激しく攪拌した懸濁液に加えた。該混合液を１５分間攪拌し、その後シクロプロパンカルボン酸(５ｍＬ、６２.７８３２ｍｍｏｌ)及び２-メチル-プロパン-２-オール(３０ｍＬ、３１３.９１５８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液の容器にしっかり栓をし、そして室温で１６時間攪拌した。反応混合液を次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(４５０ｍｌ)で反応を止め、そして全ての硫酸マグネシウムが溶解するまで攪拌した。層を分離し、そして有機層を水(１００ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗浄し、 (無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、純粋なエステル(８.３９２１ｇ、５９.０１６２)を無色液体として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)：１.４５(９Ｈ,ｓ)、０.９３-０.８６(３Ｈ,ｍ),０.７９-０.７３(２Ｈ,ｍ).
シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)：１.４５(９Ｈ,ｓ)、０.９３-０.８６(３Ｈ,ｍ),０.７９-０.７３(２Ｈ,ｍ).
調製品ｃ-８３
１‐｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-３-イルメチル｝-シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
ジイソプロピルアミン(０.１４ｍＬ、０.９５１８ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(２.４ｍＬ)の０℃窒素雰囲気下の溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、０.３８ｍｌ、０.９５１８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、そして次に‐５０℃に冷却した。該溶液に、シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.１２６９ｇ、０.８９２４ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(１ｍＬ)の溶液を加え、そして２時間攪拌を続けた。５-ヨードメチル-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン(０.２５ｇ、０.５９４９ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(１ｍＬ)を次に滴下して加え、そして溶液をさらに３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(２５ｍｌ)を加えることにより反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(３×２５ｍｌ)。合わせた有機抽出液を次に (無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物及び反応せずに残った開始ヨウ素を与えた。残渣を(ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製して、部分的に開始ヨウ素で汚染されたエステル(０.０８２７、３２％)を淡黄色固体として産生した。
ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ)：４３５(Ｍ＋Ｈ)+.
１‐｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-３-イルメチル｝-シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ)：４３５(Ｍ＋Ｈ)+.
調製品ｃ-８４
エチル・２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-チアゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
ブロモピリジン(０.６３６ｍｍｏｌ)を含むトルエン(１２ｍｌ)のアルゴン置換された溶液に、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１１.４ｍｇ、０.０５０８ｍｍｏｌ)及びラセミ体の２-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル(２５.４ｍｇ、０.０６３６ｍｍｏｌ)を加えた。活性化複合体を、約１０分かけて形成させ、その時点で炭酸セシウム(４１４ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)及び適切なアルコール(０.９５６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を１１５℃に熱し、そして室温で１２〜１８時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、そしてシリカ・パッドを使用してろ過した。フィルターパッドを２-３倍量の酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機層を合わせて、そして吸引下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにより精製するか、又は更なる精製なしに使用した。
エチル・２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-チアゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
調製品ｃ-８５〜ｃ-８８
調製品ｃ-８５〜ｃ-８８を、調製品ｃ-８４に使用される方法と類似の方法により製造した。
調製品ｃ-８５〜ｃ-８８を、調製品ｃ-８４に使用される方法と類似の方法により製造した。
調製品ｃ-８９
５-｛[ｔｅｒｔ-ブチル(ジフェニル)シリル］オキシ｝-２-(ヨードメチル)ピリジン
２-ブロモメチル-５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-ピリジン(Schow,S. R. ; Quinn DeJoy,S. ; Wick,M. M. ; Kerwar,S. S. J. Org. Chem. 1994,59,6850-6852)(１.２６９２ｇ,２.９７６３ｍｍｏｌ)を含むアセトン(１５ｍＬ)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(０.８９２２ｇ、５.９５２６ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた異種混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を吸引下で濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、そして水(５０ｍｌ)で洗浄した。有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム(５０ｍｌ)で洗浄し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し(３×５０ｍｌ)、そして合わせた有機抽出液を(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、淡黄色油(０.７２ｇ、５１％)を産生した。該化合物は、濃縮するには不安定であり、即座に使用した。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４７４(Ｍ＋Ｈ)+
５-｛[ｔｅｒｔ-ブチル(ジフェニル)シリル］オキシ｝-２-(ヨードメチル)ピリジン
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４７４(Ｍ＋Ｈ)+
調製品ｃ-９０
エチル・テトラヒドロフラン‐２-カルボキシレート
テトラヒドロフラン-２-カルボン酸(２０ｇ、１７２.２３５６ｍｍｏｌ)を含む無水エタノール(１００ｍｌ)の溶液に、濃硫酸を加えた(０.４６ｍｌ)。得られた混合液を還流状態で１６時間攪拌し、そして次に、室温に冷やした。該混合液に、水(１００ｍｌ)を加え、そしてジエチルエーテルで抽出した(３×１００ｍｌ)。合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し(２×５０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗浄し、そして(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、純粋な生成物を無色の液体として与えた(２２.５９６４ｇ、９１％)。
エチル・テトラヒドロフラン‐２-カルボキシレート
調製品ｃ-９１
テトラヒドロ‐ピラン‐２-カルボン酸エチル・エステル
上記化合物を、Rychnovsky, S. D. ; Hata, T. ; Kim, A. I. ; Buckmelter, A. J. Org. Lett. 2001, 3, 807-810に記載される方法に従って製造した。
テトラヒドロ‐ピラン‐２-カルボン酸エチル・エステル
調製品ｃ-９２
エチル２-[(５-｛[ｔｅｒｔ-ブチル(ジフェニル)シリル］オキシ｝ピリジン-２-イル)メチル］テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
エチル・テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート(調製品３２)(１.０９６５ｇ、７.６０４ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(７ｍＬ)の溶液に、窒素雰囲気下で‐５０℃で、ナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ溶液、７.６ｍｌ、７.６０４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を１時間攪拌し、そして次に５-(ｔｅｒｔ-ブチル‐ジフェニル‐シラニルオキシ)-２-ヨードメチル-ピリジン(調製品３１)(０.７２ｇ、１.５２０８ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(７ｍｌ)を滴下して加えた。得られた溶液を‐５０℃で２時間攪拌し、そして次に飽和塩化アンモニウム水溶液(２５ｍｌ)で反応を止めた。次にこれを、酢酸エチルで抽出し(３×２５ｍｌ）、(無水硫酸マグネシウムで）乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。該残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜４０％酢酸エチル・ヘキサン)により精製して、無色の油(０.２４３８ｇ、３３％)を産生した。
