NL1025946C2 - Alfa-gesubstitueerde carbonzuren als PPAR-modulatoren. - Google Patents

Alfa-gesubstitueerde carbonzuren als PPAR-modulatoren. Download PDF

Info

Publication number
NL1025946C2
NL1025946C2 NL1025946A NL1025946A NL1025946C2 NL 1025946 C2 NL1025946 C2 NL 1025946C2 NL 1025946 A NL1025946 A NL 1025946A NL 1025946 A NL1025946 A NL 1025946A NL 1025946 C2 NL1025946 C2 NL 1025946C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
mhz
group
methyl
cdcl
compounds
Prior art date
Application number
NL1025946A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1025946A1 (nl
Inventor
Simon Bailey
Paul Stuart Humphries
Donald James Skalitzky
Wei-Guo Su
Luke Raymond Zehnder
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1025946A1 publication Critical patent/NL1025946A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1025946C2 publication Critical patent/NL1025946C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

@ Bureau voor de ¢) 1025946
Industriële Eigendom Nederland © C OCTROOI20 (2l) Aanvrage om octrooi: 1025946 © lnt.CI.7 _ C07D263/32, C07C59/125, © Ingediend: 14.04.2004 C07D401/04, C07D411/12, C07D249/06, C07D213/66, C07C61/04, C07D307/79, C07D413/14, C07D417/14, C07D405/06, C07D413/12 © Voorrang: © Octrooihouders): 15.04.2003 US 60/463213 Pfizer Ine. te New York, New York, Verenigde
Staten van Amerika (US).
© Ingeschreven: _ 18.10.2004 I.E. 2004/12 © Uitvinder(s):
Simon Bailey te San Diego, Califomië (US) © Dagtekening: Paul Stuart Humphries te San Diego, Califomië 01.02.2005 (US)
Donald James Skalitzky te Ann Arbor, Michigan © Uitgegeven: (US) 01.04.2005 I.E. 2005/04 Wei-Guo Su te San Diego, Califomië (US)
Luke Raymond Zehnder te San Diego, Califomië (US) © Gemachtigde:
Mr. G.L. Kooy c.s. te 2514 BB Den Haag.
© Alfa-gesubstitueerde carbonzuren als PPAR-modulatoren.
© De uitvinding heeft betrekking op alfa- gesubstitueerde carbonzuren met formule (1), * waarbij R1 en R2 de in de beschrijving gegeven R1
betekenis hebben en R3 wordt gekozen uit A, B, C I
en D zoals gedefinieerd in de beschrijving; en op ^ farmaceutische preparaten die effectieve hoeveel- /1 \ heden van die verbindingen of hun zouten bevat- f λ |
ten, en die bruikbaar zijn voor het behandelen van L/ W J R
PPAR-, specifiek PPAR-a/y-gerelateerde stoornis- , sen, zoals diabetes, dyslipidemie, obesitas en lv ontstekingsziekten.
$ σ> U)
N
O
O -—-;- _j De inhoud van dit octrooi komt overeen met de oorspronkelijk ingediende beschrijving met conclusie(s) en Z eventuele tekeningen.
,·· , 1
ALFA-GESUBSTITUEERDE CARBONZUREN ALS PPAR-MODULATOREN
Achtergrond van de uitvinding 5 Deze uitvinding heeft betrekking op alfa-gesubsti- tueerde carbonzuren die de activiteiten van de peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor (PPAR) moduleren, bij voorkeur twee of meer van de receptoren PPAR-α, PPAR-/3 of PPAR-γ, waardoor ze bruikbaar kunnen zijn bij de modulatie 10 van het bloedglucose en de verhoging in insulinegevoelig-heid in zoogdieren. Deze uitvinding heeft ook betrekking op de behandeling van PPAR-gerelateerde stoornissen, zoals diabetes, dyslipidemie, obesitas en ontstekingsziekten.
Peroxisoomproliferatoren zijn een structureel 15 diverse groep van verbindingen die, wanneer ze worden toegediend aan knaagdieren, leiden tot opvallende toenames in grootte en aantal van de lever- en nierperoxisomen, alsook tot gelijktijdige toenames in de capaciteit van de peroxisomen om vetzuren te metaboliseren via een verhoogde ; 20 expressie van de enzymen die vereist zijn voor de d-oxida-tiecyclus. Chemicaliën die behoren tot deze groep, zijn de fibraatklasse van hypolipidemische geneesmiddelen, herbiciden en ftalaat-weekmakers (Reddy en Lalwani, Crit. Rev.
Toxicol., 12: 1-58 (1983)). Proliferatie van peroxisomen 25 kan ook opgewekt door voedingsgerelateerde of fysiologische factoren zoals een dieet met hoog vetgehalte en acclimati-. satie aan de koude.
Inzicht in het mechanisme waardoor peroxisoompro-liferatoren hun pleiotrope effecten uitoefenen, werd 30 verschaft door de identificatie van een lid van de superfa-milie van nucleaire hormoonreceptoren, die door deze chemicaliën geactiveerd wordt (Isseman en Green, Nature, 347: 645-650 (1990)). Vervolgens werd aangetoond dat deze receptor, genaamd PPAR-or, geactiveerd wordt door een 35 verscheidenheid aan vetzuren met een gemiddeld lange of . lange keten en dat hij de expressie van genen coderend voor het acyl-CoA-oxidase en het hydratase-dehydrogenase van de 102594Qsi
I 2 I
I rat stimuleert (enzymen die vereist zijn voor peroxisomale I
I 0-oxidatie), alsook het cytochroom P450 4A6 van het konijn, I
I een'vetzuur-ü>-hydroxylase. I
I PPAR-<x activeert transcriptie door te binden aan I
I 5 DNA-sequentie-elementen, genaamd peroxisoomproliferatorres- I
I ponselementen (PPRE), als een heterodimeer met de retinoid- I
I X-receptor. De retinoïd-X-receptor wordt geactiveerd door I
I 9-cis-retinoinezuur (zie Kliewer et al., Nature, 358: 771- I
I 774 (1992). Gearing et al., Proc. Natl. Acad. Sci. ÜSA, 90: I
I 10 1440-1444 (1993) > Keiler et al., Pro c. Natl. Acad. Sci. I
I USA, 90: 2160-2164 (1993), Heyman et al., Cell, 68: 397-406 I
I (1992), en Levin et al., Nature, 355: 359-361 (1992)). I
I Omdat het PPAR-a-RXR-complex geactiveerd kan worden door I
I peroxisoomproliferatoren en/of 9-cis-retinoinezuur, lijken I
I 15 de retinoid- en vetzuursignaleringsroutes te convergeren I
I bij het moduleren van het lipidemetabolisme. I
I Sinds de ontdekking van PPAR-Of zijn er additionele I
I isovormen van de PPAR geïdentificeerd, bijv. PPAR-δ of I
I PPAR-y, die ruimtelijk differentieel tot expressie worden I
I 20 gebracht. Elke PPAR-receptor vertoont een verschillend I
I patroon van weefselexperssie en verschillen in activering I
I door structureel diverse verbindingen. PPAR-γ wordt bij- I
I voorbeeld het meest overvloedig tot expressie gebracht in I
I vetweefsel en in lagere hoeveelheden in cellen van skelet- > I
I 25 spieren, het hart, de lever, de darmen, de nier, het I
I vaatendotheel en de gladde spieren alsook in macrofagen. I
I PPAR-7 veroorzaakt adipocytensignalering, lipideopslag en I
I vetmetabolisme. Tot nu toe verzameld bewijs ondersteunt de I
I conclusie, dat PPAR-7 het voornaamste, zo niet enige, I
I 30 moleculaire doelwit is dat de insulinesensibiliserende I
I werking van één klasse van middelen tegen diabetes tot I
I stand brengt, de thiazolidine-2,4-dionen. I
I Er wordt nog steeds gedacht dat in een monothera- I
I peutische of combinatietherapeutische context nieuwe en I
I 35 gevestigde orale middelen tegen diabetes geen gelijkvormige I
I en zelfs beperkte effectiviteit hebben. De effectiviteit I
I van orale therapieën tegen diabetes kan beperkt zijn, deels I
I 1025946* I
3 vanwege een slechte of beperkte glykemische beheersing of een slechte volgzaamheid van patiënten als gevolg van . onaanvaardbare bijwerkingen. Deze bijwerkingen omvatten oedeem, gewichtstoename of zelfs ernstigere complicaties.
5 Hypoglykemie wordt bijvoorbeeld waargenomen in .sommige patiënten die sulfonylureumverbindingen nemen. Metformine, . een gesubstitueerd biguanide, kan diarree en maagdarmklachten veroorzaken. Tenslotte zijn oedeem, gewichtstoename en in sommige gevallen hepatotoxiciteit geassocieerd met de 10 toediening van sommige thiazolidine-2,4-dionen als middelen tegen diabetes. Een combinatie therapie waarbij twee of meer van de bovengenoemde middelen worden gebruikt, is gebruikelijk, maar leidt in het algemeen slechte tot periodiek toenemende verbeteringen in de glykemische controle.
15 Dientegevolge is er behoefte aan middelen tegen diabetes die een gecombineerde PPAR-α- en PPAR-7-activering vertonen., hetgeen zou moeten leiden tot de ontdekking van werkzame glucose- en triglyceridenverlagende geneesmiddelen ' die een groot potentieel hebben voor de behandeling van 20 type 2 diabetes en het metabool syndroom (bijv. een verstoorde glucoeetolerantie, insulineresistentie, hypotrigly-ceridemie en/of obesitas).
Samenvatting van de uitvinding 25 De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe verbin ding met de Formule (I): R1 «* .30 (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of eolvaat daarvan, waarin
Ring Q is een (C6-C10) arylgroep of een (4-10)-35 ledige heterocyqlische groep; R1 is H, een halogeenatóom, een (CX-CB) alkylgroep, een (Cx-C„)alkoxygroep, CN, CFa, -0-CFs, een -0-S02- (Cx-C8) - 1025946"
I 4 I
I alkylgroep, een -0-S02- (CRnR12)t (C6-C10) arylgroep, een I
I - (CRuR12)t- (Cs-C10) cycloalkyl- (CRuRia) t-groep, een -(CRuRia)t- I
I (C3-C10) cycloalkyl- (CRllR“)t-0-groep, een - (CRwRia)t(C6-C10)a- I
I ryl-iCR^Jt-groep, een - (CRUR12) t (C6-C10) aryl - (CRU-Cia) t-0- I
I 5 groep, een - (CR31Cia)t-(4-10)-ledige heterocyclische I
I (CRllRl2)t-groep of een - (CRnRu) t- (4-10) -ledige heterocycli- I
I sche- (CRnRia)t-0-groep; waarbij de ringkool stof atomen yam R1 I
I eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R1J-groepen; en de I
I ringstikstofatomen van R1 eventueel gesubstitueerd zijn met I
I 10 l.tot 3 (Cj-CB)alkylgroep>en; I
I Ra is H, een (Ci-C,) alkylgroep, een -(CR^R13)*- I
I (C3-C10) cyCloslkylgroep, een - (CRnR12) c- (C6-C10) arylgroep of I
I een -(CR^R13)*-(4-10)-ledige heterocyclische groep;- en I
I waarbij de koolstofatomen van Ra eventueel gesubstitueerd I
I 15 zijn met 1 tot 3 R13-groepen; en de stikstofatomen van de I
I ring van Ra eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 (C3- I
I C8)alkylgroepen; I
I R3 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: I
I I
I 20 A) H-R4--Ar1-Ar*-R*y I
I r7/\' I
8)
I 25 Rit V Rr/ I
I <5 I-R*_V—rV/R· I
I ; m I
I 30 r£j> I
«-Λ-r* ;
I 35 . Y is - (C«0) - of -SOj-; I
I Y" is NR10 of -0-; I
I p is 0, 1 of 2; I
I 1025946- I
5 elke gf r en t is onafhankelijk 0, 1, 2, 3, 4 of 5; elke n is onafhankelijk 0, 1, 2, 3 of 4; elke k is onafhankelijk 1, 2 of 3; 5 elke m en s is onafhankelijk 0, 1,2 of 3/, elke j is 0, 1 of 2; elke R* is - (CRllRia)B-, («uR»)e-S-(CR11**?),, - (CRnRia)a-NR10, - (CRUR12) „-NR10- (CRUR12) n-0-, -(CRllRia)B-0-(CRllR12)„-NR10-, - (CRnRia)n-0- (CRllRia)n-, - (CRuRia)n-0- (CRuRia)k-10 O- (CRllRia)„-, - (CR^R^-CR^CR12-(CR1^12^- of -CH*CH- (CRliRia)-0-(CHa)a-; elke R5 is een binding of - (CR^R^.-Z-(CRnR12).; waarin Z -CR^R12-, -O-, -NR10* of -S(0)j- is; elke R* is - (OO) -OH, - (C»0) -OM*, een - (C«0) - 15 (Cj-Ce) alkylgroep, een - (C«0) -O- (Cj-Ce) alkylgroep, - (C»0)- NR10R11, - (C=0) -NR10-SOJ-R11, -SOa-NH-R10, -NH-SOa-R10, - (OO) - NH-CsN, of R6 heeft de formule: s-7
> / L N—N
O ï of H
M* is een alkalimetaalkation of een aardalkalime-taalkation; .
25 elke R7 èn R8 is onafhankelijk H,. een (Cj-Ca)alkyl groep, een (Cj-Ce) alkoxygroep, een - (CRnR18)t (C3-C10)cycloal-kylgroep, een - (0311¾12) t (C6-CI0) arylgroep, een riCR^R12)^ (Ce-C10)aryl-0-groep, een - (CR^R12) 6 (4-10)-ledige heterocy-. clische groep of een -(0¾1¾12^(4-10)-ledige heterocyclyl-O-30 groep; of R7 en R8 kunnen eventueel samengenomen zijn met het koolstofatoom waaraan ze gehecht zijn, onder de vorming van een (C3-C10) cycloalkylgroep of een (3-10)-ledige heterocyclische groep; 35 elk van de groepen Ar1, Ar2, Ar3 en Ar* staat voor een (Ce-Cl0)arylgroep of een (5-10)-ledige heterocyclische groep; waarbij de koolstofatomen in de ring van -elke Ar1, 1025946- I 6 I Ar8, Ar* en.Ar4 eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R1J-groepen; I 'ring A staat voor een 3-, 4-, 5-, 6- of 7-ledige I ring, die eventueel 1 tot 4 heteroatomen bevat die hetzelf- I 5 de of verschillend kunnen zijn en die gekozen worden uit I -N(R10·) -, 0 en S(0)j# waarin j 0, 1 of 2 is, op voorwaarde .
I dat de ring geen twee naast elkaar gelegen O-atomen of I S (0) j-groepen bevat, en waarbij de koolstofatomen van rest A van de ring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R13- 10 groepen; I R9 is een (Cn-Cg) alkylgroep, een - (CRuRia)t(Ce-C10) - arylgroep of een - (CR^R12) t (4-10) -ledige heterocyclische I groep, waarin t onafhankelijk o, 1, 2, 3, 4 of 5 is, I waarbij deze R9-groepen gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 15 groepen die onafhankelijk worden gekozen uit - (CRnRia)(1- I NR10RU, een - (CR1^12)^10 (C^-C*) alkanoylgroep, - (CRUR18),- I O (CR1^12)^10 en - (CRllR12),jR10; en waarbij de heterocyclische, I aryl- en alkylresten van de voorgaande groepen eventueel I gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R13-groepen; I 20 R9* en R10 zijn onafhankelijk H of een (Cj-CgJalkyl- I groep; R11 en R12 zijn onafhankelijk H, een (Ci-Cgialkyl- I groep, een hydroxylgroep of een (C^-Cg) alkoxygroep;
I R10· wordt gekozen uit H, een ((VC,) alkylgroep, I
25 -(C-O)-R14, -SOjNR^R14 of een -StOjiCi-Ce) alkylgroep;
I elke R13 en R13* wordt onafhankelijk gekozen uit de I
groep die bestaat uit een halogeenatoom, een cyanogroep, I
I een nitrogroep, een trifluormethoxygroep, een trifluorme- I
I thylgroep, een azidogroep, een hydroxylgroep, een (Ca-Cg) - I
I 30 alkoxygroep, een (C^-Ck,) alkylgroep, een (C3-C6) alkenylgroep, I
I een (Ca-C6)alkynylgroep, -O-(CRllRla)k-0-(CR31R12)n-, -(OO)- I
I R14, - (OO) -0-R15, -0- (C«0) -R15, -NRl5(C«0)-R36, -NR«(C«0)-0- I
I R1*, - (OO) -NR15R16, -NR15Rli, -NR15OR14, -SOjNR15R3i, een - I
I S (0) j (Cj-Cj) -alkylgroep, -0-S03-R34, -NR15-S0a-R16, een R1S- I
I 35 (CRllRia)t(C6-C10)-arylgroep, een - (CRllRla)t (4-10) -ledige I
I heterocyclische groep, een - (CRuRia) q (OO) (CR13R12) t (C6-C10) a- I
I rylgroep, een -(CRllRia)q(O0). (CRnRia) t(4-10)-ledige heterocy- I
I 1025943* 7 clische groep, een -(CRlxR12)tO (CRXXR12) q{C6-C10) arylgroep, een - (CR^R^JtOCCR^R12),- (4-10) -ledige heterocyclische groep, een - (CRllRia)qS0a-(CRllRia)t(Ce-C10) arylgroep en een -(CRllRu)qSOj (CRllRia) t (4-10) -ledige heterocyclische groep; 1 5 of 2 koolstof atomen van de ring van de heterocyclische resten van de voorgaande groepen R13 en R13* zijn eventueel gesubstitueerd met een oxorest (=0) en de alkyl-, alkenyl-, alkynyl- aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande groepen R13 en Rl3e zijn eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 10 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit een. halogeenatoom, een cyanogroep, een nitrogroep, een triflu-ormethylgroep, een trifluorméthoxygroép, een azidogroep, -0R15, - (C=0) -R1S, - (C=0)-O-R15, -O- (C=0) -Rls, -NR1S (OO) -R16, - (C=0) -NR15R16, -NRlsR16, -NR1S0R16, een (C3-C6) alkylgroep, een 15 (Ca-C6)-alkenylgroep, een (Ca-C6) alkynylgroep, een * (CR^R^ytCj-Cio)-arylgroep en een - (CRllRia) t (4-10)-ledige hèterocyclische groep; elke Ru, Rls en Rie wórdt onafhankelijk gekozen uit H, een (Ci-Cg) alkylgroep, een - (CR^R12) c (C6-C10) arylgroep en 20 een - (CRllRia)t (4-10)-ledige heterocyclische groep; 1 of 2. koolstofatomen van de ring van de heterocyclische groep zijn eventueel gesubstitueerd met een oxorest (=0) en de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande groepen R14, R1S en R16 zijn eventueel gesubstitueerd met 1 25 tot 3 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit een halogeenatoom, èen cyanogroep, -NRllRia, een trifluorme- . thylgroep, een trifluorméthoxygroép, een (Cj-Cg)alkylgroep, een <C3-C() alkenylgroep, een (Ca-C6) alkynylgroep, een hy-droxygroep en een (Cj-C6)alkoxygroep; 30 R1’ is H, een (Cj-C8)alkylgroep, een -O- (Cj-C8)al kylgroep, een halogeenatoom, CN, OH, CP3 of -0-CP3; en waarbij elk van de bovengenoemde substituenten die een CH3 (methylgroep), CHa (methyleengroep) of CH (methinegroep) bevat die niet aan een halogeenatoom, een 35 SO-groep of een SOa-groep of aan een N-, O- of S-atoom gehecht is, eventueel op deze groep een substituent draagt die wordt gekozen uit een hydroxylgroep, een halogeenatoom, 1025946-
I 8 I
I een (Cj-CJalkylgroep, een (Cj - C4) a 1 koxygroep, -NHa, een I
I -NHtCj-CaJalkylgroep en een -N( (Cj-Cj)alkyl)a-groep. I
I In één uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrek- I
I king op verbindingen met de Formule I, waarin R3 is I
I 5 I
I A) i--Ar’—** r» Sf I
I Rl/** I
I In 'een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding I
I 10 betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R3 is I
I B) !—R4—Y—YV Ai3 R5 Re I
I V I
I 15 R" V12 K7'*'' I
I Binnen deze uitvoeringsvorm zijn voorkeursgroepen I
I voor -R4-Y-Y" -: - (CRllR13)a-0-(CRllRu)a-(C-O)-NR10 of I
I - (CRllRl3)n-NR10- (OO)-O-. I
I In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding I
I 20 betrekking op verbindingen met de Formule I/' waarin R3 is I
I o ·!——R4-Ai*-R». X I
δ
I In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding I
I betrekking op verbinding met de Formule I, waarin R3 is I
·· » - jQl. .
I / I
I R*'/\ R· I
I In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding I
I 35 betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin ring Q I
I wordt gekozen uit de groep die bestaat uit I
I 102594Ö- I
9 0,0.0.00, 03.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R1 is H, een halogeenatoom, een (Cj-C8)alkylgroep, een (Cj-CB) al-10 koxygröep, CF3, -0-CF3> een -0-S0a- (Cj-C8)alkylgroep, een -O-SOa-(cai^R^JtiCj-Cjoiarylgroep of een - (CRnRla) t (C6-Cl0) aryl-O-groep, waarbij de kool stof atomen van de ring van Rl eventueel gesubstituèerd zijn met 1 tot 3 R13-groepen.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding 15 betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R8 is H, een fenylgroep,
P-N
KJ chtVH . ƒ* .
20 ’ ’ P
CHS—SO;—NH-——ί F fyi • . . Λ55*' , /CFa js h.c-o-o-1 <xf" o-*· • i ' i én CHS-/~V-| N=N .
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding 30 betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin P1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: • 35 ' 1025948-
10 I
CFS O-CFj. 0-(C,-Ca)alkyl I
CFS A A A I
cx & W V . I
r8 , r8 , r3 , I
O-SCViO^B^lkyl 0-{Ce-Cio)aryl O-SO^CrCioJaryl' I
6 6 ' 'o-·.
I8 . R8 , *8 I
10 JCIV yCHj I
Qt^Xr» I
15 /°Λ_ν^\ I
ΧΧΤ chAA"Y^—R* I
20 CH,—S02—NH—^ R* I
.1
/.CH, I
Γ Q. f\ -η» /XL/~\—R» I
25 I
/cf® ·. .. · ’ I
. Vl-R3 I
en I
35 I
1025946“ I
11
In een andere uitvoeringsvorm hee£t de uitvinding . betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R4 is: -CHa-0-, -CHj-O-CHa-, -CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH2-0- of -CHa-CH2-CHj-O-. ·’ 5 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met de Formule .1, waarin . R4 is -,(CHa)a-; waarin n onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 ie..
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding . betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R5 een 10 binding is of - (CRURU)B-Z-(CRnRu),; waarin Z -O-, -NR10· of -S(O)j is; waarbij elke m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is; en waarbij j 0, 1 of 2 is.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding, betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R5 een 15 binding, -O-, -CHa-, -C(OH)H- of een -C(0-(Cx-CB)alkyl)H- groep is.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R* -(C=0)-OH is.
20 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin R6 -(CbO)-0M+ is, waarbij M* wordt gekozen uit de groep die bestaat uit Ca44, Li4, Na4 en K4.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de Uitvinding 25 betrekking op verbindingen met de Formule I, waarin elke R’ en R8 onafhankelijk H, een (Cj-Ce) alkylgroep of. een (Cj-Cj)-alkoxygroep is.
In een andere uitvoeringsvorm, heeft .de uitvinding betrekking op. verbindingen met de Formule I, waarin elke R7.
30 en R8 samen met het koolstof atoom waaraan zé gehecht zijn, een (3-7)-ledige heterocyclische groep vormt.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met een formule: 1025946- 35
1.: 12 I
I Λ. I
ήχ I
I R4—Ar1—Ai2—R5. R* I
I 5 R'/V I
I Binnen deze uitvoeringsvorm heeft de uitvinding I
I betrekking op verbindingen waarin -Ar^Ar2- wordt gekozen I
I uit de groep die bestaat uit: I
I 10 ^ ^ ^ \ n I
I
ö5:<X<>0-G.
20 I
ο-ο,οσ^ο-ατ, ;
I waarin de koolstof atomen van de ring van elke Ar1 I
I 25 en Ar* eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R1J-groe- I
I pen, die worden gekozen uit de groep die bestaat uit een I
I halogeenatoom, een (Cj-C,) alkylgroep en een (Cj-C,) alkoxyg- I
I roep. I
I , Bij .voorkeur wordt -Ar1-Ar*- gekozen uit de groep I
I 30 die bestaat uit: I
ö-Q .
I 35 0“0 I 1025946- 13
Binnen deze uitvoeringsvorm worden specifieke .verbindingen van de onderhavige uitvinding gekozen uit de groep die bestaat uit: 2-Methyl-2-({3'-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-5 4-yl)ethoxy]-1,1'-bifenyl-3-yl}oxy)propaanzuur; 2-Methyl-2-[(3'-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-1, l* -bifenyl-3-yl) oxy]propaanzuur; 2-Methyl-2-[ (3' - ({2-[1-(6-methylpyridaizine.-3-yl)piperidine-4-yl]ethoxy}-1,1'-bifenyl-3-yl)oxy]propaan-10 zuur; .
1- ({3' - [2-(5-Methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl) -ethoxy]-1,1'-bifenyl-3-yl}oxy)cyclobutaancarbonzuur; 2- ({3'-[2-(5-Methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)-ethoxy]-1,1'-bifenyl-3-yl}oxy)butaanzuur; 15 2 - (3- {6- [2- (5-Methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl).- e thoxy ] pyridine -2 -yl} f enoxy) but aanzuur; 1- (3-{6-[2-{5-Methyl-2-fenyl-l#3-oxazool-4-yl)-ethoxy] pyridine-2-yl}f enoxy) cyclobutaancarbonzuur; 2- Methyl-2-(3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool- 20 4-yl)ethoxy]pyridine-2-yl}fenoxy)propaanzuur; 2-Methyl-2-(3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool- 4-yl) ethoxy]pyrazine-2-yl}fenoxy)propaeuazuur; en en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke 25 verbinding van de onderhavige uitvinding l-({3'-[2-(5-. methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy]-1,1'-bifenyl-3-yl}oxy)cyclobutaancarbonzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke 30 verbinding van de onderhavige uitvinding 2-({3'-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy)-l,l'-bifenyl-3-yl}oxy)butaanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke 35 verbinding van de onderhavige uitvinding 2-(3-{6-[2-(5-methyl-2 - f enyl -1,3-oxazool-4-yl) ethoxy] pyridine-2-yl} f eno- 1025940-
-.-14.- I
xy)butaanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten I
daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke . I
verbinding van de onderhavige uitvinding 1-{3-{6-[2-(5- I
5 methyl-2-fenyl-l, 3-oxazool-4-yl)ethoxy]pyridine-2-yl}feno- I
xy)cyclobutaancarbonzuur of de farmaceutisch aanvaardbare I
zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 1-1(3'-{[2-(3- I
10 fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazool-4-yl]methoxy}bifenyl-3- I
yl)oxyJ cyclobutaancarbonzuur of de farmaceutisch aanvaard- I
bare zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 1-({3'- [3-(5- I
15 methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)propoxy]bifenyl-3-yl}oxy) - I
cyclobutaancarbonzuur of de. farmaceutisch aanvaardbare I
zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 1-[ (3'-{[5-(4- I
20 methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazool-3-yl] methoxy}bifenyl-3- I
yl)oxy]cyclobutaancarbonzuur of de farmaceutisch aanvaard- I
bare zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
verbindnig van de onderhavige uitvinding 2- [ (3'-{2-[2-(3- I
25 fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazool-4-yl]ethoxy}bifenyl-3- I
yl)oxy]-2-methylpropaanzuur of de farmaceutisch aanvaardba- I
re zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methyl-2-({3'- I
30 [ (5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)methoxy]bifenyl-3- I
yl}oxy)propaanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten I
daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm ie een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 2-ethoxy-3-{3'-[2- I
35 (5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy)bifenyl-3-yl}pro- , I
paanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. I
1025946* I
. 15
In een andere uitvoeringsvorm heeft' de uitvinding betrekking op verbindingen met een formule R2 5 R” V2 R7//V.
10''·· waarin Y - (C=0) - of -S02- is, Y" NR10 is en p 1 is.
Bij voorkeur is elk van de . groepen R11 én Ria onafhankelijk H.
Bij voorkeur is Ar3 een fenylgroep.
15 Binnen deze uitvoeringsvorm worden specifieke verbindingen van de onderhavige . uitvinding gekozen uit de groep die bestaat uit 1- (3-{ [ ({2-[3-(Trifluormethyl)fenyl]ethoxy)carbonyl )amino]methyl}fenyl)cyclobutaancarbonzuur; 20 2-(3-{{({2-[3-(Trifluormethyl)fenyl]ethoxy)carbo- nyl) amino] methyl} fenoxy) but aanzuur; 2- Methyl-2-(3-{[({2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-ethoxy)carbonyl)amino]methyl}fenoxy)propaanzuur; 2-Methyl-2-{3-[({[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool- 25 4-yl)ethoxy] carbonyl} amino) methyl] fenoxyjpropaanzuur; 2-Methyl-2- (3-{ [({ [4-(5-methyl-l,2f4-oxadiazool-3-yl.) benzyl ] oxy} carbonyl} amino] methyl} fenoxy) propaanzuur ; 2-{3-[<{[2-(5-Methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)-ethoxy)carbonyl}amino)methyl]fenoxy}butaahzuur; 30 l-{3-I ({ [2-(5-Methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)et- hoxy] carbonyl} amino) methyl] fenoxy) cyclobutaancarbonzuur; 1- {3-[({[3-(5-Methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yi)pro-poxy] carbonyl) amino) methyl] fenoxyjcyclobutaancarbonzuur; 2- {3-ί{{[3-(5-Methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl)pro- 35 poxy]carbonyl)amino)methyl]fenoxy)butaanzuur; 2-Methyl-2-{3-[({[3-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool- 4-ylXpropoxy]carbonyl}amino)methylΓfenoxyjpropaanzuur; 1025946* I 16
I en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methyl-2-{3- I
I 5 [({ [(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl}methoxy] carbonyl}- I
amino) methyl] fenoxyjpropaanzuur of de farmaceutisch aan- I
I vaardbare zouten daarvan. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methyl-2-{4- I
10 t ({[3-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)propoxy]carbo- I
I nyl}amino)methylJ fenoxyjpropaanzuur of de farmaceutisch I
I aanvaardbare zouten daarvan. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I verbinding van de onderhavige uitvinding 2-{3-fluor-4- I
I 15 [({[2-(5-methyl-2-fenyl-lf3-oxazool-4-yl)ethoxy]carbonyl}- I
I amino) methyl] f enoxy} - 2 -methylpropaanzuur of de farmaceu- I
I tisch aanvaardbare zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I verbinding van de onderhavige uitvinding 2-{3-t({[2-(5- I
20 Methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy]carbonyl}amino)me- I
thyl] f enoxy }but aanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare I
I zouten daarvan. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 2-{3-[({[(5- I
I 25 methyl - 2 - f enyl -1,3 -oxazool-4 -yl) methoxy]carbonyl} amino) me - I
I thyl] f enoxy }but aanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare I
I zouten daarvan. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I verbinding van de onderhavige uitvinding l-{3-[({[2-(5- I
30 Methyl-2-fényl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy]carbonyl}amino)me- I
I thyl] f enoxy} cyclóbutaancarbonzuur of de farmaceutisch I
aanvaardbare zouten daarvan. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I verbinding van.de onderhavige uitvinding 2-metyyl-2-(3- I
I 35 {[ ({[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl) ethyl] aminojcar- I
I bonyl) oxy] methyl} fenoxyjpropaanzuur of de farmaceutisch I
aanvaardbare zouten daarvan. I
I 1025946“ 17 '
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-ethoxy-3-{3-[({[3.-{5“methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)propoxy]carbo-nyljamino)methyl]fenyljpropaanzuur of de farmaceutisch 5 aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke . verbinding van de onderhavige uitvinding 2-ethoxy-3-{3-i ({[2-(5-methyl-2-fenyi-l,3-oxazool-4-yl)ethoxyJcarbonylja-mino)methyl]fenyljpropaanzuur of de farmaceutisch aanvaard- 10 bare zouten daarvan.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met een formule:' · 15 r,— 20 In een andere uitvoeringsvorm wordt ring A gekozen uit de groep die bestaat uit een cyclopropylgroep, een cyclobutylgroep, een cyclopentylgroep en een cyclohexyl-groep.
In een andere uitvoeringsvorm wordt ring A gekozen . 25 uit de groep die bestaat uit ' ' ' R10*· ' 1025946-
I 18 I
I waarin —een eventuele dubbele binding is. I
I In een andere uitvoeringsvorm wordt ring Ά gekozen I
I 5 uit de groep die bestaat uit I
^6^0,
* I
I ”
I waarin — een eventuele dubbele binding is. I
I 20 In een andere uitvoeringsvorm wordt ring A gekozen I
uit de groep die bestaat uit I
w\ w I
I 25 “ I
. waarin — een eventuele dubbele binding is. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is Ar4 een fenylgroep, I
I een naftylgroep, een pyridinylgroep, een pyrimidinyigroep I
I of een pyrazinylgroep. I
I 30 Binnen deze uitvoeringsvorm worden specifieke I
I verbindingen van de onderhavige uitvinding gekozen uit de I
I groep die bestaat uit .1
I 1-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl) et- I
I hoxy]benzyl}cyclohexaancarbonzuur; I
I 35 1-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazool-4-yl) et- I
I hoxy]benzyl}cyclopentaancarbonzuur; I
I 1025946- - I
19 1-{4-[3-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazool-4-yl) ethoxy] benzyl Jcyclopentaancarbonzuur; 4- {4- [ (5-methyl- 2-f enylrl, 3-oxazool-4-yl) met-.' : hoxy]benzyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur; 5 4-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4.-yl) et hoxy] benzyl }tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur; l-{4-[2-(4' -methoxy-1,1' -bif enyl - 4-yl) ethoxy] ben-zyl) cyclobutaancarbonzuur; l-{4-[2-(4'-fluor-1,1'-bifenyl-4-yl)ethoxy]ben-10 zyl) cyclobutaancarbonzuur; l-{4-[2-(2'-methoxy-l,l'-bifenyl-4-yl)ethoxy]ben- zyljcyclobutaancarbonzuur; l-(4-{2-[3'-{trifluormethoxy)-l,l'-bifenyl-4-yl] ethoxy) benzyl) cyclobutaancarbonzuur; 15 1-(4-{2-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)fenylj- ethoxy}benzyl)cyclobutaancarbonzuur; 1-(4-{2-[4'-(methylsulfonzyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] ethoxy} benzyl) cyclobutaancarbonzuur/ 1- (4-{2-[4-(2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl) fenyl] -20 ethoxy) benzyl) cyclobutaancarbonzuur; 1-[4-(2-{4'- [ (methylsulfonyl)amino]-1,1'-bifenyl- 4-yl}ethoxy)benzyl]cyclobutaancarbonzuur; l-{4-[3-{5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)propo-xy]benzyl)cyclobutaancarbonzuur; 25 .l-{4-[(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)methoxy]- benzyl)cyclobutaancarbonzuur; l-{3-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)-.ethoxy]benzyl}cyclobutaancarbonzuur; 1-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)-30. ethoxy]benzyl}cyclobutaancarbonzuur; l-{4-[(2,5-difenyl-i,3-oxazool-4-yr)methoxy]ben-zyl}cyclobutaancarbonzuur; 1-{4-[3-(2,5-difenyl-1,3-oxazool-4-yl)propoxy]benzyl }cyclobutaancarbonzuur; 35 l-{4-[ (2,5-difenyl-l,3-oxazool-4-yl)methoxy]fe- nyl)cyclobutaancarbonzuur; 1025946^
20 I
1-(4- [3 - (2,5-difenyl-1,3-oxazool-4-yl) propoxy]fe- I
noxy}cyclobutaancarbonzuur; I
1-(4-{2-[2-(1,1'-bifenyl-4-yl)-5-methyl-l,3- I
oxazool-4-yl]ethoxy}fenoxy)cyclobutaancarbonzuur;
5 l-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl)et- I
hoxy]fenoxy}cyclobutaancarbonzuur; I
l-{4- [3-(5-methyl-2-f enyl-1,3-oxazool-4-yl)propo- I
xy]fenoxy}cyclobutaancarbonzuur;
1"{4 -[(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl)met- I
10 hoxy]fenoxy}cyclobutaancarbonzuur; I
1-({6- [2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl) et- I
hoxy]pyridine-3-yl}methyl)cyclobutaancarbonzuur; I
1-(hydroxy-{6-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4- I
yl)ethoxy]pyridine-3-}methyl)cyclobutaancarbonzuur; I
15 1- ({6- [2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazool-4-yl)et- I
hoxy ] pyridine-3-yl} methyl) cyclopentaancarbonzuur; I
1- ({6-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)et- I
hoxy 3 pyridine-3-yl} methyl )cyclohexaancarbonzuur;
2- {{6- [2-(5-methyl-2-fenyl-1,3^oxazool-4-yl)et- I
20 hoxy] pyridine - 3 -yl} methyl) tetrahydrofuran-2-carbonzuur; I
2- {{5- [2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl)et- I
hoxy] pyridine - 2 -yl} methyl) tetrahydrof uran- 2 -carbonzuur; I
en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke
25 verbinding van de onderhavige uitvinding 1- {4- [3- (5-methyl- I
2 - f enyl -1,3 -oxazool-4 -yl) propoxy] benzyl} cyclobutaancarbon- I
zuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is . een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 1-{4- [2-(5-methyl- I
30 2-f enyl-1,3-oxazool-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclobutaancarbon- I
zuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. I
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
verbinding van de onderhavige uitvinding 2- ({6- [2-<5- I
methyl-2-fenyl-i,3-oxazool-4-yl)ethoxy]pyridine-3-yl}- I
35. methyl) tetrahydrofuran-2-carbonzuur of de farmaceutisch I
aanvaardbare zouten daarvan. I
1025948- I
21;.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van. de onderhavige uitvinding 2-({5-[2-(5-methyl - 2 - f enyl -1,3 -oxazool - 4 -y 1) ethoxy] pyridine- 2 -yl}-methyl) tetrahydrofuran-2-carbonzuur of de farmaceutisch.
5 aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke . verbinding van de onderhavige uitvinding 2-({6-[2-(5-methyl - 2 - f enyl -1,3 ^oxazool - 4-yl) et hoxy J pyr idine - 3-yl}-methyl) tetrahydro-2H-pyran-2-carbonzuur of de farmaceutisch. 10 aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke vèrbinding van de onderhavige uitvinding 2-[(6-{2-[2-(3-chloorfenyl) -5-methyl-l, 3-oxazool-4-yl] ethoxy}pyridine-3-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carbonzuur of de farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-[(6-{2-[2-?(3-methoxyfenyl) -5-methyl-l,3-oxazool-4-yl] ethoxy}pyridine-3-y1)methyl]tetrahydrofuran-2-carbonzuur of de farmaceutisch 20 aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van dé onderhavige uitvinding 2-{5-[2-(5-methyl-2 - f enyl roxazool -4 -yl) ethoxy] pyrazine-2-ylmethyl} tetrahydro-furan-2-carbonzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten 25 daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-{4-12-(5-methyl-2 - f enyl -1,3-oxazool-4-yl) ethoxy] benzyl} tetrahydrof uran-2-carbonzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
30 Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-{6-[2-(5-methyl- 2-fenyl-oxazool-4-yl)ethoxy]naftaleen-2-ylmethylJtetrahy-drof uran-2-carbonzuur of de farmacéutisch aanvaardbare zouten, daarvan.
35 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met een formule: 1025940-
I 22 ·.'.· I
I I
I /** I
s X-^·
I Binnen deze uitvoeringsvorm heeft de uitvinding I
I bij voorkeur betrekking op verbindingen met een formule: I
I 10 j? . I
I *-Ck
15 -R* I
I Binnen deze uitvoeringsvorm heeft de uitvinding I
I bij voorkeur betrekking op verbindingen met een formule; I
I 20 I
I "ΗΧ /-/' . I
I —cHay/R* I
I R"·· R#. I
25 I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is R* bij voorkeur een I
I méthylgroep, een ethylgróep of een benzylgroep. Bij voor- I
I keur is R17 Η. . I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I 30 verbinding van de onderhavige uitvinding 2-ethoxy-3-{6-[2- I
I (.5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethyl]pyridine-3-yl)pro- I
I paanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. I
I Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke I
I verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methoxy3-(6-{2- I
I 35 (3-methyl fenyl)-l,3-oxazool-4-yl]ethoxy}pyridine-3-yl)pro- I
I paanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. I
I 1025946- - I
23
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifiekè verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methoxy-3-{6-[2-(4-fenoxyfenyl)ethoxy]pyridine-3-yl}propaanzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
5 Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-ethoxy-3-[6-(2-{4-[(fenylsulfonzylJoxyJfenylJethoxyJpyridine-S-ylipropaan-zuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke 10 verbinding van de onderhavige uitvinding 2-ethoxy-3-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazool-4-yl) ethoxy]pyridine-2-yl}propi-onzuür of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methoxy-2-15 methyl-3-{6-[3-(5-methyl-2-fenyloxazool-4-yl)propoxy]pyri-dine-3-yl}propionzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm ie een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methoxy-2-2 0 methyl-3-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazool-4-yl)ethoxy]pyri-dine-2-yl}propionzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 3-(6-{2-[2-(4-25 chloorfenyl)-5-methyloxazool-4-yl]ethoxy}pyridine-3-yl) -2-methoxy-2-methylpropionzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methoxy-2-30 methyl-3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazool-4-yl)ethoxy]pyridi-ne-3-yl}propionzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze uitvoeringsvorm is een specifieke verbinding van de onderhavige uitvinding 2-methoxy-3-(6-{2-35 [2-(3-methoxyfenyl) -5-methyloxazool-4-yl]ethoxy}pyridine-3- yl)-2-methylpropionzuur of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
1025940-
24 I
De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
werkwijze voor het behandelen van niet-insulineafhankelijke I
diabetes mellitus in een zoogdier, die omvat het aan het I
zoogdier dat daar behoefte aan heeft, toedienen van een I
5 therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met I
Formule (I). In één uitvoeringsvorm heeft dit zoogdier een I
verstoorde glucosetolerantie. I
De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
werkwijze voor het behandelen van het polycystisch ovari- I
10 umsyndroom in een zoogdier, die omvat het aan het zoogdier I
dat daar behoefte aan heeft, toedienen van een therapeu- I
tisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule· I
(I). I
De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
15 werkwijze voor het behandelen van obesitas in een zoogdier, I
die omvat het aan het zoogdier dat daar behoefte aan heeft, I
toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van I
een verbinding met Formule (I). I
De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
20 werkwijze voor het verlagen van het lichaamsgewicht in een I
obees zoogdier, die omvat het aan het zoogdier dat daar I
behoefte aan heeft, toedienen van een therapeutisch effec- I
tieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I). I
De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
25 werkwijze voor het behandelen van hyperglykemie in een I
zoogdier, die omvat het aan het zoogdier dat daar behoefte I
aan heeft, toedienen van een therapeutisch effectieve I
hoeveelheid van een verbinding met Formule (I). I
De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
30 werkwijze voor het behandelen van hyperlipidemie in een I
zoogdier, die omvat het aan het zoogdier dat daar behoefte I
aan heeft, toedienen van een therapeutisch effectieve I
hoeveelheid van een verbinding met Formule (I) . I
De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
35 werkwijze voor het. behandelen van hypercholesterolemie in I
een zoogdier, die omvat het aan het zoogdier dat daar I
1025948- I
.25 . behoefte aan heeft, toedienen van een therapeutisch effec-. tieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I).
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van atherosclerose in een 5 zoogdier, die omvat het aan het zoogdier dat daar behoefte aan. heeft, toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een vèrbinding met Formule (I) .
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van hypertriglyceridemie in 10 een zoogdier, die omvat het aan het zoogdier dat daar behoefte aan heeft, toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I).
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van hyperinsulinemie in een 15 zoogdier, die omvat het aan het zoogdier dat daar behoefte aan heeft, toedienen van een therapeutisch effectieve . hoeveelheid van een verbinding met Formule (I).
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een patiënt die lijdt aan 20 een abnormaal glucosegehalte en/of bewijs voor glucose-stoomissen geassocieerd met circulerende glucocorticoiiden, groeihormoon, catecholaminen, glucagon óf parathyroldhor-moon, die omvat het aan deze patiënt toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met 25 Formule (I).
De onderhavige uitvinding verschaft ‘ ook een werkwijze voor het behandelen van het insulineresistentie-syndroom in mensen, die omvat het aan een patiënt die behandeling behoeft, toedienen van een therapeutisch 30 effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I).
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van PPAR-gerelateerde stoornissen in mensen, die omvat het aan een patiënt die behandeling behoeft, toedienen van een therapeutisch effectieve 35 hoeveelheid van een verbinding met Formule (I).
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het moduleren van de PPAR-activiteit in een 102594Qal
I 26 I
I zoogdier, die omvat het aan een zoogdier toedienen van eén I
I therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met I
I Formule (I). I
I De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
I 5 werkwijze voor het verlagen van de bloedglucose . in een I
I zoogdier, die omvat het aan een zoogdier toedienen van een I
I hoeveelheid van een verbinding met. Formule (I), die effec- I
I tief is om bloedglucoseconcentraties te verlagen. I
I De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
I 10 werkwijze voor het moduleren van de vetceldifferentiatie in I
een zoogdier, die omvat het aan een zoogdier toedienen van I
I een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding I
I met Formule (I). I
I De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
I 15 wêrkwij ze voor het moduleren van processen, die tot stand I
worden gebracht door PPAR in een zoogdier, die omvat het I
I aan een zoogdier toedienen van een therapeutisch effectieve I
hoeveelheid van een verbinding met Formule (I). I
I De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
I 20 werkwijze voor het verhogen van de insulinegevoeligheid in I
I zoogdieren, die omvat het aan een zoogdier toedienen van I
I een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding I
I met Formule (I). I
I De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
I 25 werkwijze voor het behandelen van metabole' syndromen, die I
I worden gekozen uit de groep die bestaat uit galactosemie, I
I ahomstroopziekte, f enylketonurie, hyper sar cos inemie, I
I thymine-uracilurie, sulfinurie, isovaleriaanzuur-acidemie, I
I saccharopinurie, 4-hydroxyboterzuur-acidurie, glucose-6- I
I 30 fosfaatdehydrogenasedeficiêntie en pyruvaatdehydrogenasede- I
I ficiêntie. I
I De onderhavige uitvinding verschaft ook een I
I preparaat, dat ten minste één modulator van PPAR met I
I Formule (I) en een farmaceutisch aanvaardbare drager I
I 35 daarvoor omvat. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare I
I dragers omvatten dragers, die geschikt zijn voor orale, I
I intraveneuze, subcutane, intramusculaire, intracutane en I
I 1025946“ 27 dergelijke toedieningen. Toediening in de vorm .van crèmes, lotions, tabletten, dispergeerbare poeders, korrels, stropen, elixers, steriele waterige o£ niet-waterige oplossingen, suspensies of emulsies en dergelijke wordt 5 .overwogen. .
De PPAR-agonisten van de onderhavige uitvinding . kunnen worden toegediend in combinatiè met andere middelen zoals α-glucosidaseremmers, aldosereductaseremmers, bigua-nidepreparaten, verbindingen gebaseerd op statinen, squal-10 eensyntheseremmers, verbindingen gebaseerd op fibraten, middelen die het LDL-katabolisme bevorderen en remmers van het angiotensineomzettend enzym.
In de bovenstaande beschrijving is een or-glucosi-daseremmer een geneesmiddel, dat werkt bij het remmen, van 15 een verteringsenzym zoals amylase, maltase, α-dextrinase of saccharase, waardoor de vertering van zetmeel of saccharose wordt vertraagd. . Voorbeelden van a-glucosidaseremmers omvatten acarbose, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)variolamine (gewone naam: voglibose) en miglitol.
20 In de bovenstaande beschrijving is een aldoserë- ductaseremmer een geneesmiddel, dat een snélheidsbeperkend enzym van de eerste stap van de polyolroute remt, waardoor diabetische complicaties geremd worden. Voorbeelden omvatten tolrestat, epalrestat, 2,7-difluor-spiro(9H-fluoreen-25 9,4'-imidazolidine)-2',5'-dion (gewonenaam: imirestat), 3- [ (4-broom-2-fluorfenyl)methyl] -7~chloor-3,.4-dihydro-2,4-dioxo-1 (2H) -chinozolineazijnzuur (gewonenaam: zenarestat), 6-f luor-2,3-dihydro-2,5'-dioxo-spirot4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide . (SNK-860), . zopolrestat, 30 sorbinil en 1-[(3-broom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidinedion (M-16209).
In de bovenstaande beschrijving is een biguanidi-nepreparaat een geneesmiddel met effecten op de bevordering van de anaërobe glycolyse, versterking van de werking van 35 insuline in de periferie, remming van de absorptie van glucose in de darmen, remming van de gluconeogenese in de 1025946-
I 28 I
I lever en remming van de vetzuuroxidatie . en voorbeelden I
I omvatten fenformine, metformine en buformine. I
I In de bovenstaande beschrijving is een verbinding I
I gebaseerd op statine een geneesmiddel dat hydroxymethyl- I
I 5 glutaryl-CoA- (MHG-CoA) reductase remt, waardoor de choles- I
I terolconcentratie in het bloed verlaagd wordt, en voorbeel- I
I den omvatten pravastatine en het natriumzout daarvan, I
I simvastatine, lovastatine, atorvastatine en fluvastatine. I
I Inde bovenstaande beschrijving is een squaleen- I
I 10 syntheeeremmer een geneesmiddel voor het remmen van de I
sgualeensynthese, waardoor de cholesterolconcentratie in I
I het bloéd verlaagd wordt, en voorbeelden omvatten het I
I monokaliumzout van (S) -a- [bis (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) - I
I methoxy]fosfinyl-3-fenoxybenzeen-butaansulfonaat (BMS- I
I 15 188494) . I
I In de bovenstaande beschrijving is een op fibraten I
I gebaseerde verbinding een geneesmiddel voor het remmen van I
I de synthese en afscheiding van triglyceriden in de lever en I
het activeren van lipoproteinelipase, waardoor de triglyce- I
20 rideconcentratie in het bloed verlaagd wordt. Voorbeelden I
I omvatten bezafibraat, beclobraat, binifibraat, ciprofi- I
I . braat, clinofibraat, clofibraat, clofibrinèzuur, ethofi- I
I braat, fenofibraat, gemfibrozil, nicofibraat, pirifibraat, I
I ronifibraat, simfibraat en theofibraat. I
25 In de bovenstaande beschrijving is een middel dat I
I het LDL-katabolisme bevordert, een geneesmiddel voor het I
I verhogen van de receptoren voor LDL (lagedichtheidslipopro- I
teine), waardoor de cholesterolconcentratie in het bloed I
I verlaagd wordt, en voorbeelden omvatten verbindingen die I
30 beschreven zijn in Japanse Octrooiaanvrage Kokai Hei 7* I
I 316144 of zouten daarvan, meer specifiek N- [2- [4-bis(4- I
I fluorfenyl)methyl-1-piperazinyl]ethyl]-7,7-difenyl-2,4,6- I
heptatrieenamide. I
I De hierboven beschreven op statinen gebaseerde I
. 35 verbindingen, squaleensyntheseremmers, op fibraten geba- I
seerde verbindingen en verbindingen die het LDL-katabolisme I
I bevorderen, kunnen worden vervangen door een andere chemi- I
I 1025940- 29 sche.stof die effectief is voor het verlagen van de cholesterol- of triglycerideconcentratie in bloed. Voorbeelden . van een dergelijk geneesmiddel omvatten preparaten met nicotinezuurderivatén zoals nicomol en xiiceritrol; antioxi-, 5 dantia zoals probucol; en preparaten met ionenuitwisse-lingsharsen zoals cholestyramine.
In de bovenstaande beschrijving is een remmer van het angiotensineomzettend enzym een geneesmiddel voor het remmen van het angiotensineomzettend enzym, waardoor de 10 bloeddruk verlaagd wordt en tegelijkertijd het bloedsuiker-niveau verlaagd wordt in een patiënt die lijdt aan diabetes. Voorbeelden omvatten captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltip-15 ril, perindopril, chinapril, spirapril, temocapril. en trandolapril.
Voor de bereiding van orale vloeistoffen omvatten geschikte dragers emulsies, oplossingen, suspensies, . stropen en dergelijkè, die eventueel additieven bevatten 20 zoals bevochtigende middelen, emulgerende en suspenderende middelen, zoetstoffen, smaakstoffen en geurstoffen en dergelijke.
Voor de bereiding van vloeistoffen voor parenter-ale toediening omvatten geschikte dragers steriele waterige 25 of niet-waterige oplossingen, suspensies of emulsies. Voorbeelden van niet-waterige oplosmiddelen of dragerstof-fen zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie en maisolie, gelatine en injecteerba-re organische esters zoals ethyloleaat. Dergelijke dose-30 ringsvormen kunnen ook adjuvantia omvatten zoals conserveermiddelen, bevochtigende, emulgerende en dispergerende middelen. Ze kunnen worden gesteriliseerd, bijvoorbeeld door filtratie door een bacteriênvasthoudend filter, door het inbouwen van steriliserende middelen in de preparaten, 35 door het bestralen van de preparaten of door het verwarmen van de preparaten. Ze kunnen ook worden geproduceerd in de 1025948-
I 30 I
vorm van steriel water of een ander steriel injecteerbaar I
I medium direct voor gebruik. I
I Etef jnit ies I
5 Voor de doelstellingen van de onderhavige uitvin- I
I ding, zoals hierin beschreven en geconcludeerd, worden de I
I volgende termen als volgt gedefinieerd: I
I De term "halogeen" zoals hierin gebruikt, bete» I
I kent, tenzij anders aangegeven, fluor, chloor, broom of I
I 10 jood. Halogeengroepen met voorkeur zijn fluor, chloor en I
I broom. I
I De term "alkylgroep" zoals hierin gebruikt, omvat, I
I tenzij anders aangegeven, verzadigde monovalente koolhy- I
I draatgroepen met rechte of vertakte resten. I
15 De term "alkenylgroep" zoals hierin gebruikt, I
I omvat, tenzij anders aangegeven, alkylresten met ten minste I
I één dubbele koolstof-koolstof-binding, waarbij de alkyl- I
I groep is zoals hierboven gedefinieerd, en hij omvat E- en I
I Z-isomeren van deze alkenylrest. I
I 20 De term "alkynylgroep" zoals hierin gebruikt, I
I omvat, tenzij andere aangegeven, alkylresten met tenminste I
I één driedubbele koolstof-koolstof-binding, waarbij de I
I alkylgroep is zoals hierboven gedefinieerd. I
I De term "alkoxygroep" zoals hierin gebruikt, I
I 25 omvat, tenzij andere aangegeven, O-alkylgroepen, waarin de I
I alkylgroep is zoals hierboven gedefinieerd. I
I De term "Me" betekent methylgroep, "Et" betekent I
I ethylgroep en "Ac" betekent acetylgroep. I
I De term "cycloalkylgroep” zoals hierin gebruikt, I
I .30 verwijst, tenzij anders aangegeven, naar een niet-aromati- I
I sche, verzadigde of gedeeltelijk verzadigde, monocyclische I
I of gefuseerde spiro of ongefuseerde bicyclische of tricy- I
I clische koolwaterstof, die, als hij hierin genoemd wordt, I
I in totaal 3-10 kool stof at omen bevat, bij voorkeur 5-8 I
I 35 kool stof atomen in de ringen. Voorbeelden van cycloalkyl- I
I groepen omvatten monocyclische ringen met 3 - 7, bij I
I voorkeur 3-6 kool stof atomen, zoals een cyclopropylgroep, I
I 1025840- I
31 een cyclobutylgroep, een cyclopentylgroep, een cyclóhexyl-groep, een cycloheptylgroep en dergelijke. Illustratieve voorbeelden van cycloalkylgroepen zijn afgeleid van, maar niet beperkt tot de volgende: 5 <□0. O. O.
" OD. O. O. O
CO.fc-^. , 15
De term "arylgroep" zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, een organische groep afgeleid van een aromatische koolwaterstof door verwijdering van één 20 waterstofatoom, zoals een fenylgroep of een naftylgroep.
De term "4- tot 10-ledige heterocyclische groep" zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, aromatische en niet-aromatische heterocyclische groepen met één tot vier heteroatomen, die elk worden gekozen uit 0, S . 25 én N, waarbij elke heterocyclische groep 4-10 atomen in het ringsysteem heeft en op voorwaarde dat de ring van deze groep geen twee naast elkaar gelegen 0- of S-atomen heeft.. Niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten groepen 'met slechts .4 atomen in het ringsystèem, maar aromatische 30 heterocyclische groepen móeten ten minste 5 atomen in hun ringsystemen hebben. De heterocyclische groepen omvatten benzo-gefuseerde ringsystemen. Een voorbeeld van een 4-ledige heterocyclische groep is de azetidinylgroep (afgeleid van azetidine). Een voorbeeld van een 5-ledige hetero-35 cyclische groep is de thiazolylgroep en een voorbeeld van een 10-ledige heterocyclische groep is de chinolinylgroep. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen 1025940-
I 32 I
I zijn een pyrrolidinylgroep, tetrahydrofuranylgroep, dihy- I
I drofuranylgroep, tetrahydrothienylgroep, tetrahydropyranyl- I
I groep, dihydropyranylgroep, tetrahydrothiopyranylgroep, I
I piperidinogroep, morfolinogroep, thiomorfolinogroep, I
I 5 thioxanylgroep, piperazinylgroep, azetidinylgroep,. oxeta- I
I nylgroep, thietanylgroep, homopiperidinylgroep, oxepanyl- I
I groep, thiepanylgroep, oxazepinylgroep, .diazepinylgroep, I
I thiazepinylgroep, 1,2,3,6-tetrahydropyridinylgroep, 2- I
I pyrrolinylgroep, 3-pyrrolinylgroep, indolinylgroep, 2H- I
I 10 pyranylgroep, 4H-pyranylgroep, dioxanylgroep, 1,3-dioxola- I
I nylgroep, pyrazolinylgroep, dithianylgroep, dithiolanyl- I
I groep, dihydropyranylgroep, dihydrothienylgroep, dihydrofu- I
I ranylgroep, pyrrazolidinylgroep, imidazolinylgroep, imida- I
I zolidinylgroep, 3-azabicydo[3.l.0]hexanylgroep, 3-azabicy- I
I 15 clo[4.1.0]heptanylgroep, 3H-indolylgroep en chinolizinyl- I
I groep. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen I
I zijn een pyridinylgroep, imidazolylgroep, pyrimidinylgroep, I
I pyrazolylgroep, triazolylgroep, pyrazinylgroep, tetrazolyl- I
I groep, furylgroep, thienylgroep, isoxazolylgroep, thiazo- I
I 20 lylgroep, oxazolylgroep, isothiazolylgroep, pyrrolylgroep, I
I chinolinylgroep, isochinolinylgroep, indolylgroep, benzimi- I
I dazolylgroep, benzofuranylgroep, cinnolinylgroep, indazo- I
I lylgroep, indolizinylgroep, ftalazinylgroep, pyridazinyl- I
I groep, triazinylgroep, isoindolylgroep, pteridinylgroep, I
I 25 pyrinylgroep, oxadiazolylgroép, thiadiazolylgroep, furaza- I
I nylgroep, benzofurazanylgroep, benzothiofenylgroep, benzot» I
I hiazolylgroep, benzoxazolylgroep, chinazolinylgroep, I
I chinoxalinylgroep, naftyridinylgroep en furopyridinylgroep. I
I De voorgaande groepen, die afgeleid zijn van de hierboven I
I 30 opgesomde groepen, kunnen via een C gehecht zijn of via een I
I N gehecht zijn, waar dat mogelijk is. Bijvoorbeeld, een I
I groep afgeleid van pyrrool kan een pyrrool-1 -ylgroep zijn I
I (gehecht aan N) of een pyrrool-3-ylgroep (gehecht aan C). I
I Verder kan een groep afgeleid van imida zool eem imida zool- I
I 35 1-ylgroep (gehecht aan N) of imidazool-3-ylgroep (gehecht I
I aan C) zijn. De 4- tot ίο-ledige heterocyclische groep kan I
I -eventueel gesubstitueerd zijn op elk koolstofatoom, zwavel- I
I 1025948¾ I
33 atoom of stikstofatoom in de ring met één tot twee oxogroe-pen per ring. Een voorbeeld van een heterocyclische groep waarin 2 kool stof atomen in de. ring gesubstitueerd zijn met oxoresten, is de 1,1-dioxo-thiomorfolinylgroep. Andere 5 illustratieve voorbeelden van .4- tot 10-ledige heterocyclische groepen zijn afgeleid van, maar niet beperkt tot de volgende: ^ 10 H * · ^j< · ' ^00.9.0^.
OO-OO.ob.
CO· O
2s ; H · ^Ή>· V9 * en r 30 - '
Tenzij anders aangegeven, verwijst de term "oxo-groep" naar »0.
De term "-Ar1-Ar2-" zoals hierin gebruikt, omvat, 35. tenzij anders aangegeven, twee ringen zonder beperking wat. betreft de volgorde van de hechting aan R4 en R5. Als bijvoorbeeld. -Ar^Ar2- gedefinieerd is als 1025948“ : o-o s' ;
dan kunnen de -Ar1-Ar3-groepen zijn I
en als -Ar1-Ar2 gedefinieerd is als I
CHj I
dan kunnen de -Ar1-Ar2-groepen zijn I
Of · ; * * .
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare zouten" I
20 zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, I
zouten van zure óf basische groepen die aanwezig kunnen I
zijn in de verbindingen met Formule (I) . De verbindingen I
met Formule (I). die basisch van aard zijn, zijn in staat I
een brede verscheidenheid aan zouten te vormen met diverse I
25 anorganische en organische zuren. De zuren die gebruikt I
kunnen worden voor het bereiden van farmaceutisch aanvaard- I
bare zuuraiddit ie zouten van dergelijke basische verbindingen I
met formule (I), zijn die welke niet-toxische zuuradditie- I
zouten vormen, d.w.z. zouten die farmacologisch aanvaardba- I
30 re anionen bevatten, zoals de acetaat-, benzeensulfonaat-,, I
benzoaat-, bicarbonaat-, bisuifaat-, bitartraat-, boraat-, I
bromide-, calciumedetaat-, camsylaat-, carbonaat-, chlori- I
de-, clavulanaat-, citraat-, dihydrochloride-, edetaat-, I
edisylaat-, estolaat-, esylaat-, ethylsuccinaat-, fuma- I
35 raat-, gluceptaat-, gluconaat-, glutamaat-, glycollylarsar I
nilaat-, hexylresorcinaat-, hydrabamine-, hydrobromide-, I
hydrochloride-, jodide-, isothionaat-, lactaat-, lactobio- I
1025946" _ I
35 naat-, lauraat-, malaat-, maleaat-, mandelaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, mucaat-, napsylaat-, nitraat-, oleaat-, oxalaat-, pamoaat- (embonaat-), palmitaat-, panthotenaat-, fosfaat/difosfaat-, polygalacturonaat-, salicylaat-, 5 stearaat-, subacetaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, teoclaat-, tosylaat-, triethiodode- envaleraat zouten.
In de verbindingen met formule (I) waarvoor termen . zoals (CRllCRl2)q of (CRnRia)t worden gebruikt, kunnen R11 en Rua met elke iteratie van q of t hoger dan 1 variëren.
10 Wanneer bijvoorbeeld q of t 2 is, kunnen de termen (CRllCRia) q of (CR11Ria)t gelijk zijn aan -CHaCH,- of CH (CH3C (CH,CH3) (CH2CH2CH3) -, of. elk aantal vergelijkbare resten vallend binnen het kader van de definities van R11 en R12. Verder draagt, zoals hierboven vermeld, elke substitu-15 ent die een groep CHa (methylgroep), CH, (methyleengroep) of CH (methinegroep) omvat die niet gehecht is aan een halo-geengroep, SO-groep of S0,-groep of aan een N-, 0- of S-atoom, eventueel op deze groep een substituent die gekozen wordt uit een hydroxylgroep, een C1-C4-alkoxygroep én 20 aminen.
De term "behandelen" zoals hierin gebruikt, betekent, tenzij andere aangegeven, het omkeren, verlichten of remmen van de progressie van of het voorkomen van de stoornis of conditie, waarop een dergelijke term van 25 toepassing is, of van één of meer symptomen van een dergelijke stoornis of conditie. De term "behandeling” zoals hierin gebruikt verwijst, tenzij andere aangegeven, naar de handeling van behandelen zoals "behandelen" net hierboven is gedefinieerd.
30 De term "moduleren" zoals hierin gebruikt, ver wijst naar het vermogen van een modulator voor een lid van de steroid/thyroidsuperfamilie om ofwel direct (door binding aan de receptor als een ligand) of indirect (als een voorloper van een ligand of een inducerend middel dat 35 de productie vari een ligand vanuit een voorloper bevordert) de expressie te induceren van één of meer genen, die worden gehouden onder hormoonexpressiecontrole, of om de expressie 1025946-
36 'I
van één of meer genen die onder een dergelijke controle I
gehouden worden, te onderdrukken. I
De term "obesitas" of "obees" zoals hierin ge- I
bruikt, verwijst in het algemeen naar individuen, die ten I
5 minste ongeveer 20 - 30% boven het gemiddelde gewicht voor I
zijn/haar leeftijd, geslacht en hoogte zitten. Technisch I
wordt "obees” voor mannen gedefinieerd als individuen, van . I
wie de "body mass index" groter is dan 27,8 kg/m3, en voor I
vrouwen als individuen, van wie de "body mass index" hoger I
10 is dan 27,3 kg/m3. Deskundigen in het vak zullen zeker I
weten, dat de werkwijze van de uitvinding niet beperkt is I
tot diegenen, die vallen binnen de bovenstaande criteria. I
De werkwijze van de uitvinding kan in feite ook voordelig I
in de praktijk gebracht worden bij individuen, die buiten I
15 deze traditionele criteria vallen, bijvoorbeeld bij diege- I
nen, die gevoelig zijn voor obesitas. I
De term "ontstekingsstoomissen" zoals hierin I
gebruikt verwijst naar stoornissen zoals reumatische I
arthritis, ankyloserende spondylosis, psoriatische arthri- I
20 tis, psoriasis, chondrocalcinosis, jicht, ontstoken darm- I
ziekte, colitus ulcerosa, de ziekte van Crohn, fibromyalgie I
en cachexie. I
De uitdrukking "therapeutisch effectieve hoeveel- I
heid" zoals hierin gebruikt, verwijst naar die hoeveelheid I
25 geneesmiddel of farmaceutisch middel, die de biologische of I
medische reactie van een weefsel, systeem, dier of mens zal I
opwekken die door een onderzoeker, veterinair of medische I
doctor of iemand anders gezocht wordt. I
De uitdrukking "hoeveelheid ... effectief om I
30 bloedglucoseconceritraties te verlagen" zoals hierin ge- I
bruikt, verwijst naar concentraties van een verbinding die I
. voldoende zijn om circulerende concentraties te verschaffen I
die hoog genoeg zijn om het gewenste effect tot stand te I
brengen· Een dergelijke concentratie valt in het algemeen I
35 binnen het bereik van ongeveer. 10 nM tot 2 μΜ; waarbij I
concentraties in het bereik van ongeveer 100 nm tot 500 nM I
de voorkeur hebben. Zoals eerder opgemerkt, dat de activi- I
1025946- I
37 teit van verschillende, verbindingen die vallen binnen de definitie van Formule (I) zoals hierboven uiteengezet, aanzienlijk kunnen variëren en dat individuele patiënten een brede variatie in de ernst van de symptomen kunnen 5 vertonen, is het aan de arts om een reactie van de patiënt te bepalen en de doseringen in overeenstemming daarmee te. variëren.
De uitdrukking "insulineresistentie" zoals hierin gebruikt, verwijst naar de verlaagde gevoeligheid voor de 10 werkingen van insuline in het hele lichaam of individuele weefsels, zoals skeletspierweefsel, hartspierweefsel, vetwëefsel of leverweefselInsulineresistentie komt in veel individuen met of zonder diabetes mellitus voor.
De uitdrukking "insulineresistentiesyndroom" zoals 15 hierin gebruikt, verwijst naar het cluster van verschijnselen, die insulineresistentie, hyperinsulinemie, niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus (NIDDM), arteriële hypertensie, centrale (viscerale) obesitas en dyslipidemie omvatten.
20 De uitdrukking "in combinatie met" zoals hierin gebruikt, betekent dat de alfa-gesubstitueèrde carbonzuur-verbindingen met Formulé (I) kunnen worden toegediend kort vóór, kort.na, tegelijk met of in elke combinatie van vóór, na of tegelijk met dergelijke andere middelen zoals in de 25 vorige paragrafen beschreven. De alfa-gesubstitueerde carbonzuurverbindingen met Formulé (I) en de andere middelen kunnen tegelijkertijd worden toegediend als ofwel een enkel preparaat of als twee afzonderlijke preparaten of achtereenvolgènd als twee afzonderlijke preparaten.
30 Bépaalde verbindingen met formule (I) kunnen asymmetrisché centra hebben en daardoor voorkomen in verschillende enantiomere vormen. Alle optische isomeren en stereoisomeren van de verbindingen met formule (I) en mengsels daarvan worden beschouwd als vallend binnen het 35 kader van de uitvinding. Wat betreft de verbindingen met formule (I) omvat de uitvinding het gebruik van een race-maat, één of meer enantiomere vormen, één of meer diastere- 1025946-
38 ’ I
omere vormen of mengsels daarvan. De verbindingen met I
formule (I) kunnen ook voorkomen als tautomeren. Deze I
uitvinding heeft betrekking op het gebruik van al dergelij - I
ke tautomeren en mengsels daarvan. I
5 Bepaalde functionele groepen die behoren, tot de I
verbindingen van de onderhavige uitvinding, kunnen vervan- I
gen worden door bioisostere groepen, dat wil zeggen groepen I
die vergelijkbare ruimtelijke of elektronische vereisten I
aan de oudergroep stellen, maar verschillende of verbeterde I
10 fysisch-chemische of andere eigenschappen vertonen. Ge- I
schikte voorbeelden zijn welbekend bij de deskundigen in I
het vak en ze omvatten, maar zijn niet beperkt tot resten I
zoals beschreven door Patini et al., Chem. Rev., 1996, 96, I
3147-3176 en daarin geciteerde referenties. I
15 De onderhavige uitvinding omvat ook met een I
isotoop gemerkte verbindingen, die identiek zijn aan die I
welke onder Formule (I) genoemd zijn, behalve het feit dat I
één of meer atomen vervangen zijn door een atoom met een I
atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of I
20 het massagetal dat gewoonlijk in de natuur wordt gevonden. I
Voorbeelden van isotopen die ingebouwd kunnen worden in I
verbindingen van de uitvinding, omvatten isotopen van I
waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor en I
chloor, zoals respectievelijk SH, 3H, 13C, llC, lsN, 1β0, l,0, I
25 3lP, «P, 35S, l,F èn 3*C1. Verbindingen van de onderhavige I
uitvinding, voorlopergeneesmiddelen daarvan en farmaceu- I
tisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen of deze I
voorlopergeneesmiddelen die de bovengenoemde isotopen en/of I
andere isotopen van andere atomen bevatten, vallen binnen I
30 het kader van deze uitvinding. Bepaalde met een isotoop I
gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding, I
bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en I
l4C ingebouwd zijn, zijn bruikbaar in analyses van de I
weefselverdeling van geneesmiddelen en/of substraten, I
35 Getritieerde, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. l4C, isoto- I
I pen hebben in het bijzonder de voorkeur vanwege hun gemak I
I van bereiding en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie I
I 102594Q" I
39 met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. aH, bepaalde therapeutische voordelen verschaffen, die resulteren uit een grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo half-waardetijd of verlaagde doseringsvereistsen 5 en daardoor kunnen ze in bepaalde omstandigheden de voorkeur hebben. Met een isotoop gemerkte verbindingen met Formule (I) van deze uitvinding en voorlopergeneesmiddelen daarvan kunnen in het algemeen bereid worden door het uitvoeren van de werkwij zen, die beschreven worden in de 10 Schema's en/of in de Voorbeelden en Bereidingen hieronder, door een gemakkelijk verkrijgbaar, met een isotoop gemerkt reagens te gebruiken in plaats vari een niet met een isotoop gemerkt reagens.
Deze uitvinding omvat ook farmaceutische prepara-15 ten en werkwijzen voor het behandelen van bacteriêle infecties door middel van het toedienen van voorloperge-neesmiddelen van de verbindingen met formule 1. Verbindingen met formule 1 met vrije amino-, amidó-, hydroxyl- of carbonzuurgroepen kunnen worden omgezet in voorlopergenees-20 middelen. Voorlopergeneesmiddelen omvatten verbindingen, waarin een aminozuurrest of een polypeptideketen van twee of meer (bijv. twee,.drie of vier) aminozuurresten covalent via een amide- of esterbinding gekoppeld is aan een vrije amino-, hydroxyl- of carbonzuurgroep van verbindingen met 25 formule 1. De aminozuurresten omvatten, maar zijn niet beperkt tot de 20 van nature voorkomende aminozuren, die gewoonlijk worden aangeduid met drielètterige symbolen, en ze omvatten ook 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine, 30 gamma-aminoboterzuur, citrulline, homocysteine, homoserine, omithine en methioninesulfon. Additionele typen van voorlopergeneesmiddelen worden ook omvat. Vrij carboxyl-groepen kunnen bijvoorbeeld worden gederivatiseerd als amiden of alkylesters. Vrije· hydroxylgroepen kunnen worden. 35 gederivatiseerd met behulp van groepen, waaronder, maar niet beperkt tot hemisuccinaten, fosfaatesters, dimethyl-aminoacetaten en fosforyloxymethyloxycarbonylen, zoals 1025948-
I 40 I
I uiteengezet in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, I
I 115. Carbamaat-voorlopergeneesmiddelen van hydroxyl- en I
I aminogroepen worden ook omvat, evenals carbonaat-voorloper- I
I geneesmiddelen, sulfonaatesters en sulfaatesters van I
I 5 hydroxylgroepen. Derivatisatie van hydroxylgroepen zoals I
I (acyloxy)methyl- en (acyloxy)ethylethers, waarin de acyl- I
I groep een alkylester kan zijn, eventueel gesubstitueerd met I
I groepen waaronder, maar niet beperkt tot ether-, amine- en I
I carbonzuurfunctionaliteiten, of waarin de acylgroep ëen I
I 10 aminozuurester zoals hierboven beschreven is, worden ook 1
I omvat. Voorlopergeneesmiddelen van dit type zijn beschreven I
I in J. Med. Chém., 1996, 39, 10. ‘Vrije aminen kunnen ook I
I worden gederivatiseerd als amiden, sulfonamiden of fosfona- I
I mi den. Ά1 deze voorlopergeneesmiddelresten kunnen groepen I
I 15 ingebouwd hebben, waaronder, maar niet beperkt tot ether-, I
I amine- en carbonzuurfunctionaliteiten. I
I Andere aspecten, voordelen en voorkeurskenmerken I
I van de uitvinding zullen duidelijk worden aan de hand van I
I de gedetailleerde beschrijving hieronder. I
I 20 I
I Gedetailleerde beschrijving en voorkeursuitvoerincrevoxmen I
I van de uitvinding I
I Het volgende reactieschema illustreert de berei- I
I ding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. I
I 25 Tenzij anders aangegeven, zijn R - R17, Q, Y, Ar1-Ar4 en I
I Ring. A in het reactieschema in de daaropvolgende bespreking I
I zoals hierboven gedefinieerd. I
I 1025946- 41 ·
Schema 1 R1 ·.' HO. , R1 NAt1-Lv Va iVa R7 Rb - MéT ^R^CQgR M,a R1
y*~^\ r7 PB
( Q ƒ—Rl yAi* V r2^A^/ AT ^R^COjR
Ha
R1 . I
'i^N R7 d8
( q)—r! yR
r2A-^ ^Ar’ la 1025940- I . .