エチル２-[(５-｛[ｔｅｒｔ-ブチル(ジフェニル)シリル］オキシ｝ピリジン-２-イル)メチル］テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
調製品ｃ-９３ エチル・２-[(５-ヒドロキシピリジン-２-イル)メチル]テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
エチル・２-[(５-｛[ｔｅｒｔ-ブチル(ジフェニル)シリル］オキシ｝ピリジン-２-イル)メチル］テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート(調製品ｃ-９２)(０.５１１８ｇ、１.１６７７ ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の溶液に、テトラブチルアンモニウム・フロリド(テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ溶液１.３ｍｌ)を滴下して加えた。得られた混合液を室温で１時間攪拌し、そして揮発性物質を吸引下で取り除いた。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフィー(５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール/酢酸エチル)により精製して、無色の油を産生した(０.２３２１ｇ、７９％)。
調製品ｃ-９３a
エチル・２-[(５-ヒドロキシピリジン-２-イル)メチル]テトラヒドロフラン-２-カルボキシレートの他の製法
２-(５-ベンジルオキシ-ピリジン-２-イルメチル)-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル(０.６０６５ｇ、１.７７６５ｍｍｏｌ)を含む乾燥エタノール(１０ｍＬ)の溶液に、パラジウム(０.０６０７ｇ、１０ｗｔ.％活性炭素担持)を加えた。得られた溶液を水素雰囲気下で４５℃で１６時間熱した。室温に冷却した後に、溶液をセライト・ベッドを３回通してろ過し、そしてエタノール(１００ｍｌ)で洗浄した。ろ液を次に吸引下で濃縮して、さらなる精製なしで使用される粗製生成物を与えた。
エチル・２-[(５-ヒドロキシピリジン-２-イル)メチル]テトラヒドロフラン-２-カルボキシレートの他の製法
２-(５-ベンジルオキシ-ピリジン-２-イルメチル)-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル(０.６０６５ｇ、１.７７６５ｍｍｏｌ)を含む乾燥エタノール(１０ｍＬ)の溶液に、パラジウム(０.０６０７ｇ、１０ｗｔ.％活性炭素担持)を加えた。得られた溶液を水素雰囲気下で４５℃で１６時間熱した。室温に冷却した後に、溶液をセライト・ベッドを３回通してろ過し、そしてエタノール(１００ｍｌ)で洗浄した。ろ液を次に吸引下で濃縮して、さらなる精製なしで使用される粗製生成物を与えた。
調製品ｃ-９４〜ｃ-９５
調製品ｃ-９４〜ｃ-９５を、調製品ｃ-９３用の一般的な方法により製造した。
調製品ｃ-９４〜ｃ-９５を、調製品ｃ-９３用の一般的な方法により製造した。
調製品ｃ-９６
エチル・２-(｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-２-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
２-[(５-ヒドロキシピリジン-２-イル)メチル］テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート(調製品ｃ-９３)(０.２３２１ｇ、０.９２３７ｍｍｏｌ)、２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エタノール(０.２０６５ｇ、１.０１６１ｍｍｏｌ)、及びトリフェニルホスフィン(０.３６３４ｇ、１.３８５６ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の溶液に、窒素雰囲気下で、ジエチル・アゾジカルボキシレート(０.２２ｍＬ、１.３８５６ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１ｍＬ)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、そして揮発性物質を吸引下で取り除いた。残渣を次にフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜５０％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡黄色油を産生した(０.２６１８ｇ、６５％)。
エチル・２-(｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-２-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボキシレート
調製品ｃ-９７〜ｃ-１１２
調製品ｃ-９７〜ｃ-１１２を、調製品ｃ-９６用の一般的な方法により製造した。
調製品ｃ-９７〜ｃ-１１２を、調製品ｃ-９６用の一般的な方法により製造した。
調製品ｃ-１１３
３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロピオンアルデヒド
３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロパン-１-オール(１.０ｇ、４.６０２６ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(２０ｍＬ)の溶液に、塩化クロム酸ピリジニウム(ＳｉＯ2上で２０ｗｔ.％超、９.９２１３ｇ、９.２０５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、室温で窒素雰囲気下で１６時間攪拌し、そして揮発性物質を減圧下で取り除いた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、純粋なアルデヒドを、無色の油として産生した(０.４７５２ｇ、４８％)。
３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロピオンアルデヒド
調製品ｃ-１１４
４-ブタ-３-エニル-５-メチル-２-フェニル-オキサゾール
メチル・トリフェニルホスホニウム・ヨージド(１.７８４８ｇ、４.４１５４ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(９５ｍｌ)の溶液に、０℃窒素雰囲気下で、ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液を１.８ｍｌ、４.４１５４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。懸濁液は溶解し、そして溶液はオレンジ色になった。１０分後、３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロピオンアルデヒド(０.４７５２ ｇ、２.２０７７ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)の溶液を滴下して加え、そして溶液を室温に温めた。１６時間後、ヘキサン(２００ｍｌ)を加え、そして沈殿をろ過して取り除いた。ろ液を次に水(２００ｍｌ)で抽出し、そして有機層を(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により生成して、純粋な表題の化合物を無色の油として産生した(０.２９１ｇ、６２％)。
４-ブタ-３-エニル-５-メチル-２-フェニル-オキサゾール
調製品ｃ１１５
２−｛６-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-ブチル］-ピリジン-３-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル
９-ボラビシクロノナン(テトラヒドロフラン中０.５Ｍ溶液、５.５ｍＬ、２.７２９ｍｍｏｌ)を、４-ブタ-３-エニル-５-メチル-２-フェニル-オキサゾール(０.２９１ｇ、１.３６４５ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(１.３ｍＬ)の黄色溶液に加えた。混合液を室温で４時間攪拌し、２-(６-ブロモ-ピリジン-３-イルメチル)-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル(０.３２９７ｇ、１.０４９６ｍｍｏｌ)、パラジウム・ジクロリド・ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０８５７ｇ、０.１０５０ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(０.９５５１ｇ、２.９３８９ｍｍｏｌ)、トリフェニルアルシン(０.０３２２ｇ、０.１０５０ｍｍｏｌ)を含むＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２.８ｍＬ)及び水(０.２３ｍＬ)の溶液を含む別のフラスコへと移した。暗赤色の混合液を、窒素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。０℃に冷却した後に、反応液を２Ｍ酢酸ナトリウム水溶液(５ｍｌ)と３０％過酸化水素水(２ｍｌ)で反応を止めた。得られた溶液を２時間攪拌し、水(２５ｍｌ)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(４×５０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を水(２５ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を淡黄色油として与えた(０.２８０５ｇ、６０％)。
２−｛６-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-ブチル］-ピリジン-３-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル
調製品ｃ-１１６
２-｛６-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロピル］-ピリジン-３-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル
９-ボラビシクロノナン(テトラヒドロフラン中の０.５Ｍ溶液、４.２ｍｌ、２.０７ｍｍｏｌ)を、４-アリル-５-メチル-２-フェニル-オキサゾール(０.２１ｇ、１.０４ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(１ｍＬ)の黄色溶液に加えた。混合液を室温で４時間攪拌し、次に２-(６-ブロモ-ピリジン-３-イルメチル)-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル(０.２５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ)、パラジウム・ジクロリド・ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０７ｇ、０.１ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(０．７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン(０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド：水(４：１、２.６３ｍＬ)を含む別のフラスコに移した。暗赤色混合液を、窒素雰囲気下で１６時間室温で攪拌した。０℃に冷却した後に、反応液を２Ｍの酢酸ナトリウム水溶液(４.７ｍｌ)及び３０％過酸化水素水(１.７ｍｌ)で反応を止めた。得られた溶液を２時間攪拌し、水(２０ｍｌ)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(４×５０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を水(２０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、表題の化合物(０.２０ｇ、５７％)を無色油として与えた。
２-｛６-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロピル］-ピリジン-３-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル
調製品ｃ-１１７
エチル１｛４-[(１Ｅ)-３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロプ-１-エン-１-イル]フェノキシ｝シクロブタンカルボキシレート
Ｐｄ(ＯＡｃ)2(１２ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)及びＰｈ3Ｐ(２６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)を含むトルエン(２ｍＬ)の混合液を、窒素雰囲気下、室温で、１時間攪拌し、つづいてＥｔ3Ｎ(２ｍｌ)、並びに４-アリル-５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール(１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)及びエチル１-(４-ヨードフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(１７３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)を含むトルエン(２ｍＬ)を加えた。得られた反応溶液を窒素雰囲気下で１７時間８０℃で熱し、そして室温に冷却した。溶媒を取り除いた後に、残渣をＥｔＯＡｃと塩類溶液との間で分画した。分離された有機層を塩類溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を茶色油として与えた。２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンでシリカゲル・カラムを用いて精製することにより、８５％(４１％)の黄色油を与えた。
エチル１｛４-[(１Ｅ)-３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロプ-１-エン-１-イル]フェノキシ｝シクロブタンカルボキシレート
調製品ｃ-１１８
エチル・１-｛４-[３-(５-メチル‐２-フェニル‐１,３-オキサゾール‐４-イル)プロピル]フェノキシ｝シクロブタン‐カルボキシレート
エチル・１｛４-[(１Ｅ)-３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロプ-１-エン-１-イル］フェノキシ｝シクロブタンカルボキシレート(８５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(５ｍｌ)中に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ(１５ｍｇ)を添加した。混合液を、フラスコにつけられ水素ガスを満たした風船を用いて室温で１６時間攪拌した。混合液をセライトパッドを通してろ過し、そしてろ過ケーキをＭｅＯＨで濯いだ。ろ液を濃縮して、８５ｍｇ(１００％)の黄色油を与えた。
エチル・１-｛４-[３-(５-メチル‐２-フェニル‐１,３-オキサゾール‐４-イル)プロピル]フェノキシ｝シクロブタン‐カルボキシレート
調製品ｃ-１１９
５-ブロモ-ピリジン-２-イルアミン
ピラジン‐２-イルアミン(２.０ｇ、２１.０３ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(１２０ｍｌ)の０℃溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド(３.７４ｇ、２１.３ｍｍｏｌ)をゆっくり加えて内部の温度を０℃未満に維持した。混合液を同じ温度で２４時間攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)及び水(３０ｍｌ)で洗浄した。合わせた水層抽出液を、ジクロロメタンで抽出した(３×１００ｍｌ)。合わせた有機層を(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、表題の化合物(２.５７ｇ、７０％)を黄色固体として産生した。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：１７４(Ｍ)-.
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)：８.０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ)、７.７６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ).
５-ブロモ-ピリジン-２-イルアミン
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：１７４(Ｍ)-.
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)：８.０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ)、７.７６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ).
調製品ｃ-１２０
５-ブロモ-ピラジン-２-オール
亜硝酸ナトリウム(１.３５ｇ、１９.５３ｍｍｏｌ)を、少しずつ濃硫酸(９.８ｍＬ)に０℃で加えた。該混合液を５０℃で全ての亜硝酸ナトリウムが溶解するまで熱し、そして混合液を再び０℃に冷却した。５-ブロモ‐ピラジン‐２-イルアミン(２.５７ｇ、１４.６８ｍｍｏｌ)を濃硫酸(１４.７ｍｌ)中に含む溶液を、０℃でニトロニウム溶液へと滴下して加えた。氷浴を取り除き、混合液を室温に温め、そして１５分間攪拌して、４５℃で７分間熱した。室温に冷却した後に、混合液をゆっくり用心しながら氷水(１００ｍｌ)中に注いだ。水層をｐＨ４に中和し、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に中和し、酢酸エチルで抽出した(３×１００ｍｌ)。合わせた有機抽出液を、水(５０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題の化合物(１.８８ｇ、７３％)を黄色固体として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)；８.０７(１Ｈ,ｓ),７.６２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ).
５-ブロモ-ピラジン-２-オール
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)；８.０７(１Ｈ,ｓ),７.６２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ).
調製品ｃ-１２１
２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピラジン
２-ブロモ-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピラジン(０.５０ｇ、１.３９ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-トリブチルスタンナニルメトキシ-シラン(０.９１ｇ、２.０９ｍｍｏｌ)を含む乾燥１,４-ジオキサン(８ｍＬ)の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン(０)パラジウム(０.１６ｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を３回脱気し、次に１２０℃で２２時間熱した。室温に冷却後、混合液をジエチルエーテル(１０ｍｌ)で希釈し、次に飽和フッ化カリウム水溶液(５ｍｌ）で反応を止めた。得られた混合液を３０分間攪拌し、次に酢酸エチルで抽出した(３×５０ｍｌ)。有機層を水(３０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題の化合物を更なる精製なしに与えた。
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４２６(Ｍ＋Ｈ)+.
調製品ｃ-１２２
｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピラジン-２-イル｝-メタノール
フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２.８ｍＬ、２.７８ｍｍｏｌ)を滴下して２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピラジン(〜１.３９ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)の溶液に加えた。混合液を室温で１６時間攪拌し、次に水(１ｍｌ）で反応を止め、そして１Ｍ酢酸水溶液でｐＨ５に酸性化した。有機層を吸引下で取り除き、そして水層をジクロロメタンで抽出した(３×５０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物をあたえた(０.０９２８ｇ、２１％)。
２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピラジン
ＬＲＭＳ(ｍ／ｚ)：４２６(Ｍ＋Ｈ)+.
｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピラジン-２-イル｝-メタノール
調製品ｃ-１２３
６-ベンジルオキシ-ナフタレン-２-カルボン酸・ベンジル・エステル
上記化合物を、 Inui, S.; Suzuki, T.; Iimura, N. ; Iwane, H. ; Nohira, H. MoL Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol. Sect. A. 1994, 239, 1-10. に記載される方法に従って製造した。
６-ベンジルオキシ-ナフタレン-２-カルボン酸・ベンジル・エステル
調製品ｃ-１２４
(６-ベンジルオキシ-ナフタレン‐２-イル)-メタノール
６-ベンジルオキシ-ナフタレン-２-カルボン酸ベンジル・エステル(７.０９ｇ、１９.２４ｍｍｏｌ)を含む乾燥テトラヒドロフラン(６０ｍＬ)の溶液に、０℃窒素雰囲気下で、水素化ジイソブチルアルミニウム(テトラヒドロフラン中に１.０Ｍ溶液の５８ｍｌ、５７.７３ｍｍｌ)を加えた。得られた混合液を室温に温め、そして１６時間攪拌した。クエン酸(１９ｇ)を含む水溶液(４０ｍｌ）を滴下して加えた(注意！：強力な発熱反応)。水層を次に酢酸エチルで抽出し(３×５０ｍｌ)、そして合わせた有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、表題の化合物(４.３７ｇ、８６％)を白色固体として産生した。
(６-ベンジルオキシ-ナフタレン‐２-イル)-メタノール
調製品ｃ-１２５
２-[６-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ナフタレン-２-イルメチル]-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル
２-フェニル-４-(クロロメチル)-５-メチルオキサゾール(０.１３３ｇ、０.６３９ｍｍｏｌ)、２-(６-ヒドロキシ-ナフタレン-２-イルメチル)-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル(０.１９２ｇ、０.６３９ｍｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(０.５２１ｇ、１.５９ｍｍｏｌ)を含む乾燥アセトニトリル(２ｍｌ)の不均一混合体を、１４０℃で１０分間(マイクロ波で)熱した。２-フェニル-４-(クロロメチル)-５-メチルオキサゾール(０.５当量)の第二分量を加え、そして混合液を２００℃でさらに２０分間熱した。反応混合液をセライトを通してろ過し、そしてアセトニトリル(２００ｍｌ)で洗浄した。ろ液を吸引下で濃縮して、そして残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル)により精製して、表題の化合物(０.１８０ｇ、６０％)を無色の油として産生した。
２-[６-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ナフタレン-２-イルメチル]-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸エチル・エステル
調製品ｃ-１２６
(４Ｓ)-４-ベンジル-３-(テトラヒドロフラン-２-イルカルボニル)-１,３-オキサゾリジン-２-オン
ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、２２.６ｍｌ、５６.４ｍｍｏｌ)を(４Ｓ)-４-ベンジル-１,３-オキサゾリジン-２-オン(１０.０ｇ、５６.４ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(２００ｍＬ)の-７８℃の溶液に滴下して加えた。該混合液を３０分間攪拌し、そしてテトラヒドロフラン-２-カルボニル・クロリド(９.１２ｇ、６７.７ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)を加えた。混合液を‐７８℃で３０分間攪拌し、１時間かけて０℃にし、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止めた。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(１：３、次に１：２の酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、表題の化合物をおおよそ１：１のジアステレオ異性体の混合体として、無色油として産生した(１５.０ｇ、９７％)。
(４Ｓ)-４-ベンジル-３-(テトラヒドロフラン-２-イルカルボニル)-１,３-オキサゾリジン-２-オン
調製品ｃ-１２７
(４Ｓ)-４-ベンジル-３-｛[２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-イル]カルボニル｝-１,３-オキサゾリジン-２-オン
ナトリウム(ビス)トリメチルシリル・アミド(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３.５７ｍＬ、３.５７ｍｍｏｌ)を、(４Ｓ)-４-ベンジル-３-(テトラヒドロフラン-２-イルカルボニル)-１,３-オキサゾリジン-２-オン(０.９８３ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(６ｍＬ)の溶液に‐５０℃で、滴下して加えた。 混合液を４５分間攪拌し、そして５-(ヨードメチル)-２-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン(調製品２８)(０.５００ｇ、１.１９ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(６ｍＬ)の溶液を滴下して加えた。得られた混合液を、-５０℃で１.５時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をとめ、室温に温めた。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(１：１酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、表題の化合物を単一のジアステレオ異性体として無色油として産生した(０.６１７ｇ、９０％)。
(４Ｓ)-４-ベンジル-３-｛[２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-イル]カルボニル｝-１,３-オキサゾリジン-２-オン
調製品ｃ-１２８
テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸アミド
テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸(２.４２ｇ、２０.８２ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(１２０ｍＬ)の溶液に、０℃窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(８.５ｍｌ、６１.２３ｍｍｏｌ)及びクロロギ酸エチル(２.４ｍｌ、２５.１０ｍｍｏｌ)を加えた。クロロギ酸エチルの添加し、そして得られた混合液を０℃で４５分間攪拌した後に、白色沈殿が形成した。アンモニア・ガスを２時間溶液中に泡立て、そしてガス源を外した。反応混合液を室温に温めて、そして１６時間攪拌した。該溶液を１Ｎ塩酸を加えることによりｐＨ１に調節し、そして酢酸エチルで抽出した(３×５０ｍｌ)。合わせた有機抽出液を(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜１０％酢酸エチル／へキサン)により精製して、表題の化合物を、白色固体として与えた(０.９７ｇ、４１％)。
テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸アミド
調製品ｃ-１２９
テトラヒドロ-フラン-２-カルボニトリル
無水トリフルオロ酢酸(１.５５ｇ、７.３８ｍｍｏｌ)を、１０秒毎に１滴の割合で、テトラヒドロ‐フラン‐２-カルボン酸アミド(０.７７ｇ、６.７１ｍｍｏｌ)及びピリジン(１.０６ｇ、１３.４２ｍｍｏｌ)を含む無水１,４-ジオキサン(１０ｍｌ)の氷冷溶液(０℃）に、ゆっくり加えた。内部の温度を５℃未満に維持するために、無水トリフルオロ酢酸の添加をモニターし、そして２０分後に終了した。得られた混合液を室温に温め、そして３時間攪拌した。クロロホルム(１００ｍｌ)を該混合液に加え、そして次に水(３０ｍｌ)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で抽出した。有機層を(無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(へキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、表題の化合物(０.５１ｇ、６２％)を無色油として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)：４.７０(１Ｈ,ｍ),３.９６(２Ｈ,ｍ),２.２４(２Ｈ,ｍ),２.０８(２Ｈ、ｍ).
テトラヒドロ-フラン-２-カルボニトリル
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ)：４.７０(１Ｈ,ｍ),３.９６(２Ｈ,ｍ),２.２４(２Ｈ,ｍ),２.０８(２Ｈ、ｍ).