42 I
Schema 2 I
Lv3 RJ.R8 I
• >Ai2'OH· Lv^COgR I
Villa IXa I
, r7 r8 I
Lv3' S^C^R I
Vila I
R7 p8 I
/Ai yR I
Met ^R5^C02R I
lila I
1025946-t I
Schema 3 43 M R COjR Xla H0X Ry*8 >V ^Sxv . Xa
. R
Lv2
Vla R2^
Ha '· 1025948-: -
I 44 I
I Schema 4 I
I I
I Vb. I
I 10 ^ I
I ^ IVb I
I 15 i
I —RSv yCOOR I
I ΛΛ i R lUb I
t
I Co) rc4 Y- YV^Af*-rV yCOOR I
I R ,,b A« Λ I
I 25 f1 I
I (7) R< Y ' —r*v J*6 I
I R Ib A" A'*' I
I 30 I
I R5 is - (CRUR1S),,-Z- (CRnR12),; waarin Z -O-, -NR10e- of -S(0)r I
I 35 is; waarbij elke m en s onafhankelijk 0^ 1, 2 of 3 is; en I
I waarbij j 0, 1 of 2 is. I
I 1025948- - I
45
Schema 5 VHb
ίο I
IUb 15 R5 is - (CRuR13)b-Z- (CRliRia)e; waarin Z -O-, -NR10*- of -S(0)r • is; waarbij elke m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is; 'en 20 waarbij j .0, 1 of 2 is.
1025948- .
46 I
Schema 6 I
r1 I
5 ' . ( Q V R4 Al4—Lv* I
Vlic I
R’ j I
10 Xv I I
( Q )-R4-Ai4—R*OH I
ve I
R1 I
f Q y-—R4·-Af4—R*u7 . I
' JVC I
i ^: !
R1 J B»e I
20 Γ Q )-R4-f/-R* COOR I
Be <A> I
r I . '
25 /T\ I
( Q )-R4-Ai4-R*jCOOH
« é I
30 I
R5 is - (CRllR12)a-Z- (CR“R12)e; waarin Z -CHa- is; waarbij elke I
35 m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is. I
1025946- I
Schema 7.
47 R1 f Q V-R4—Ar4—Lv7 R2·^^ ^ Vllc 10 R1 I | o /TV—R4—Ar4—I5^ R2'"'^' ^ Vlc
15 Lvf/COOR
/\ lllc R1 |<£>
, OH
20 COOR
R2'^^' Vlllc (a) R1 | 25
f q R4·-Ar4--r5 COOR
** Ilc VV
30 R5 is - (CR11Ria)B-2- (CRUR1S) e; waarin Z -CH2- is; waarbij elke 35 m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is.
1025943-:
. 48 I
Schema 8 I
PO-Ar4—Lv* I
XIUc I
5 i I
o
PO—Al4—C-H . I
XBc __ Lv? COOR I
I δ I
p« I
PO—Ai4—R* .COOR
Xlc (a) I
I I
' 15
PO—Al4-R8 .COOR I
20 i I
HO-Ar4-R8 COOR I
* δ I
R1 I
A ^ . I
25 Ri ( Q1 I
| >-^R4-Lv10 I
J-v R* I
( q J-_r«-Ar4-R8 COOR I
Uc I
30 I
Rs is - (CR^^.-Z-(CRllR18) ,; waarin Z -CHS- is; waarbij elke I
35 m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is.. I
1025948- - I
Schema 9 .
49 PO-Ar4-Lv® 5 Xlllc ' . .> ' J \\ PO-Ar4-
Xllc H
10 |
PO-Ar4-RsOH
XVc i \ PO-Ar4-R5Lv10 XIVc . * .
Lvf COOR
” i- <5 -
PO-Ar4-r5v/COOR
25 *C
30 . Rs is - (CR“R12)B-Z-(CRllR12)waarin Z -CH2- is; waarbij elke 35 m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is.
1025940-
50 I
Schema 10
PO—Ar4—OH I
5 XIYc I
Lvf JCOOR I
| <S > I
10 PO-Ar4—-R* COOR I
Jöe ^ I
I . I
HO-Ar4-R® OOOR
” & : I
DCe / oi I
. ' I (o)-R4—Lv2 I
R1 f via
20 R I
( QJ-R4—Ar4-R» COOR I
»c Φ I
R1 I
25 I
(q)-R4—Ar4-R*jCOOH I
Ic <A> I
30 I
R5 is r(CRllR13)tl-Z-(CRllRM).; waarin Z -O-, -NR10·- of -S(0)r I
.35 is; waarbij elke m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is; en I
waarbij j 0, 1 of 2 is. I
1025948- I
Schema 11 51 halcgadde - halogerrüte ^ 50/10 ^yCOOR '
j <*> ,,,C
halogenirie XVc R1 v ·
r^\ OOR
R2^ Ic
V
1025946-5
52 I
Schema 12 I
R1 R17 I
Co)-•f'-OH I
R*·^"^ VIM ___ VM I
j^Xöl. I
** Vd I
R17 I
R2^-^ IVd jl l
R1 /" I
.3 .COOR I
Γ Q )-R4 N^*^^CHs==^ I
HM Ό—R* I
^ R17 l
( Q y—R4^W-3^—CH2 JCOOR I
R Hd hAd—Re I
j^iy I
( q ^-^^n-^^chj^cooh I
1,2 K h'O-R* I
1025946- - I
53 • Schema 13.
>¾,, .; ; , I * ^ xm ° : I °
“Η. *(y*V
^ vnu xu
r.(^rO
tu 1025946-
I 54 I
I Verwijzend naar Schema 1 hierboven: de verbinding I
I met formule la kan worden bereid door hydrolyse van verbin- I
I dingen XXa, waarbij de groep C03R een hydrolyeeerbare I
I estergroep is zoals een methylestergroep (C03-CH3) of een I
I 5 ethylestergroep (COj-CHjCHj), met alkalimetaalhydroxiden I
I (bijv. NaOH, LiOH, KOH) in een geschikt oplosmiddel, (bijv. I
I waterige THF, waterige methanol of combinaties daarvan) bij I
I een temperatuur tussen 0 en 100 graden of door te verwarmen I
I in een microgolfsynthetisator. Verbindingen met formule Ha I
I 10 kunnen worden bereid met een koppelingsreactie van verbin- I
I ding IVa, waarin Lv1 Cl, Br, I of triflaat is, en een I
I organische metaalverbinding XXXa, waarin Met ® boorzuur of I
I
I boorester, stannaan enz. en de groep C03R is zoals hierbo- . I
I ven beschreven, tot stand gebracht met een palladium(O)- of I
I 15 een ander overgangsmetaalkatalysator. Verbinding XVa kan I
I worden verkregen door alkylering van verbinding Va, waarin I
I Lv1 zoals hierboven beschreven, met verbinding XVa, waarin I
I Lv2 Cl, Br, I of triflaat is. I
I Verwijzend naar Schema 2 hierboven: de verbinding I
I 20 met formule lila, die gebruikt is in Schema .1, kan worden I
I verkregen vanuit verbindingen Vila, waarin Lv5 Cl, Br, I of I
I triflaat is, door middel van met palladium(O) tot stand I
I gebrachte koppelingsreacties met een reagens zoals pinaco- I
I . latodiboraan. Verbindingen VXXa, waarin Lv9 is zoals hier- I
I 25 boven beschreven, kunnen worden verkregen door middel van I
I alkylering van verbindingen VXXIa, wearin Lv3 is zoals I
I hierboven beschreven, met verbinding XXa, waarin Lv4 Cl, I
I Br, I of triflaat is. I
I Verwijzend naar Schema 3 hierboven: esters XXa, I
I 30 die gebruikt zijn in Schema I, waarin de groep C03R is I
I zoals hierboven beschreven, kunnen ook worden bereid door I
I middel van alkylering van verbinding Xa, waarin de groep I
I COjR is zoals hierboven beschreven, met verbinding Vla, I
I waarin Lv* is zoals hierboven beschreven in de beschrijving I
I 35 van Schema 1. Verbindingen Xa kunnen worden verkregen I
I vanuit verbinding XXa, waarin de groep C03R is zoals hier- I
I boven beschreven, door verbinding XXa te laten reageren met I
I 1025948- I
55 een middel voor het verwijderen van beschermende. groepen, zoals met waterstofgas over een metaalkatalysator (bijv. palladium op koolstof) in een geschikt oplosmiddel (bijv. THF, methanol, ethanol) bij een temperatuur tussen 0 graden 5 Celsius en 100 graden Celsius.
Verbindingen Xla zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden gemaakt door deskundigen in het vak.
Verwijzend naar Schema 4 hierboven: verbindingen met formule Xb,. waarin Rs is - (CRuRia)B-Z- (CRnR13)waarin Z 10 -O-, -NR10*- of -SiOJj- is; waarbij elke m en s onafhankelijk .0, 1, 2 of 3 is; en waarbij j 0, 1 of 2 is; kunnen worden bereid door hydrólyse van verbindingen Ilb, waarin R5 is zoals beschreven voor de verbindingen met formule Xb en de groep COaR is zoals hierboven beschreven, met een 15 alkalimetaalhydroxide (bijv. NaOH, LiOH, KOH) in een geschikt oplosmiddel (bijv. waterige THF, waterige methanol of combinaties daarvan) bij een temperatuur tussen 0 graden . Celsius en 100 graden Celsius. Verbindingen met formule Ilb, waarin Rs is zoals beschreven voor de verbindingen met 20 formule Xb, kunnen worden bereid door reactie van verbindingen. XXXb, waarin R5 is zoals beschreven voor de verbindingen met formule Ilb en de groep COaR is zoals hierboven beschreven, met een geactiveerd acylerend middel zoals VXb in een geschikt oplosmiddel (bijv. THF, acetonitril, 25 diöxaan, tolueen) bij een temperatuur tussen 0 graden Celsius en 100 graden Celsius. Verbindingen XVb kunnen worden verkregen vanuit verbinding Vb door verbinding Vb te laten reageren met verbinding VXb, waarin Lv6 een afsplitsende groep is. Geschikte verbindingen VXb omvatten N,N' -30 carbonyldiimidazool.
Verbindingen Vb en VXb zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden gemaakt door deskundigen in het vak.
Verwijzend naar Schema 5 hierboven: verbindingen met formule XXXb, die gebruikt zijn in Schema .4, waarin R5 35 is zoals beschreven in de beschrijving voor Schema 4 en de groep COaR is zoals hierboven beschreven, kunnen wordén bereid door verbinding Vllb, waarin R5 is zoals beschreven 1025946-
I 56 I
I in de vorige paragraaf, te laten reageren met een geschikte I
I elektrofiel met de formule Lv*-C(R7Re)-COOR, waarin Lv* een I
I afsplitsende groep is zoals een halogeenatoom, in de I
I aanwezigheid van een base (bijv. cesiumcarbonaat, kalium- I
I 5 carbonaat) in een geschikt oplosmiddel (bijv. THF, DMF, I
I acetonitril of DMSO) bij een temperatuur tussen 0 graden I
I Celsius en 100 graden Celsius. Geschikte elektrofielen met I
I de formule Lv*-C (R7R*) -COOR omvatten methyl- 2 -broom-2 - me - I
I thylpropanoaat. Verbindingen Vllb zijn commercieel ver- I
I 10 krijgbaar of kunnen worden gemaakt door deskundigen in het I
I vak. I
I Verbindingen met formule Ib, XXb, XXXb en VXXb, I
I waarin Rs is - (CRllRia).-Z-(CRnRia).; waarin Z -CH2- is en I
I waarbij elke m en s is zoals hierboven beschreven, kunnen I
I 15 worden bereid met werkwijzen die bekend zijn bij de deskun- I
I digen in het vak. I
I Verwijzend naar Schema 6: verbindingen met formule I
I Ic, waarin R5 is - (CR^R^J.-Z- (CRllRia),; waarin Z -CHa- is, I
I kunnen worden bereid door hydrolyse van verbindingen XXc, I
I 20 waarin de groep C03R is zoals hierboven beschreven, met I
I alkalimetaalhydroxiden (bijv. NaOH, LiÓH, KOH) in een I
I geschikt oplosmiddel (bijv. waterige THF, waterige methanol I
I of combinaties daarvan) bij een temperatuur tussen 0 graden I
I Celsius en 100 graden Celsius of door verwarmen in een I
I 25 microgolfsynthetisator. Verbindingen XXc kunnen worden I
I bereid door alkylering van verbinding XIIc, waarin Lv5 een I
I afsplitsende groep is, met verbinding XVc (wanneer Lv7 een I
I jodide-:, bromide- of chloridegroep of een andere afsplit-. I
I sende groep is). Diverse werkwijzen kunnen worden gebruikt I
I 30 om deze reactie tot stand te brengen, zoals verwijdering I
I . van de beschermende groep van verbinding XXXc (Lv5 « H) met I
I een base, bijv. natrium-bis(trimethylsilyl)amide. Verbin- I
I dingen XVc kunnen worden bereid vanuit verbindingen Vc door I
I reactie met een halogenerend middel of een halogenatiesys- I
I 35 teem, bjiv. met oxalylchloride en dimethylformamide of met I
I behulp van een ander halogenide (bijv. reactie van verbin- I
I ding XVc, Lv7 * Cl, met natriumjodide) . Verbindingen Vc I
I 1025940-5 I
57 kunnen worden bereid vanuit verbindingen VIc door verbindingen Vlllc te latén reageren met een reducerend middel zoals natriumboorhydride. Verbindingen VXc kunnen worden verkregen vanuit verbindingen VXXc (Lv* = Br of een ander 5 halogeenatoom) door middel van metaal-halogeen-uitwisseling (bijv. met butyllithium),. gevolgd door een reactie met dimethylformamide.
Als alternatief verwijzend naar Schema 7 hierboven: verbindingen met formule ilc, waarin R* is - (CRllR12)a-10 Z-(CRllRia)e; waarin Z -CHa- is, kunnen worden bereid door de reductieve deoxygenatie van verbinding VXXXc met behulp van een silaan en een zuurbron, in het algemeen triethylsilaan en trifluorazijnzuur. Verbindingen VXXXc kunnen worden verkregen door de additie van verbinding XXXc aan verbin-15 ding VXc. Diverse werkwijzen kunnen worden gebruikt om deze reactie te bewerkstelligen, zoals deprotonering van XXXc (Lv5 ** H) met een base) bijv. lithiumdiisopropylamide, of met een Reformatsky-type activering van IIIc (Lv5 = Br) met een metaal of metaalzout (bijv. chroom(II)chloride). 20 Verbindingen VXc kunnen worden verkrègen vanuit verbinding VXXc (Lv5 = Br of een ander halogeenatoom) door middel van metaal-halogeen-uitwisseling (bijv. met butyllithium), gevolgd door èen reactie met dimethylformamide.
Als alternatief verwijzend naar Schema 8 hierbo-25 . ven: verbinding IIc, waarin R5 is - (CRUR12)B-Z-(CRuRxa)e; waarin Z -CH3- is, kunnen worden bereid door reactie van verbindingen XXc met geschikte koppèlingspartnérs met formule Vla. Deze reacties kunnen worden bewerkstelligd met behulp van elektrofielen Vla (bijv. LVa halogeniden, 30 sulfonaatesters) in de' aanwezigheid van een base (bijv. cesiumcarbonaat) of met alcoholen (Lv3 » OH) onder Mitsuno-bu-type omstandigheden (bijv. met trifenylfosfine en diethylazodicarboxylaat). Verbindingen XXc kunnen worden bereid door verwijdering . van de beschermende groep van 35 beschermde verbindingen Xc. Geschikte beschermende groepen kunnen allylgroep, benzylgroepen enz. omvatten. Verwijdering van de beschermende groep van Xc (P allylgroep) kan 102594e»
58 I
tot stand worden gebracht door blootstelling aan een I
oplosbaar overgangsmetaal (bijv. tetrakis(trifenylfosfi- I
ne)palladium(0)) in de aanwezigheid Van een base zoals I
bijv. morfoline. I
5 De tussenverbindingen Xc-XXlXc kunnen . worden I
bereid met de in Schema 6 beschreven werkwijzen. I
Als alternatief verwijzend naar Schema 9 hierbo- I
ven: verbinding Xc kan worden bereid door verbinding XXVc I
(bijv. Lv10 * halogeniden, sulfonaatesters) te laten reage- I
10 ren met verbinding XIXc, waarin Lv8 is zoals hierboven I
beschreven. Verbinding XXVc kan worden bereid door verbin- I
ding XVc te laten reageren met (C«0)Cla in een aprotisch I
oplosmiddel zoals dimethylformamide. Verbinding XVc kan I
worden bereid door verbinding XXXc te laten reageren met I
15 een reducerend middel zoals natriumboorhydride. Verbindin- I
gen XIIIc kan worden bereid met de. in Schema 6 beschreven I
werkwijze. I
Als alternatief verwijzend naar Schema 10 hierbo- I
ven: de verbinding met formule Ic, waarin R5 is -(CRuRia)w- I
20 Z-(CRliRia),; waarin Z -0-, -NR10· of -S(O).,- is; waarbij elke I
m en s onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 is; en waarbij j 0, 1 of I
2 is; kunnen worden bereid door hydrolyse van verbindingen I
IIc met alkalimetaalhydroxiden (bijv. NaOH, LiOH, KOH) in I
een geschikt oplosmiddel (bijv. waterige THF, waterige I
25 methanol of combinaties daarvan) bij een temperatuur tussen I
0 graden Celsius en 100 graden Celsius of door verwarmen in I
een microgolfsynthetisator. Verbindingen met formule IIc I
kunnen worden verkregen door reactie van verbindingen XXc I
met geschikte koppelingspartners. Deze reacties kunnen I
30 worden bewerkstelligd met behulp van elektrofielen (bijv. I
VXa; Lv3 » halogeniden, sulfonaatesters) in de aanwezigheid I
van een base (bijv. cesiumcarbonaat, kaïiumcarbonaat of I
kalium-t-butoxide) of met alcoholen (VXa; Lv3 « OH) onder I
Mitsunobu-type omstandigheden (bijv. trifenylfosfine en I
35 diethylazodicarboxylaat) . Verbindingen IXc kunnen worden I
bereid door verwijdering van de beschermende groep van I
verbindingen XXc, waarin P een beschermende groep is. I
1025946- I
59
Geschikte beschermende groepen P kunnen allylgroepen, benzylgroepen enz. omvatten. Verwijdering van de beschermende groep van XIc (P = allylgroep) kan tot stand worden gebracht door blootstelling aan een oplosbaar overgangsme-5 taal (bijv. tetrakis (trifenylfosfine)palladium(0)). in de aanwezigheid van een base, bijv. morfoline,. of door reduc- . tie (Xlc; P = benzylgroep) met waterstofgas over een metaalkatalysator (bijv. palladium op koolstof) in een geschikt oplosmiddel (bijv. THF, methanol, ethanol) bij een 10 temperatuur tussen 0 graden Celsius en 100 graden Celsius. Verbindingen Xlc kunnen worden verkregen door alkylering van verbindingen XIVc met verbinding XXXc (Lv5 '«'Cl, Br,’ I, triflaat, zoals hierboven beschreven).
Verwijzend naar Schema 11 hierboven: in bepaalde 15 gevallen levert alkylering van een enolaatanion van verbinding XXXc met een benzylhalogenide met formule XVIc verbindingen XVc op. Verbindingen XVc kunnen worden omgezet in verbindingen Ic door middel van bijv. een met palladium tot stand gebrachte koppelingsreactie in een oplosmiddel, zoals 20 bekend bij de deskundigen in het vak (bijv. March, Advanced Organic Chemistry, vierde uitgave).
Verwijzend naar Schema 12 hierboven: verbindingen met formule Xd kunnen worden bereid door hydrolyse van verbindingen lid met alkalimetaalhydroxiden (bijv. NaOH, 25 LiOH, KOH) in een geschikt oplosmiddel (bijv. waterige THF, waterige methanol of combinaties daarvan) bij een tempera-tuur tussen 0 graden Celsius én 100 graden Celsius. Verbindingen met formule Hd kunnen worden bereid door reactie van verbindingen Illd met een geschikt hydrogenatiemiddel 30 zoal8 waterstofgas over een metaalkatalysator (bijv. palladium op koolstof) in een geschikt oplosmiddel (bijv. THF, methanol, ethanol) bij een temperatuur tussen 0 graden Celsius en 100 graden Celsius. Verbindingen met formule XlXd kunnen worden bereid door reactie van verbindingen XVd 35 met eèn geschikt trifenylfosfinereagens met de formule: (C6H5)3P4-CH(0R9) (COOR) Cl‘ in een Wittig-reactie. Geschikte trifenylfosfinereagentia omvatten l,2-diethoxy-2-oxoethyl- 1025948-
60 I
(trifenyl) fosfoniumchloride.. Verbindingen met £ormule ivd I
kunnen worden bereid door reactie van verbindingen Vd zoals I
beschreven in Schema 9. Verbindingen met formule Vd kunnen I
worden bereid door reactie van verbindingen Vld en VXld I
5 zoals beschreven in Schema 9. - I
Als alternatief kunnen verbindingen met formule I
lid worden bereid met de werkwijze van Schema 13. Verwij- I
zend naar Schema 13: alkylering van het enolaatanion van ' I
methyl-2-methoxypropanoaat met benzylhalogenide IXd levert I
10 verbindingen VlIId op. Verbindingen vind kunnen worden I
opgewerkt tot verbinding lid door middel van bijv. een met I
palladium tot stand gebrachte koppelingsreactie. Verbindin- I
gen IXd kunnen ook worden bereid vanuit verbindingen Xd. I
Verbindingen Xd kunnen worden bereid vanuit verbindingen I
15 ZXXd door middel van een opeenvolging van reacties zoals I
(i) een met palladium tot stand gebrachte koppelingsreactie I
om verbindingen ZXd te vormen, (ii) reductie van de ester I
tot de alcohol, en (iii) halogenidevorming om verbindingen I
IXd te vormen. I
20 Elk van de bovengenoemde verbindingen met formule I
X en elk van de verbindingen in de schema's 1-13 hierboven I
kan worden omgezet in een andere analoge verbinding met I
standaard chemische manipulaties. Deze chemische manipula- I
ties zijn bekend bij de deskundigen in het vak en omvatten:. I
25 a) verwijdering van een beschermende groep met werkwijzen I
zoals uiteengezet door T.W. Greene en P.G.M. Nuts, "Protec- I
tive Groups in Organic Synthesis", tweede uitgave, John I
Wiley and Sons, New York, 1991; b) verdringing van een I
afsplitsende groep (halogenide, mesylaat, tosylaat enz.) I
30 door een primair of secundair amine, thiol of alcohol om I
respectievelijk een secundair of tertiair amine, thioether I
of ether te vormen; c) behandeling van fenyl- (of gesubsti- I
tueerde fenyl-) carbamaten met primaire of secundaire I
aminen óm de overeenkomstige ureumverbindingen te vormen, I
35 zoals beschreven door Thavonekham, B. et al., Synthesis I
(1997), 10, pg. 1189; d) reductie van propargyl- of homo- I
propargylalcoholen of met N-BOC beschermde primaire aminen I
1025946- I
61 . tot de overeenkomstige E-allyl- of E-hömoallylderivaten door behandeling met natrium-bis (2-methoxyethoxy) alüminium-hydride (Red-AI) zoals beschreven dioor Denmark, S.E.; Jones, T.K.J., Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597, of van 5 Benthem, R.A.T.M.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N., Synlett. . (1994), 368-370; e) reductie van alkynen tot de overeenkomstige Z-alkeenderivaten door behandeling met waterstofgas en een Pd-katalysator zoals beschreven door Tomassy, B. et al., Synth. Commun. (1998), 28, pg. 1201; f) behandeling 10 van primaire en secundaire aminen met een isocyanaat, zuur chloride (of een ander geactiveerd carbonzuurderivaat), alkyl/arylchloorformiaat of sulfonylchlöride onder de vorming van de overeenkomstige ureumr, amide-, carbamaat-of sulfonamideverbindingen; g) reductieve aminering van een 15 primair of secundair amine met behulp van RxCH(0); en h) behandeling van alcoholen met een isocyanaat, ziiurchloridé (of een ander geactiveerd carbonzuurderivaat), alkyl/aryl-chloorformiaat of sulfonylchlöride onder de vorming van dé overeenkomstige carbamaat-, ester-, carbonaat- óf sulfon-20 zuuresterverbinding.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische koolstofatomen hebben. Diastereomere mengsels kunnen worden gescheiden in hun individuele diastereomeren op basis van het fysiech-chemische verschil-25 len met werkwijzen, die bekend zijn bij de deskundigen in het vak, bijv. door middel van chromatografie of fractione-le kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door de enantiomere mengsels om te zetten in een diastereo-meer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve 30 verbinding (bijv. een alcohol), de diastereomeren te scheiden en de individuele diastereomeren om te zetten (bijv. door te hydrolyseren) in de overeenkomstige zuivere, enantiomeren; of door middel van een chromatografische scheiding met.behulp van. een chirale stationaire of mobiele 35. fase. Al dergelijke isomeren, inclusief diastereomere mengsels en zuivere enantiomeren, worden beschouwd.als deel van de uitvinding.
1025946-
I 62 I
I De verbindingen met formule (I) die basisch van . I
I aard zijn, zijn in staat een brede verscheidenheid aan I
I verschillende zouten te vormen met diverse anorganische en I
I organische zuren. Hoewel dergelijke zouten farmaceutisch I
I 5 aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, is het I
I in de praktijk vaak gewenst om eerst de verbinding met I
I formule (I) uit het reactiemengsel te isoleren als een . I
I farmaceutisch onaanvaardbaar zout en daarna dit laatste I
I éénvoudig terug om te zetten in de vrije baseverbinding I
I 10 door behandeling met een basisch reagens en vervolgens deze I
I laatste vrije base om te zetten in een farmaceutisch I
I aanvaardbaar zuuradditiezout. De zuuradditiezouten van de I
I basische verbindingen van deze uitvinding zijn gemakkelijk I
I te bereiden door de basische verbinding te behandelen met I
I 15 een in grote mate equivalente hoeveelheid van het gekozen I
I anorganisch of organisch zuur in een waterig oplosmiddelme- I
I dium of in een.geschikt organisch oplosmiddel zoals metha- I
I nol of ethanol. Na voorzichtige verdamping van het oplos- I
I middel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. I
I 20 Het gewenste zuurzout kan ook uit een oplossing van de I
I vrije base in een organisch oplosmiddel worden neergeslagen I
I door het aan de oplossing toevoegen van een geschikt I
I anorganisch of organisch zuur. I
I Die verbindingen met formule (I) die zuur van aard I
I 25 zijn, zijn in staat basezouten te vormen met diverse I
I farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden van I
I dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkali- I
metaalzouten en in het bijzonder de natrium- en kaliumzou- I
I ten. Deze zouten worden alle bereid met gebruikelijke I
I 30 technieken. De chemische basen die gebruikt worden als I
I reagentia om de farmaceutisch aanvaardbare basezouten van I
I deze uitvinding te bereiden, zijn die welke niet-toxische I
I basezouten vormen met de zure verbindingen met formule (I). I
I Dergelijke niet-toxische. basezouten omvatten die welke I
I 35 afgeleid zijn van farmacologisch aanvaardbare kationen I
I zoals natrium, kalium, calcium, magnesium enz. Deze kunnen I
I gemakkelijk worden bereid door de overeenkomstige zure I
I 1025946- I
63 verbindingen te behandelen met een waterige oplossing, die de gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen bevat, en daarna de resulterende oplossing droog te dampen onder verlaagde druk. Als alternatief kunnen ze ook worden bereid 5 door lagere alkanolische oplossingen van de zure verbindingen en het gewenste alkalimetaalalkoxide te mengen en daarna de resulterende oplossing droog te dampen op dezelfde manier als hierboven. In beide gévallen worden bij voorkeur stoichiometrische hoeveelheden van de reagentia 10 gebruikt om compleetheid van de reactie en maximale opbrengsten van het gewenste eindproduct te garanderen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn modulatoren van PPAR, bij voorkeur PPAR-γ en -or. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen door PPAR-γ tot 15 stand gebrachte processen moduleren, wat betrekking heeft op biologische, fysiologische, endocrinologische en andere lichaamsprocessen die worden geregeld door receptoren of receptorcombinaties, die reactief zijn op de hierin beschreven PPAR-agonieten (bijv. diabetes, hyperlipidemie, . 20 obesitase, verstoorde glucosetolerantie, hypertensie, vette lever, diabetische complicaties (bijv. retinopathie, nefropathie, neurose, staar en kransslagaderziekten en dergelijke), arteriosclerose, zwangerschapsdiabetes, polycystisch ovariumsyndroom, cardiovasculaire ziekten 25 (bijv. ischemische hartziekte en dergelijkè), celletsel (bijv. hersenletsel geïnduceerd door beroertes en dergelijke) geïnduceerd door atherosclerose of ischemische hartziekte, jicht, ontstekingsziekten (bijv. arthrosteitis, pijn, pyrexie, reumatische arthritis, ontstekingsenteritis, 30 acne, zonnebrand, psoriase, eczeem, allergieën, astma, maagdarmzweren, cachexie, autoimmuunziekten, pancreatitis en dergelijke), kanker, osteoporose en staar. Modulatie van dergelijke processen kan in vitro of in vivo tot stand worden gebracht. In vivo modulatie kan worden uitgevoerd in 35 een brede reeks van patiënten, zoals bijvoorbeeld mensen, knaagdieren, schapen, varkens, koeien en dergelijke.
1025946-
I 64 I
I De verbindingen van de onderhavige uitvinding ‘ I
I kunnen ook bruikbaar zijn bij de behandeling van andere I
I metabole syndromen geassocieerd met een verstoord glucose- I
I gebruik en insulineresistentie, waaronder belangrijke I
I 5 complicaties van N1DDM in het late stadium, zoals diabeti- I
I sche angiopathie, atherosclerose, diabetische nefropathie, I
I diabetische neuropathie en diabetische oogcomplicaties I
I zoals retinopathie, staarvorming en glaucoom, en vele I
I andere condities geassocieerd met NIDDM, waaronder dyslipi- I
I 10 demie, door glucocorticoiden geïnduceerde insulineresisten- I
I tie, dyslipidemie, polycystisch ovariumsyndroom, obesitas, I
I hyperglykemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, I
I hypertriglyceridemie, hyper insulinemie en hypertensie. I
I Korte definities van deze condities zijn te vinden in elk I
I 15 medisch woordenboek, bijvoorbeeld Stedman's Medical Dictio- I
I narv (Xde uitgave). I
I De in vitro activiteit van de verbindingen met I
I formule (I) kan worden bepaald met de volgende werkwijze. I
I 20 Scintillatie-proximitv-bepalinq (SPA) I
I In de SPA-bepaling wordt met 3H gemerkt darglita- I
I zon (voor PPAR-γ) of GW2331 (voor PPAR-α) gëbonden aan het I
PPAR-eiwit, dat ingevangen werd op SPA-polylysine-bolle- I
I .tjes, en dit produceert een signaal van radioactieve counts I
I 25 dat kan worden gedetecteerd met TopCounts (Packard). De aan I
I PPAR gebonden, met 3H gemerkte ligand kan worden verdrongen I
I door een ongemerkte verbinding. De Ki van de verbinding kan I
I daarna worden bepaald aan de hand van de ontvang van de I
I verdringing bij diverse concentraties van de verbinding. I
I 30 Reagentia: I
I SPA-polylysine-bolletjes, die kunnen worden I
I betrokken van Amersham Bioscience. I
I Met 3H gemerkt Darglitazon voor PPAR-γ. I
I Met 3H gemerkt GW2331 voor PPAR-o. I
I 35 PPAR-eiwitten. I
I Buffer - PBS, 10% glycerol, 14 mM beta-mercaptoet- I
I hanol. I
I 1025946- . 65
De verbindingen van de onderhavige uitvinding die getest werden, hebben alle Ki's in ten minste één van de bovenstaande SPA-bepalingen tussen 0,3 nM en 30 μΜ. Bepaalde voorkeursgroepen van verbindingen bezitten een differen-5 tiêle selectiviteit voor de diverse PPAR's. Eén groep van voórkeursverbindingen bezit een selectieve activiteit ten opzichte van PPAR-α boven PPAR-γ. Een andere voorkeursgroep van verbindingen bezit een selectieve activiteit ten opzichte van PPAR-γ boven PPAR-α. Een andere voorkeursgroep 10 van verbindingen bezit een selectieve activiteit ten opzichte van PPAR-α en PPAR-γ boven PPAR-δ. Een andere voorkeursgroep van verbindingen bezit een 'selectieve activiteit ten opzichte van PPAR-δ boven zowel PPAR-α als PPAR-γ.
15 De alfa-gesubstitueerde carbonzuurverbindingen met
Formule (I) kunnen worden verschaft in geschikte topische, orale en parenterale farmaceutische preparaten vóór gebruik bij de behandeling van door PPAR gereguleerde ziekten. De . verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen oraal 20 worden toegediend als tabletten of capsules, als olieachtige of waterige suspensies, zuigtabletten, sachets, poeders, korrels, emulsies, stropen of elixers. De preparaten voor oraal gebruik kunnen één of meer smaakstoffen, zoetstoffen, kleurstoffen en conserveermiddelen omvatten om farmaceu-25 tisch aantrekkelijke en smaakvolle preparaten te produceren. Tabletten kunnen farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevatten als hulp bij de productie van dergelijke tabletten. Zoals gebruikelijk is in het vakgebied, kunnen deze tabletten worden bekleed met een farmaceutisch aan-30 vaardbare darmbestendige deklaag, zoals glycerylmonostea-raat of glyceryldistearaat, om desintegratie en absorptie in het maagdarmkanaal te vertragen om een langdurige werking over een langere periode te verschaffen.
Formuleringen voor oraal gebruik kunnen in de vorm 35 van harde gelatinecapsules, waarin het actieve bestanddeel gemengd is met een. inert vast verdunningsmiddel, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat of kaoline. Ze fl 025 9 4§- I 66 I kunnen ook in de vorm van zachte gelatinecapsules zijn, I waarin het actieve bestanddeel gemengd is met water o£ een I oliemedium, zoals pindaolie, vloeibare paraffine of olijf-
I ' -olie. I
I 5 Waterige suspensies bevatten normalerwijze.actieve bestanddelen gemengd met hulpstoffen, die geschikt zijn I voor de productie van een waterige suspensie. Dergelijke I hulpstoffen kunnen zijn een suspenderend middel zoals natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypro- I 10 pylcellulose, natriumalginaat, polyvinylpyrrolidon, tra- I gantgom en acaciagom; een dispergerend of bevochtigend I middel dat een natuurlijk voorkomend fosfatide kan zijn I zoals lecithine, een condensatieproduct van ethyleenoxide I en een langketenig vetzuur, bijvoorbeeld polyoxyethyleen- I 15 stearaat, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een I langketenige alifatische alcohol zoals heptadecaethylee- I noxycetanol, een condensatieproduct van ethyleenoxide en I een gedeeltelijke ester afgeleid van een vetzuur en hexitol
I zoals polyoxyethyleensorbitolmonooleaat of een vetzuurhexi- I
20 tolanhydride zoals polyoxyethyleensorbitanmonooleaat. I
De farmaceutisch preparaten kunnen in de vorm van I
I een steriele injecteerbare waterige of olieachtige suspen- I
I sie zijn. Deze suspensie kan worden geformuleerd volgens I
I bekende werkwijzen met behulp van die geschikte disperge- I
25 rende of bevochtigende en suspenderende middelen, die I
I hierboven genoemd zijn. Het steriele injecteerbare prepa- I
I raat kan ook worden geformuleerd als een suspensie in een I
I niet-toxisch, parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel of I
I oplosmiddel, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-butaan- I
I 30 diol. Tot de aanvaardbare dragers en oplosmiddelen die I
I gebruikt kunnen worden, behoren water, Ringers' oplossing I
I en isotone natriumchlorideoplossing. Voor dit doel kan elke I
I zuivere gefixeerde olie gebruikt worden, waaronder synthe- I
I tische mono- of diglyceriden. Daarnaast kunnen vetzuren I
I 35 zoals oliezuur gebruikt worden bij de bereiding van injec- I
I teerbare preparaten. I
I 1025948- 67
De alfa-gesubstitueerde carbonzuurverbindingen met Formule (I) kunnen ook worden toegediend in de vorm van zetpillen voor rectale toediening, van het geneesmiddel. Deze preparaten kunnen worden bereid door het geneesmiddel 5 te mengen met een geschikte niet-irriterende hulpstof, die vast is bij ongeveer kamertemperatuur, maar vloeibaar bij de rectale temperatuur en daardoor zal smelten in het rectum onder vrijkomen van het geneesmiddel. Dergelijke materialen omvatten cacaoboter en andere glyceriden.
10 Voor topisch gebruik worden preparaten, bijvoor beeld crèmes, zalven, gelachtige oplossingen of suspensies die de verbindingen van de onderhavige Uitvindingen bevatten, gebruikt.
De alfa-gesubstitueerde carbonzuurverbindingen met 15 Formule (I) kunnen ook worden toegediend in de vorm van liposoombevattende afgiftesystemen, zoals kleine eenlaags vesikels, grote eenlaags vesikels en meerlaags vesikels. Liposomen kunnen.worden gevormd vanuit een verscheidenheid aan fosfolipiden, zoals cholesterol, stearylamine of 20 fosfatidylcholinen.
Doseringsniveaus van de verbindingen van de onderhavige uitvinding liggen in de orde van grootte van ongeveer 0,5 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Een doseringshoeveelheid met voorkeur ligt 25 tussen ongeveer 30: mg/kg lichaamsgewicht en ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Het zal duidelijk zijn, dat het specifieke dosieniveau voor een bepaalde patiënt zal afhangen van een aantal factoren, waaronder de activiteit van · de betreffende verbinding die toegediend wordt, de 30 leeftijd, het lichaamsgewicht, de algemene gezondheid, het geslacht, de voeding, het tijdstip van toediening, dé . toedieningsroute, de üitscheidingssnelheid, de combinatie van geneesmiddelen en de ernst van de betreffende ziekte waarvoor men de therapie ondergaat. Om de therapeutische 35 activiteit van de onderhavige uitvinding, te verhogen, kunnen ze tegelijk met andere oraal actieve verbindingen «1025946-
68 I
tegen diabetes worden toegediend, zoals sulfonylureumver- I
bindingen, bijvoorbeeld tolbutamide en dergelijke. I
Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceu- I
tische preparaten met een specifieke hoeveelheid van een I
5 actieve verbindingen zijn bekend of zullen voor deskundigen I
in dit vak duidelijk worden. Voor voorbeelden zie Remina- I
ton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, I
Easter, PA, 15de uitgave (1975). I
De hieronder verschafte voorbeelden en bereidingen I
10 illustreren verder de verbindingen van de onderhavige I
uitvinding en werkwijzen om dergelijke verbindingen te I
bereiden. Het moet duidelijk zijn, dat het kader van de I
onderhavige uitvinding op geen enkele manier beperkt wordt I
door het. kader van de volgende voorbeelden en bereidingen. I
15 In de volgende voorbeelden komen moleculen met een enkel I
chiraal centrum voor als racemisch mengsel, tenzij anders I
aangegeven. Die moleculen met twee of meer chirale centra I
komen voor als een racemisch mengsel van diastereomeren, I
tenzij anders aangegeven. Afzonderlijke enantiomeren/dia- I
20 stereomeren kunnen worden verkregen met werkwijzen, die I
bekend zijn bij de deskundigen in het vak. I
Wanneer in de bereidingen en voorbeelden hieronder . I
wordt verwezen naar HPLC-chromatografie, zijn de gebruikte I
algemene omstandigheden, tenzij anders aangegeven, als I
25 volgt. De- gebruikte kolom is een ZORBAXw RXC18 kolom I
(geproduceerd door Hewlett Packard) met een lengte van 150 I
mm en een binnendiameter van 4,6 mm. De monsters laat men I
lopen op een Hewlett Packard 1100 systeem. Er wordt een I
werkwijze met een oplosmiddelgradiênt gebruikt, waarbij men I
30 100 procent ammoniumacetaat / azijnzuurbuffer (0,2 M) tot I
100 procent acetonitril laat lopen over 10 minuten. Het I
systeem gaat dan over op een wascyclus met 100 procent I
acetonitril gedurende 1,5 minuten en daarna 100 procent I
bufferoplossing gedurende 3 minuten. De stroomsnelheid over I
35 deze periode is constant 3 ml/minuut. I
In de volgende voorbeelden en bereidingen betekent I
"Et" een ethylgroep, "AC" betekent een acetylgroep, "Me" ' I
1025940- I
69 betekent een methylgroep, "ETOAC" of "EtOAc0 betekent ethylacetaat, "THFM betekent tetrahydrófuran en "Bun betekent een butylgroep.
5 Omstandigheden van chirale superkritische vloeistofchroma-tografie (SFC)
Afzonderlijke enantiomeren van bepaalde racemiéchè verbindingen werden verkregen met SFC met behulp van eén Chiralpak AD-H kolom onder 140 bar en 2,5 ml /minuut, een 10 Chiralpak AS-H kolom onder 140 bar en 2,5 ml /minuut, een Chiralpak OJ-H kolom onder 140 bar en 2,5 ml/minuut.
In de volgende paragrafen werden verbindingen met . de algemene formule hieronder bereid met werkwijzen analoog aan die welke beschreven werden in Heterocycles, 2001, 15 55(4), 689-703.
20
Voorbeeld A-l 2-Methvl-2-((3* -Γ2-(5-methvl-2-fenvl-1.3-oxazool-4-vl)-ethoxvl -1.1'-vl)oxv)prooaanzuur
Aan een oplossing van methyl - 2 -methyl-2- ({3' - [2- (5 -methyl 30 2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy] -1,1' -bifenyl-3-yl}oxy)pro-panoaat (0,89 g, 1,76 mmol) in methanol (20 ml) werd water (2,6 ml) en kaliumcarbonaat (0,73 g, 2,0 equiv.) toegevoegd . Het mengsel werd daarna verwarmd onder refluxen gedurende 5 uur en men liet het afkoelen tót omgevingstem-35 peratuur. De oplossing werd in water gegoten, aangezuurd tot pH 2 met IN zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml) . De gecombineerde organische fasen werden 1025948a
I 70 I
I gewassen met verzadigd waterig natriumchloride, gedroogd I
I (watervrij natriumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd I
I tot het geheel droog was, onder de vorming van de titelver- I
I binding als een witte kristallijne vaste stof (0,6 g, 70%). I
I 5 Elementanalyse: Berekend voor Ca6H27N05; C 73,51, H ,5,95, N I
I 3,06. Gevonden: C 73,26, H 6,06, N 3,06. I
I LRMS: 458 (M+H)\ I
I 'H-NMR (CDClj, 400 MHz) : 7,97 (2H, dd, J - 3,0, 6,6 Hz), I
I 7,43 (2H, d, J « 2,8 Hz), .7,41 (1H, s) , 7,31 (2H, t, J « I
I 10 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J « 8,6 Hz), 7,17 (1H, d, J » 7,6 I
I Hz), 7,12 (1H, bs), 6,93 (1H, dd, J - 1,4, 8,2 Hz), 6,87 I
I (1H,' dd, J - 2,0, 8,1 Hz), 4,29 (2H, t, J * 7,7 Hz), 3', 07 I
I (2H, t, J « 7,7 Hz), 2,40 (3H, s), 1,63 (6H, s). I
I 15 Voorbeeld A-2 I
I 2-Methvl-2- ί (3' - f Γ4- (trifluormethvl)benzvl1oxv)-1.1* - I
I bifenvl-3-vl)oxvlprooaanzuur I
I χχ^ο,^χχ^οΜβ—^ j
I Door de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze te volgen, I
I waarbij werd uitgegaan van methyl-2-methyl-2- I (3'.-{ [4- I
I {trif luormethyl)benzyl)oxy}-1,1' -bifenyl-3-yl)oxy]propano- I
I 25 aat, werd de titelverbinding geproduceerd. I
I LRMS: 431 (M+H)\ I
I Voorbeeld A-3 I
I 2-Methyl-2-Γ(3'-(2-Γ1-(6-methvlpvridazine-3-vl)piperidine- I
I 30 4- vl 1ethoxv)-l.l'-bifenvl-3-vl)oxvlprooaanzuur I
I V ^ I
I 35 Door de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze te volgen, I
I waarbij werd uitgegaan van methyl-2-methyl-2-[ (3'-{2-[1-(6- I
I methylpyridazine-3-yl)piperidine-4-yl)ethoxy}-l,l' -bifenyl- I
I 10259407 . .71 3 -yl) oxy] propanoaat, werd de titelvèrbinding gèproduceerd . als een lichtgele kristallijne vaste stof.
LRMS: 477 (M+H)*.
*H-NMR (400 MHz, CDClj) ; 7,27 (2H, q, J - 8,1 Hz), 7,20 -5 7,18 (2H, m), 7,12 <1H, bd, J - 7,8 Hz), 7,08 - 7,.06 (2H, m), 6,94 - 6,93 (1H, m), 6,91 - 6,90 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 4,25 (2H, bd, J - 13,1 Hz) , .4,04 (2H, t, .
6,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 13,4 Hz), 2,48 (3H, s), 1*80 - 1,70 (5H, m), 1,65 (6H, s) , 1,33 - 1,27 (2H, m) .
10
Voorbeeld A-4 1-((3^(2-(5 -Methvl - 2 - f envl -.1,3 -oxazool*4 -vl) ethoxvl ri.l'-bifenvl-3-vl)oxv)cvclobutaancarbonzuur
. 15 -* o-CC^OXX°V
Aan een oplossing van ethylrl-({3'-[2-(5-methyl-2-fenyl- 1,3-oxazool-4-yl) ethoxy] -1,1' -bifenyl-3-yl}oxy) cyclobutaan-20 carboxylaat (0,138 g, 0,278 inmol) in tetrahydrofuran (3 ml) en methanol (1 ml) wérd 2M waterig lithiumhydroxide (0,28. ml) toegevoegd. Het resulterende mengeel werd 16 uur j geroerd bij omgevingstemperatuur. Er werd water (5 ml) en diethylether (10 ml) aan toegevoegd en de resulterende 25 - oplossing werd 10 minuten geroerd. De etherlaag werd verwijderd en de waterlaag werd aangezuurd tot pH 2 met IN zoutzuur bij 0°C en 20 minuten geroerd. Het witte neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met ijskoud water. Na drogen bij 40eC onder hoog vacuüm werd de titel-30 verbinding verkregen als een witte kristallijne vaste stof (0,091 g, 70%).
Elementanalyse: Berekend voor Ca9H27N05.0,15LiCl: C 73,18, H 5,72, N 2,94. Gevonden: C 73,08, H 5,67, N 2,93.
LRMS: 471 (M+H)*.
35 . lH-NMR (CDClj, 400 MHz): 8,03 - 8,00 (2H, m), .7,43 (3H, t, J = 3,3 Hz), 7,30 (2H,: t, J = 7,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 6,8 Hz), T,08 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,91 - 6,85 (3H, m) , 4,27 “ 4025946-
72 I
(2H, t, J * 7,8 Hz), 3/06 (3H, t, J - B,1 Hz), 2,83 - 2,76 I
(2H, m), 2,53 - 2,46 (2H, m), 2,40 (3H, s) , 2,06 - 1,97 I
(2H, m) . I
5 Voorbeelden A-5 tot A-2B I
Dé voorbeelden A-5 tot A-28 werden bereid met behulp van I
werkwijzen analoog aan die welke beschreven zijn voor I
Voorbeeld A-4. '
H I I
~ (CDCIj, 400 MHz) 7.95 (2H, dd, ‘ * ! I
J* 2.8,6.7 Hz), 7.38-7.35 (3H, · . * τι), 7.20-7.22 (2H, m), 7.13-7.10 ber. war
'>.· [3H, m), 7.07 (1H. t, J “ 2.3 Hz), ™ 0»Η»ΝΟ,.0.41Η2 I
A-5 o _ JlI LL· ΜΙ-βΛβ (1H, m). 6.81 (1H. dd, m “ O C 72.34, Η I
« YV^oVH j« ^8,8.3 Hï), 4.5? (1Hl t J« 458 (M+H)* 6.03, N 3.01. I
W O'S* ^ 6 B.2 Hz), 4.23 (2ΗΛ J=7.7Hz), r-8«r.C 72.33. Η I
3.05-2.92 (ZH,m), 2.34 (3H. e), 6.01. N 2,95. I
2.03-1.96 (2H,m), 1.08 (3H,t,J
• _____-_- '__= 7.5 Hz),____*_ . I
(DMSO-de, 400 MHz) 7.91 (2H, :
dd, J* 1.8,7.6 Hz), 7.73 (1H, t, · . · I
J*7.8 Hz),7.52-7.44(6H,m), ber-voor I
^ 7.25 (1H,t,J= 8.0 Hz), 6.83 τβ . CarhsUMjOe^ I
A-6 <1H.dd.J-2.0.e.1Hz).e.72 «er ï* HsOC64.82,Η I
ATT (1H,d,J« 8.1 Hz), 4.61 (2ΗΛ 459 (M+H)4 6.17, N 5.60. I
W o-^M, ^ ° J*6.7 Hz),4.11 (1H.W*6.3 8»r. C 64.83, Η I
Hz), 2.98 (2H, t, J* 6.7 Hz), 5.89.N5.52. I
2.32 (3H, 6), 1.84-1.69 (2H,m), I
____ 0.95 (3ΗΛ J» 7.3 Hz).____|
(CDCI», 400 MHz) 8.02-8.00 I
. . XIO ^ (2H.m), 7.65-7.64 (1H,m), 7.61 , I
(1H, m), 7.45-7.42 (3H. m), >«.«»; I
** 7.40-7.30 (3H, m), 7.05 (1H, TD ^ΗχΝ,Οβ.Ο.ΟΘΙ I
/l.7. ddd.J-1.0,2.5,7.8Hz),6.65 voor IK CIC70.89,Η |
(1H,d,J= 8.1 Hz), 4.74-4.69 471 (M+H)4 5.52, N 5.90. I
(2H, m), 3.10-3.07 (2H, m), '8ev.:C 70.94, Η I
2.83-2.76 (2H,m), 2.47-2.38 5.65, N 5.93.
(2H,m), 2.40 (3H, 8),2.09-1.95 .
—............ffH.ni)·_____ I
(CDCI,, 400 MHz) 8.11 (1H,dd, I
Λ 1.5,2.5 Hz), 8.00-7.97 (2H, I
0-CT^U^“l m), 7.62 (1H, t, J=7.6 Hz), I
** 7.46-7.41 (4H,m). 7.35 (1H,d, T1> . I
*8 7.3 Hz). 7.31(1^1,^7.8^18 I
Hz), 7.00 (1H, ddd, 1.0,2.8, 459 (M+H) I
8.1 Hz), 6.65 (1H, d, J«8.3 I
Hz), 4.74-4.68 (2H,m), 3.16- I
3.12 (2H,m), 2.41 (3H, 8),1.63 I
__;_ (6H, 5).___ I
(CDCfe, 400 MHz) 8.63 (1H,bs), her voor I
fW-s 8.13 (1H. bs), 8.06 (1H, dd, I
1.3,2.5HZ),7.99-7.96(2H,m), voorll? ^OCtt73H I
A-9 W * 7.52 (1H.d.J= 7.8 Hz). 7.46- ?ί“' 3'Κ I
7.42 (3H, m). 7.35 (1H, t, J B «WW N ®T*· ' I
7.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J » 2,3, j |^C6®'®9VH I
I -__ 8.1 Hz). 4.72-4.68 (2H,m). I I ο·*8.ΝΒ.06. |
1025948- I
73 “Ί : l3.16-3.12 (2Η, m), 2.43 (3Η. S), ! "I : 1 1.63 (6Η, s).
: Ή NMR (400 MHz, CDCIa) i ^ 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.24-2.31 . λ (m, 3 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 Η), , puc *10- AV 2.75 (ld, 2 H), 2.86(1, 2 H), 4.04 A1° (t2H).6.58(dd.1H).6.76- 6.86 (m, 3 H), 7.04 (d, 1 Η), · 7.16 - 722 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 • _____(m. 3 H).7.90 (dd·2 H).________ Ή NMR (400 MHz. CDCIa):” . * 1.83-2.05(m.2H), 2.51(8, 3H), ... . 2.50*2.2.58(m, 2H). 2.75- IJ \J l 2.83(m, 2H), 5.02(s, 2H), 6.52 1 (m,1H), 6.96-7.56(m,9H), _____7,73-7.86(m. 2Hl._____· Ή NMR (400 MHz, CDCIa): 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.13 - 223 /v _ Λ Ι (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.45 - 1H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 -7.34 (m, 4 H) 7.37-7.45 (m. 4 ________:__H)7.98(dd.2 Hl.____________ Ή NMR (400 MHz, CDCIa>: . · 1.61 (s,6H),2.35(8, 3H),2.78 ,RMg .
· 2.89 (m, 4 H), 4.23 - 4.31 (m, 2. ji._ A'13 H), 6.77 (d, 2 H), 7.15 (d, 4 H), ^ 7.36 - 7.45 (m, 4 H), 7.97 (dd, 2 __.__H).__ ’H NMR (400 MHZ, COCia}: . 1.99-2.11 (m, 2 H), 2.51 (dq, 2 ^ .
CV H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 5.25(8, LRMS
A-14 v 2 Η). 6.65 - 6.72 (m. 2 Η), 6.04-(/wSr): 443.0 , 6.99 (m, 2 Η), 7.15 - 7.22 (m, 2 (Μ+Η)*.
Η), 7.35 (t, 2 Η), 7.42-7.51 (m, __________2 Η). 7.80 (dd. 4 Η)___ Ή NMR (400 MHz, CDCIa): 1.98 - 2.08 (m, 2 Η), 2.45-2,55 ι^ι Λ (m, 2 Η), 2.74 - 2.83 (m, 2 Η), LRMS . Α-15 5.18 (8,2 Η), 6.91 - 6.98 (m, 1 (mfr):423
U1 * Η) 7.13 - 7.21 (m, 2 Η) 7.26 - (M+H)V
7.37 (m, 5 Η), 7.56 - 7.63 (m, 2 __Η). 7.69 (d. 2 Hl.__;___ Ή NMR (400 MHz, CDCIa): 1.96 - 2.07 (m. 2 H), 2.48-
r-ί λα 2.51(m, 2H), 2.73 - 2.82 (m, 2 LRMS
A-16 H), 4.31-4.40 (m, 4 H), 6.63 (m/z): 423 .
V * (dd, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 5 Η), (M+H)*.
7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.25 * 7.36
I I _ l (nr>,.4H) I J___J
102594Q- •74
~ I ’H NMR (400 MHz, CDCIa): I
1.96 - 2.07 (m, 2 H), 2.44 - 2.55 I
_ r» Λ (m, 2 H), 2.74 - 2.82 (m, 2 H), LRMS I
A-17 3.89(s. 1 H).5.25-5.31 (s,2 [m/z):473.5 I
^ 1 H), 6.63-6.65 (m,lH), 7.00- (M+H)*. I
7.10 (m, 4 H), 7.17 (t, 2 H), 723 I
________ - 7.31 (W. 4 Hl. 8.12 (d, 2 Η). . I
‘ " ’H NMR (400 MHz, CDCIa): I
2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.44-2.54 I
J ΛΟ (m.5H)2.75 - 2.86(m,2H) LRMS I
A-18 5.26 (s. 2 H) 6.95 - 7.05 (m. 1 (m/i): 456.5 I
KJ 8 H)7.16-7.23 (m.2 H)725- (M+H)* I
7.36 (m, 6 H) 7.46 (t,2H) 8.02 I
__fd, 2 H).__;___·_ I
’H NMR (400 MHz. CDCIa): I
1.96 - 2.07 (m, 2 H). 2.44 - 2.54 I
J ΛΛ (m, 5 H), 2.74 - 2.82 (m, 2 H), LRMS I
A-19 ^JL/vWvk,^ 5.25 (s, 2 H). 6,96 - 7.04 (m.1 (/^):456.1 I
KJ ^ * H), 7.16 (d, 2 H), 7.22 - 728 (m, (M+H)*. I
2 H), 7.32 (td, 4 H), 7.42-7.49 I
__(m. 2 Hl. 7.99 - 8.05 (m. 2 H)___I
~ ‘H NMR (400 MHz, CDCIa): I
1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.52(8, 3 I
— H). 2.64-2.65 (m, 2 H), 2.74- g I
A20 2.62 (m, 2 H), 4.89 (S,2H), I
A‘20 B.68-6.70(m,1H), 6.83^.85 (m.;n^J|.T?·2 I
β 2H), 7.24 - 7.30 (m, 3 H) 7.41 - I
7.47 (m, 3 H), 7.58-7.62(m, 2H), I
__ 7.66-7.68(m. 2H).______ I
’H NMR (400 MHz, CDCIa) ’ I
1.56 - 1.65 (m, 6 H), 2.43 (s, 3. I
ry^PY O H), 3.09 (L 2 H), 4.33 (L 2 H), LRMS . I
A-21 J-nrWvWyS. 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 7.11-7.19 (m/ï): 476 I
* ^ (m, 2 Η), 720 - 7.26 (m, 4 H), (M+H)*. I
7.32 (L 2 H), 7.41 (td, 1 H), 7.70 I
(ddd.1 H17.81 (d.1 Hl.__;__;_ I
’H NMR (400 MHz, CDCIa) I
* 1.64 (s, 6 H), 2.41 (s.3 H), 3.06 . RMR I
A-22 O-ÖLjriL^^JL (L 2 H). 4.31 (t. 2 H). 6.88 (dd, 3 I
A22 H), 7.04-7.13 (m, 1 H), 7.14 - 'S?* I
^ 723 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 3 ' I
_________H).7.52 (dd,2H).__;__I
" ’H NMR (400 MHz, CDCIa): I
1.71 (s, 6 H), 2.10-222 (m, 2 I
' j ^ ' H), 2.35 (s, 3 H), 2.67 - 2.77 (m, ,RM<5 I
« I
• H) 720 - 7.32 (m, 4 H) 7.37- n' I
7.44 (m, 2 H) 7.92 - 8.02 (τη, I
______3H)._____ I
’H NMR (400 MHZ, CDCIa): I
✓ ' 1.76 (8,6 H), 2.49 (s, 3 H), I
A-24 5.16(8,2H), 7.07-7.19 (m, 2 I
T H), 723 (t, 1 H), 7.32 (td, 4 H), I
^ 7.36 - 7.47 (m, 4 H), 7.98 (dd, 2 I
__ I _ - h)_L _J I
1025948- I
75 ,--------- Γ Ή NMR (400 MHz, CDCÜ : : 1.58 (s, 6 H), 3.35 (t, 2 Η). 3.B9
' ^ o (s,3H),4.40(t,2H).6.B0(d,1 LRMS
. H). 6.81 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H). (mfi): 458 A-25 w ^ Λ 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 7.25 (m. 2 (M+H)*.
H), 7.33-7.38 (m, 3 H), 7.92- ς 8.00 (m. 2 H). . · -------- Ή NMR (400 MHZ, CDCIj) : ! 1.56 (s, 6 H), 2.31 (8, 3 H), 3.11 LRMg Cl (t.2 H)· 4.25 (t, 2 H), 6.81 (m, 2 A-26 H), 6.96 (s, 1 H), 7.06 (m, 2 H), ^ 7.20 (m, 4 H), 7.30 (t, 2 H), 7.82 · (d, 2 H).
-- --- · Ή NMR (400 MHz, CDCIj) ——_ 10 1.62 (8,6 H). 2.07-2.15 (m, 2
Λ «» H), 3.60-3.71 (m, 2 H), 4.13 (q, LRMS
A27 2 H). 4.53 (s, 2 H), 6.83 - 6.93 (nVZ): 421 (J A . (ra, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 Η), (M+H).
7.12 (d,1H), 7.14-7.20 (m,1 H). 7.30 iddd. 8 Hl.
------- ’H NMR (400 MHz. CDCIj): 1.18 (t, 3 H). 2.43 (8, 3 H). 2.96 "15 j ys o - 3.08 (in, 4 H), 3.32*3.35(m, idmc A-28 2H), 3.62-3.65(m, 1H), 4.24 - , A28 XJ T , 4.33 (ra. 2 H). 7.07-7.19 (ra. 2 ^ 1 H), 7.23 (t. 1 H), 7.32 (td, 4 H).
7.36 - 7.47 (m. 4 H), 7.98 (dd, 2 _ L Η). I I 1 20 ... Bereidingen van uitgangsmaterialen voor de Voorbeelden A-l tot A-28 (Bereidingen a-1 tot a-11)
Bereiding a-l
Methvl-2-(3-ioodfenoxv)-2-methvlpropanoaat o
Aan een oplossing van 3-joodfenol (1,08 g, 4,9.inmol) in 30 J?,.W-dimethylformamide (10 ml) werd methyl-2-broom-2-methyl-propionaat (0/76 ml, 1,2 eguiv.) en cesiumcarbonaat (3,45 g, 2 eguiv.) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 24 uur verwarmd op 90 °C en daarna liet men het af koelen tot omgevingstemperatuur. Er werd water aan toegevoegd en het 35 mengsel werd geëxtraheerd met diethylether (3 x 20 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met water en verzadigd waterig natriumchloride, gedroogd (watervrij 102594e- - I 76 I natriumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu I werd gezuiverd door middel van silicagelchromatografie met I behulp van 0 - 30% ethylacetaat in hexaan onder de vorming I Van de titelverbinding (0,83 g, 53%).
I 5 LRMS: 321 (M+H)*. ' I 1H-NMR (CDClj, 400 MHz): 7,22 (1H, dt, J « 1,3,’ 7,8 Hz), I 7,12 (1H, dd, J - 1,6, 2,4 Hz), 6,84 (1H, t, J - 8,1 Hz), I 6,66 (1H, ddd, J - 0,8, 2,5, 8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 1,47 I (6H, s) .
I 10 I Bereiding a-2 I Methvl-2- (3-ioodf enoxv)butanoaat I 15 |X^l0X^OMe· O · I Door de in Bereiding a-1 beschreven werkwijze te volgen, . met. behulp van ethyl-2-broomprqpionaat in plaats van methyl-2-broom-2-methylpropionaat bij omgevingstemperatuur, 20 werd de titelverbindiiig verkregen met 93% opbrengst.
. LRMS: 321 (M+H)\ ^-NMR (CDClj, 400 MHz) : 7,30 (1H, ddd, J* 1,0, 1,5, 7,8 .
I Hz), 7,24 (1H, dd, J 1,6, 2,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J - 7,8, I 8,3 Hz), 6,82 (1H, ddd, J = 1,0, 2,5, 8,6 Hz), 4,53 (1H, I 25 dd, J « 5,8, 6,6 Hz), 3,75 (3H, s) , 2,00 - 1,93 (2H, m), 1,05 (3H, t, J - 7,5 Hz) .
PQESi.dipq a-,3 I Bthvl-l- (3-broomfenoxv) cvclobutaancarboxvlaat I 30 I ,-Οό^00 o I 1025940- -
Door de in Bereinding a-1 beschreven werkwijze te volgen, I 35 met behulp van 3-broomfenol en ethyl-l-broomcyclobutaancar- boxylaat als uitgangsmaterialen en verwarmen in een oplos- 77 sing van acetonitril, werd de titelverbinding met 56% opbrengst.
LRMS: 300 (M+H)*.
5 Bereiding a-4 4- [2- (3-Joodfenoxv)ethyll -5-methvl-2-fenvl-l,3-oxazool 10
Door de in Bereiding a-1 beschreven werkwijze te volgen, waarbij werd uitgegaan van 3-joodfenol en 2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)-ethyl-4-methylbenzeensulfonaat. bij omgevingstemperatuur, werd de titelverbinding geproduceerd 15 met 77% opbrengst als een kleurloze olie.
LRMS: 406 (M+H)♦.
^-NMR (CDCl„ 400 MHz): 7,87 (2H, dd, J » 1,9, 7,7 Hz), 7,34 - 7,29 (3H, m) , 7,15 - 7,13 (2H, m), 6.,.8.6 (1H, t, J « 8,1Hz), 6,76 -6,73 (1H, m), 4,10 (2H, t, J> 6,6 Hz), 2,85 .
20 (2H, t, J » 6,6 Hz) , 2,26 (3H, s) .
Bereiding a-5 2-Broom-6-Γ2-(5-methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-4-vl)- ethoxvl ovridine Q-i
Aan een oplossing van 2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-30 yl)ethanol (1,04 g, 5,1 tnmol) en 2,6-dibroompyridine (1,21 g, 5,1 mmol) in watervrije dioxaan (20 ml) bij 0°C werd natriumhydride (60% in olie, 0,368 g, 3 equiv.) toegevoegd.
Het resulterende mengsel werd 16 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. Het mengsel werd iri ijskoud water gegoten en 35 geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat en verzadigd waterig natriumchloride, 1025948«? -
I '78 . I
I gedroogd (watervrij natriumsulfaat), gefiltreerd en gecon- I
I centreerd. Het residu wérd gezuiverd door middel van I
I silicagelchromatografie met behulp van 0 - 50% ethylacetaat I
I in hexaan onder de vorming van de titelverbinding als een I
I 5 witte kristallijne vaste stof <1,19 g, 65%). I
I LRMS: 359 (M+H)4. . I
I lH-NMR (CDClj, 400 MHz): 7,97 (2H, dd, J « 1,8, 7,8 Hz), I
I 7,44 - 7,35 (4H, m), 7,03 (1H, d, J - 7,3 Hz), 6,65 (1H, d, I
I J « 8,1 Hz), 4,55 (2H, t, J - 6,8 Hz), 2,97 (2H, t, J - 6,8 I
I 10 Hz), 2,34 (3H, s). I
I geyeidj-pq ?-6 I
I 2-Chloor-6-f2-(5-methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-4-vl)- I
I ethoxvlpvrazine I
o-grXf :
I Door de in Bereiding a-5 beschreven werkwijze te volgen, I
I 20 waarbij werd uitgegaan van 2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazool- I
I 4-yl)ethanol en 2,6-dichloorpyrazine, werd de· titelverbin- . I
I ding verkregen met 64% opbrengst. I
I LRMS: 316 (M+H)4. I
I ^-NMR (CDC13; 400 MHz): 8,11 (2H, d, J - 10,4 Hz), 7,97. I
I 25 (2H, dd, J = 1,9, 7,7 Hz), .7,44 - 7,39 (3H, m), 4,60 (2H, I
I t, J - 6,7 Hz), 2,99 (2H, t, J * 6,7 Hz), 2,35 (3H, s). I
I Bereiding a-7 I
I Methvl -2-Γ3-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolaan· I
I 30 2-yi) fep<pxy],tevt^nQaat I
I
I .. ^o-B'O-o'Sr0”* I
I o I
I 35 I
H *t H
I 1025948-. ' I
79
Aan een oplossing van methyl-2-(3-joodfenoxy) -2-methyïpro-. panoaat (Bereiding a-2) (1,49 g, 4,65 inmol) in dimethylsul-foxide (40 ml) werd kaliumacetaat (1,37 g, 3 equiv.}, bis(pinacolato)diboor (1,3 g, 1,1 equiv.) en een oplossing 5 van [1,1' -bis (difenylfosfino) ferroceen] dichloorpalladi-um(II)-complex (0,152 g, 0,04 equiv.) in dichloormethaan toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 16 uur verwarmd op 80 °C en men liet het af koelen tot omgevingstemperatuur.
Er werd water aan toegevoegd en het mengsel werd geëxtra-. 10 heerd met diethylether (3 x 30 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met 5% waterig natriumbicarbonaat (2 x 50 ml) en verzadigd waterig natriumchloride, gedroogd (watervrij natriumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van 15 chromatografie over silicagel met behulp van 0 - 25% ethylacetaat in hexaan onder de vorming van de titelverbin-r ding (0,92 g, 62%).
LEMS; 321 (M+H)\ 1H-NMR {CDCl3f 400 MHz): 7,40 (1H,. d, J = 7,3 Hz), 7,32. (1H, 20 d, J » 2,8 HZ), 7,28 (1H, d, J « 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J . = 1,0, 2,8, 8,1 Hz), 4,64 (1H, t, J « 6,3 Hz), 3,73 (3H, S), 2,01 - 1,94 (2H, m), 1,32 (12H, s) , 1,06 (3H, t, J- 7,5 Hz).
25 peyei<?ipq
Methvl-2-methvl-2-Γ3-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxa-borolaan-2-vl)fenoxyl prooanonaat 30
O
Door de in Bereiding a-7 beschreven werkwijze te volgen, . met behulp, van methyl-2-(3-joodfenoxy)-2-methylpropanoaat 35 (Bereiding l) als uitgangsmateriaal, wérd de titelverbin-ding geproduceerd met 75% opbrengst.
LRMS: 321 (M+H)*.
1025948-
I 80 I
I 1H-NMR (CDClj, 400 MHz): 7,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, I
I d, J - 2,8 Hz), 7,22 (1H, t, J - 7,8 Hz), 6,90 (1H, ddd, J I
I - 0,8, 2,8, 8,1 Hz), 3,75 (3H, s), 1,56 (6H, s), 1,30 (12H, I
I ) I
I 5 -I
I Bereiding a-9 I
I Ethvl-l-Γ3-(4.4.5.5-tetramethvl-1,3.2-dioxaborolaan- I
I 2-vl)£enoxvlcvclobutaancarboxvlaat I
I 10 yg-Xxs^3^ I
I Door de in Bereiding a-7 beschreven werkwijze te volgen, I
I 15 waarbij gebruik gemaakt werd van ethyl-1- (3-broomfenoxy) cy- I
I clobutaancarboxylaat (Bereiding 3) als uitgangsmateriaal, . I
I werd de titelverbinding geproduceerd met 80% opbrengst. I
I LRMS: 347 (M+H)r. I
I 20 Bereiding a-10 I
I Methvl-2-( f3* - (benzvloxv) -1. l* -bifenvl-3-vl]oxv_L^ I
I 2-methvlpropanoaat I
I 25 I
I 1025946- ~
Aan een oplossing van methyl-2-(3-joodfenoxy)-2-methylpro- I
I panoaat (Bereiding a-1) (1,14 g, 3,56 mmol) in benzeen (20 I
30 ml) werd 3-benzyloxyfeylboorzuur (0,89 g, 1,1 equiv.), 2M I
I waterig natriumcarbonaat (3,56 ml) en tetrakis(trifenylfos-. I
I fine)palladium(O) (0,2 g, .0,05 ec[uiv.) toegevoegd. Het I
I resulterende mengsel werd 2 uur verwarmd onder refluxen en I
I men liet het af koelen tot omgevingstemperatuur. Er werd I
I 35 water aan toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met I
I diethylether (3 x 20 ml). De gecombineerde organische fasen I
I werden gewassen met 5% waterig natriumbicarbonaat en I
81 verzadigd waterig natriumchloride, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie op silicagel met behulp van 0 - 15% ethylacetaat in hexaan onder de vorming van de 5 titelverbinding als een kleurloze olie (1,08 g, 81%).
LRMS: 377 (M+H)*.
lHrNMR (CDCIj, 400 MHz): 7,47 - 7,45 (2H, m), 7,39 (2H, t, J * 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 1,0, 1,5, 8,1 Hz), 7,17 <1H, dd, J 10 =1,8, 2,3 Hz), 7,14 (1H, dm, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J .
= 1,8, 2,3 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 0,8, 2,5, 8,3 Hz), 6,79 (1H, ddd, ‘ J ·-»· 1,0, 2,5, 8,1 Hz), 5,11 <2H, s), -3,78 (3H, S), 1,62 (6H, s).
15 Bereiding a-11
Methvl-2-methyl-2-((3 *-f2-(5-methvl-2-fenvl-2H-1.2.3-triazool-4-vl)ethoxvl bifenvl-3-vl)oxy)oropanbaat .öhx^owsA/ 20 N λ ^ 2-(5-Methylr2-fenyl-2H-l,2,3-triazool-4-yl)ethanol (51 mg, 0,25 mmol), methyl-2-[[3*-hydroxybifenyl-3-yl)oxy]-2- methylpropanoaat (86 mg, 0,30 mmol) en Ph3P (98 mg, 0,375 .
25 mmol) werden opgelost in watervrije THF (1 ml) en dit werd gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van diethylazo-dicarboxylaat (65 mg,· 0,375 mmol) in watervrije THF (1 ml) bij kamertemperatuur via een spuit. De resulterende reac-tieoplossing werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur en 30 geconcentreerd. Zuivering door middel een silicagelkolom met. 20 - 40% EtOAc; in hexaan gaf 69 mg (59%) van een. lichtgele olie.
"H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,55 (s, 6H) , 2,31 (s, 3H) , 3,10 (t, 2H), 3,68 (S, 3H)., 4,25 (t, 2H) , 6,70 (m, 1H), 6,82 (m, 35 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 7,32 (t, 2H), 7,90 (d, 2H).
LRMS (jji/z) : -472 (M+H)*.