調製品ｃ-１３０
２-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-３-イルメチル｝-テトラヒドロ‐フラン-２-カルボニトリル
ナトリウム・ビス(トリメチルシリル)・アミド(１.８ｍＬ、１.７９ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロ-フラン-２-カルボニトリル(０.１７ｇ、１.７９ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(６ｍＬ)の溶液に、-７８℃窒素雰囲気下で加えた。得られた黄色溶液を５０分間攪拌し、次に５-ヨードメチル‐２-[２-(５‐メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン(０.２５ｇ、０.５９６ｍｍｏｌ)を含む無水テトラヒドロフラン(３ｍｌ)の溶液を、エノレート溶液に加えた。混合液を‐７８℃で１.５時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(５ｍｌ)で反応を止めた。水層を酢酸エチルで抽出し(３×５０ｍｌ)、そして合わせた有機抽出液を水(３０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して粗製生成物を与えた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(７％〜４５％酢酸エチル／へキサン)により精製して、表題の化合物(０.１１ｇ、４６％)を白色固体として与えた。
実施例Ｄ-１
２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパン酸
水酸化リチウム一水和物(１８０ｍｇ、４.３１ｍｍｏｌ)を、エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパノエート(１８３ｍｇ、０.４３１ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン：メタノール：水(１：１：１、６ｍＬ)の混合溶液に加えた。該混合液を１８時間攪拌し、次に揮発性化合物を蒸発により取り除いた。水層を３Ｍ・塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン：メタノール)により精製して、表題の化合物を無色ガラスとして産生した(３１ｍｇ)。
実施例Ｄ-２〜Ｄ４５
エステルの溶液を、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを含む水性メタノール、水性エタノール、水性テトラヒドロフラン、又はそれらの混合液と、２０℃〜７５℃の間の温度で攪拌することにより実施例Ｄ-１で使用された方法と類似の方法により、Ｄ-２〜Ｄ-４５の実施例を製造した。
２-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-ピリジン-３-イルメチル｝-テトラヒドロ‐フラン-２-カルボニトリル
２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパン酸
エステルの溶液を、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを含む水性メタノール、水性エタノール、水性テトラヒドロフラン、又はそれらの混合液と、２０℃〜７５℃の間の温度で攪拌することにより実施例Ｄ-１で使用された方法と類似の方法により、Ｄ-２〜Ｄ-４５の実施例を製造した。
実施例Ｄ-１〜Ｄ-４３の開始物質の製法(調製品ｄ-１〜ｄ-４２)
調製品ｄ-１
エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝アクリレート
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルグアニジン(０.３０５ｍＬ、２.４３ｍｍｏｌ)を、６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ニコチンアルデヒド(２５０ｍｇ、０.８１１ｍｍｏｌ)及び(１,２-ジエトキシ-２-オキソエチル)(トリフェニル)ホスホニウム・クロリド(６９６ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ)を含むクロロホルム(４ｍＬ)の溶液に滴下して加えた。混合液を１６時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分画した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ*、そして蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(１：２酢酸エチル：へキサン)により精製して、表題の化合物を白色固体(３３０ｇ、９６％)を産生した。
調製品ｄ‐２
エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパノエート
エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝アクリルレート(３２８ｍｇ、０.７７６ｍｍｏｌ)を含むエタノール(１０ｍｌ)の溶液を、５０ｐｓｉにて１０％炭素担持パラジウム(３３ｍｇ)で３時間水素付加した。混合液をセライトを通してろ過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗浄液を蒸発させて、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：２酢酸エチル：へキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油として産生した(１８３ｍｇ、５６％)。
調製品ｄ-１
エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]ピリジン-３-イル｝アクリレート
エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパノエート
調製品ｄ-３
２-(ベンジルオキシ)-５-ブロモピリジンの製法
５-ブロモピリジン-２(１Ｈ)-オン(１００ｍｍｏｌ、１７.４ｇ、１.０当量)を含むベンゼン(１７０ｍＬ)の溶液に、炭酸銀(Ｉ)(６７.０ｍｍｏｌ、１８.５ｇ、０.６７当量)を加えた。フラスコをアルミホイルでラップし、次に臭化ベンジル(１２０ｍｍｏｌ、２０.５ｇ、１.２当量)を、一定した流れでシリンジを介して加えた。混合液を５０℃に熱し、そして暗所で約２４時間攪拌した。反応混合液のＬＣ／ＭＳは、２個のピークが両方とも、所望の分子量に対応するＭ＋Ｈ＝２６５であることを示した。極性相関(relative polarity)に基いて、より極性のつよいピークは、Ｎ-アルキル化生成物であると考えられ、そして全量の約２０％からなった。反応混合液を室温に冷却し、そしてセライト・パッドを通して混合液をろ過することにより銀色の塩を取り除いた。ろ過ケーキをベンゼンで洗浄し、そして有機層を２％炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、そして水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして吸引下で濃縮した。粗製残渣を、５〜９５％へキサンの勾配を含む酢酸エチルを用いてバイオテージＳｐ４ ６５ｉ上で精製して、表題の化合物を金色の油として与えた(２５．１ｇ、９５％）。
２-(ベンジルオキシ)-５-ブロモピリジンの製法
調製品ｄ-４
６-(ベンジルオキシ)ニコチンアルデヒドの製法
ｎ-ブチル・リチウム(２.５Ｍ、９５.９ｍｍｏｌ、３８.４ｍＬ、１.０５当量)をシリンジを介して、２-(ベンジルオキシ)-５-ブロモピリジン(９１.３ｍｍｏｌ、２４.１ｇ、１.０当量)を含むＴＨＦ(２６０ｍＬ、ｃ＝０.３５)の攪拌溶液に加えて、-７８℃に冷却した。添加を完了した際に、溶液を同じ低温で１時間攪拌しつづけた。この時点で、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１８３ｍｍｏｌ、１３.４ｇ、２.０当量)を、５ｍｌ・ＴＨＦ溶液として滴下して加えた。攪拌を同じ低温で、さらに３０分間続け、この時点で５％炭酸水素ナトリウムを加えることにより反応を止めた。混合液を分液漏斗に移し、そしてエーテルで抽出した(３×２５０ｍｌ)。合わせた有機層を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。得られた黄色油を、０〜５０％へキサンの勾配を含む酢酸エチルの勾配を用いたバイオテージ・ＳＰ４・６５ｉで精製して、表題の化合物を与えた(１４.１ｇ、７３％)。
６-(ベンジルオキシ)ニコチンアルデヒドの製法
調製品ｄ-５
エチル(２Ｚ)-３-[６-(ベンジルオキシ)ピリジン-３-イル]-２-エトキシアクリルレート
６-(ベンジルオキシ)ニコチンアルデヒド(１.０当量、３３.１ｍｍｏｌ、７.０５ｇ)及び(１,２-ジエトキシ-２-オキソエチル)(トリフェニル)ホスホニウム・クロリド(２.０当量、６６.２ｍｍｏｌ、２８.４ｇ)を含むクロロホルム(１６５ｍＬ、０.２Ｍ)の溶液に、テトラメチルグアニジン(３.０当量、９９.３ｍｍｏｌ、１１.４ｇ)を加えた。フラスコを、ホロー・ガラス・ストッパーで蓋し、そして室温で一晩攪拌した。約１８時間後のＴＬＣ分析により、少量の未反応化学物質が存在することが示された。反応混合液を熱して還流し、そして２時間後にＴＬＣで再分析した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止めた。層を分離し、そして有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。多量のトリフェニル・ホスフィン・オキシドが沈殿した。該残渣をエーテルで倍散し、そしてろ過した。ろ過ケーキをエーテルで洗浄し、そして合わせたろ液を吸引下で濃縮して、淡黄色固体を与え、該固体を、最少量のＤＣＭ中に溶解し、そしてビオテージＳｐ４・６５ｉにロードし、そして１０〜１００％へキサン〜酢酸エチルの勾配で溶出した。１２.３ｇの無色透明の油(３.６ｍｍｏｌ、等量)を得た。
エチル(２Ｚ)-３-[６-(ベンジルオキシ)ピリジン-３-イル]-２-エトキシアクリルレート
調製品ｄ-６
エチル・２-エトキシ-３-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-３-イル)プロパノエート
エチル・(２Ｚ)-３-[６-(ベンジルオキシ)ピリジン-３-イル］-２-エトキシアクリレートを含むエタノールの溶液を含むParr・シェーカーボトルに、１０％の炭素担持パラジウム(〜１.２３ｇ)を加えた。ボトルを、水素置換し、そして減圧下で３回脱気した。混合液を５０ｐｓiの水素下におき、そして室温で一晩攪拌した。〜２０時間後に、攪拌を止め、そしてボトルを吸引下で脱気した。ＴＬＣ分析により開始物質が消費されることが示された。混合液をセライトパッドを介してろ過して、パラジウムを取り除いた。ろ過ケーキを、さらに少量のエタノールで洗浄した。該溶液を吸引下で濃縮した。該溶液を、吸引下で濃縮して、還元し、そして脱ベンジル化されたピリドンを金色の油として産生した。該油を、０〜１０％のＭｅＯＨ勾配を含むＤＣＭを用いてビオテージＳｐ４、６５ｉ,８０ｍｌ／分で精製して、２.７７ｇの無色透明油(１１.６ｍｍｏｌ、３１％)を産生した。