1025946« "
I 82 I
I Voorbeeld B-l I
I 1-(3-(Γ (/2-Γ3-(Trifluormethvl)fenvl 1 ethoxv)carbonvl)- I
I aminol tnethvl) fénoxv) cvclobutaancarbonzuur I
I ' I
I KJ o o I
I Aan een oplossing van ethyl-1-(3-{[({2-[3-(trifluorme- I
I 10 thyl) fenyl]ethoxyJcarbonyl)amino]methyl Jfenoxy) -cyclobu- I
I taancarboxylaat (0,150 g, 0,32 mmol) in tetrahydrofuran (3 I
I ml) en methanol (0,6 ml) van 0eC werd 2M waterig lithiumhy- I
I droxide (0,32 ml, 2 eguiv.) toegevoegd. Het resulterende I
I mengsel werd 24 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. Er I
I .15 werd water (10 ml) aan . toegevoegd en het mengsel werd. I
I geëxtraheerd met diethylether (1 x 15 ml, weggegooid).De I
I waterfase werd gesteld op pH 2 met IN zoutzuur en geêxtra- I
I heerd met ethylacetaat (3 x 20 ml). De gecombineerde I
I organische fasen werden gewassen met verzadigd waterig I
I 20 natriumchloride, gedroogd (watervrij natriumsulfaat), I
I gefiltreerd en geconcentreerd tot het geheel droog was, I
I onder de vorming van het titelproduct (85%). 1
I LRMS: 438 (M+H)*. I
I ‘H-NMR (CDClj, 400 MHz): 7,62 (1H, d, J .« 7,8 Hz), 7,46 (1H, I
I '.25 t, J - 7,3 Hz), 7,36 (1H, d, J « 7,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J> I
I 6,1, 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J - 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J « I
I 7,6 Hz), 6,65 (1H, s), 6,56 (1H, d, J » 7,8 Hz), 4,32 - I
I 4,27 (4H, m), 3,11 (2H, t, J - 6,8 Hz), 2,79 - 2,72 (2H, I
I m), 2,49 - 2,41 (2H, m), 2,09 - 1,93 (2H, m). I
I 30 I
I Voorbeelden B-2 tot B-29 I
I De voorbeelden B-2 tot B-29 werden bereiddet werkwijzen I
I analoog aan die welke gebruikt werden voor Voorbeeld B-l. I
1025948- I
- ^ ^ ~ ίίαιΐη^φ ^ qiSff · (CDCIj, 400 MHz) 7.62 (1H.
. d, J=7.8 Hz), 7.46 (1H, t, Je ' . 7.3 Hz), 7.36 (1H, d, Je 7.6.
Hz). 7.31 (1H,t J* 7.6 Hz), 7^2 (1H, t, J“7.8 Hz), 6.88 voor IK U (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.83 (1H, Λ9β/Μ+^.
* s), 6.78 (1H, dd, J* 1.9, 8.2 426 (M+H) . Hz), 4.60 (1H, t, JB 5.6 Hz), 4.36-429 (4H, 01). 3.11 (2H,t "—*--- : 6.8 HZ), 2.03-1.97 (2H, oi). 1.08 (3H. t J-7.5 HA \ (CDCIj, 400 MHz) 7.62 (1H,' e, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J* 3 u 7.5 Hz). 7.36 (1H,d, Je 7.6 YV^V^JQ V Hz). 7.31 (1H,t, J= 7.6 Hz), voor II? «»*** __ 8),6.81 (1H,d, Je 7.8 Hz), -----— 4.36-4.29 (4H,m),. 3.11(2H,t, ·.— -- Je 7.0 Hz). 1.58 (6H. sl._ Ή NMR (400 MHz, CDCja): b. · 1.69 (s, 6 H), 4.34 (d, 2 H), ^ v 5.05-5.17 (n».1H).5.23(8, 2 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.78 (e, 1 LRMS (mi): 426.4 * H), 6.90 (d, 1 H). 7.18-7.23 (M+Hf.
(m,1 H), 7.26 - 7.33 (m,1 H), --- ___ 7.69 (d, 1 H). 7.89 (d, 1 H),.
? F (CDCI,, 400 MHz) 7.98-7.92 B (2H,oi), 7.44-7.38 (3H,oi), • 5 , · · 7.15 (1H,1,J=7.7 Hz), 6.87 _ td (1H, s), 6.84-6.79 (2H, m), 4.33-428 (4H, o»), 2.89 <2H,t, ( ; J= 6.8 Hz). 2.32 (3H, s), 1.60 --. (6H.S).
Ή NMR (400 MHz, CDCIj): “ EU. U ‘ 1.58 (d, 6 H). 2.46 (8. 3 H).
LRMS^423·5 1 5.81 (m, 1H), 7.23-728 (m.2 lwr,Ty --------- H), 7.39 - 7.48(01,2 H), 7.96 . ' --------8.05 (m. 2 Hl. __ ' Ή NMR (400 MHz, CDCfe): 1.63 (m, 6 H), 1.95-2.01 (m, B-7 / , 2H), 2.34 (s, 3 H), 2.56-258 (m, 2 H), 4.11-4.13(m, 2H), LRMS (mfc): 453.5 • 1 4.32-4.35(d, 2H), 4.89-4.92(b, (M+H)\ 1H), 6.82-6.83(01,2H), 7.21-727 (Ol, 3 H) 7.36 - 7.44(0», ----------- 2 HL 7.93-7.96(0». 2H1.__· ’H NMR (400 MHz, CDCI»): 6, 1.59 (S. 6 H). 2.47(8,3 H). ' 2 H), 7.15 (d, 2 H), 721- 727 (o», 1 H), 7.37 - 7.46(0», : ’ - ------- 2 Hl. 7.96 - 8.04 (Oï.2 Hl.
,0*5949.
84 I
— Ή NMR (400 MHz, CDCIj): . j I
✓ 1.64 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 Η), I
R.0 v, 2.82 (t, 2 H), 4.28 - 4.38 (m, 4 LRMS (m/i): 457.5 I
8-9 CJ UOC- H), 6.55 (d, 2 H), 7.17-738 (M+H) .
* (m, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 Η), I I _ 7.92 - 8.00 (m. 2 H) __ Ή NMR (400 MHz, CDCIj): 1.67 (s, 6 H), 4.33 (d, 2 H),
Λ ^ ^ 5.03 -5.14 (m, 3 H), 6.69 (dd,. e..e v*** I
B-10 CUCL-yvCkV 1 H). 6.78 (s, 1 H), 6.92 (dd, 2 I
1 1 H), 7.01 (d, 3 H), 7.06 - 7.14 * (m, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.25 - ___ 7.36 (m, 3 H)._______ Ή NMR (400 MHz, CDCIj):
1.05-1.16 (m, 3 H), 2.02- I
2.04(m, 2H), 4.11 — 4.13 (m, 1
H), 4.48-4.58 (m, 2 H), 4.95- ,Bue I
B-11 (^rXT'^rXf\m 5.96(m, 1H), 5.11 (s, 2 H), I
C7 5.21(8, 2H), 6.75 (d, 1 Η). I
6.83 - 6.93 (m, 2 H). 7.10- 7.21 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, ____6 Hl. 8.44 (8. 2 H).__ (CDCI*, 400 MHz) 8.06-8.00 (1H, m), 8.01 (1H,d,J«* 7.6 - Hz), 7.47-7.42 (1H,m), 7.43
ηΠΟ (1H, d,.J= 7.8 Hz), 7.10 (1H, I
t, Je 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J» voor 1« I
B-12 7.1 Hz), 6.68 (1H, s), 6.57 I
(1H, dd, Je 2.3,8.1 Hz), 5.17 426 I
(2H, s), 4.32 (2H, d, J e 6.1 ·
Hz), 2.80-2.75 (2H, m),2.65 (3H, s), 2.49-2.41 (2H, m), __ 2.03-1.97 (2H.m).___ Ή NMR (400 MHz, CDCIj) ' 0.85 - 0.95 (m. 3 H), 1.82 ($,
_ 2 Ηλ2.13(8,3 H),2.62- I
(><ϊΡΠΓ^βΊΓ 2.73 (m, 2 H), 3.85 (d, 1 H), . pu<5 I
B-13 ^ 3.91(8,1^.4.30-4.41^,^(^.439 I
2 H), 4.99 (s, 1 H), 6.58 (d, 1 n}' H). 6.66(8,2 H), 6.94 - 7.06
(m, 2-H), 7.22 (s,.3 H), 7.70— I
____7.81 (m, 2 H).__ Ή NMR (400 MHz, CDCIj):
1.93-2.01 (m, 2 H), 2.46 (8, I
3 H), 4.34 (d, 2 H), 4.56-
Μ4 -ΛÏSThiS"1, ^“^v425·5 I
8 1 6.84(m.1H), 6.89-6.91 (m, π; I
1H), 7.19-7.28 (m, 2 H), 7.41-7.46{m,2H), 7.98-
____8.04 (m. 2 H)_ I
B-1S v«rUi I
B-lö w ^ 451 (M+H)*
1025948- I
85 --r-T~~ : · (CDCb. 400 MHz) 7.96-7.94 (2H, m), 7.42-7.40 (3K m).
H no^, 7.19 (1H, t, J1 7.7 Hi), 6.79 (2H, d, J= 7.6 Hz), 6.60 (1H, s), 4.32 (1H, d, «/26.1 Hz), TOOT ΙΛ B-16 4.20 (2H, s). 2.81-2.75 (2H, 465 (M+H)1 .
m), 2.62-Z59 (1H. m), Z49-2.41 (3H,m), 2.32-2.28 (2H. m), 2.08 (3H, 8),2.00-1.92 f3H. ml.
-r" “ JH NMR (400 MHz, CDCI,): 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 2.38 -2.48 (m, 5 H), 2.68 - 2.76 (tn, rC i jflO 2 H), 4.31 (d, 2 H), 5.06 (e, 3 ipug/nM-iiii B.17 H).6.52-6.53(m, 1H).6.65- * 1 6.67{m, 1H), 6.83-6.85(m, 1H), 7.16-7.17(m, 1H), 7.41 — 7.46 (m. 3 H) ,7.99-6.03 (m.
____;____2 H).____
voor LR
B-18 1 1 453 (M+H)1 ~ Ή NMR (400 MHz, CDCJj) 1.51 (s, 6 H), 4.02 (d, 2 H), B-20 52^?6.89-65(10, 2¾^ 442 ** ·· 1 B.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.09^.1 . ^+H)1 H), 7.29 (s,2H), 7.31-7.39 ____(m, 2 H), 7.64 - 7.73 (m, 2 Hl. _' . 'H NMR (400 MHz, CDCIi): 1.62 (s. 6 H). 2.30 (8,3 H), U e . 2.69-2.71{m, 2H), 3.49-3.58 B-21 (rn. 2 H), 5.05 (s. 2 H). 5.36- LRMS (m/z): UT U Λ 5.38(m, 1H), 6.73-6.75(01, · 439.5(M+H)1.
1H),6.97-6.99(m.1H),7.19-7.28 (m, 3 H), 7.38 -7.48 (m, ---- 1 H). 7.96-7.98 fm.2H1___ Ή NMR (400 MHz, CDCIj): .
. 1.19 -1.26 (m, 3 Η). 2.46 (8, 1025948- 22 pj5wJXU ‘^^gi439·5 V · · 1 « 4.01(m, 1H), 4.36 (d, 2 Η), n' 5.06 (s, 3 H), 7.15 (m, 3 H), ! 2 -—1------ 7.40 - 7.47 ftn. 3 Hl. 7.98- _
I 86 I
I Γ” Π · . j 8.04 (m, 2 Η). Ί ' ! Ί I
I ~ Ή NMR (4.00 MHz, CDCIj):. ^ " I
1.21 -1.27 (m, 3 Η), 1.97 - . I
I 2.06 (m, 2 Η), 2.34(s,3 Η), I
I . 2.57(1,2 Η). 2.95-3.03(1*. 2 I
I Η), 3.34-3.59(m, 2Η), 4.11 - LRMS (m/z): 467.5 I
B-23 LV—4_20 (m, 4 H). 4.35 (d, 2 Η), (M+H)* I
I v 4.96-4.98(m,1H), 7.11-7.18 I
I (m, 3 H), 7.21-7.27 (m, 3 Η), I
7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.93- I
I _____7.99 (m, 2 H).__I
Ή NMR (400 ΜΗζ,-CDGfa) t . I
1.26 -1.28 (m, 3 H), 2.35 (ft. . I
3 Η), 2.86-2.68(m, 2H), 2.95- I
y , , 3.06 (m, 1H), 3.47-3.52(m, I
I ... 2H), 4.18 - 4.20 (m, 2 H), LRMS (mfc): 453.5 I
B-Z4 L/ 1 4.29 - 4.40 (m, 4 H), 4.96- (M+H)*. I
I 4.99(m,1H),7.10-7.18(m.2 I
H), 7.19-7.28 (m, 3 H), 7.35 I
- 7.46 (m, 2 H), 7,92 - 7.99 I
I __ - (w.?H), · _I
Ή NMR (400 MHz, CDCJj): I
1.07 (t, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 3 I
H), 2.17(8,3 H), 2.57 (t. 2 Η), I
B-25 ---Z%] l
U 1 ' 1H),6.89(m,1H),6.95(m, ' I
1H), 7J21 - 7.27 (m, 3 Η), I
7.37 - 7.44 (m, 2 H). 7.94- I
| ' ’ _ 7.99 On. 1 Hl. I I I
I 1025946- I
;· r. · '' · ' 87 ' *** ΟΤΙ t 1H NMR (400 MHz, CDCIj): , 1.65 (s, 6 H), 2.88 (d, 2 H),
TjYN. 3.46(s,2H),'5.03(d,3H), LRMS(m/ï):426.4 '—^ \ 6.73 (s,1H), 6.83 (d.1H), (M+H)*.
6.89 - 7.00 7.19- 7.31 (m, 3 H), 7.55 (t. 2 H)__/ · ' ^27 « r*\ 'Cl*): 1.07 (t, 3H), 1.98 (dq, 2 ^MS<£$426'5 . (t, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 8.06 (d, ‘ " : '—2 H).
&.*« Ή NMR (400 MHz, CDCIa):1 iVV\JLril v 1Λ1 (m, 3 H), 1.57 (8,6 H), V TY'AAV, 2.63-2.84 (m,2H), 4.22 (d, 2 372.
I H), 4.83-4.85(8, 1H), 5.23- -¾¾872,4 _ ' 525(m, 1H), 6.84-6.87(m, ^π; ’ 3H), 7.13 (dt, 2H) 7.18 7.23 .
------- (m. 4 Hl.__ ’H NMR (400 MHz. CDCy: 1.78 (s, 6 H), 2.66 (s, 3H), B.90 Y\/-v 4.34 (d, 2 H), 4.85-4.87(b, ™ - 1H).5.05-5.06(8,2H),6.53- LRMS(mfc):426.5 I * j[ 6.54(m, 1H), 6.67-6.69(m, (M+Hf.
1H), 6.83-6.85(m, 1H), 7.13 (dt, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H), l-~—--: I 7.B5»7.97(m. 2HL _· 102594Q-.
.88 ' I
Bereidingen van uitgangsmaterialen voor de Voorbeelden B-l I
tot B-29 (Bereidingen b-l tot b-20) I
Bereiding b-l I
Methvl-2-(3-cvanofenoxv)-2-methvlpropanoaat I
. 5 I
HC^O^Y0^ I
o I
10 Aan een oplossing van 3-cyanofenol (5 mmol) in acetonitril . I
(20 ml) of een willekeurig aprotisch oplosmiddel zoals I
dimethylsulf oxide, N, N- dimethyl formami de, enz., werd I
methyl-2-broom-2-methylpropanoaat (1,2 equiv.) en cesium- I
carbonaat (2 equiv.) toegevoegd. Het resulterende mengsel I
15 werd 6 uur verwarmd op 60°C en daarna af gekoeld tot omge- I
vingstemperatuur. Br werd water (20 ml) aan toegevoegd en I
het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml)... I
De gecombineerde organische fasen werden gewassen met I
verzadigd waterig natriumbicarbonaat en verzadigd waterig . I
20 natriumchloiride, .gedroogd (watervrij natriumsulfaat), I
gefiltreerd en drooggedampt onder de vorming van de titel- I
verbinding met 75% opbrengst. I
LRMS: 220 (M+H)*. . I
"H-NMR (CDC13; 400 MHz): 7,30 (1H, t, J - 8,0 Hz), 7,23 (1H, I
25 dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J - 1,3, 2,3 Hz), 7,01 I
(1H, ddd, J - 2,3, 2,8, 8,3 Hz), 3,73 (3H, s) , 1,57 (6H, I
s) . - I
H
Bereidingen b-2 tot b-3 I
30 De bereidingen b-2 tot b-3 werden bereid met behulp van I
werkwijzen analoog aan die welke beschreven ζίΊη voor I
bereiding b-l I
35 I
1025946- - I
89
StnJCt^r T- 'HNMR . MS (m*> .
#_____(LR of HR) XN. .CK (CDClj, 400 MHz) 7.33 (1H,dd,J* j| j Γ 7.6,8.8 Hz), 7.22 (1H, dt, J* 1.3, 9 7.6 Hz), 7.09*7.06 (2H, m), 4.56 voor IR .
Jl (1H,dd, Je 5.6,6.6 Hz), 3.73 (3H, 220 (M+H)*
5 ° s), 2.01-1.93 (2H.m), 1.03 (3H,t,J
_, · .· _= 7,5Hz).___y_
Π (CDCIj, 400 MHz) 7.31 (1H, dd, J« ! I
^ . 7.6, 9.1 Hz), 7.22 (1H, dti 1.0,
'lil 7.8 Hz). 6.91-6.88 (2H,m), 420 voor-LR
MrA^0X^°Hi (2H,q,J* 72 Hz), 2.78-2.71 (2H, 246 (M+H)* NC ° ïï m), 2.48-2.40 (2H, m), 2.08-1.96 ° (2H,m), 1.18 (3ΗΛ Je 72 Hz).
10 —:---1-:---L·"· ' ........
15
Bereiding b-4
Methvl-2-Γ3-(aminomethvl)fenoxvl-2-methvlpropanoaat
HaNvXC^nXw,OMe 20 .
Aan een oplossing van methyl-2-(3-cyanofenoxy)-2-methylpro-panoaat (Bereiding b-1) (4 mmol) in methanol (20 ml) werd 10% palladium op koolstof (20% op gewichtsbasis) toege-25 voegd. Het resulterende mengeel werd 24 uur geroerd onder een atmosfeer van waterstof en het werd gefiltreerd door Celiet. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd opgenomen in ethyl acetaat en gewassen met IN zoutzuur (2 x 20 ml). De gecombineerde waterige wasfracties werden 30 gesteld op pH > 10 met 4N waterig natriumhydroxide en ; geëxtraheerd met dichloonnethaan (3 x 20 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig natriumchloride, gedroogd (kaliumcarbonaat), gefiltreerd en geconcentreerd tot het geheel droog was, 35 onder.de vorming van de titelverbinding met 65% opbrengst.
LRMS: 224 (M+H)*.
1025946- I 90 I Bereidingen__b-5 tot b-6 I De bereidingen b-5 tot b-6 werden bereid met behulp van I werkwijzen analoog aan die welke beschreven ziin voor I bereiding b-4 I 5 _ _ -
I bereüting .. structuur 'HNMR MS (mfz) I
I # ___(LR c£ |8R)' I
I ! 1 2 3 TT (CDCJj. 400 MHz) 7.22 {1H, t, Γη ( 7.8 Hz). 6.91 (1H, d, J= 7.6 Hz),
6.86 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J *-2.5,. voor IR
b-5 i 8.1 Hz),4.58 (1H,t, J= 6.2Hz), 224(M+Hf I
10 3.82 (2H,s), 3.74 (3H,t), 2.01-1.94 I
____(2H, m). 1.06 (3H, t, J c 7.6 Hz). ___ I
I - wjOA-· aïr
I o I
I is --- : ” “ ; ' I
I Bereiding b-7 I
I 2-(5-Methyl-2-fenvl-1.3-oxazool-4-vl)ethvl-lH-imidazool- I
I 1-carboxylaat I
I 20 I
I Ο0Γ°ιΰ I 1025948“
25 Aan een oplossing van 2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4- I
I yl)ethanol (1,015 g, 5 mmol) in tolueen (25 ml) werd I
I kaliumcarbonaat (1,38 g, 2 equiv.) en Η,Ν'-carbonyldiimida- I
I zool (0,97 g, 1,2 equiv.) toegevoegd. Het resulterende I
I mengsel werd 24 uur geroerd bij omgevingstemperatuur en I
I . 30 daarna werd er water (20 ml) aan toegevoegd. Extractie met I
I ethylacetaat en wassen van de gecombineerde organische I
I extracten met verzadigd natriumchloride, drogen (watervrij I
2
I natriumsulfaat), filtratie en concentrering tot het geheel I
3
I droog was, leverde de titelverbinding (100%) op. I
91 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,10 (1H, s), 7,97 - 7,93 (2H, m), 7,44 - 7,39 (5H, m) , 4,68 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,98 (2H, t, J» 6,7 Hz), 2,34 . (3H, s).
5 Bereidingen b-8 tot b-10 ·*. . *.
De bereidingen b-8 tot b-10 werden bereid met behulp van werkwii zen analoog aan die welke beschreven zi-in voor bereiding b-7 10 ber.-# structurn: ’HNMR (IXofHlf
(CDCIa. 400 MHz) 8.10 (1H,s), 7.68 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.52 {1H, t, J a 7.6 Hz), vooÉr UR
b-8 IJ l 7.40 (1H, s), 7.38 (1H, s), 724 (1H, t, JB 2esrwh.uv* ^ 7.3 Hz). 7.17-7.13 (1H, m). 4.63 (2H, t, J 285 B6.8Hz),329(2H.t, J = 6.8Hz).
15 P-n v -,Ν (CDCI,, 400 MHz) 8.49 (1H,bs), 8.13 . '·
b-9 (2H. d, J= 8.3 Hz), 7.57 (1H,s), 7.54 voor IX
X (2H, s), 726-724 (1H, m), 5.52 (2H, s), 285 (M+H) 2.66 (3H, s).
o η . voor IR ·' 20 M0 ' 312(M+H)* ; 25 -J-:-—-—-—-:-—.
• ► · . .
1025948-
I 92 I
I Bereiding fa-11 I
I Methvl-2-methvl-2- (3- Γ (( [2-.(5-methvl-2-fenvl-1.3-oxazool- I
I 4-vl)ethoxvl carbonvl)amino)methvl1fenoxvlpropanoaat I
I 10 Aan een oplossing van 2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazool-r4- I
I yl)ethyl-lH-imidazool-l-carboxylaat (Bereiding 7) (0,48 g, I
I 1,6 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) wérd methyl-2- [3- . I
I (aminomethyl)fenyl]-2-methylpropanoaat (Bereiding b*4) I
I (0,39 g, 1,1 equiv.) toegevoegd. Het resulterende mengsel I
I 15 werd 16 uur verwarmd onder refluxen en daarna afgekoeld tot I
omgevingstemperatuur. Concentrering en zuivering met I
I chromatografie op silicagel met behulp van 0 - 50% ethyla- I
I cetaat in hexaan gaf de titelverbinding (0,39 g, 53%). ;| I LRMS: 453 (M+H)*. Ί 20 lH-NMR (CDClj, 400 MHz): 7,96 (2H, dd, J.« 1,9, 7,7 Hz), I 7,44 - 7,38 (3H, m), 7,16 (1H, t, J· 8,0 Hx), 6,89 (1H, d, . ' I J « 7,3 Hz), 6,77 (1H, s) , 6,67 (1H, dd, J - 2,3, 8,3 Hz), I 4,36 (2H, t, J - 6,7 Hz), 4,30 (2H, d, J - 5,8 Hz), 3,75
I (3H, S), 2,83 (2H, t, J« 6,7 Hz), 2,32 (3H, s), 1,57 (6H, I
I 25 S) . .
I Sêseidinq^n fr-l.? I De bereidingen b-12 tot b-20 werden bereid met behulp van I werkwii ren analoog aan die welke gebruikt werden voor I 30 Bereiding b-ll
I ,beneidü)g MS(m&) I
I « smcmr HNMR__(üt of BR)
toot IS I
I b-12 440(M+H)’ I 1025946- ' -f- 93 ! ’ : : (CDCIa. 400 MHz) 7.63 (1H,d,J* 7.8
"&). 7.47 (1H, t, J** 7.5 Hz), 7.38 (1H, d, J β 6.3 Hz), 7.34-758 (1H, m), 7.18 (1H, _ TR
b-13 V 8 * dd, J = 7.6, 8.1 Hz),6.88 (1H, d, Je 7.3
Hz), 6.77· (1H, e), 6.69 (1H, dd, Je 2.3, w n; 8.3 Hz), 4.33-4.30 (4H, m), 3,75 (3H, s), ' '__3.13 f2H.t J» 7.0 Hz). 1.58 Γ6Η. 8).
, (CDCt, 400 MHz) 7.98 (2H,d,Je 8.1
Hz), 7.41 (2H, m), 7.11 (1H, t, 8.1 Hz), . B.79 (1H, d, J“ 7.6 Hz), 6.6Ö (1H, s), 6.46
h-14 v-OL·. ^ _ (1H, dd, J= 2.3,8.1Hz), 5.12 (2H,s), war IR
^X^JLXXSK^ 457 (2H, d, Js 6.1 Hz), 4.12 (2H, q, J = 440 (M+H)* δ I 7.1 Hz), 2.71-2.60 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.42-2.32 (2H, m). 1.98-1.88 (2H, m), 1.09 __;__(3H. t. J= 7.1 Hz).__· b-w O-CT^^V· "«I»'.' O-IQ w 453 (M+H)’ (CDCIa, 400 MHz) 7.96 (2H, dd, J=1.9, : ~ . ΛΛ 7.7 Hz), 7.44-7.36 (3H,m), 7.18-7.13 (1H.
m), 6.85 (1H, d, 7.6 Hz), 6.66 (1H. s).
6.50 <1H,dt,J= 1.3,8.1 Hz), 4.35 (2H, t, TR b-16 J*7.1 Hz), 459 (2H,d, Je 6.1Hz). 4.11 .
(2H,q, J*7.1 Hz),2.83(2H.t. Je6.8 Hz), 2.77-2.69 (2H,m), 2.48-2..38 (2H. m), 2.32 (3H, s), 2.01-1.94 (2H. m), 1.16 ____f3H. t. Je 75 Hzl.__ (CDCIa. 400 MHZ) 7.96 (2H, dd. 1.8, Λ 7.8 Hz), 7.43-7.38 (3H, m). 7.17 (1H, t, 7.8 Hz), 6.85 (1H, d, J e 7.6 Hz), 6.66 .
·· 1 (1H, s), 6.50 (1H, dd, Js 2.3, 8.1 Hz), „ 4.30 (2H,d,J= 5.8 Hz), 4.19 (2H,q,Jn 7.3 Hz), 4.18-4.08 (2H, t, J ® 7.5 Hz), 2.77-2.69 (2H, m), 2.56 (2H, t, J* 7.5 Hz), 2.48-2.39 (2H, m), 250 (3H. S), 2.02-1.94 • _ f4H. m). 1.16 (3H. t J ° 7.1 Hz). _ (CDCIa. 400 MHz) 7.96 (2H, dd, Je 1.8, ^ ^ 7.8 Hz), 7.43-7.38 (3H.m). 752 (1H,t, Je 8.1 Hz), 6.89 (1H,d, Je 7.8 Hz). 6.82 1 1 (1H,s),6.74(1H.dd, J = 25,85 Hz), voor 15 4.56 (1H, t, JB 85 Hz), 4.32 (2H« d, J = 467 (M+H)* 5.8 Hz). 4.14 (2H, t. Je 6.3 Hz). 3.74 (3H, s), 2.56 (2H,t,J =7.3 Hz), 2.30 (3H,s), __;_;_ 2.03-1.93 (4H,m), 1.06 (3ΗΛ Je 7.3 Hz), (CDCIa. 400 MHz) 7.96 (2H, dd, J= 1.8, _ 7.8 Hz). 7.43-7.38 (3H,m), 7.18 (1H,t, Je
CV<V* BjfW* 8.0 Hz), 6.90 (1H,d, J=7.6 Hz), 6.78 b-19 ’WrvST (1H, s), 6.68 (1H, dd, Js 2.2,8.0 Hz), voor IK
4.31 (2H, d, J= 6.1 Hz), 4.13 (2H, t, J» 467 (M+Hf 6.1 Hz), 3.75 (3H, ε), 2.56 (2H, t, Je 7.3
Hz), 2.30 (3H, s), 2.00 (2H, t, Je 7.1 Hz), • L--— ----__-158 (6H, 8). 1 1 1025948- 94 '
(ΡΠΓΙ) ΊΠΠ Ml I; j 7 (i i (|| | j j _ I
-12).7.47(1H,t, J =7.6Hz) 7M fiwi7] I
i* = 7.6Hz),7.32OH,t,v I
b-20 (1H, t J= a.0 Hz), 6.83 flH d j.V? I
.%*“ <J5 »>· 6.51 (,H. dd.’J« 2 3 I
5 , 8.1 Hz), 4.33-4.29 (4H, m), 4.18 (2H η' i 412fM+Mi* I
-7.1Ηζ),3.13(2ΗλΟΛο^5&^ / ^ I
I 2·65 !^' [ff· ?·^|8,ΡΗ "> \ I
- ——-(20,111),1.16(3^1,./8 7,114^
Bereiding b-21 I
10 .·..·
Η°-0^ no^y^ I
Uk M>‘ I
15 OrAe^QrV00,fc'·· I
b*21c I
Bereiding van imidazool b-21c
Aan een oplossing van de alcohol b-21b (1 inmol} in tolueen I
20 (5 ml) werd N,N'-carbonyldiimidazool (1,05 irimol) en kalium- I
carbonaat (1 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing I
werd 3 uur verwarmd tot refluxen. Na afkoelen tot kamertem- I
peratuur werd er water (20 ml) aan toegevoegd en het I
mengsel werd geëxtraheerd met ethylaeetaat (3 x 20 ml). De I
25 gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd I
. over natriumsulfaat en geconcentreerd onder vacuüm onder de I
vorming van het acylimidazool b-21c in kwantitatieve I
opbrengst.
Bereiding van alcohol b-21b I
30 Aan een oplossing van de 3-hydroxybenzyl alcohol b-2la I
(1 mmol) en cesiumcarbonaat (1 mmol) in acetonitril (10 ml) I
werd methyl-2-broom-2-methylpropionaat (2 mmol) toegevoegd. I
Het mengsel werd 6 uur verwarmd onder refluxen. Na afkoelen I
tot kamertemperatuur werd er water (50 ml) aan toegevoegd I
35 en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylaeetaat (3 x 20 I
ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met I
pekel, gedroogd over natriumsulfaat en verdampt onder
1025948- I
95 vacuüm. Silicagelchromatografie (SGC) met behulp van 10 30% ethylacetaat-hexaan gaf de alcohol b-21b. Opbrengsten varieerden tussen 40.en 85%.
5 * . % O — Cr^ 10 «i* O^L, b»21c ^ kil*- · 20
Bereiding van methvlester b-21q
Door de voor b-11 beschreven werkwijzen te volgen werd de 25 methylestër b-21g bereid door verbinding b-21f te laten reageren met verbinding b-21c, waarbij de opbrengsten varieerden van 60 tot 90%. .
Bereiding van amine b-21f
Een oplossing van het azidè b-21e(2mmol) in ethylacetaat 30 (20 ml) en palladium op koolstof (10% op gewichtsbasis, 50 mg) werd behandeld met waterstofgas bij kamertemperatuur gedurende 4 uur. Verwijdering van de palladium door middel van filtratie door een kussen van Celiet en concentrering produceerde het amine b-21f in kwantitatieve opbrengst.
.35 Bereiding van azide b-21e
Aan een oplossing van het tosylaat b-21d (1 mmol) in DMF .
(5 ml) werd natriumazide (3 mmol) toegevoegd. Het resulte- . . · 1025946- '
I 96 I
I rende mengeel werd 14 uur geroerd bij kamertemperatuur en I
I daarna werd er water (50 ml) aan toegevoegd. Extractie met I
I ethylacetaat (3 x 20 ml), wassen van de gecombineerde I
I organische fasen met water, verzadigd natriumbicarbonaat en I
I 5 pekel, drogen over natriumsulfaat en concentrering leidde I
I tot het azide b-21e met een opbrengst van 85%. I
I voorbeeld ς-ι I
I 1-(4-Γ2-(5-Methyl-2-fenvl-1.3-oxazool-4-vl)ethoxvlbenzvl)- I
I io I
I 15 I
I Triethylsilaan (1,03 g, 8,86 mmol) werd toegevoegd aan een I
I oplossing van methyl-1- (hydroxy{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l,3- I
I oxazool-4-yl)ethoxy]fenyljmethyl)cyclohexaancarboxylaat I
I (0,797 g, 1,77 mmol) in dichloormethaan (5 ml) en trifluor- I
I 20 azijnzuur (1 ml) bij kamertemperatuur. Het resulterende I
I mengsel werd 1 uur geroerd en daarna verdampt onder vacuêm ' I
I en als azeotroop overgebracht met heptaan. Het residu werd I
I opgelost in tetrahydrofuran (3 ml) en water (3 ml) en er I
I werd lithiumhydroxide (0,223 g, 5,31 mmol) aan toegevoegd. I
I 25 Het resulterende mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertem- I
I peratuur, aangezuurd tot pH 2 met 4N zoutzuur en geêxtra- I
I heerd met ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd I
I (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en verdampt onder I
I de vorming van de titèlverbinding (0,332 g, 45%) < I
I . 30 Element analyse: Berekend voor Ca6Ha,N04: C 74,44, H 6,97, N I
I 3,34. Gevonden: C 74,22, H 6,89, N 3,34. I
I LRMS: 420 (M+H)\ I
I lH-NMR (DMSO-dj, 400 MHz) : 7,90 (2H, dd, J * 1,8, 7,8 Hz), I
I 7,51 - 7,46 (3H, m), 6,98 (2H, d, J - 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, I
I 35 J = 8,6 Hz), 4,16 (2H, t, J « 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J « 6,6 I
I Hz), 2,64 (2H, s), 2,34 (3H, s) , 1,85 (2H, d, J « 12,6 Hz), I
I 1,53 - 1,46” (3H, m) , 1,29 - 1,11 (5H, m) . I
1025948- I
. 97
Voorbeelden C-2 tot C-5
De Voorbeelden C-2 tot C-5 werden bereid met werkwijzen analoog aan die welke gebruikt werden voor Voorbeeld C-l. behalve dat de uiteindeliike hvdrolvseetap werd uitgevoerd 5 door het ruwe residu op te lossen in, dimethyl sul f oxide f75 mg/ml) en 6N natriumhydroxide (1 ml) en dit 10 minuten te verwarmen in een microgolfsvnthetisator.
10 vb# structuur 1HNMRanalyse. ' ...
" (DMSO-de, 400 MHz) 7.90 -O (2H,.dd, Je 1.9, 7.7 Hz), 7.51« • '-'V'cn, 7.44 (3H, m). 7.04 (2H, d, J« voor I* ber.· vaaq^N j4 C-2 5 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J “ B.6 406 C74.D5, H6.71, <1
Hz). 4.15 (2H, t, J* 6.7 Hz), (M+H)+ 3.45. ger.' C 73. >3, 2.90 (2H, t,-J=6.6 Hz), 2.79 . H 6.69, N 3.36.
, · (2H. s). 2.34 (3H, s), 2.05-2.00 15_____ (2H,m). 1.75-1.60 (6H.m).__ „ (DMSO-de, 400 MHz) 7.89 "" O^X~V\ ΓΛ (2H, dd, J= 1.8,7.8 Hz), 7.51- ber. voor . 7.46 (3H,m), 7.04 (2H,d,J- CeeH^NO.C '
.··„'' i 8.6Hz), 6.81 (2H, d, Je 8.6 voor IR 7444'ïffiflT N
« Hz), 3.93 (2H, t, J= 6.2 Hz), 3 34 ’ » C
2.79(2H.s),2.60(2H,W- 7, 30 ΗΎμ N
7.3 Hz), 2.27 (3H,s), 2.04- 'as?^ * 20 1.97 (2H, m), 1.92-1.85 (2H, ________m). 1.61-1.46 (6H, m).__;___ • ^ o^ch, (DMSO-de, 400 MHz) 7.94- 0“QL°VV [Λ 7.92 (2H,m), 7.54-7.48 (3H, . ber. voor · 'Wxlon rr0 7 O4 (2H. d,J=8.6 Hz), voor IR C^HjeNOe C | 6.82 (2H, d, Je 8,6 Hz), 4.95 . /re 70 75 H fi 18 Kt · ·.' <*' (2H,s),3.75-3.70(2M,m), ^L.'
. 326 <2H<M,J-10.0,112 . (M*') 7oSi.H6.33 N
25 Hz), 2.73 (2H, s), 2.43 (3H,-s), 3>31< *" 1.81 (2H, d, J= 13.1 HZ). 1.49- ________1.42 (2H. m).___; (DMSO-de, 400 MHz) 7.90 (2H, dd, Je 1.9,7.7 Hz), 7.51- ber voor wV-en. 7.44 (3H,m), 6.99 (2H.d, Je Φ·.
δ 8.6 Hz), 6.81 (2H,d, Je 8.6 _„ tb CjeH^NOj C
C-5 Hz), 4.16 (2H, t, Js 6.6 Hz), “ 7^'££AB'n
3 0 3.74-3.69 (2H, m), 3.27 (2H, t, 422 (M+H) 3-32. »* ·: C
J= 10.6 Hz),2.90(2H,t J= 71.01, Ηβ.47, N
6.4 Hz), 2.71 (2H,s), 2.34 (3H, S·32· s), 1.79 (2H. d, Je 13.1 Hz), I : :__ 1.47-1.39 (2H. m). J_ 35'.
1025946-
98 I
Voorbeeld C-6 I
1 - (4 - f2 - (4' -Methoxv-1.1* -bifenvl-4-vl) ethoxvl benzvl L· I
cvclobutaancarbonzuur I
5 jq^oh I
Aan een oplossing van ethyl-l-{4-[2-(4'-methoxy-1,1'- I
10 bifenyl-4-yl)ethoxy]benzyl}cyclobutaancarboxylaat (Berei- I
ding 14) (0,3921 mmol, 1 equiv.) in acetonitril (2 ml) werd I
IN waterig natriumhydroxide <7,2 ml, 8 equiv.) toegevoégd. I
Het resulterende mengsel werd onderworpen aan verwarmen I
onder microgolven (100eC). in een Personal Chemistry Smith I
15 Synthesizer gedurende 40 minuten. Na afkoelen van het I
reactiemengsel werd er 1M waterig zoutzuur aan toegevoegd I
totdat een pH van 1 werd bereikt. Het mengsel werd geèxtra- I
heerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) . De gecombineerde I
organische extracten werden daarna gewassen met verzadigd I
20 waterig natriumchloride (100 ml), gedroogd (watervrij I
magnesiumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd onder I
vacuüm onder de vorming van het ruwe product. Het residu I
werd gezuiverd door wrijven met diethylether onder de I
vorming van de titelverbinding als een witte kristallijne. I
25 vaste stof (0,1321 g, 81%). I
Elementanalyse: Berekend voor C3,Ha804: C 77,86, H 6,78. I
Gevonden: C 77,65, H 6,85. I
LRMS m/z) : 416 (M) ’. I
lH-NMR (Aceton-de, 300 MHz) : 7,53 (2H, d, J « 6,1 Hz), 7,66 I
30 (2H, d, J » 5,1 Hz), 7,46 (2H, d, J « 8,5 Hz), 7,13 (2H, d,‘ I
J « 8,7 Hz), 7,07 (2H, d, J » 8,7 Hz), 6,85 (2H, d, J - 8,5 I
Hz), 4,20 (1H, t, J « 6,1 Hz), 3,86 (3H, s), 3,10 (2H, t, J I
« 7,0 Hz), 3,00 (2H, s), 2,40 - 2,30 (2H, m), 2,07 - 1,98 I
. (2H, m), 1,92 - 1,80 (2H, m) . I
35 I
1025946- - I
99 .
Voorbeelden C-7 tot C-93
De Voorbeelden C-7 tot C-93 werden bereid met werkwijzen analooo aan die welke gebruikt werden voor Voorbeeld C-6 of door eenoolossing van de ester te roeren met natrium- of 5 llthiumhvdroxide in waterige methanol, waterige ethanol... waterige tetrahvdrofuran of mengsels daarvan bi-i temperaturen tussen 20°C en 75°C.
MS (m4)| analyse vb# structuur ’HNMR (lil of (Aeetane-ds, 300 MHz) 7.48 (2H. d. J* 8.9 ShIf
Hz), 7.58 (2H, d, J* 8.7 Hz),7.4t (2H. d. J
_ = 8.5 Hz), 7.13 (2H, t, J* B.9 Hz), 7.07 (2H, ^ & 77¾. H
07 XL- d. J= 8.7 HZ). 6.78 (2H, d, J= 8.7 Hz), 4.14 6.23.
(2ΗΛ·/ = 7.0Hz),3.03(2H.W = 7.0Hz). .
^ 2.97 (2H, s), 2.40-2.30 (2H. m), 2.01-1.92 77 13 H
(2H.m),i;85.1.72(2Hlm). 6.28.
. (Acetone-de, 300 MHz) 7.58 (2H, d, J* 8.3 : 'ber. v,
Hz), 7.41 (2H, d, J* 8.3 Hz), 7.34 (1H, t, J* ΟτΗ^Ο.
e 7.9 HZ), 7.21-7.15 (2H, m), 7.12 (2H, d, J« j* C7?86
r. CC? 8.7 Hz), 6.90 (1H, ddd, Je 0.94,2.64,8.3 W H6 7B
V* 'TVjfW" HZ), 6.83 <2H, d, J = 8.7 Hz), 4.19 (2H, t,.J.= 416 (M)* ^ g
6.9 Hz). 3.85 (3H,s), 3.09 <2H,t,J= 6.8 1*77 67 H
Hz). 3.02 (2H, S), 2.39-2.30 (2H, m), 2.07- 667 _ ~ '__1.98 (2H. W), 1.69-1.8112H. m)______
(Acetone-de, 300MHz) 7.69 (lH,dt.J= 0.9, "F
8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.58 (2H, t, . CarHasF* J* 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.31 * -
β · & (1H, dt,J* 1.1.8.1Hz), 7.13 <2H,d,J* 8.7 voor lil 68.93, H
Λ f Hz), 6.83 (2H, d, J= 8.7 Hz), 421 (2H, t, J= 470 (M)'· $.36.
ΓΥλ0" 6.8 Hz), 3.12 (2ΗΛ J=6.8 Hz). 3.03 (2H, . «ev.C
V s). 2.40-2.30 (2H, m),.2.08-1.98 (2H, m), 69.04, H
I_ I 1.92*1.7912H. ml · I 5.47. J
' ’ . I
* . I
1025940-
I 100 I
I . , I · i jjgp y* I
I (Acetone-de, 300 MHz) 8.42 (1H, d, J = 2.6 0*Η»Ν I
Hz), 7.93 (1H, dd, 2.6,8.7 Hz), 7.57 (2H, 0«C I
. d, 8.3 Hz), 7.44 (2H, d, 8.3 Hz), 7.13 74.60, Η I
I c",o rfv-S t (2H, d, 8.9 Hz), 6.84 <2H, d, J= 8.7 Hz), voer LR 6.52, Η I
. 0 ^V, ΓΤΧ* 6.85-6.81 (1H, m), 4.20 (2H, t, 6.8 Hz), 417 (M)* 3.35. . I
3.91 (3H, s), 3.10 (2H, t, Jc 7.0 Hz), 3.03 gWjC I
(2H, s), 2.40-2.30 (2H, m). 2.07-1.99 (2H, 74.67, Η I
I m), 1.90-1.82 (2H. m). 6.46, N . I
·_____·__8.31. ·.: I
I (Acetone-de, 300 MHz) 8.01 (2H,d,J* 8.5 ’ I
Hz). 7.92 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J I
I * = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, 8.1 Hz), 7.13 (2H, R I
I W1.L . d,J*8.7Hz),6.84(2H.d.J*8.7Hz).4.22 βά” I
(W. (2H, t, j- 6.8 Hz), 3.15 (3H, s), 3.13 (2H. t. 482 *07. I
I jB e.8 Hz). 3.03 (2H, s), 2.40-2.30 (2H,ro), I
| 2.07-1,98 (2H,m), 1.92-1.79 (2H,m). · 612 I
I · (Acetone-de, 300 MHz) 7.53-7.48 (1H, m), 1 I
.7.52 (2H, d, J* 8.3 Hz), 7.3B-7.34 (1H, m), ber.y.· I
7.37 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J« 8.7 0»Η*04 I
/~° Hz),6.83(2H.d,J-8.7 Hz),6.78 (1H,d, J C78.48, I
C-12 Y\ 1 «8.3Hz),4.57(2H.t,J=8.7Hz),4.18(2H, H6.59. I
^ ΓΥΪΥ0* t, JB6.8Hz), 3.25(2H,t, «/* 8.7Hz),3.08 I
V (2H, t, J* 7.0 Hz), 3.03 (2H, S), 2.40-2.30 78.30, Η I
(2H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.92-1.79 (2H, 6.62. ; I
I _;__' _ m). _ I
'··.; · . I
I (Acetone-de, 300 MHz) 7.65 (2H,d,J* 8.7 I
I Hz), 7.59 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.42 (4H, dd, J °%CU I
I * 1.5, 8.1 Hz), 7.13 (2H,d,J« 8.5 Hz), 6.84 miA "g*·” ' I
I C-13 1 (2H, d, Je 8.9 Hz), 4.20 (2H, t, J 6.B Hz), A7Q I
3.10 (2H,t,J*= 6.8 Hz), 3.03 (2H, 8),3.01 Γ·I
(3H, 8), 2.40-2.30 (2H, m), 2.07-1.99 (2H, '‘nJaTu I
m), 1.92-1.81 (2H, m). I
I ' ‘ ____;__Ζ85. ' I
I 1H NMR (400 MHz, CDCIj) 2.29 (8,3 Η), . ΒΜβ I
I V 2.39 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 3.00 (q, 2 H), J™ I
I C-14 /Vf rfK™ 3.30 (d, 2 H), 6.00 (td, 1 H). 6.25 (d. 1 Η). I
V 6.56 (d, 2 H), 7.08 (d, 2 H). 7.35 (m, 3 Η), I
I 7.90 (m, 2 H). - I
I . . ’H NMR (400 MHz, CDCIj) 1.77 1.89 (m, 2 . RM<Ï I
p H). 1.93 2.05 (m, 2 H), 2.27 (8,3 H), 2.40 ,™7 I
I C-15 fXJY rrX^ 2.51 (m, 6 H). 2.71 2.80 (m, 2 H), 6.63 (d. 2 ^ I
V H), 6.97 (d, 2 H), 7.40 (dd, 3 H), 7.92 (m, 2 I
I H)· 1
I 1 _________ _______;____L I
I 1025946- 101 Γ ! : 7Π lier voor).
1 u, _____ CasHnN
PMSO-cfe, 400 MHz) 12.13 (1H, 8),7.66 «r voor 0<C
/-ν_Λ---- (2H, m), 7.49-7.40 (3H. m), 7.01 (2H, d, J * 0»Η»ΝΟ 74.05, H
8.8Hz) 6.78 (2H, t,J=8.6Hz), 3.90 (2H,t,J « 6.71, N
= 6.3Hz), 2.89 (2H, s), 2.56 (2H,t *06.2013. 3.45.
7.3HZ), 2.24 (3H,s), 224-2.15 (2H, m) 2.00- gev. .' gev. C 1.67 (6H.m). *062002, 73.75, H
6.64, N
__;____;__ 3.44. . ·· ber vaar .
I__ - (DMSO-cfe. 400 MHz) 12.04 (1H,s), 7.79 . fu37,°iBCH Λ O (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 6.95 (2H, d,J«
Cr17 8.6Hz), 6.78 (2H, W= 8.6Hz), 4.80 (2H, δ), ,7fi * β:Ί?;" ^ 2.80 (2H, s), 2.28 (3H, s), 2.12-2.06 (2H, m) ™ *1 ZX -* r 1.83-1.57 (4H, m). ·. 378^73^5
626, N
_______;_______3.75.
ber voor CwHseN
(CDCIs.400MHz)8.00-7.97(2H,m).7.49- ber voor 7.40 (3H,m),7.17 (1H,t,J»7.8Hz),7.03 Ca4Ha6N079llrH ' ^ (1H, s), 6.78 (2H, t, J® 7.1Hz), 424 (2H, t, J '« c °*10 · 8.1Hz), 3.14 (2H, s), 2.90 (2H,t,J= 392.1857.
7.8Hz), 2.51-2.40 <2H,m). 2.36 (3H.S), gev. r 2.07-1.83.(4H. m). 392.1859.
6.65, N
. . __· · · . - ;__;______3.47. .
ber voet ·
C34H25N
(DMSO-dé, 400 MHz) 7.90 (2H, dd, J= 1:9, 0« C
77 Η*)· 7.51-7.44 (3H, m), 7.05 <2H, d,J= vt«r I* 73.64, H r iQ ^ 8.6 Hz), 6.81 (2H, d, 8.6 Hz), 4.15 (2H, t, 3B5 6.44, N
J = 6.7 HZ), 2.92 (2H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.8 3.58.
Hz), 2.34<3H,s), 225-2.18 (2H,m), 1.95- gev ;C
1.88 (2H, m), 1.86-1.71 (2H. m). 73.4®, H
6.46, N
___ __'___3.54.
’H NMR(DMSO-d8,400 MHz) : 7.83 (2H, ber voor _ d, J= 9.1 Hz), 7.06-7.02 (4H,m), 6.82 {2Η, ζ»Η»ΝΟ c.50 d, J = 8.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.80 8 rf-t. (3H, s), 3.10 (2H, t. J = 6.3 Hz), 292 (2H, s), 422.1962.
2.25-2.17 (2H,m), 2.08 (3H, 8), 1.95-1.69 gev.
(4H. m). 422.1961 (DMSO-d6,400 MHz) 7.25-724 (1H,m), N**®7 7.19-7.17 (2H, m), 7.00-6.97 {2H, m), 6.76- r „ „ V K 6.75 (1H, m), 6.72-6.70 (2H, m), 4.10 (2H, t, Λ J =6.5 Hz). 2.90 (6H,s). 2.85 (2H,t,J* 6.5 J*.
U3 Hz). 2.25(3H, s), 2.24-221 (2H. m), 1.95- 1.92 (2H,m), 1.78-1.74 (2H, m). W0““'a· • } 0 gev. _ 1025949- I . · · 102
I ^ : j*35.2270J
I voor IR
I '435 I (M+H)4 I · . . HRber I voor' U (CDCI,, 400 MHz) 8.13-8.11 <1H,m), 7.77- CmHmN- 7.75 (1H,m), 7.66-7.62 (1H. m), 7.49-7.45 *0, f Jl· '“V . (1H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 6.81*6.79 (2H, (M+H)4 C-22 m),4.23(2H,t, Js 6.3 Hz). 3.03 (2H, s), 417.1809.
M W _ 2.99 (2H, t, J » 6.3 Hz), 2.46-2.38 (2H, m), gev . M-*·; 2.40 <3H,s), 2.09-2,02 (2H,m),1.90-1J86 *17.1813.
I (2H,m). voor IR
418 (Μ+ΗΓ I HR bér«' voor I U PMS0-d6,400 MHz) 12.04 (1H.S). 7.89- Cï*5*N' 7.84, (4H, m), 6.96-6.94 (2H, m). 6.72-6.70 r (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.06-3.05 . C-Z3 I O . . (1H, m), 2.82-2.60 (4H, m), 2J26 (3H, s), ÏZ Ί i VU 2.15-2.08 (2H, m), 1.83-1.79 (2H, m), 1.69- ..«Til- I 7- «»«*·*· ^ 435 ____;_·__(Μ+ΗΓ HR ber.
voor I / (CDCI* 300 MHz) 7.84-7.76 (2H,m), 7.66- 7.61 (1H,m), 7.09-7.06 (2H,m), 6.80-6.77 Jffi.
'JJ (2H. m). 4.19 (2H.t.J*= 6.5 Hz). 3.03 (2H, -¾.¾.
^24 *), 2.96 (2H, t, 6.4 Hz), 2.47-2.40 (2H, ü m). 2.37(3H,s), 2.10-2.01 (2H,m), 1.95- : 1.81 {2H. m).
' ' voor IR
478 ' -_ ' _;_ (M+H)4 I ; : ~ HR Sar! · ‘ I voor I -J {CDCJs, 300 MHz) 8.06-8.05 (1H,d). 7.80-
7.77 (1H, m), 7.50-7.47 (1H,'d), 7.09-7.06 .JjJA
C.2S - (2H. m), 6.8M.77 (2H. m), 4.1β W. 1, '·* O- 6.5 Hz), 3.03 (2H,s), 2.94 (2H,W* 6.5 '-P Hz), 2.44-2.38 (2H. m), 2.35 (3H, s), 2.08- 2.01 (2H, m), 1.92-1.84 (2H, m).
461
I I __ (M+H)* I
I 10259 48*5 3.03 : Γ"-^ I : ! IHR ..beril · TOOT' U (CDCI», 300 MHz) 7.87-7.85 (2H,m). 7.24- CaafJa7N“ ΛΛτν 7.21 (2H, m), 7.09-7.07 (2H. m). 6.81-6.78 » AJ (2H, m), 4.20-4.17 (2H, m), 3.04 (2H, s), .¾¾.
O 2.98-2.94 (2H, m), Z48-2.41 (2H. m), 2.38 VD (3H,s), 2.35 (3H.s). 2.10-2.02 (2H,m), .Jg*· V* 1.90-1.83 (2H,m). 406Z014
* . . voor IR
406 __·_____ (M+H)4 HR bar.’ voor · j (CDCI», 300 MHz) 7.91-7.88 (2H, m), 7.40- CwH^N-
XV. 7.37 (2H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 6.80-6.77 0„CI
. (2H. m), 4.18 (2Hj t, JB 6.5 Hz); 3.03 (2H, (M+H)4 C-27 . (Λ s), 2.95 (2H, t, J<=6.5 Hz). 2.44-2.41 (2H, 126.1467.
Vn m),Z35(3H, ε). 2.08-Z01 (2Η. Π)), 1.90- ’ gev.
1.87 (2H, m). 426.1471.
° voor IR
426 ___-___(M+H)4_ • HR ber.i · * voor _/ (CDCI», 300 MHz) 7.92-7.89 (2H, m), 7.10- λΛΗ, : 7.07 (2H, m), 6.95-6.92 (2H. m), 6.80-6.77 Jt®. ♦ C-98 sA> (2H, m), 4.17 (2H, t, 6.5 Hz), 3.85 (3H, .
2 Vrt s), 3.04 (2H, s), Z95 (2H, t, J= 6.5 Hz),
ΛΥ 2.48-Z3B (2H, m). Z34 (3H. s), Z10-Z02 * R
«Γ""' (2H,m),. 1.94-1.83 (2H, m). · • 423 __· ___(M+H)4___ HR berd y voor · · rl (CDCIfc 300 MHz) 7.57-7.55 (1H,m), 7.51- CïjHjtN- . 7.49 (1H, m), 7.35-7.30 (1H, ηυ)(·7.10-7.07 05 ^ V* (2H, m), 6.97-6.93 (IH.'m), 6.81-6.78 (2H, (M+H)4 C-29 O m), 4.19 (2H, t, 6.5 Hz), 3.87 (3H,s), 422.1962, 3.04 (2H.s), 2.96 (2H,t,J = 6.5 Hz), 2.48- ge^.j 2.38 (2H, m), 2.36 (3H, s), Z11-2.02 (2H,. 42Z1947. .
o m), 1.94-1.85 (2H, m). voor'LR
422 _____(M+H)4 __
hrdSZ
j voor TV C»H»N- V (CDCI», 400 MHz) 8.23 (1H,s), 8.15-8.13 04F» , V >-* (1H,m), 7.64-7.63 (1H,m), 7.54-7.50 (1H, (M+H)4 C-30 F-f-r f) m), 7.07-7.05 (2H.m), 6.99-6.96 (1H,m), 460.1730.
K \Π 6.77-6.75 (2H, m). 6.70-6.68 (IH.rn), 4.19 gev.
(2H, t Js 6.5 Hz), 460.1728.
o voor IR
460 l __;_ I (M+R)4 1025946-
I 104 I
I ~ .her voor I
I rL (CDCIs, 300 MHz) 7.96 (1H, s), 7.86*7.83 1
I ιΤΥ^^Λ-q (lH,m), 7.36-7.33 (2H.m), 7.09-7.06 (2H, I
I m). 6.79-6.76 (2H,m), 4.16 (2H,W= 6.5 gftjL I
I - h O Hz). 3.03 (2H. s), 2.95 (2H, t J* 6.5 Hz), - I
I 2.47-2.38 (2H,m))Z35(3H, s),2.08-2.01 .87:- I
I ^JIoh (2H. m), 1.91-1.84 (2H, m). I
I o 426 I
I ______(M+HÏ*_;_ I
I HR'beri I
I VOOT
I φ~/ (CDCIs, 400 MHz) 7.81 1H, 8),7.77-7.75 Cj#H»N· I
I S**A*}~\ (1H, m). 7.33-729 (1H, m), 7.22-7.20 (1H, O, I
I ij m), 7.09τ7.07 (2H, m), 6.81-6.74'(2H, m), (M+H)* I
I C-32 l f~X 4.19 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.Ó4 (2H, S), 2.96 4062013. I
I Wr\ ^2H, t, Js 6.5 Hz), 2.44-2.42 (2H, m), 2.39 gev. I
I 'Ar* (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.08-2.03 (2H, m). 4062026. I
I 1.89-1.87 (2H,m). voor IX I
I 0 407 I
I__:__:__ -im±hT-_. 1
I HR ber.1 I
I · voor I
I ri (CDCIs. 400 MHz) 8.08-8.06 (2H, d), 7.68- I
I 7.66 (2H, d), 7.09-7.07 (2H, m), 6.80-6.78 JgJ, I
I C.,3 Tv . (2H, m), 4.91 (2h, t, J= 6.5 Hz), 3.03 <2H, ^ ¾ I
I C-33 O s), 2.97 (2H, t, -/= 6.5 Hz), 2.46-2.38 (2H,- 7” . 1 I
I U? m). 2.37 (3H, s), 2.09-2.02 (2H, m),1.92- I
I T* 1.82 (2H,m). 460.1723.
I 461 I
I · · : ____(M+Hf_. I
I rt ber... I
I W (DMSO-efc, 300 MHz) 12.19 (1H, 8), 8.12- >¥FMn I
I o-f 8.11 (2H, m), 7.82-7.79 (2H, m), 7.59-7.44 “*n#NW I
I C-34 r*S**~\^ (BH, m), 7.13-6.98 (4H, m), 5.17 (2H, s), I
I IJ .297 (2H, 8), 2.30-221 (2H, m), 2.01-1.73 W1ö:>y I
I U"£ (4H, m). 440/1846. I
I . ' o ’ — ** · ” I
I rC (CDCIs, 300 MHz) 8.09-8.07 (2H, m), 7.68-rwgrMfl I
I λΛ\ 7.66 (2H, m), 7.46-7.26 (6H, m), 7.10-6.78 I
I C-35 IJ (4H. m), 4.01 (2H, t. 5.8 Hz), 3.04-3.00 « I
I (4H. m), 2.49-2.39 (2H, m). 2.30-221 (2H. I
I m). 2.11-2.02 (2H,m), 1.94-1.81 (2H,m). I
I : “ O ~~ ’ “ ".h*· I
I JT (DMSO-de, 300 MHz) 12.92 (1H, s), 8.12- I
I JlK . 8.09 (2H, m), 7.82-7,79 (2H, m), 7.60-7.44 UaTr‘a,NU I
I C-36 (j (6H,m), 7.02-6.99 (2H,m), 6.64-6.60 (2H. I
I y> m), 5.13 (2H, s), 2.68-2.59 (2H. m), 237- * I
I Kch 226 (2H.m), 1.95-1.84 (2H,m). 442¾. I
I 1025946- - I
105 - -p-*—T ! · : ‘ter νοοαί
Q ber. CaHsrN
(CDCI*. 300 MHz) 8.10-8.06 (2H, m), 7.69* voor · OsC λΛrV 7.66 (2H,m), 7.46-7.32 (6H,m), 6.79-6.66 C»HaeN0-74.18, H
«-O-W (4H, rn), 3,91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.98 (2H, t, . „ ' 5.80, N
C-37 ο-Λ^ J= 7.3 Hz), 2.60-2.71 (2H, m), 2.50-2.40 470.1962. 2.98.
o- (2H, m). 2.24-2.15 (2H, m), 2.06-1.93 (2H, gev.. ge* C m). , 470.1952. 73.07, H
6.81, N 2.43.
--------- HRberr:“! voor O (CDCI*, 300 MHz) 8.09-8.07 (2H, m), 7.68- ' rt 7.66. (2H. m). 7.46-726 (6H. m), 7.10-6.78 Λββ λΛΚ. {4H, m), 4.01 (2H, W=5.B Hz). 3.04-3.00 °*3Β rj (4H. m), 2.49-2.39 (2H, m), 2.30-221 (2H, m). 2.11-2.02 (2H, m), 1.94-1.81 (2H, m) « · '468 ___ ' _JH+W __ - —:---- ber ,νοά · .
ber. C^H^N
(CDCI,. 400 MHz) 8.03 (2H,d,J = 8.3 Hz), voor- , Oe 7.66 (2H. d, J = 8.3 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), CaeH»NO C 74 18
_ - ^ ^oJL 7.49-7.32 (3H, m), 6.74-6.63 (4H, m), 4.03 6 H5.80.N
C-39 (2H,t,J = 6.6 Hz), 2.96 (2H,t,J= 6.6 Hz), 470.1962, 2.98
2.81-2.70 (2H.m), 2.49-2.35 (2H,m), 2.38 gev. 'gev^ -’c . (3H.s). 2.10-1.90 (2H,m). 470.194& 74,07.' H
. 5.83, N
__-' __:_:____;__2.69- ^voor1 · ter wyy» '
(CDCI», 400 MHz) 8.00-7.93 (2H, m), 7.46- rTT. ^ ,Λ°* C (3H, rn), 6.73-6.62 (4H. m). 4.02 (2H. t. ^NO H C-40 J= 6.6Hz), 2.94 (2H, t, J«= 6.6Hz), 2.80-2.69 ‘ δ;Β9. N
{2Η.ΠΤ), 2.47-2.33 (2H,m),2.36.(3H, 8), 3.58.
2.10- 1.88 (2H,m). S94;?f&J69^ β·05,’ν —---—----:---—-:--—~ΛΛ7.
^ voor '-aiHajN
' (CDCI*, 400 MHz) 8.01-7.94 (2H,tn), 7.47- ,08c ’
r rysJL 7·39 (3H, m), 6.82-6.65 (4H, m), 3.87 (2H, d, *»Γ I*. 70.?<( H
O-ÖT^ V J B 6.0HZ), 2.82-2.71 (2H, m), 2.67-2.60 408 δ·18, N
(2H, m), 2.50-2.38 (2H, m). 229 (3H, s), (M+Hf . 3-44.
2.10- 1.90 (4H,m). eev^>C
7"·»,η
I_L. . 6;«.N
--------;-—--i--—1^41. j 1025940-
106 ' I
ter root . I WwN ' I
OtO I
r\ P'/* „ (CDCifc 400 MHz) 8.04-7.97 (2H, m), 7.47- ^ ^ 69.64, Η I
C-42 O^Vs^-TWX. 7.40 (3H,m), 6.86-6.63 (4H,m), 4.90 (2H. ,ao' 5,58, K ·
W <>> s), 2.78-2.70 (2H, m). 2.47-2.35 (2H, m), 6.69. I
2.41 (3H, s),.2.10-1.90(2H, m). { ' «er^:C I
69.49, Η I
5.68, N . I
--—__:_____3.62. . I
(MeOH-d«, 400 MHz) 7.87-7.84 (3H,m), ber naar I
7.46 (1H,dd,J« 2.3, 8.6 Hz), 7.39-7.35 Q»H«N, I
C43 AJYVM. A (3H, m). 6.57 (1H,d,Je 8.6 Hz), 4.38 (2H, 0« I
N-rV^, UXw t,./* 6.7 HZ), 2.88 (4H,m), 2.25 (3H,s), 393.1809. I
* 2J29-2J®(2H,m), 1.88-1.81 (2H,in),1J5- gev..
1.68 (2H,m). 383.1815. I
ber voor I
(DMSO-de, 300 MHz) 8.02 (1H, d, J* 2.1 C^Na I
Hz), 7.91-7.88 (2H,m), 7.60 (lH,dd,J* OjC I
. 2.3, 8.5 Hz), 7.52-7.47 (3H,m), 6.72 (1H,d, 67.63, Η I
r-AA Ajy^VS /S Js 8.7 Hz), 5.66 (1H, bs), 4.73 (1H. s), 4.45 Voor ΪΛ 5.82, N I
wvL· »sA>V» (2H, i,Ja 6.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.7 Hz). 408 (M)* 6.86. I
M 2.40-2.16 (2H,m), 2.30 (3H. 8). 2.14-2.02 aer.-C I
(2H, m), 1.75-1.63 (1H, m), 1.56-1.42 (1H, β7Γ51, Η I
m). 6.08. N . I
• __ ' ' · ·_;_ 6.75. I
- --- [Methyl sulfcxide-de, 400 MHz): 8.02(1 H,d, I
J* 2.1 Hz), 7.91-7.88 (2H,m), 7.60 (lH,dd, I
./=2.3,8.5 Hz), 7.52-7.47 (3H,m), 6.72 I
(1 H.d.J =8.7 Hz), 4.68 (1H,s), 4.45 (2H,t, ϊ**/? I
rxc f.P J * 6.8 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 437
r\_J>Y γγ>0* (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.40-2.16 (2H, m), 2.30 (M+H)4 I
wVs^vV V (3H, s), 2.14-2.02 (2H. m), 1.75-1.63 (1H, I
m), 1.56-1.42 (1H, m), 1.29 (3H,\,J*72 I
' ________;_Hz) ___;_ ' I
(CDCIj. 400 MHz) 8.00-7.93 (3H. m), 7.42- I
7.37 (4H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.4B voor Ut I
r AJY^YSO,,, (2H. t, 6.6 Hz), 2.96 (2H. t, ./«6.7 Hz), I
0-46 0"Vn* 2.86 (2H, s), 2.31 (3H, 8),2.10-2.02 (2H,m), I
1.66-1.50 (BH, m). I
^—__----— ---;— ) I
(CDCIj, 400 MHz) 7.87-7.93 (3H, m), 7.43- I
„ ' ^ 7.33 (4H, m), 6.63 (1H,d,J* 8.5 Hz), 4.48 I
. (2H, t, Je 6.8 Hz), 2.95 (2H. t JB 6.8 Hz),· voor IR I
r ,7UV^ 2.73 (2H,s), 2.30 (3H, s), 2.01 (2H,d,J« 420 (Μ)* I
U 12.6 Hz), 1.59-1.50 (3H,m), 1.40-1.15 (5H, I
m). I
1025946' _ I
107 • ---- -1 ----- ------ ' - -> ' \ (CDCb, 400 MHz) 7.99*7.94 (3H. m), 7.49.
(1H, dd, J “ 2.4, 8.6 Hz), 7.44-7.36 (3H, m), ' ' u - 6.63 (1H, d, J s 8.5 Hz), 4.50 (2H, t, J ** 6.7 voor LR C-48 Hz),4.00-3.83(1H.m),3.89-3.81 (1H,m), 3.14(1H,d,J» 14.1 Hz),2.95(2H,VJS6.7 Hz). 2.85 (1H, d, J«* 14.1 Hz), 2.31 (3H,.s), 1.99-1.73 (4H.m).
(MeOH-cU, 300 MHz) 8.37 (1H, d, J“ 2.6 CaHjsNa
0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.93· 05CIC
7.90 (2H, m),7.79 (1H,d, Je 8.9 Hz),7.47- 62.09, H
7.40 (3H, m), 4.41 (2H, t. J B 62 Hz), 3.92- W w 5.66, N
C-49 3.86 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 62 Hz), 2.36 408 (M)* 6.30.
(3H, 8), 3.50 (1H, d, J= 14.3 Hz), 3.15 <1H. gev-, C
d, J= 14.3 Hz), 2.31-2.23 (1H,m), 2.00-1.92 61.96. H
(1H,m), 1.89-1.73 (2H,m). 5.75, N
6.18.
----- (Me0D| 400 MHz): 8.37 (1H. d. J* 2.6 Hz), “ 8.07 (1H, dd, Je 2.6, 8.8 Hz), 7.93-7.90 P (2H. m). 7.79 (lH,d, J= 8.9 Hz). 7.47-7.40 voor BR ' „ (2H. m), 4.41 {2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92-3.86 · „? 0*50 . <2H,m). 3.50 <1H,d,J= 14.3 Hz), 3.15 (1H, / d, Je 14.3 Hz), 3.05 (2H, t. J= 6.2 Hz). 2.36 .
(3H, s), 2.34 (3H, s), 2.31-2.23 (1H, m), _ 2.00-1.92 (1H.m). 1-89-1.73 <2H. ml _ -------- (CDCls, 400 MHz): 8.03 (1H, d, Je 2.5 Hz), 7.77-7.74 (2H,m), 7.36-7.31 (4H,m). 7.26 (1H,d, Je 8.6 Hz),4.31 (2H,t, J«6.6 Hz), Ypar IR _ 3.81-3.69 (2H,m), 3.11(2H.U = 6.4 Hz). 425 0-51 3.02 (1H,d, J= 13.9 Hz).2.37 (3H. 8), 2.36- • 2.34 (1H.m), 2.18-2.11 (lH,m), 1.94-1.87 (ΜΠ' (1H, m), 1.78-1.68 (1H, m), 1.60-1.53 (1H.
__m> '·___ -----(CDCls, 400 MHz): 8.04 (IH. d, J=2.8 HZ), 7.85-7.83 (2H. m). 7.41-7.39 (2H, m), 7.33 (1H, dd, Je 8.6,3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J» 6.8 voor IR Hz), 4^3 (2H,t, Je6.3 Hz), 3.82-3.70 (2H, 443 .
C-52 e-O-CC-jCRj m), 3.17-3.15 (1H,m), 3.03 (lH,d, Je 14Λ
Hz), 2.91 (2H, t, Je 6.3 Hz), 229 (3H, s), ' 1 2.19-2.12 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.78- _ 1.71 (1H.mV 1.61-1.54 (1H.m)___ --—’ (MeOD, 400 MHz): 8.01 (1H, d, J= 1.5 Hz), . 7.80-7.77 (2H, m). 7.25-7.24 (2H, m), 6.93- 6.91 (2H,m), 4.20 (2H,t,J = 6.3 Hz). 3.60- jjj ^ _JL 3.69 (2H,m), 3.75 (3H,s), 3.17-3.15 (1H, W3 ‘o-O^X^jCO m), 3.01 (1H,d,J= 13.9 HZ),2.88 (2H,t.J /M+Hf e 6.3 Hz), 2.26 (3H,s), 2.17-2.11 (1H,m), 1 ' 1.94-1.87 (1H, m), 1.75-1.66 (1H. m), 1.58- _1.49 (1H. m)_;___ 1025940-
108 I
‘ KMeOD, 400 MHz): 8.01 (1H, d, J= 2.3 Hz),| . I
7.44-7.40 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.84- I
« 6.91 (1H,m).451(2H,t,J = 6.4 H«. 3.80- „ tb I
TSA fYSC*· 3.67 (2H, m), 3.75 (3H, s), 351-3.17 (1H, ‘tL** I
C-Ö4 m), 3.01 (1H,d,J = 13.9 Hz). 2.90 (2H.W I
"° = 6.4 Hz). 2.28 (3H, s). 2.17-2.11 (1H, m). . I
1.94-1.87 (1H, m), 1.77-1.67 (1H, m), 1.60- I
• _1.50 ΠΗ. τη)___I
(CDCI,, 300 MHz): 8.43 (1H,d, J-2.6HZ), I
7.97-7.93 (lH,m), 7.83-7.79 (1H,m), 7.60- το I
„JL 7.52 (2H, m). 7.48-7.42 (3H. m). 4.14 (2H, t, voar LK I
C-55 ~ 6.0 Hz). 4.06-3.99 (2H, m). 3.62 (1H, d, 423
Q-V*s J B 13.9 Hz), 3.37 (1H, d, Je 13.9 Hz), 2.69 (M+H)* I
(2H, t, Je 6.0 Hz), 2.32 (3H, s), 2.23-1.96 I
(6H.m) I
(CDCI,, 300 MHz): 7.93-8.03 (3H. m), 7.83- I
| 7.79 (lH,m), 7.37-7.54 (4H.m), 6.65 (1H, voor LR I
C-56 rW’jL' m). 4.50 (2H, UJ* 6.0 Hz), 3.75 (2H, m), 423 I
w T^l 2.95 (4H, m) 2.33 (3H, s) 2.12 (2H, m), 1.39- (M+Hf I
1.77 (5H, m) I
_ (MeOD, 400 MHz): 7.98 (1H, d,J* 2.8 Hz), T" I
7.86-7.84 (2H,m), 7.39-7.36 (3H,m), 7.24 I
o (1H,dlJ= 8.8,2.8Hz),7.19(1Hld, J = 8.6 _τη . I
C-57 rY^oH Hz). 4-21 <2H. t J= 6.6 Hz), 3.70-3.66 (1H, ^3^ I
^57 LrvL-o-^n m). 3.60-3.53 (1H. m), 2.95 (2H. s), 2.90 · *"· I
(2H, t. J= 6.4 HZ). 2.28 (3H. s), 2.07-2.01 . I
(1H, m), 1.61-1.58 (1H, m), 1.40-1.32. (4H,
. ______;_m)___I
ber voor I
ber. CjoHioN
(DMSO-de, 400 MHz) 8.17 (2H,d,J = 8.3 voor O^.OiHj I
Hz), 7.99 (2H, d, J· 8.3 Hz), 7.92 (2H, d,Jr Μ κ,ή 0 ' I
* 8·3 Η*)· 7·6β (2H, t, J= 8.3 HZ), 7.58 (1H, C 76.47, I
C-58 ^ j B Bt3 Hjt)i 754-7.02 (4H, m), 4.36 (2H. t, * H 659, N I
* J- 6.6 Hz), 3.11 (2H, s), 3.11-3.07 (2H, m), 'u' 2.97. · I
2.55 (3H,$), 2.44-2.37 (2H,m), 2.15-1.89 8^0 I
(4H,m). TOB*2163, 76.48, Η I
6.30,N
_______ '__2.90. I
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 8.04 (2H, Ter I
d, J= 8.3 Hz), 7.95-7.93 (3H,m), 7.53(1 H, voor -
dd, J = 8.6 and 2.3 Hz), 6.69 (1H, d, J * 8.3 C^CI I
Hz), 4.45 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.75 (2H, t */s NA I
6-8 Hz). 3.01 (1H, d, 13.9 Hz), 2.93 (2H, 443.1368 |
t,J*6.6Hz),2.82(1H,d. J= 145 Hz), 2.33 . 8ev . I
(3H, s), 2.13-2.07 (1H,m), 1.84-1.62 (3H, 443.1377
l__ _E]_ I
1025948·;' - I
109 ”* ΓΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 12.45 (1H,| s),7.95(1H,d,Je2.3Hz).7.83(2H.d,Je ber voor
Λ 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6 and 2.3 Hz), A
7.03 (2H, d, Je 8.8 Hz), 6.69 (1H, d, Je 8.3 MO ^ Hz), 4.42 (2ΗΛ J« 6.8 Hz). 3.80 (3H. s). 4,QU ®
Ct\» 3.75 (2H,t, J= 6.8 Hz), 3.01 (1H,d, Je 13.9 ^ eév
Hz), 2.87 (2H, t, Je 6.8 Hz), 2.82 (1H, d, Je " * , ‘ 14.2 Hz), 228 (3H. s). 2.14*2.07 (1H, m), 4W.1B74 ___ _1.63-1.63 (3H. m)___________ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8.04 (2H, d, ber.