エチル・２-エトキシ-３-(６-オキソ-１,６-ジヒドロピリジン-３-イル)プロパノエート
調製品ｄ-７
５-ベンジルオキシ‐ピリジン-２-カルバルデヒド
(５-ベンジルオキシ-ピリジン-２-イル)-メタノール(２.３６１９ｇ、１０.９７２８ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(１２０ｍＬ)とピリジン(２.６８ｍＬ、３２.９１８４ｍｍｏｌ)の溶液に、１,１,１-トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンズヨードキシオール-３(１Ｈ)-オン(６.９８１２ｇ、１６.４５９２ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温窒素雰囲気下で１６時間攪拌し、次にジエチルエーテル(１００ｍｌ)で希釈し、続いて減圧下で部分的に濃縮した。該残渣を、ジエチル・エーテル(１５０ｍｌ)中に溶解し、そして沈殿を、１：１ １０％チオ硫酸ナトリウム水溶液：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する (２×１００ｍｌ)ことにより、取り除いた。有機層を水で洗浄し(１００ｍｌ)、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、純粋な表題の化合物(１.１６９４ｇ、５０％)を淡黄色油として与えた。
５-ベンジルオキシ‐ピリジン-２-カルバルデヒド
調製品ｄ-８
３-(５-ベンジルオキシ‐ピリジン‐２-イル)-２-エトキシ‐アクリル酸エチル・エステル
５-ベンジルオキシ‐ピリジン‐２-カルバルデヒド(１.１６９４ｇ、５.４８４２ｍｍｏｌ)、(エトキシカルボニル‐メトキシ‐メチル)-トリフェニル‐ホスホニウム・クロリド(４.７０４３ｇ、１０.９６８４ｍｍｏｌ)を含むクロロホルム(３０ｍｌ)の溶液に、室温窒素雰囲気下で、テトラメチルグアニジン(２.１ｍｌ、１６.４５２６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。得られた溶液を１６時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ｍｌ)で反応を止めた。層を分離し、そして有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、(無水硫酸マグネシウムで)乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、粗製生成物を与えた。該残渣を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー(へキサン〜酢酸エチル)により精製して、純粋な表題の化合物(１.８０５１ｇ、１００％)を黄色油として産生した。
３-(５-ベンジルオキシ‐ピリジン‐２-イル)-２-エトキシ‐アクリル酸エチル・エステル
調製品ｄ-９
２-エトキシ-３-(５-ヒドロキシ‐ピリジン-２-イル)-プロピオン酸・エチル・エステル
３-(５-ベンジルオキシ-ピリジン-２-イル)-２-エトキシ-アクリル酸エチル・エステル(１.８０５１ｇ、５.５１４４ｍｍｏｌ)を含む乾燥エタノール(４０ｍｌ)の溶液に、パラジウム(０.１８０５ｇ、活性炭素に対し１０wt.％)を加えた。得られた溶液を室温にて(５０ｐｓｉ)の水素雰囲気下で攪拌した。得られた溶液を、セライトベッドを３回通してろ過し、そしてエタノール(２００ｍｌ)で洗浄した。ろ液を次に吸引下で濃縮して、純粋な表題の化合物(１.２２３１ｇ、９３％)を淡黄色油として与えた。
２-エトキシ-３-(５-ヒドロキシ‐ピリジン-２-イル)-プロピオン酸・エチル・エステル
調製品ｄ-１０
エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(４-フェノキシフェニル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパノエート
適切なブロモピリジン(０.６３６ｍｍｏｌ)を含むトルエン(１２ｍｌ)のアルゴン置換溶液に、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１１.４ｍｇ、０.０５０８ｍｍｏｌ)を加え、そしてラセミ体‐２-(ジ‐ｔ-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル(２５.４ｍｇ、０.０６３６ｍｍｏｌ)を加えた。活性化複合体を、約１０分間かけて形成させ、その時点で炭酸セシウム(４１４ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)及び適切なアルコール(０.９５６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を１１５℃に熱し、そしてこの温度で約１２〜１８時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、そしてシリカパッドを通してろ過した。フィルター・パッドを２〜３分割量の酢酸エチルで洗浄し、そして有機ろ液を合わせて、吸引下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、又は一般的な加水分解法に供した。
エチル・２-エトキシ-３-｛６-[２-(４-フェノキシフェニル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパノエート
調製品ｄ-１１〜ｄ-１８
調製品ｄ-１１〜ｄ‐１８は、調製品ｄ-１０に用いられる方法と類似の方法により製造された。
調製品ｄ-１１〜ｄ‐１８は、調製品ｄ-１０に用いられる方法と類似の方法により製造された。
調製品ｄ-１９
２-ブロモ-５-(ブロモメチル)ピリジン
三臭化リン(１００ｍｍｏｌ、２７.１ｇ、２.０当量)を、注意深く２-クロロ‐５-ヒドロキシメチル・ピリジン(５０.０ｍｍｏｌ、７.１８ｇ、１.０当量)に加えた。ピリジンは凝集し、そしてを混合液１６０℃に熱した。１５０℃超で５分間攪拌するうちに、混合液の色が、ガスの発生と供に、かなり暗くなった。混合液を同じ温度で約２.５時間攪拌し、この時点で、混合液を室温に冷却した。混合液をさらに０℃に冷却し、ここで飽和炭酸水素ナトリウムをかなり注意深く加えた(かなり発熱性が高い)。泡立ちが落ち着いてきたら、泡立ちが収まるまで氷を混合液に加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを次に、注意深く加えて、pHを８〜９にした。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を塩類溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引下で濃縮して、暗色固体を与えた。この物質を最少量のＤＣＭ中に溶解し、そして０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で、バイオテージＳＰ５６５ｉを使用して精製して、表題の化合物を淡黄色固体(５.５７ｇ、４４％)を与えた。
２-ブロモ-５-(ブロモメチル)ピリジン
調製品ｄ-２０
ジメチル[(６-ブロモピリジン-３-イル)メチル］(メトキシ)マロネートの製法
カリウムｔ-ブトキシド(４６.６ｍｍｏｌ、５.２２ｍｍｏｌ、１.３当量)を含む無水ＤＭＦ(２５０ｍｌ)の０℃に冷却されたスラリーに、メトキシ・ジメチルマロネート(４６.６ｍｍｏｌ、５.２２ｇ、１.３当量)を少しずつシリンジを介して加えた。エノレートを、約３０分かけて形成させ、この時点で２-ブロモ-５-(ブロモメチル)ピリジンを少しづつ加えた。反応混合液を、３時間かけて室温にゆっくり温めた。反応混合液を、エチル・エーテルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウムを含む分液漏斗に移した。層をシェイクし、そして分離し、そして有機層を水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。得られた黄色油を、０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を用いてビオテージＳｐ４・６５ｉで精製して、無色の油であって、標準状態で固化する油を与えた(１２.１ｇ、等量)。
調製品ｄ-２１
メチル・３-(６-ブロモピリジン‐３-イル)-２-メトキシプロパノエートの製法
ジメチル[(６-ブロモピリジン-３-イル)メチル］(メトキシ)マロネート(３.５５ｍｍｏｌ、１.１８ｇ、１.０当量)を含む無水ＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に、リチウム・ブロミド(３.２０ｍｍｏｌ、０.２７８ｇ、０.９当量)を加え、続いて水(３.５５ｍｍｏｌ、０.０６４ｇ、１.０当量)を加えた。該溶液を、１６５℃にあらかじめ熱しておいた油浴中に置いた。急速にガスの発生が開始した。泡の発生は、３０分の内に止まり、そしてこの時点での反応混合液のＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。室温に冷却し、そして水で希釈した。水層をエチル・エーテルで抽出した(４×２５ｍｌ)。有機層を合わせ、そして塩類溶液で洗浄した。無類硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、そして吸引下で濃縮して、５３６ｍｇの茶色油であって、ＴＬＣにより単一のスポットである油を与えた。さらなる精製なしに該化合物を使用した。
ジメチル[(６-ブロモピリジン-３-イル)メチル］(メトキシ)マロネートの製法
メチル・３-(６-ブロモピリジン‐３-イル)-２-メトキシプロパノエートの製法
調製品ｄ-２２
エチル・３-[６-(２-｛４-[(エチルスルホニル)オキシ］フェニル｝エトキシ)ピリジン-３-イル］-２-メトキシポロパノエート
エチル・３-[６-(２-｛４-[(エチルスルホニル)オキシ］フェニル｝エトキシ)ピリジン-３-イル］-２-メトキシポロパノエート
調製品ｄ-２３〜ｄ-３８
調製品ｄ-２３〜ｄ-３８を、調製品ｄ-２２に用いられる方法と類似の方法により製造した
調製品ｄ-２３〜ｄ-３８を、調製品ｄ-２２に用いられる方法と類似の方法により製造した
本発明の化合物を、ＰＰＡＲ‐ガンマ及びＰＰＡＲ-アルファに対する活性について試験した。活性を、以下にＫｉ(μｍ)として表にした。
本発明が特異的及び好ましい実施態様を参照して記載された一方、本発明の決まりきった実験及び実践を通して変化及び改変を行うことができるということが、当業者により認められるであろう。それゆえ、本発明は、前述の記載により限定されないことを意図するが、添付の特許請求の範囲及びその均等物により定義されることを意図する。
Claims (15)
- 以下の式(Ｉ)：