Je 8.3 Hz), 7.95-7.93 (3H,m), 7.53 (1H,dd, voor '...· . Je 8.6 and 2.3 Hz), 6.69 (1H, d, Je 8.3 Hz), CmHmNs „ 4.45 (2H, t, JB 6.6 Hz), 3.75 (2Η, t, JB 6.8 O* ' /-U Hz), 3.01 (1H, d, J= 13.9 Hz), 2.93 (2H, t. J 434.1711 e 6.6 Hz), 2.82 (1H,d, J= 14.2 Hz), 2.33 . gev.
(3H, s), 2.13-2.07 (1H,m), 1.84-1.62 (3H, 434.1705 __^:-_J2l--- ’H NMR (DMSO-de; 400 MHz) : 7.95 (1H, .
d, J= 2.0 Hz), 7.53(1 H,dd, Je 8.3 and Z3 "*· _ . Hz)| 7.48 (1H,d, Je 7.8 HZ), 7.42-7.38 (2H, m), 7.04 (1H, dd, Je 8.3 and 2.5 Hz), 6.69 C-62 ^ (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.43 (2H, t, J® 6.6 Hz), .
rr\i 3.81 (3H, s), 3.75 (2H,t, Je 6.8 Hz), 3.01 . (1H, d, Je 13.9 Hz). 2.90 (2H,t, Je 6.6 Hz), 2.82 (1H,d, Je 13.9 Hz), 2.31 (3H, 8),2.13- ”Β· .
__2.07 (1H.m). 1.83-1.58 (3H.m) l· __ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz) ; 12.51 (1H. i,— s), 8.10 (2H. d, J= 8.1 Hz), 7.95 (1H, d, Je 2.0 Hz), 7.85 (2H, d, J*5 8.3 Hz), 7.53 (1H, _ H - dd. Je 8.3 and2.3 Hz), 6.69(1 H,d, Je 8.6 ^ 3 C-63 W f, Hz).4.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.75 (2H. t,J= ,-V3^* 6.6 Hz). 3.01 (1H. d. Je 13.9 Hz). 2.93 f2H. ' ^ t, J = 6.6 Hz), 2.82 (1H, d, J * 13.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.13-2.06 (1H,m), 1.84-1.60 (3H, __--M_-:______ Ή NMR (CDCIj. 400 MHz) : 8.16 (1H,s), 7.88 (2H. d. Je 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J .
rc, ^Λ(Ί[Χ·. = 8.8 Hz), 4.51 (2H,t, Je 6.1 Hz), 4.03-3.90 ' HrL (2H. m), 323 (1H,d,J= 142 Hz), 3.04(2* t, J = 6.1 Hz). 2.86(1* d. Je 142 Hz), ™ 2.42-2.35 (1H,m), 2.37 (3* s), 2.01-1.87 _;_ (3H. m)___ ber. · ’H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 7.95 (1H. ber. voor d, Je 2.0 Hz). 7.73(1 H. 8),7.69 (1H,d, j= voor . 0»Η»Ν, ,· . . 7.3 Hz), 7.51 (1H,dd, J= 8.6 and 2.3 Hz), r H ^ OeÓ.4HjO' > 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J e 7.1 C 64.23 .
C-65 ' °' "-'Sj» Hz),6.69(1H,d,8.3Hz),4;43(2H,t, J=6.8i9_,® . H6.01N
rpbH Hz),3.75(2H,W=6.6Hz),3.01(1H,d,Je,^*nö· 6.19.
, 14^ Hz), 2.89 (2H,t, Je 6.8 Hz), 2.82 (1H, gev.
d, Je 14.2 Hz). 2.36 (3H, s), 2.30 (3H. S), C 64.16
2.14-2.08 (1* m), 1.84-1.60 (3* m) H6.16N
__;_;____:_I ·. 6.01 1025946“ I 110
I ber. 1 I
I ’H NMR PMSO-de, 400 MHz) : 7.95 (1H, )xr' J?°S . ' I
_ d,Je 2.3 Hl), 7.79 (2H, d, J* 8.1 Hz),7.53 *»r ,.¾¾¾
I [1H, dd. J=8.3 and 2.5 Hz). 729 <2H, d, J‘ I
I 066 Ί!ΐ . 8.1Ηζ),6.68(1Η,*8.3Ηζ),4.43(2ΗΛ./* Ot . Sïïll, 1
I Af ^ MHz), 3.75 (2ΗΛ^“ 6.8 Hz). 3.01 (ΙΗ,ά.^.Ι^δ.ί^ο I
JB 13.9 Hz), 2.66 (2H,t, JB6.8 Hz),2.62 gev.
I (1H, d, J*13.B Hz), 2.34 (3H, s), 228 (3H. 423.1929. I
8). 2.14*2.07 1.84-1.60 (3H,m) H6.34N
I —------- —__620 I
Ή NMR (MeOH-d«. 400 MHz): 628 (1 H, s) I
7.76 (2 H, dt. >7.7,02 Hz) 7.55 (1 H, d, I
e >9.1 Hz)7.34 - 7.39 {1 H, m) 7.14 - 720 (2 . 0i.c.
I C-67 rwy (W·- H, m) 6.28 (1 H, d, >9.2 Hz) 4.12 (2 H, t, ™S*
>8.0 Hz) 3.70 - 3.84 (2 H, m) 3.14 - 3.20 (1 I
H, m) 3.00 - 3.06 (1 H, m) 2.75 (2 H, t, >8.0 <M+H) I
Hz) 2.34 * 2.44 (1 H, m) 226 - 2.31 (3 H, rn) J
_______1.82 »2.05 (3 H. m)_____^_ 1
I ’HNMR(MeOH-d4,400MHz): 8.28(1 H,*\ I
7.56 (1 H, d, >9.1 Hz) 6.26 <1 H, d, >92 I
' Hz)4.12 (2 H.t,>8-0 Hz) 3.70»3,84 (2 h voor LR I
I - C-68 ,Y»s γυϊΧ- m) 3-14 - 3.20 (1 H, m) 2.99 - 3.06 (1 Η, rn) 364
fVW/O 2.58 (2 H, t >8.0 Hz) 2<48 (3 H, s) 2.31- (M+HT
2.44 (1H,m) 2.18 (3 H, s) 1.81 »2.05 (3 Η. I
I ___ π») I
I " ~~ : 'H NMR (MeOH-d*. 400 MHz): 8.19 (1 H.ïj--- . I
7.45 (2 H, dd, >9.0, 8.4 Hz) 7.33 (1 H, d, I
>7.7 Hz) 7.15 - 7.21 (1 H, m) 6.99 * 7.05 (1 I
I Λ*ρ n-O^· H,m)6.24(1 H,d,>9.2Hz)4.02(2H,t, vearlR
C*68 ^ >52 Hz) 3.70 - 3.84 (2 H, m) 3.42 (2 H, t, 398 * I
O* >52 Hz) 3.14-320 (1 H,m) 2.99-3.06(1 (M+H) I
H, m) 2.B3 (3 H.s) 2.34 - 2.43 (1 H,m) 1.82 I
^___- 2.05 (3 H. m)_;______ I
I ’H NMR (MeOH-d«, 400 MHz): 828 (1 H. s) I
7.56(1 H,d, >9.1 Hz) 7.08-720(4 H,m) I
o 628 (1 H, d, >92 Hz) 4.50 (2 H, t, >6.9 voor lB I
I n7n ^ Hz)3.70-3.84 (2 H. m)3.14-320(1 H, m) 342
0-70 I3.00 - 3.05(1 H,m) 2.90 (2 ΗΛ >6.9 Hz) (M+H)4 I
2.32 - 2.43 (1 Η, π») 228 (3 H, 8)1.81-2.05 I
I ____ ._(3H,m)__
I -’H NMR(MeOH-oU,400MHz): 828(1 Η,$) ' I
7.56 (1 H, d, >9.1 Hz) 7.09-7.15 (4 H, m) 1
I e 628 (1 H, d, >92 Hz) 4.57 (2 H. t, >6.5 voor Ui I
I ’ OH Hz) 3.70 - 3.84 (2 H.m)328 (2 H,t,>6.5 342 I 071 Hz) 3.14-3.20 (1H,m) 3.00 - 3.06 (1 H. m) (M+H)4
I w 2.34 - 2.44 (1 H, m) 2.27 · 2.31 (3 H, m) I
I ^ | 1.82 - 2.05 (3 H,m)__ I
I 1025940" 111 1H NMR (CDCIfc 400 MHz): 8^-β.β (1H, br 0 s), 8.10 (1 H, s) 7.58 (1 H, d. J=B.1 Hz) ✓WL 6.85-7.25 (4 H,m) 6.70 (1 H,d,J=9.2 Hz) 3.80-4.05 (2H, m), 3.63 (2 H, t, J=6.5 Hz) 3.35 (3H. s),2.85 (2 H,t,J=6.5 Hz) 2.30 (1H, m) 1.65-2.05 (3H. m) ’H NMR (CDCb. 400 MHZ): 7.88 (1H, e) 7.48(1 H,d,J=9.1 Hz) 7.15-7.30 (4 H,m).
C-73 isJOs oh 6-65 (2 H, m) 4.37 (2 H.t, J»6.5 Hz) 3.80- I Uv^VÖ 4.03 (2H, m), 2.80-3.20 (4H, m)2.35 (3H, m) 1.70-2.05 (3H.m) 1.50 (9H.S) l
(Acetone-de. 300 MHz): 8.37 (1H. d, Je 1.9 Hz), 7.96 (2H, m). 7.56 (1H. dd. Je 7.9,2.3 C-74 W Hz), 7.45 (3H, nn). 7.14 <1H, d, J=7.9 Hz), voor LR
(KUV'O 3.89 (2H,m), 3.05 <2H,m), 2.77 (2H,m)t 405 (M)1 2.50 (2H, t, J1 7.4 HZ), 2.30 (3H, s) 2.16 (2H, m). 1.88 (4H, m) --: (MeOD, 400 MHz): 8.19 (1H, s), 7.82-7.60 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J« 7.8,1.8. Hz), 7.35-9 7.33 (3H, m), 7.15 (1H, d, J«1 8.1 Hz), 3.83- __ ,» . · 3.73 (2H, m), 3.09 (1H. d. J = 13.9 Hz), 2.82 075 —j(1H,d, J= 13.9Hz),2.69(2H,t, J1 7.2Hz), 2.41 (2H,t, Je 6.7 HZ). 2.23-2.13 (1H,m), 2.20 (3H, s), 1.88-1.79 (1H, m), 1.78-1.53 _________(6H. rn)__;__;_ (MeOD, 300 MHz): 8.34-8.32 (2H, bm)i 7.87-7.85 (2H, bm), 7.8-7.36 (3H, bm), 4.54 voor I» 076 Λ (2H,bs).3.83 (2H.bs),3.06 (1H,d,Je10.7 410 0-4X^.X/0 Hz), 2.93-2.89 (1H,bm), 2.80 (1H,d, Je (M+H) >r 10.7 Hz), 224 (3H, s), 1.92-1.77 (5H, m) . .
• (Acetone-de, 400 MHz): 8.08 (1H, s). 7.95
_, · aJL ; (2H, m), 7.46 (3H,m), 4.57 (2ΗΛ Je 6.5 voor IK
C-77 Hz), 3.83 (2H, m), 3.10 (4H, m), 2.36 (3H, -408 (M)i s).2.2D(2H,d,Je7.0Hz), 1.75(2H,m) - —— 'T bef voor ·.
’H NMR(DMSO-d6,400 MHz) : 12.40 (lH,ber Ο,Η,ίΝ s), 7.90 (2H,dd. J=7.8 and 1.8 Hz). 7.51- voor · 06C
f\ ________ 7.44 (3H, m), 7.10 (2H, d. Je 8.3 Hz), 6.81 CwHaeNO 70.75 H
tX β (2H, d, J = 8.6), 4.16 (2H, t, J s 6.8 Hz), s 6.18 N
C-78 ^ __Lf 3.73(2H,t J1 6.8 Hz), 2.99 (lH,d, Je 13.9 M)8.1B06. 3.44.
Hz), 2.90 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.81 (1H, d, J= gev. gev. .
13.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m),~ 408.1797. C 70.53 1.82-1.57 (3H, m). H6.18N
___ 1 I 3.31 1025948- - v
I 112 I
I 7 (DMSO-d*. 400 MHz) 7.25-7.24(1 H, m), IHR berv. J I
f\. 7.19-7.17 (2H, mj, 7.06-7.04 (2H, m), 6.76- CseH^NA I
I 6.75 (1H,m), 6.72-6.70 (2H, m). 4.11 (2H, t, (M+H)* I
I ... V >-* 6.5 Hz). 3.77-3.71 (2H.m), 3.00-2.96 451.2228. I
O^v (1H, m), 2.89 (6H, s), 2.87-2.85 (2H, m), gev. I
\ Q 2.84-2.76 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.12-2.10 451.2213. I
(1H, m), 1.85-1.82 (1H, m), 1.71-1.56 (2H, v IS. 451 I
I ______E)__(M+H)4_ I
I , (DMSO-de, 300 MHz) 12.40 (1H, s). 8.14- rR V I
rC 8.11 (2H,m), 8.03-8.04 (2H. m), 7.19-7.16 I
(2H, m), 6.89-6.86 (2H. m), 4.24 (2H, t, J B I
C-80 '*** 6.5 Hz), 3.60 (2H.t,^« 6.6 Hz), 3.09-3.04 -i ' I
XO (1H, m), 3.00 (2H, t, JB 6.4 Hz), 2.91-2.86 . *** I
I 7“ (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.19-2.13 (1H, m), ^¾741, I
I _______ 1.88-1,67 (3H,m) I
I J (DMSO-de, 300 MHz) 8.10 (1H,s), 8.03- I
7.96 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.15-7.12 (2H, voor UK I
. fj* '-v m), 6.85-6.83 (2H,m), 4.20 (2H,t,J*= 6.5 «51r ’S * I
C-81 'VTS^ /Λ Hz), 3.76 (2H,t,J» 6.5 Hz), 3.04-3.00 {1H, I
'VO m). 2.95 (2H, t 6.5 Hz), 2.86-2.82 (1H, Π; I
m), 2.39 (3H, 8), 2.12 (1H,m), 1.83-1.60. I
I 0 (3H, m) I
I (CDCI», 300 MHz) 7.85-7.77 (2H, m), 7.68- ί?\ί5,£Τ I
rC 7.63 (1H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 6.82-6.80 I
I , jTY^'V (2H, ril), 4.22 (2H, t,«/B 6.5 Hz), 4.01-3.96 g I
C-82 rXrf Cs <1H. m). 3.90-3.85 (1H, m). 3.19-3.14 · I
Λύ m).Z97(2H,t,J*6.5 HZ), 2.90-2.85 (1H. .J!S79 I
7« m), 2.39 (3H, s), 2.36-2.32 (1H. m), 2.06- I
1.96 (1H, m), 1.87-1.77 (2H, m). (M+H)* I
I j (CDCI». 400 MHz) 7.87-7.84 (2H, d), 7.23- I
I ΛΓΚ· 721 (2H, d), 7.14-7.12 (2H, d), 6.82-6.80 ^ I
I ij* \ (2H, d). 4.19 (2H,t,JB 6.5 Hz), 4.01-3.94 χη . I
C-83 " r\ (1H, m). 3.87-3.81 (1H,m), 3.17-3.14 (1H, I
Va m), 2J5(2H, t, J= 6.5 Hz), 2.90-2,87(1H, . ΛΜ I
m), 2.38 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.33-2.30 (1H, I
~ m), 2.03-1.95 (1H,m), 1.87-1.72 (2H,m). I
I ' (CDCI,, 400 MHz) 7.92-7.90 (2H,m), 7.12- HJ? I
. ri 7.10 (2H,m), 6.94-6.92 (2H,m), 6.80-6.78 I
I (2H, m), 4.18 (2H, u = 6.5 Hz), 4.02-3.97 I
0-84^^ CS (2H, m), 3.84 (3H, s). 3.17-3.13 (1H, m), *OÖ,1Sni\ I
lO 2.95 (2H, t, J = 6.5 Hz). 2.90-2.86 (1H. m), 13 I
2.35 (3H, s), 2.03-2.00 (2H, m), 1.87-1.81 Λρ^ή I
I ° _(2H.m). 1 I 1025946-
oJ (CDCI,. 400 MHz) 7.57-7.55 (1H, m), 7.51- I
7.49 (1H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.10-7.07 I
[j (2H, m), 6.97-6.93 (1H, m), 6.81-6.78 (2H, I
C-85 I C% m), 4.19 (2H, t, J B 6.5 Hz), 3.87 (3H, s), I
A W/'N 3.04 (2H,s), 2.96 (2H,t. J* 6.5 Hz). 2.48- . I
^r-0 2.38 (2H, m) 2.36 {2H, s). 2.11-2.02 (2H, m), I
o>-oh 1.94-1.85 (2H,m). I
113 (CDCI* 400 MHz) 7.97 (1H, 8),7.86-7.84 Γν- (1H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 6.82-6.80 (2H, m), 4.20 (2H, t, J* 6.5.
Vy Hz). 3.99-3.95 (1H,m), 3.88-3.84 (1H,m), o 3.18-3.14 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), \ Q 2.90-2.87 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.36-2.31 (1H, m), 2.01-1.98 (1H, m), 1.8B-1.73 (2H, ___o___m).__;____'___ / CDCI,, 400 MHz) 8.24 (1H,s), 8.15-8.14 (1H,m), 7.66-7.64 (1H,m), 7.57-7.54 (1H, Γτ> S m), 7.15-7.13 (2H, m), 6.82-6.80 (2H, m), .
087 Y S~\ 4.21 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.88-3.84 (2H, m), *'££DÖU· Τ' Vo 3.18-3.15 (1H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.90-286 (1H. m), 2.39 (3H. s), 2.01-1.98 % • <2H,m), 1.85-1.81 (2H,m). VfM+H)* — : : : " hrW v ~ (CDCIs. 400 MHz) 7.91-7.89 (2H. m), 7.40- ^,¾¾8°1 7.38 (2H, m), 7.14-7.13 (2H. m). 6.81-6.79 - C-88 (2H, m).4.19 (2H.tJ = 6.5 Hz),4.02-3.93 .££· Q/v. ;(2H,m), 3.19-3.14 (1H.m), 2.95 <2H,W* 44/1413 · . vLi 6.5 Hz), 290-2.87 (1H, m), 2.36 (3H, $),
S* 2.01-1.94 (2H,m), 1.87-1.81 (2H,m). (m+h/ V
.7 (CDCI,, 400 MHz) 7.81-7.75 (2H, m). 7.32- Hj? . 7.28 (1H,m), 7.22-7.20 1H, MO, 7.14-7.12 QT S» . (2H, m),6.81-6.78 (2H, m), 4.19 (2H,t,Ja 089 ] f\ 6.5 Hz), 3.98-3.81 (2H,m), 3.17-3.10 (1H, WO m), 2.96 (2H, t,J~6.S Hz), 2.91-2.86 (1H, 8®?.,.
Ύ m), 2.38 (3H, s),2.36 (3H, s), 2.00-1.69 (4H, 1¾1¾ ____m)·____fM-t-H)* ·_;.
HR ber v o-/ (CDCIj, 300 MHz) 8.09-8.06 (2H, d), 7.69- CsjH^NOeF, 7.66 (2H,d),7.15-7.12.(2H, m), 6.82-6.79 (M+H)* ren >-* (2H, m), 4.21 (2H, t, «/= 6.5 Hz), 4.00-3.81 476.1680. .
' W/-i (2H.m), 3.18-3.14 (1H,m), 2.97 (2H,t,J- gev; VVi 6.5 Hz). 2.91-2.86 (1H,m), 2.39 (3H, 8), 476.1661.
f** 2.36-2.30 (1H,m), 2.04-1.72 (3H,m). rig >475 __;____ (Mh-HT _
(CDCIs, 400 MHz): 7.99-7.97 (2H. ΠΪ), 7.66 (1H, d,J= 9.3 Hz), 7.62-7.59 (2H,m), 7.45- . o 7.32 (4H,m). 7.11-7.08 (2H,m), 4.31 (2H,t, voer IR
09Ί OCC JCOO* J = 6·6 **>· 3·97*3·82 <2H- m). 3-34 0H, d. 45B,M+m.
Je 13.9 Hz), 3.08-3.01 (3H,m,)2.39-2.33 · (4H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.87-1.67 (2H, j m) _J_ | t 1025946-
I 114 I
I UCDCIj, 400 MHz): 7.9B (2H, d, J« 5.8 Hz),| I
I 7.66 (IH.d.J» 9.1 Hz), 7.62-7.60 (2H,m), I
I 7.42-7.33 (4H, m), 7.14(1 H. dd, J* 2.2, 8.8 I
I Hz), 7.Ö7(1H,s), 4.06-3.96 (3H,m), 3.87 voor LR I
I C-92 _ ^ (1H,q, JB7.5 Hz), 3.36(1H, d, J* 13.9 472(M+H)* I
I CXk* Hz), 3.08 (1H, d, Je 13.9 Hz), 2.73 (2H, t, J , n I
I =7.1 Hz), 2.43-2.35 (1H, m), 227 (3H, s). I
I . 2.22-2.15 (2H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.88- I
I _·'·.·__1.72 (2H,m) _ I
I (MeOD, 400 MHz): 7.93-7.90 (2H, m), 7.63- I
I O 7.56 (3H,m), 7.41-7.38 (3H,m), 7.31 (1H, voor IK I
I ' r'TYX'0" dd,J= 2.5,8.9 Hz). 5.01 (2H,s), 3.84-3.73 · β I
I °*93 Ό (2H,m). 323-3.00 <2H,m), 2.39 (3H,s). 444 (M+H) I
UrV'- 223-2.16 (1H,m), 1.96-1.88 (1H,m), 1.76- I
I 1.57 (2H,m) I
I I
I 1025946- I
115
Alternatieve Bereidingen van enantiomereh vah 2-((6-f2-(5-methvl-2-fenvl-l. 3-oxazool-4-vl) ethoxvlpvridine-3-vl) -methyl)tetrahvdrofuran-2-carbohzuur (Voorbeelden C-48a en C-48b) 5 Voorbeeld C-48a
Enantiomeer 1 van 2-((6-Γ2-(5-methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-4-vl)ethoxvlpvridine-3-vl)methvl)tetrahvdro- furan-2-carbonzuur
Lithiumhydroxide-monohydraat (993 mg» 21,1 tranol) werd toegevoegd aan een oplossing van (4S)-4-benzyl-3-{(2-({6-15 [2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy)pyridine-3- yl} methyl) tetrahydrof uran-2-yl] carbonyl} -1,3-oxazolidine-2 -on (£00 mg, 1,0£ ramol) in een mengsel van tetrahydro£uran : methanol : water (1:1:1, 12 ml). Het mengsel werd 4.,5 uür geroerd bij.50°C, daarna afgekoeld tot omgevingstemperatuur 20 en 2 dagen geroerd. De vluchtige componenten werden verwijderd door verdamping en het residu werd verdund met water (5 ml) en geëxtraheerd met 1:1 hexaan:ether. De waterige fase werd aangezuurd tot pH 5 en geëxtraheerd met ethylace-taat. De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd 25 over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en verdampt. Het residu· werd twee keer gezuiverd dpor middel van flash-kolomchroma-tografie (95:4:1 dichloormethaan : methanol : ammoniumhy-droxide) onder de vorming van. de titelverbinding als een kleurloze olie (72 mg).
30 LRMS (m/z) : 409 (M+H)*.
lH-NMR (CDClj, 300 MHz): 7,99 - 7,94 (3H, m), 7,49 (1H, dd, J - 2,4, 8,6 Hz), 7,44 - 7,36 (3H, m), 6,63 (1H, d, J « 8,5 Hz), 4,50 (2H, t, J -· 6,7 Hz), 4,00 - 3,93 (1H, m) , 3,89 - 3,81 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,95 (2H, t, J « 35 6,7 Hz), 2,85 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,31 (3H, s), 1,99 - 1,73 (4H, m).
1025946-
I 116 I
I Voorbeeld C-48b I
I Enantiomeer 2 van 2-1/6-f2- (S-methvl^-fenvl-lj-S-oxazool- I
I 4-vl) ethoxvlpvridine-3-vl Imethvl) tetrahvdrofuran- I
I 2-carbonzuur I
I 5 Enantiomeer 2 werd bereid met behulp van een vergelijkbare I
I opeenvolging van reactie als die welke beschreven zijn voor I
I enantiomeer 1, behalve dat werd uitgegaan van (4R)-4- I
I benzyl-1,3-oxazolidine-2-on. I
I 10 Voorbeeld C-94 I
I · l-(6-[2-(5-Methvl-2-fenvl-oxazool-4-vl)ethoxvlpvridine- I
I 3-vlmethvl)cvclopropaancarbonzuur · I
I ” . o-ocxr^·”
I Aan een oplossing van l-{6-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazool-4- I
I yl) ethoxy]pyridine-3-ylmethyl}cyclopropaancarbonzuur-tert- I
I 20 butylester (0,2017 g, 0,4642 mmol) in anieool (1,2 ml) werd I
I tirfluorazijnzuur (1>2 ml) toegevoegd. De resulterende I
I oplossing werd 3 uur geroerd bij omgevingstemperatuur en I
I daarna geconcentreerd onder verlaagde druk. Het ruwe residu I
I werd verdund met ethylacetaat (25 ml) en water (10 ml) en I
I 25 daarna basisch gemaakt tot pH 5-6 door de toevoeging, van I
I . verzadigd waterig natriumbicarbonaat. De fasen werden I
I gescheiden én de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylace- I
I taat (3 x 25 ml). De gecombineerde organische extracten I
I werden daarna gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), I
I 30 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming I
I van het ruwe product. Het zuivere zuur (0,071 g, 40%) werd I
I verkregen door herkristallisatie vanuit diethylether/hexaan I
I als een witte vaste stof. I
I LRMS (m/z) : 379 (M+H)4. I
I 35 lH-NMR (MeOD, 300 MHz): 7,89 - 7,83 (3H, m), 7,53 (1H, dd, I
I J «8,5, 1,9 Hz), 7,37 - 7,35 (3H, m), 6,60 (1H, d, J « 8,5 I
I Hz), 4,39 (2H, t, J « 6,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), I
I 1025946- - I
117 · 2/73 (2H, s), 2,23 (3H, s) , 1,14 - 1,11 (2H, m) , 0,77 -·.
0,74 (2H, m) .
Voorbeeld C-95 .
5 2-Γ2-(5-Methvl-2-fenvl-oxazool-4-vl) ethoxv)-5-Γ2-(1- tetrazool-4-vl)tetrahvdrofuran-2-vlmethvl]pyridine
Een oplossing van 2-{6-[2-(5-methyl-2-fenyl-oXazool-4- . yl) ethoxy] pyridine - 3 -ylmethyl} tetrahydrof uran-2 - carboni t ril (0,11 g, 0,27 mmol), natriumazide (0,04 g, 0,54 mmol) en 15 zinkbromide (0,03 g, 0,14 mmol) in water en isopropanol (1:2, 1,24 ml) werd 23 uur gerefluxt. Na afkoelen tot omgevingstenperatuur werd het reactiemengeel geschrokken met 3N zoutzuur (0,14 ml) en ethylacetaat (2,8 ml) en. het mengsel werd geroerd totdat het volledig homogeen was. De 20 waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 .
ml) en de gecombineerde organische extracten werden gewas- i sen met water (30 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsul- ; faat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de . vorming van het ruwe product. Het residu werd herkristalli-25 seerd met diethylether/hexaan onder de vorming van dé titelverbiniding (0,052 g, 44%) als een witte vaste stof.
Element analyse: Berekend voor C3H33N703: C 60,.96, H 5,35, N 22,62. Gevonden: C 63,50, H 5,62, N 18,80.
lH-NMR (CDC13, 300 MHz): 6 7,93 (2H, m) , 7,86 (1H, s), 7,40 30 (3H, m), 7,11 (1H, d, J «1,7 Hz), 6,49 (1H, d, J « 8,5
Hz), 4,42 (2H, t, J « 6,6 Hz), 3,88 (2H, m), 3,12 (2H, m), 2,92 (2H, t, J« 6,5 Hz), 2,62 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,23 (1H, m), 1,89 (2H, m).
LRMS (m/z) : 433 (M+H) ♦.
35 .. .. .
1025946-
118 . I
Bereidingen van uitgangsmaterialen voor de Voorbeelden C-l I
tot C-95 (Bereidingen c-1 tot c-130) I
Bereiding c-l I
4- f2- (5-Methyl-2-fienvl-1.3-oxapool-4-vl) ethoxvl - I
5 benzaldehvde I
Aan een oplossing van 4-hydroxybenzaldehyde (5,05 g, 41,4 I
10 mmol), 2- (5-methyl-2-fenyl-oxazool-4-yl)ethaan-l-ol (8,39 I
g, 41,4 mmol) en trifenylfosfine (10,9 g, 41,4 mmol) in I
watervrije tetrahydrofuran (165 ml) werd onder een stik- I
stofatmosfeer druppelsgewijs diethylazodicarboxylaat (7,21 I
g, 41,4 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd 8 . I
15 uur geroerd bij omgevingstemperatuur, daarna verdund met . I
water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase I
werd gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en I
verdampt onder vacuü. Dit residu werd daarna^gezuiverd door I
middel van flah-kolomchromatografie (hexaan tot ethylace- I
20 taat) onder de vorming van de titelverbinding als een witte I
kristallijne vaste stof (10,2 g, 80%). I
LRMS (m/z) : 308 (M+H) + . I
Bereiding c-2 I
25 Methvl-1- (hvdroxv(4-f2- (5-methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-' I
4-vl)ethoxvlfenvl)methvl)cvclohexaancarboxvlaat I
30 I
Aan een suspensie van chroom(II)chloride (1,00 g, 8,10 I
mmol) en lithiumjodide (0,087 g, 0,648 mmol) in tetrahydro- I
furan (20 ml) werd 4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4- I
yl)ethoxy)benzaldehyde (Bereiding 1) (1,00 g, 3,24 mmol) en I
35 methyl-l-broomcyclohexanoaat (1,07 g, 4,85 mmol) toege- I
voegd. Het resulterende mengsel werd verwarmd op 50eC I
totdat TLC-analyse erop duidde dat de reactie conpleet was. I
1025946- I
119
Het mengsel werd af gekoeld tot omgevingstemperatuur en er werd verzadigd waterig natriumchloride (15 ml) aan toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 15 minuten geroerd en daarna gepartitioneerd tussen water en ethylacetaat. De 5 organische fase werd gewassen met water en gedroogd.(water-vrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot 50% ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van . de titelverbinding als een kleurloze olie (0,797 g, 55%).
10 LRMS (m/z) : 450 (M+H)V
Bereiding c-3
Bthvl-1-(hvdroxv{4-f2-(5-ΐΒ6Ρ)ιν1-2-ΐ6ην1-1.3-οχ3Ζθθ1-4 -vl) ethoxvl f envl) methyl) cvclobutaancarboxvlaat .O-{C"0Ί¢^¾0E,
OHO
Met behulp van werkwijzen analoog aan die welke beschreven 20 zijn voor Bereiding c-2, werd de titelverbinding verkregen als een kleurloze olie.
LRMS (m/z) : 436 (M+H)*.
Bereiding c-4 25 Methyl-1-fΓ4-fallvloxv)fënvll(hvdroxv)methyl)- cvclopentaancarboxvlaat 30 . , 0H°
Aan een oplossing van methylcyclopentanoaat (3,84 g, 30,0 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) van -78°C werd druppelsgewijs een oplossing van lithiumdiisopropylamide (15,0 ml van een 2M oplossing in tetrahydrofuran, 30,0 mmol) toegevoegd.
35. Het mengsel werd 2 uur geroerd en daarna wérd er 4-allyl-benzaldehyde (2,12 g, 13,1 mmol) aah toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot. omgevingstemperatuur en het werd 1025946-
120 '. I
18 uur geroerd. Het. mengsel werd verdund met water en I
geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd . I gewassen met verzadigd waterig natriumchloride en gedroogd I
(watervrij magnesiumsulfaat),. gefiltreerd en verdampt. Het' I
5 residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromato- I
grafie (hexaan tot. 50% ethylacetaat/hexaan) Onder de I
vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie I
(3,67 g, 97%). I
LRMS (m/z) : 273 (M-0H)\ I
10 I
Bereiding c-5 I
Methyl- Γ f4- (but - 3-envloxv) fenvll (hvdróxv)methyl3 - I
tetrahvdro-2H-pyran-4 -carboxvlaat I
15 I
«LAsJx^OMe I
OH O I
Met behulp van werkwijzen analoog aan die welke beschreven . I
20 zijn voor Bereiding c-4, werd de titelverbinding verkregen I
als een kleurloze olie. I
LRMS (m/z): 273 (M-OH)*. I
Bereiding c-6 I
25 Ethvl-1 Γ Γ4- (allvloxv)fenvll (hvdroxv)methyl 1 cvclo- I
oh o I
'.WXo I
30 I
Met behulp van werkwijzen analoog aan die welke beschreven I
zijn voor Bereiding c-4, werd de titelverbinding verkregen I
als een kleurloze olie. I
LRMS (m/z) : .289 (M)\ I
35 /H-NMR (CDC13, 300 MHz): 7,22 (2H, d, J * 8,5 Hz) , 6,85 (2H, I
d, J « 8,7 Hz), 6,10 - 5,98 (1H, m), 5,39 (1H, ddd, J - I
1,5, 3,2, 17,3 Hz), 5*27 (1H, ddd, J « 1,5, 2,8, .10,4 Hz) , I
1025848- . I
· 121: 4,85 (1H, d, J = 6,4 Hz), . 4,51 (2H, dt, J - 1,5, 5,3 Hz), ; 4,13 (2H, dq, J '*= 0,9, 7,2 Hz) , 3,12 (1H,. d, J» 6,6 Hz), 2,84-2,78 (1H, m), 2,64 - 2,58 (1H, m), 2>35 - 2,29 (2H, m), 1,89 - 1,83 (1H, m), 1,72 - 1,66 (1H, m), 1,19 (3H, t, 5 . J - 7,0 Hz) . .
. · ' # * . '
Bereiding c-7
Methvl-1-(4-hvdroxvbenzvl)cvclopentaancarboxvlaat : H°XX$^oMe o
Triethylsilaan (10,0 ml, 63 mmól) werd toegevoegd aan een oplossing van methyl-1- ([4,- (allyloxy) fenyl) (hydros^)mè-15 thyl)cyclopentaancarboxylaat (Bereiding c-4) (3,66 g, 12,6 mmol) in dichloormethaan (30 ml) en trifluorazijnzuur (30 ml) bij kamertemperatuur. Het resulterende mengsel werd 1 uur geroerd en daarna verdampt onder vacuüm en als azeo-troop overgebracht met tolueen. Het residu werd opgelost in 20 tetrahydrofuran (32 ml) en morfoline (3,62 ml,. 41,6 mmol) en er werd tetrakis (trifenylfosfine)palladium(0). (1,46 g, 1,26 mmol) aan toegevóegd. Het resulterende mengeel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur, gefiltreerd door Celiet en drooggedampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat 25 en gewassen met IN zoutzuur en daarna een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase werd gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en verdampt en het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot ethylacetaat) onder 30 de vorming van de titelvèrbinding als een witte kristallij-ne vaste stof (1,75 g, 59%).
LRMS (jn/z) : 233 (M) -.
35 .
1025948-
I 122 I
I Bereiding c-8 I
I Methvl-4- (4-hvdroxvbenzvl) tetrahvdro-2H-Pvran- I
I 4-carboxvlaat I
I 10 Met behulp van werkwijzen analoog aan die welke beschreven I
I zijn voor Bereiding c-7, werd de titelverbinding verkregen I
I als een witte kristallijne vaste stof. ' I
I LRMS (m/z) : 249 (Μ) *. I
I 15 Bereiding c-9 I
I Ethyl-1-(4-hvdroxvbenzvl)cvclobutaancarboxvlaat I
I 20
I Met behulp van werkwijzen analoog aan die welke beschreven I
I zijn voor Bereiding c-7, werd de titelverbinding verkregen I
I als een witte kristallijne vaste stof! I
I LRMS (m/z): 234 (Μ)'. I
I 25 lH-NMR (CDClj, 300 MHz): .6,97 (2H, d, J « 8,5 Hz), 6,68 (2H, I
I d, J « 8,5 Hz), 5,10 (1H, bs), 4,10 (2H, q, J « 7,2 Hz), I
I 3,00 (2H, s), 2,44 - 2,35 (2H, m) , 2,07 - 1,99 (2H, τη) , I
I 1,91 -1,80 (2H, in), 1,20 (3H, t, J « 7,2 Hz). I
I 30 Berëiding c-10 I
I Methvl-1-(4-Γ2-(5-raethvl-2-fenvl-l.3-oxazool-4-vl)ethoxv]- I
I benzvlcvclopentaancarboxvlaat I
<KC0X5^“·
I 1025946- - I
3.23
Met behulp van werkwijzen analoog, aan die welke beschreven zijn voor Bereiding cl tot c-7, werd de titelverbinding verkregen als een kleurloze olie.