環Ｑは、(Ｃ6-Ｃ10)アリール又は(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ3、-Ｏ-ＣＦ3、-Ｏ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-Ｏ-ＳＯ2-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル-(ＣＲ11Ｒ12)t、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(ＣＲ11Ｒ12)t、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(４-１０)-員環のヘテロシクリル-(ＣＲ11Ｒ12)t、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t-(４-１０)-員環のヘテロシクリル-(ＣＲ11Ｒ12)t-Ｏ-であり；ここでＲ1の環炭素原子は場合により１〜３のＲ13基により置換され；そしてＲ1の環窒素原子は場合により１〜３の(Ｃ1-Ｃ8)アルキルにより置換され；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり；そしてここで、Ｒ2の炭素原子は場合により１〜３のＲ13基により置換され；そしてＲ2の環窒素原子は場合により１〜３の(Ｃ1-Ｃ8)アルキルにより置換され；
Ｒ3は、以下の：
Ｙは、-(Ｃ＝Ｏ)-又は-ＳＯ2-であり；
Ｙ”は、ＮＲ10又は-Ｏ-であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
各ｑ、ｒ、及びｔは、独立して０、１、２、３、４、又は５であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、又は４であり；
各ｋは、独立して１、２、又は３であり；
各ｍ及びｓは、独立して０、１、２、又は３であり；
各ｊは、０、１、又は２であり；
各Ｒ4は、-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｓ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＮＲ10-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＮＲ10-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-ＮＲ10-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(ＣＲ11Ｒ12)n-ＣＲ11＝ＣＲ12-(ＣＲ11Ｒ12)n-、又は-ＣＨ＝ＣＨ-(ＣＲ11Ｒ12)-Ｏ-(ＣＨ2)n-であり；
各Ｒ5は、結合又は-(ＣＲ11Ｒ12)m-Ｚ-(ＣＲ11Ｒ12)sであり；ここでＺは-ＣＲ11Ｒ12-、-Ｏ-、-ＮＲ10a-、又は-Ｓ(Ｏ)j-であり；
各Ｒ6は、-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＨ、-(Ｃ＝Ｏ)-ＯＭ+、-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ11、-ＳＯ2-ＮＨ-Ｒ10、-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ10、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-Ｃ≡Ｎであり、又はＲ6は、以下の：
Ｍ+は、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンであり；
各Ｒ7及びＲ8は、独立してＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルコキシ、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール-Ｏ-、-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル、又は-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル-Ｏ-であり；
或いはＲ7及びＲ8は、場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル又は(３-１０)-員環のヘテロシクリルを形成してもよく；
各Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、及びＡｒ4は、(Ｃ6-Ｃ10)アリール又は(５-１０)-員環のヘテロシクリルを表し；ここで各Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、及びＡｒ4の環炭素原子は、場合により１〜３のＲ13基により置換され；
環Ａは、同じか又は異なってもよくかつＮ(Ｒ10a)-、Ｏ、及びＳ(Ｏ)j原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６、又は７員環を表し、ここでｊは、０、１、又は２であり、但し該環が２個の隣接するＯ又はＳ(Ｏ)j原子を含むことはなく、そしてここで環Ａ部分の炭素原子は、場合により１〜３のＲ13基により置換され；
Ｒ9は、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は-(ＣＲ11Ｒ12)(４-１０)-員環のヘテロシクリルであり、ここでｔは、独立して０、１、２、３、４、又は５であり、該Ｒ9基は、-(ＣＲ11Ｒ12)qＮＲ10Ｒ11、-(ＣＲ11Ｒ12)qＮＲ10(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイル、-(ＣＲ11Ｒ12)qＯ(ＣＲ11Ｒ12)rＲ10、及び-(ＣＲ11Ｒ12)qＲ10から独立して選ばれる１〜３の基で置換され；そして上記基のヘテロシクリル、アリール、及びアルキル成分は、場合により１〜３のＲ13基で置換され；
Ｒ9a及びＲ10は、独立してＨ又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、独立してＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ヒドロキシ、又は(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシであり；
Ｒ10aは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ14、-ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、又は-Ｓ(Ｏ)j(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ；
各Ｒ13及びＲ13aは、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)k-Ｏ-(ＣＲ11Ｒ12)n-、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ14、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ15、-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ15、-ＮＲ15(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ16、-ＮＲ15(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ16、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15ＯＲ16、-ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)j(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-ＳＯ2-Ｒ14、-ＮＲ15-ＳＯ2-Ｒ16、Ｒ15-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル、-(ＣＲ11Ｒ12)q(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)q(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリル、-(ＣＲ11Ｒ12)tＯ(ＣＲ11Ｒ12)q(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-(ＣＲ11Ｒ12)tＯ(ＣＲ11Ｒ12)q(４-１０)-員環のヘテロシクリル、-(ＣＲ11Ｒ12)qＳＯ2(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、及び-(ＣＲ11Ｒ12)qＳＯ2(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれ；上記Ｒ13及びＲ13a基の複素環部分の１又は２個の環炭素原子は、場合によりオキソ(＝Ｏ)部分で置換され、そして上記Ｒ13及びＲ13a基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-ＯＲ15、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ15、-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ15、-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ15、-ＮＲ15(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ16、-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15Ｒ16、-ＮＲ15ＯＲ16、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、及び-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換され；
各Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(ＣＲ11Ｒ12)t(Ｃ6-Ｃ10)アリール、及び-(ＣＲ11Ｒ12)t(４-１０)-員環のヘテロシクリルから独立して選ばれ；該複素環基の１又は２個の環炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分で場合により置換され、そして上記Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16基のアルキル、アリール、及び複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、-ＮＲ11Ｒ12、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ヒドロキシ、及び(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ17は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、又は-Ｏ-ＣＦ3であり；
そしてここで、ハロ、ＳＯ、又はＳＯ2基に結合されていないＣＨ3(メチル)、ＣＨ2(メチレン)、又はＣＨ(メチン)基を含む上記置換基の全ては、該基上に、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、及び-Ｎ((Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2から選ばれる置換基を場合により有する]
で表される化合物、又は医薬として許容される該化合物の塩若しくは溶媒和化合物。 - Ｒ3が、以下の：
- Ｒ3が、以下の：
- Ｒ3が、以下の：
- Ｒ3が、以下の：
- 以下の式：
からなる群から選ばれる]
を有する、請求項２に記載の化合物。 - 以下の：
１-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)シクロブタンカルボン酸(実施例Ａ-４)；
２-(｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］-１,１'-ビフェニル-３-イル｝オキシ)ブタン酸(実施例Ａ-５)；
２-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)ブタン酸(実施例Ａ-６)；
１-(３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝フェノキシ)シクロブタンカルボン酸(実施例Ａ-７)；
１-[(３'-｛[２-(３-フルオロフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］メトキシ｝ビフェニル-３-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸(実施例Ａ-１１)；
１-(｛３'-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ビフェニル-３-イル｝オキシ)シクロブタンカルボン酸(実施例Ａ-１２)；
１-[(３'-｛[５-(４-メトキシフェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル］メトキシ｝ビフェニル-３-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸(実施例Ａ-１７)；
２-[(３'-｛２-[２-(３-フルオロフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ビフェニル-３-イル)オキシ］-２-メチルプロパン酸(実施例Ａ-２１)；
２-メチル-２-(｛３'-[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］ビフェニル-３-イル｝オキシ)プロパン酸(実施例Ａ-２４)；
２-エトキシ-３-｛３'-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ビフェニル-３-イル｝プロパン酸(実施例Ａ-２８)；
からなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物、及び医薬として許容される該化合物の塩。 - 以下の式：
を有する、請求項３に記載の化合物。 - 以下の：
２-メチル-２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸(実施例Ｂ-５)；
２-メチル-２-｛３-[(｛[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸(実施例Ｂ-６)；
２-メチル-２-｛４-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝プロパン酸(実施例Ｂ-７)；
２-｛３-フルオロ-４-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝‐２-メチルプロパン酸(実施例Ｂ-９)；
２-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝ブタン酸(実施例Ｂ-１３)；
２-｛３-[(｛[(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)メトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝ブタン酸(実施例Ｂ-１４)；
１-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸(実施例Ｂ-１５)；
２-メチル-２-(３-｛[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エチル］アミノ｝カルボニル)オキシ］メチル｝フェノキシ)プロパン酸(実施例Ｂ-２１)；
２-エトキシ-３-｛３-[(｛[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェニル｝プロパン酸(実施例Ｂ-２３)；
２-エトキシ-３-｛３-[(｛[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］カルボニル｝アミノ)メチル］フェニル｝プロパン酸(実施例Ｂ-２４)；
からなる群から選ばれる、請求項３に記載の化合物、及び医薬として許容される該化合物の塩。 - 以下の式：
からなる群から選ばれる]
を有する請求項４に記載の化合物。 - 以下の：
１-｛４-[３-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)プロポキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸(実施例Ｃ-１６)；
１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝シクロブタンカルボン酸(実施例Ｃ-１９)；
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-４８)；
２-(｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-２-イル｝メチル)テトラヒドロフラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-４９)；
２-(｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝メチル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-５６)；
２-[(６-｛２-[２-(３-クロロフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ピリジン-３-イル)メチル]テトラヒドロフラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-５９)；
２-[(６-｛２-[２-(３-メチルオキシフェニル)-５-メチル-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ピリジン-３-イル)メチル］テトラヒドロフラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-６２)；
２-｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピラジン-２-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-７７)；
-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ベンジル｝テトラヒドロフラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-７８)；
２-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ナフタレン-２-イルメチル｝-テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸(実施例Ｃ-９１)；
からなる群から選ばれる、請求項４に記載の化合物、及び医薬として許容される該化合物の塩。 - 以下の：
- 以下の：
２-エトキシ-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパン酸(実施例Ｄ-１)；
２-メトキシ-３-(６-｛２-[５-メチル-２-(３-メチルフェニル)-１,３-オキサゾール-４-イル］エトキシ｝ピリジン-３-イル)プロパン酸(実施例Ｄ-３)；
２-メトキシ-３-｛６-[２-(４-フェノキシフェニル)エトキシ］ピリジン-３-イル｝プロパン酸(実施例Ｄ-１３)；
２-エトキシ-３-[６-(２-｛４-[(フェニルスルホニル)オキシ］フェニル｝エトキシ)ピリジン-３-イル］プロパン酸(実施例Ｄ-１７)；
２-エトキシ-３-｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-２-イル｝-プロピオン酸(実施例Ｄ-２３)；
２-メトキシ-２-メチル-３-｛６-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-プロポキシ］-ピリジン-３-イル｝-プロピオン酸(実施例Ｄ-２７)；
２-メトキシ-２-メチル-３-｛５-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-２-イル｝-プロピオン酸(実施例Ｄ-２９)；
３-(６-｛２-[２-(４-クロロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イル］-エトキシ｝-ピリジン-３-イル)-２-メトキシ-２-メチル-プロピオン酸(実施例Ｄ-３０)；
２-メトキシ-２-メチル-３-｛６-[２-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イル)-エトキシ］-ピリジン-３-イル｝-プロピオン酸(実施例Ｄ-３５)；
２-メトキシ-３-(６-｛２-[２-(３-メトキシ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イル］-エトキシ｝-ピリジン-３-イル)-２-メチル-プロピオン酸(実施例Ｄ-４３)；
からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、及び医薬として許容される該化合物の塩。 - 哺乳動物におけるインシュリン非依存性糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、肥満症、多血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、異常インシュリン及び/又はグルコース障害、インシュリン抵抗性症候群、並びにＰＰＡＲ関連疾患の治療方法であって、治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載のα置換カルボン酸化合物を投与することを含む、前記方法。
- 少なくとも１の請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される該化合物の担体を含む組成物であって、該化合物が、場合により他の薬剤、例えばα-グルコシダーゼ阻害剤、アルドース・レダクターゼ阻害剤、ビグアナイド製剤、スタチンに基く化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラートに基く化合物、ＬＤＬ異化反応促進剤、及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤と組み合わせられる、前記組成物。
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