LRMS (j»/z) : 249 (M)\
5 '· . 'V
Bereiding c-11
Methyl-1-(4-Γ3-(5-methvl-2-fenvl-l,3-oxazool-4-vl)- .
propoxvlbenzvl)cvclopentaancarboxvlaat 15 Met behulp van werkwijzen analoog aan die welke beschreven voor Bereiding c-1 tot c-7, werd de titelverbinding verkregen als een kleurloze olie.
LRMS (m/z): 434 (M+H)4.
20 Bereiding c-12
Methvl-4-(4-Γ2-(5-methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-vl)ethoxvl-benzvlVtetrahvdro-2H-pvran-4-carboxvlaat < ' . Met behulp van werkwij zen analoog aan die welke beschreven zijn voor Bereiding c-1 tot c-7, werd de titelverbinding verkregen als een kleurloze olie.
30 LRMS (m/z) : 436 (M+H) *.
1025946-
124 I
Pgreitofl; g-A? .: I
Ethvl-l- f 4 - Γ 2 -. (4-broomfenvl) ethoxvl benzvl Vcvclo- I
butaancarboxvlaat I
Met behulp van Werkwijzen analoog aan die welke beschreven I
10 zijn voor Bereiding c-1 tot c-7, werd de titelverbinding I
verrkegen als een.kleurloze olie. I
LRMS im/z) : 417 (Μ)*. I
lH-NMR (CDClj, 300 MHz): 7,36 (2H‘, d, J - 8,3 Hz), 7,08 (2H, I
d, J - .8,3 Hz)',' 6,96 (2H, d, J - 8,7 Hz), 6,70 (2H, d, J - I
15 8,7 Hz), 4,04- (2H, t, J - 6,8 Hz), 4,03 (2H, q, J - 7,2 I
Hz), 2,95 (2H, t, J > 6,8 Hz) , 2,94 (2H, s) , 2,37 - 2,27 I
(2H, TO) , 2,00 - 1,91 <2H, m) , 1,84 - 1,73 (2H, m), 1,14 I
(3H, t, J - 7,2 Hz). I
20 Bereidingen c-14 tot c-35 I
De Bereidingen c-14 tot c-35 werden bereid met behulp van I
werkwijzen analoog aan die welke gebruikt werden—VSÖC - I
Bereiding c-1. I
1025946·: I
125
ber.,# strictuur 'H NMR
ij'1 '-Q voer ÏR
T /Λ 463 ..
®"14 ^ VX3 [M+H)’ .
7” (CDCI* 300 MHz) 8.14-8.11 (1H, p-/ m), 7.78-7.75 (1H,m), 7.67-7.62 (1H,m), 7.51-7.45 (1H,m), 7.04- voer IR .
IJL 7.01 (2H, m), 6.80-6.78 (2H, m), .445 0-15 V^i <Γ\ 4.23 (2H, t, J= 6.5),4.13-4.06 (2H, fU*Lri* H W π n. ./=7.1 Hz),3.00(2H,t, ./=3.3 n* MJ __ Hz), 2.42 (3H,S), 2.40-2.36 (2H.
>* τη), 2.05-2.00 (2H. m), 1.87-1.84 ______f2H, ml. 1.21 f3H. t J= 7.1 Hz)._ / . (CDCIj, 300 MHz) 8.07-8.04 (2H.
ri τη), 7.71-7.6B (2H, m), 7.03-7.01 var IR.
[2H, m), 6.78-6.75 (2H,m), 4.19 ' -
(2H, t, ./ = 6.5 Hz), 4.13-4.Q6 (3H, - ^ j °·16 W τι), 2.9Θ (2H, s), 2.96 (2H, t, ./= (M+H)V
5.5Hz), 2.39 (3H, 8),2.38-2.34 (2H, >-0 n), 2.02-1.99 (2H, m), 1.87-1.82 0 --w' (2H, ttl), 1.20 (3H, t, ./ = 6.9 Hz). ’ . ' » , (CDCIj, 300 MHz) 8.08-8.05 (2H, ,7 m), 7.71-7.68 (2H, m), 7.16-7.13
.XV-v (2H, m). 6.80-6.77 (2H, m), 5.01- voor IR
„Xj '“V 4.92 (2H. m). 4.21 (2H, t, J = 6.5 461 o*17 Hz), 3.92-3.85 (2H, m), 3.15-3.08 rM+H..
(1H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), n'
Tt+rr 2.95-2.88 (1H,m), 2.40 (3H, 8), V* 2.28-2.21 (1H,m); 2.04 (3H. S), 1.91-1.86 (2H, m).
voor IR
' -\JOr. . 560 ; e-18 ƒ% J Q (Μ+ΗΓ Ί (CDCI3,300 MHz) 8.05-8.04 (1H, .
ΓΚ d), 7.79-7.75 (1H,m), 7.47-7.44 voor IR
ιΛΛ V_o (1H, d), 7.03-7.00 (2H, m), 6.76- τγ >-* 5.75 (2H,m), 4.18 (2H,t,J= 6.5 1S c. Hz), 4.13-4.05 (2H, q, ./= 7.1 Hz), (M+H)" \ Q 3.00 (2H, s), 2.94 (2h, t, ./ = 6.5 >-0 Hz), 2.49-2.36 (2H, m). 2.35 (3H, _ · · _0 V- >), 2.04-1.97 (2H,m), 1.87-1.81__ 1025946" I 126 I “ k2H, m), 1.20 (3H, t. J«7.1 Hl). '
I — voor LR I
I jCr '«i 435 I
I O-20 O
voorIK I
I jQfV.Vv 455 I
I c-21 Q (M+H)* I
I voorlX I
I Λ ' . V* 450 · I
I 0-22 ” Q (M+H)4 I
I I
I : (COCIa, 400 MHz) 7.57-7.56 (1H, “ I
j ro), 7.51-7.50 (1H,m), 7.34-7.30 I
Γν^ (1H, m), 7.03-7.01 {2H, m), 6.96- _ TR *1
6.93 (1H, m),.6.80-6.77 (2H, m), JzT I
' K/ 4.20 (2H, t, J * 6.6 Hz), 4.12-4.07 «*? . I
\ f\ (2H. q. Je 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), (M+H)4 I
Λ Π 3.00 (2H. s), 2.95 (2H,t,J* 6.5 I
Λ-ΐΓ~ Hz). 2.42-2.37 (2H, m), 2.35 (3H, I
m), 2.05-1.98 (2H,m), 1.88-1.81 I
_ ' ' __(2H. m).__I
I voor LR I
I XJ 450 I
I c‘24 -Π; (M+H)4 I
I 1025946- I
127
voor IR
Cl 488 ^25 On (M+H)*
voor IR
26 466' O >v (M+H) (CDCls. 400 MHz) 7.57-7.56 (1H. “ ~ • m), 7.51*7.50 (1H,m). 7.34-7.30 p-/ (1H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 6.96-
6.93 (1H, m), 6.80-6.77 (2H, m), voor IR
IJ 450 (2H,t,Je 6.5 Hz), 4.12-4.07 450 o-27 X (2H, q, J= 7.0 H2), 3.86 (3H, 8).
W 3.00 (2H, s), 2.95 (2H, t, J «= 6.5 tww1' ^-V-o Hz), 2.42-2.37 (2H,m), 2.35 (3H, >-o s), 2.05-1.98 (2H, m), 1.86-1.81 (2H, m) 1.20 (3H, t, J * 7.0 Hz).
" ! (COCIj, 400 MHz) 7.97 (1H, s), 9-/ 7.86-7.83 (1H,s),7.35-7.33 (2H,
,^Λν>-Λ m). 7.03-7.01 (2H, m). 6.79-6.77 voor IR
UT (2H, m), '4.19 (2H, t, J=6.5 Hz), 654 0-28 X /Λ 4.12-4.07 <2H,q,J= 7.0 Hz), 3.00 ^ ö Wn (2H, s), 2.95 (2H, t, J.= 6.5 Hz), n;
Mr3 2.422.38 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.05-1.99 (2H,m), 1.91-1.82 (2H, m). 150 (3H t J« 7.0 Hz)__ (CDCb. 400 MHz) 7.97 <1H, s), 7 7.87-7.84 (1H,m), 7.36-7.35 <2H, 'FY- m), 7.16-7.14 (2H,m), 6.81-6.78 _ .
iV^S, (2H, m), 451 (2H, t, J * 6.5 Hz), voor ui 9Q 'V . V. 4.15-4.10 (q, Je 7.0 Hz), 3.91-3.87 . 470 · i W/v (2H,m), 3.14-3.10(1H,m). 2.96 (M+Hf ' ΛΛ / (2H,t, Je6.5 Hz), 2.93-2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s),556-2.12 (2H, m), o^\_ 1.89-1.76 (2H, m), 151 (3H, t, Je ________..__7.0 te).___ . (CDCfe, 400 MHZ) 8.24 (1H, s), 9-/ 8.16-8.14 (1H, m). 7.66-7.64 (1H, m), 7.57-7.53 (1H,m), 7.16-7.14 voor IR Ij (2H, m). 6.81-6.79 (2H, m). 452 -504.
c-30 _T (2H,t, J= 6.5 Hz), 4.15-4.10 (2H, (VKH)* r~Tr W q. J= 7.0 Hz), 3.93-3.86 (2H,m),
Mri 3.14-3.11 (1H,m), 2.97 (2H,t, Je 6.5 Hz). 2.93-2.90 (1H,m), 2.39 _ (3H. s), 2.26-250 12H. m). 1.91- _ 1025946-
I 128 I
I ' Γϊ.78 (2H, m), 1.21 (3H. t. J«7.0 I ! I
I Hz). I
I " “ · (CDCIfc300 MHz)7^8V775(2H; I
I / m), 7.32-7.27 (1H,m), 721-7.19 . I
I fV-v (1H. m), 7.03-7.00 (2Hi m), 6.78· voor IR I
I fVVU · 6.76 (2H, m), 4.19 (2H, t,»/ “ 6.5 I
I ·*, V Hz), 4.13-4.06 (2H, q,*/“7.1 Hz), 434 I
I 0-31 | 3.00 (2H, s), 2.95 (2H, t, J B 6.5 (M+H)* I
I \J3 Hz), 2.43-2.40 (2H,m), 2.37 (3H, I
I s), 2.35 (3H, 8), 2.07-1.87 (2H, m), I
I oM— 1.89-1.79 (2H,m), 1.19 (3H,t,J* I
I__-_um__I
I / (CDClj, 300 MHz) 8.09-8.06 (2H, I
I Γ\_ m), 7.69-7.66 (2H,m), 7.04-7.01 I
I (2H.m), 6.80-6.77 (2H,m), 4.21 voog LR I
I (2H, t, J* 6.5 Hz), 4.15-4.06 (2H, w . I
c-32 ^ rn), 3.00 (2H, s), 2.96 (2H, t,J= (M+H) I
I Λ Π 6.5 Hz), 2.43-2.34 (5H,m), 2.01- . I
I 1.97 (2H,m), 1.92-1.79 (2H,m), I
I 1.20 (3H,t,J* 7.1 Hz)__- · · I
I voor LR I
I ' Xj V. 470 I
I c-33 O/^i (M+H)* I
I : : (CDClj, 300 MHz) 7.81-7.75(1H, I
I · . m), 7.33-7.27 (2H, m), 7.22-7.19 I
I (1H,m).7;i6-7.13(2H,m),6.81- I
I 6.78 (2H, m), 4.20 (2H, 1, */B 6.7 ^ & I
I ίΤ Hz), 4.16-4.09 (2H, q, J* 7.1 Hz), 450 I
I c-34 X 3.94-3.82 (2H,m), 3.14-3.08 (1H, /m+mv4 I
I νΛ m), 2.98-2.94 (2H,t, Je6.5Hz), η; I
I '-V» 2.94-2.88 (1H, m), 2.38 (3H, 8), I
I 2.36 (3H, s), 2.27-2.19 (1H, m), I
I o v_ 1.92-1.74 (2H, m), 1.68-1.62 (1H, I
I ‘ ___ml, 1.21 (3H, t J g 7.1 Hz).__I
| · . (CDClj, 300 MHz) 8.09-8.07 (2H, I
I / m), 7.69-7.66 (2H, m), 7.16-7.14 I
I rU (2H, m), 6.81-6.78 (2H, m), 4.21 __ TR I
I . (2H, t,»/B 6.5 Hz), 4.16-4.09 (2H, ™« I
I V, q, J * 7.1 Hz), 3.95-3.83 (2H, m), 504 I
I c-35 3.15-3.10 (1H, m), 2.97 (2H, t, Ja (M+H)* I
I A\J, 6.5 Hz), 2.94-2.89 (1H, m), 2.39 I
I y-Q (3H,s), 2.27-2.18 (1H,m), 1.92- I
I — 1.61 (3H, m), 1J21 (3H,t,Vc7.1 I
I l l_ I - hz). | _ I
I 1025946 I
129
Bereiding c-36 .
Ethvl-l-U-[2-(4*-methoxv-1.1*-bifenvl-4-vl)ethoxv1 -benzvl)cvclobutaancarboxvlaat
Aan een oplossing van ethyl-1-{4-[2-(4-broomfenyl)ethöxy]- . 10 benzyl}cyclobutaancarboxylaat (Bereiding c-13) (0,25 g, 0,5990 mmol), tetrakis(trifenylfosfine)palladium(o) (0,1252 g, 0,6589 mmol)., benzeen (1,6 ml) en 2M waterig natriumbar-bonaat (0,8 ml) onder een stikstof atmosfeer werd een oplossing van boorzuur (0,8640 mmol, 1,1 equiv.) in ethanol 15 (0,4 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd ontgast en daarna 16 uur gerefluxt, gevolgd door af koelen tot omgevingstèmperatuür. Hieraan werd daarna druppelsgewijs 30% waterig waterstofperoxide (0,04 ml) toegevoegd eri de resulterende oplossing werd 1 uur gerperd bij omgevingstem-20 peratuur. De oplossing werd daarna geëxtraheerd met ethyl a-cetaat (3 x 100 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig natriumchloride (100 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van 25 het ruwe product. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot 40% ethylacetaat/-héxaan) onder de vorming van het zuivere product als een kleurloze olie.
LRMS (m/z) : 462 (M+HaO)4.
30 ^-NMR (CDC13, 300 MHz): 7,51 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,49 (2H, d, J « 4,7 Hz), 7,32 (2H, d, J =8,1 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz) , 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,15 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,84 (3H, S), 3,10 (2H, t, J - 7,1 Hz), 3,01 (2H, s), 2,43 35 - 2,34 (2H, m), 2,07 - 1,98 (2H, m), 1,90 - 1,80 (2H, mj, 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz).
10259483
I 130 . I
I Bereidingen c-37 tot c-43 ; I
I Pe_ bereidingen c-37 tot _c-43 werden bereid met werkwijzen I
I analoog aan die welke gebruikt werden voor Bereiding c-36 I
I hamlfHiM , I
I n* Structuur ’HNMR GjLtf I
I (CDCIs, 300 MHz) 7.46 (2H, d, J« 8.9 Hz), 7.41 . I
I _ (2H, d, J* 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, JB 8.1 Hz), I
I OUs 7.03 (2H, t J = 8.9 Hz), 6.97· {2H, d. J* 8.5 Hz), voor IX I
I c-37 UUJUO ** 6.73(2H.d.J*8.7Hz).4.09<2H,tJe7.0Hr), 433 I
I 4.03 (2H. q. J= 7.0 Hz). 3.03 (2H, t, J ** 7.0 Hz), (M+H)* I
I 2.84 (2H,s), 2.37-2^7 (2H.m), 2.00-1.91 (2H, I
I m), 1.83-1.72 (2H. m), 1.13 (3H, t, J«7.1 Hz). I
I ο-3θ ” - (CDCJj, 300 MHz) 7.48 (2H, d, J- 8.1 Hz), 7.34- roer ΙΐΓ I
I 7.29 (4H,m), 7.05 (2H,d,J« 8.7 Hz), 6.99 (2Ht 467 I
I d, J= 8.5 Hz), 6.81 (2H, d. J * 8.7 Hz). 4.18 (M+Na)* I
I . (2H, t, J=7.3 Hz), 4.11 (2H. q. J *7.0 Hz). 3.81 I
I CC? (3H. s), 3.12 (2H, t, J=7.3 Hz). 3.02 (2H, s), I
I 2.44-2.35 (2H, m), 2.08-1.99 (2H,m). 1.91-1.80 I
I (2H,m), U1 (3H,t, J»7.0Hz). I
H
I . . (CDCIs. 300 MHz) 7.53-7.49 (3H, m), 7.44 (2H, I
I M t, Js 7.9 Hz), 7.38 (2H, t, J“ 7.9 Hz), 7.09 (1H, ! I
I X . dm, Je 8.0 Hz),7.04 (2H, d,J»8.5Hz), 6.60 roer LR 1 I
I e-39 Us*s (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 (2H, t, J* 7.0 Hz), 4.10 499 I
I O (2H, q„ J ® 7.0 Hz), 3.12 (2H, t, J * 7.0 Hr), 3.01 (M+H)* I
I (2H, s), 2.44-2.35 (2H. m). 2.07-1.98 (2H. m), I
I 1.90-1.83 (2H, m), 1.21 (3H, t, J» 7.2 Hz). I
H * I
I (CDCIs. 300 MHz) 8.36 (1H,e), 7.77 (1H,dd, Je I
I 2.5 and 8.7 Hz), 7.46 (2H,d, J· 8.1 Hz), 7.35 I
I (2H, d, JB 8.1Hz), 7.03 (2H, d, J* 8.3 Hz), ^ I
I _ 6.81 (1H, d, J» 8.3 Hz), 6.79 (2H, d, J= 8.3 I
I Hz). 4.16 (2H, t,J* 8.8 Hz),4.09.(2H,q, Je 7.2 I
I f Hz), 3.97 (3H,a), 3.10 (2H,tJ· 7.0 Hz), 3.00 I
I (2H. s), 2.43-2.33 (2H, m), 2.06-1.97 (2H, m), I
I 1.89-1.79 (2H,m),1.20.(3H,t,J» 7.1 Hz). I
I (CDCIs, 300 MHz) 7.99 (2H, d, J* 8.1 Hz), 7.75 I
I (2H, d, Je 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J* 8.1 Hz), I
I 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J= 8.5 mlR I
I Hz), 6.79 (2H.d, Je 8.5 Hz). 4.17 (2H,t, Je 6.8 ... I
I 0-41 Ηζ),4.09(2Η,ς^=7.2Ηζ),3.13(2ΗΛ^»6.9 I
I Hz), 3.08 (3H, s), 3.00 (2H, s), 2.43-2.33 (2H, I
I m), 2.06-1.97 (2H, m), 1.90-1.79 (2H, m), 120 I
I (3H,t,J*7.2Hz). I
I 1025946” I
131 ' [CDCl,,300MHz)7.48(2H,d,J«83H2).7 41 1H, s), 734-731 (1H,m),731 (2H.d,7*8*3 (X . Hz). 7.04 (2H, d, J* 8.7 Hz), 6.85 (1H, d. J* 3.5 Hz), 6.80(2H, d, J»8.5Hz). 4.61 (2Rt J* vocir IR 5 042 3.7Hz),4.16(2H,t, J e 73Hz),4.10(2H/q! Ji 479 ' 72 HZ). 3.Z7 (2H. t J» 8.7 Hz), 3.10 <2H, ?J* [M+Na)* 7.0 Hz). 3.01 (2H.s). 2.44-235 (2H,m), 2.07- ' 1391^1, m). 1.9M.83 (2H, m). 131 (3H, t (CDCJ* 300 MHz) 7.57 (2H,d.J* 8.5 Hz), 7.50 10 (2H, d, J= 8.5 Hz). 735 (2H, d, J= 8.5Hz) 7.27 (2H. d, J * 6.5 Hz), 7.03 (2H, d, J * 8.7 «s43 . Hz), 6.79 (2H, d, J * 8.7 Hz), 637 (1H, bs), 4.16 voor ,18 (2H,t,J*7.0Hz),4.09<2H,q,J*7.0Hz),3.11 508(M)* . (2H, d, Je7.0 Hz),3.04(3H, 8), 3.00(2H, s) 2.43-2.33 (2H, m), 2.06-1.97 (2H, m), 1.89-1.70 (2H,m), 130(3H,t.J*73Hz).
15 : ’
Bereiding c-44 20 Methyl - 4 - Μ - Γ (5-methyl - 2 - f envl -1.3-oxazool-4-vl) methoxvl - ' henzvl)tetrahvdro-2H-pvran-4-carhosvlaat : „ .
Een oplossing van methyl-4- (4-hydroxy) tetrahydro-2H-pyran- 4-carboxylaat (Bereiding c-8) (0,500 g, 2,0 mmol), cesium- carbonaat (1,96 g, 6,0 mmol) en ...chloride (0,458 g, 2,2 30 mmol) in acetonitril werd 10 minuten op 140°C verwarmd in een microgolfsynthetisator. Het mengsel werd afgeJcoeld, gefiltreerd en het filtraat werd verdampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot ethylacetaat) onder de vorming van de titelverbinding 35 als een witte kristallijne vaste stof (0,827 g, 98%).
LRMS (m/z) : 422 (M+H) *.
,1025940-
132 /. I
Bereiding c-45 I
5-Broom-2- [2-(5-methvl-2-fenvl-1.3-oxazool-4-vl) - I
ethoxvl pvridine I
‘ CHt-Xr" I
Aan een oplossing van 2,5-dibroompyridine (5 g, 21,1060 I
10 mmol) en 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazool-4-yl)ethanol (5,1472 I
g, 25,3271 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (85 ml) I
onder een stikstof atmosfeer . werd kalium- tere- butóxide I
(2,8422 g, 25,327.1 mmol) toegevoegd. Het resulterende I
mengsel werd 16 uur verwarmd tot refluxen en daarna liet I
15 men het afkoelen tot omgevingstemperatuur. Het mengsel werd I
verdampt tot ongeveer 20 ml en gepartitioneerd tussen I
verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en ethylacetaat I
(50 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag I
werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml). De gecombi- I
20 neerde organische extracten werden daarna gewassen met I
water (2 x 50 ml), verzadigd waterig natriumchloride (50 I
ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en I
onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe I
product. Het residu werd gezuiverd door middel van flash- I
25 kölomehromatografie (hexaan tot 20% ethylacetaat/hexaan) I
onder de vorming van een witte kristallijne vaste stof I
(6,3 g, 83%). I
LRMS (m/z) : 35$ (M)\ I
lH-NMR (CDClj, 400 MHz): 8,17 (1H, d, J « 2,0 Hz), 7,96 (2H, I
30 dd, J - 2,0, 8,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J - 2,7, 8,7 Hz), 7,43 I
- 7,38 (3H, m), 6,62 (1H, d, J * 8,6 Hz), 4,52 (2H, t, J « I
6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J » 6,8 Hz), 2,32 (3H, s) . I
Bereidingen c-46 en c-47 I
35 De Bereidingen c-46 en c-47 werden bereid met 'de algemene I
werkwi-ize voor Bereiding c-45. I
102594Q- ' I
133 Γ TT ' " Ιμ μ,,β MS (lOit) ber·# structuur HNMR (I&iöfiR) ~~ ! (CDCI,, 400 MHz): 7.97 (2H, dd, 8.0,7.6 Hz), 7.49 (1H.
^ dd, J* 8.1,7.6 Hz), 7.43-7.38 voorUJ.
5 c-46 . fV-CT* IJL - (3H, m), 6.87 (1H, d, JB 7.6 015/M+H)* W n'-^o'V'CI Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), ^15 (MH) 4.55 (2H, t J B 7.0 Hz), 2.97 (2H, t J«= 7.0 Hz), 2.34 (3H, s)_. ’.· (CDCts, 300 MHz): 8.51 (2H, O-^/ u^vBr 4),7.97-7.94 (2H,m), 7.45-7.38 voor IR 10 O*? fVOC^iJ (3H,m),4.61 (2H,t, «/**6.9. «- (M+Hy 10 W ν-*ν^0~»Γ Hz), 3.01 (2H,t J=6-9 Hz), 361 2.35 (3H,S)
Bereiding c-48 15 6-f2-(5-Methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-4-vl)ethoxvl- nicot inaldehvdè 20 . ..
Aan een oplossing van butyllithium (27,4 ml van een 1,6M oplossing in hexaan, 43,8199 mmol) in watervrije tetrahy-' drofuran (200 ml) onder stikstofatmosfeer werd een oplos- ; sing 5-broom-2-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-l,3-oxa-25 zooi-4-yl)ethoxy]pyridine (Bereiding c-45) (14,31 g, 39,8363 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (170 ml) en watervrije diethylether (170 ml) toegevoegd over een periode van 45 minuten. Aan deze oplossing werd daarna druppelsgewijs watervrije Ν,Ν-dimethylformamide (5,7 ml) 30 toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd bij 0eC. Het reactiemengsel werd geschrokken door de toevoeging van verzadigd waterig ammoniumchloride (250 ml) en daarna ethylacetaat (250 ml). De resulterende lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met ethyla-35 cetaat (2 x 250 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (2 x 250 ml) en verzadigd waterig natriumchloride (250 τηΐ), gedroogd (watervrij magnesiumsul- 1] 025 9 ~ ·.
134 I
faat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de I
vorming van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd I
door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot 50% I
ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van een lichtgele I
5 kristallijne vaste stof (7,17 g, 58%). I
LRMS (m/z) : 309 (M+H)4. I
1H-NMR (CDClj, 300 MHz): 9,93 (1H, s), 8,61 (1H, d, J - 2,3 I
Hz), 8,04 (1H, dd, J- 2,5, 8,7 Hz), 7,98 - 7,95 (2H, mj, I
7,43 - 7,39 (3H, m), 6,81 (1H, d, J » 8,7 Hz), 4,68 (2H, t, . I
10 J « 6,8 Hz), 3,00 (2H, t, J - 6,8 Hz), 2,34 (3H, s) . I
Bereiding c-49 I
Ethvl-1-(hvdroxvfe-(2-(5-methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-vl)- I
ethoxvlpvridine-3-vlImethvl)cvclobutaancarboxvlaat I
'15 I
Aan een oplossing van 6- [2- (5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4- I
20 yl) ethoxy]nicotinaldehyde (Bereiding c-48) (0,65 g, 2,1081 I
mmol), chroom(II)chloride (1 g, 8,1367 mmol) en lithiumjo- I
dide (0,0784 g, 0,5859 mmol) in watervrije tetrahydrofuran I
(15 ml) onder een stikstofatmosfeer werd druppelsgewijs een I
oplossing van 1-broomcyclobutaancarbonzuur-ethylester (0,79 I
25 ml, 4,8821 mmol) in watervrije tëtrahydrofuran (5 ml) I
toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 3 uur geroerd bij I
50 °C en men liet het af koelen tot omgevingstemperatuur. De I
oplossing werd daarna geschrokken door de toevoeging van I
water (50 ml) en de organische laag werd afgescheiden en I
30 verder gewassen met water (2 x 50 ml), verzadigd waterig I
natriumchloride (50 mij, gedroogd (watervrij magnesiumsul- I
faat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de I
vorming van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd I
door middel van flash-kolomchromatografie (50% ethylace- I
35 . taat/hexaan tot ethylacetaat) onder vorming van een gele I
olie (0,3422 g, 37%). I
LRMS (m/z) : 437 (M+H)*. I
1025946- I
. 135 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,05 (1H, d, J ·- 2,3 Hz), 7,98 - 7,95 (2H, m), 7#56 (1H, dd, J - 2,5, 8,7 Hz), 7,44 - 7,37 • · (3H, m), 6,67 (1H, d, J - 8,7 Hz), 4,85 (1H, d, J » 6,6
Hz), 4,54 (2H, t, J - 6,6 Hz), 4,18 - 4,07 (2H, m), 3,31 5 (1H, bs), 2,96 (2H, t, J <= 6,7 Hz), 2,46 - 2,30 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,21 - 2,12 (1H, m) , 1,97 - 1,85 (1H, m), 1,79 - 1,65 (2H, m), 1,21 (3H, t, J » 7,2 Hz).
Bereiding c-50 10 1- (Ethoxv-{6- Γ2- (5-methvl-2-fenvl-oxazool-4-vl) ethoxvl - pvridine-3-vl Imethvl) cvclobutaancarbonzuur-ethvlester .
. 15· /
Aan een oplossing van 1-(hydroxy-{6-[2-(5-methyl-2-fenyl- . oxazool-4-yl) ethoxy) pyridine-3-yl Jmethyl) cyclobutaancarbon-zuur-ethylester (0,1711 g, 0,3920 rnmol)' in droge acetoni-20 tril (2 ml) werd zilver(I)oxide (1,8168 g, 7,8396 mmol) eri .joodethaan (0,64 ml, 7,8396 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 5 dagen geroerd en geconcentreerd onder , verlaagde druk onder de vorming van het ruwe product en het resterende uitgangsmateriaal werd teruggewonnen. Het residu 25 werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot ethylacetaat) onder de vorming van de zuivere ester (0,0474 g, 26%) als een kleurloze olie.
LRMS (m/z) : 465 (M+H) *.
lH-NMR (CDClj, 400 MHz): 8,05 (1H, d, J » 2,3 Hz), 7,98 - 30 7,95 (2H, m), 7,56 (1H, .dd, J» 2,5, 8,7 Hz), 7,44 - 7,37 (3H, m), 6,6? (1H, d, J = 8,7.Hz), 4,65 (1H, m), 4,54 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,18 - 4,07 (2H, m), 4,06 (2H, g, J -.7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J - 6,7 Hz), 2,46 - 2,30 (2H, m) , 2,32 , i . (3H, s)2,21 - 2,12 (1H, m), 1,97 - 1,85 (1H, m) , 1,79 - 35 1,65 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, t, J« 7,2 Hz).
102594$*;
136 . I
Bereiding c-51 I
(6 -12 -15-Methvl - 2 - f envl -1.3 -oxazool-4 -vl) ethoxvl pvridine- I
CXT- I
Natriumboorhydride (0,480 g, 12,7 mmol) werd in porties I
10 toegevoegd aan een oplossing van 6-(2-(5-methyl-2-fenyl- I
1,3-oxazool-4-yl)ethoxy]nicotinaldehyde (Bereiding c-48) I
(1,30 g, 4,22 mmol) in methanol (40 ml) bij' omgevingstempe- I
ratuur. Het mengsel werd 30 minuten geroerd en daarna. I
verdampt. Het residu werd gepartitioneerd tussen verzadigd I
15 waterig ammoniumchloride en ethylacetaat. De organische . I
fase werd gewassen met verzadigd waterig natriumchloride en I
gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en I
verdampt onder de vorming van de titel verbinding als een I
witte kristallijne vaste stof (1,24 g, 100%). I
20 LRMS (rn/z) : 311 (M+H) + . I
lH-NMR (CDClj, 300 MHz): 8,11 (1H, d, J - 2,6 Hz), 8,00 - I
7,95 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J « 2,5, 8,5 Hz), 7,45 7,38 I
(3H, m), 6,72 (1H, d, J « 8,5 Hz), 4,61 (2H, bs),- 4,56 (2H, I
t, J « 6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J « 6,8 Hz), 2,33 (3H, s). I
25 I
Bereiding c-52 I
f2- Γ2- (5~Methvl-2~fenvl»oxazool-4-vl) ethoxvlpvrimidine- I
5-vl)methanol I
O-CC.iT'" I
Een oplossing van 5-broom-2-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazool-4- I
yl)ethoxy)pirimidine (1,0 g, 2,7765 mmol), tert-butyl-' I
35 dimethyl-tributylstannylmethoxy-silaan (1,8 g, 4,1648 mmol) I
en tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) <0,3209 g, 0,2777 I
mmol) in 1,4-dioxaan (2,8 ml) werd verwarmd (door bestra- I
1025948a I
137 ling met microgolven) bij 150°C gedurende 2 uur. De resulterende oplossing liet men af koelen tot omgevingstemperatuur en er werd verzadigd waterig kaliumfluoride (10 ml) aan toegevoegd, gevolgd door 30 minuten roeren. Dit mengsel 5 werd daarna geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml) en.de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (water-vrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product als een gele olie.
10 Aan een oplossing van het ruwe residu in droge tetrahydro-furan (24 ml) werd tetrabutylammoniumfluoride (3,1 ml van een 1,0 M oplossing in' tetrahydrofuran) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 16 uur geroerd bij omgevingstemperatuur en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu 15 werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (50% ethylacetaat/hexaan tot 10% methanol/ethylacetaat onder de vorming van de zuivere alcohol (0,6137 g, 71% voor twee stappen) als een witte vaste stof.
LRMS (m/z): 312 (M+H)*.
20
Bereiding c-53 5 -Benzvloxv- 2 -methvlpvridine 2s , Qr°·^
Aan een oplossing van 5-hydroxy-2-methylpyridine (20 g, 183,2677 mmol) én natriumhydroxide (8,0638 g, 201, 5944 mmol) iri aceton (400 ml) en water (120 ml) werd benzylbro- 30 mide (24 ml, 201, 5944 mmol) toegevoegd. Het resulterende werd 16 uur gerefluxt en men liet het afkoelen tot omgevingstemperatuur. De aceton werd. onder vacuüm verwijderd en • het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 150 ml) . De gecombineerde organische extracten werden .gewassen 35 met verzadigd waterig natriumchloride (200 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm 1025948-;
I 138 I
I geconcentreerd onder de vorming van het zuivere product I
I (31,35 g, 86%) als een oranje olie. I
I LRMS (m/z) : 200 (M+H)\ I
I 1H-NMR (CDClj, 300 MHz); 8,25 (1H, d, J« 2,8 Hz), 7,43 I
I 5 7,31 (5H, m), 7,15 (1H, dd, J « 8,5, 2,8 Hz), 7,04..(1H, d, . I
I J - 8,5 Hz), 5,06 (2H, s), 2,47 (3H, s) . I
I figrsiflinq ¢-,.5,4. I
I 5-Benzvloxv-2-methvlpvridine-1-oxide I
I rv. I
I |P^0^NO" I
I Aan een oplossing van S-benzyloxy-2-methylpyridine (31,35 I
I 15 g, 157,34 mmol) in droge chloroform (800 ml) .van omgevings- I
I temperatuur werd 3-chloorperoxybenzoëzuur (77% max.) I
I <38,7888 g, 173,074 mmol) toegevoegd. Het resulterende I
I mengsel werd 2 uur geroerd en daarna geschrokken met een I
I oplossing natriumthiosulfaat (36,0805 g, 286,5 mmol) in I
I 20 water (500 ml) en 15 minuten geroerd. De fasen werden I
I gescheiden en de organische laag werd gewassen met water I
I (500 ml), verzadigd natriumchloride (500 ml), gedroogd I
I (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm I
I geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product. Het I
I 25 residu werd herkristalliseerd vanuit aceton/hexaan onder de I
I vorming van het zuivere product (33,1597 g, 97%) als een I
I witte vaste stof. I
I LRMS (m/z): 216 (M+H)*. I
I 1H-NMR (CDClj, 300 MHz); 8,10 - 8,09 (1H, bm)7,38 - 7,34 , I
I 30 (5H, m) , 7,10 (1H, d, J - 8,7 Hz), 6,87 (1H, dd, J-8,7, I
I 2,3 Hz), 5,04 (2H, s), 2,43 (3H, s). I
I 102594e- I
'35 I
139
Bereiding c-55 (5 -Benzvloxv-pvridine-2 -vl) methanol
|V OH
5 Qpo^N
Een oplossing. Van 5-benzyloxy-2-methylpyridine-l-oxide (0,92 g, 4,2741 mmol) in azijnzuuranhydride (6,5 ml) werd 30 minuten verwarmd op 100°C. Na afkoelen tot omgevingstem-10 peratuur werd het reactiemengsel in ethylacetaat (50 ml) gegoten, gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (50 ml), verzadigd -waterig natriumchloride (50 ml), ge-droogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder . vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe ace-15 taat.
Aan het ruwe residu in methanol (45 ml) werd kaliumcarbo-naat (2,1784 g, 15,7719 mmol) toegevoegd en men liet de . oplossing 16 'uur roeren bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd in water (50 ml) gegoten en de organi-20 sche fase werd verwijderd onder verlaagde druk. Het resulterende residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe pro-, .25 duet. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot 20% methano/ethylacetaat) onder de vorming van de zuivere alcohol (0,5719 g, 62% voor twee stappen), als een witte vaste stof.
LRMS (m/z) : 216 (M+H)4.
30 1H-NMR (CDClj, 300 MHz): 8,31 (1H, d, J »2,8 Hz) , 7,44 - 7,31 (5H, m), 7,27 (1H, dd, J =8,7, 2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,11 (2H, s), 4,69 (2H, s).
35 1025948-
140 I
Bereiding c-56 I
2-Methvl-5- Γ2- (5-methvl-2-fenvl-oxazool-4-vl)ethoxvl - I
PYKifliPftrl-raite I
s O-SC^Ar'· : I
Aan een oplossing van 2-methyl-5-Ï2-(5-methyl-2-fenyl- I
oxazool-4-yl)ethoxy]pyridine (6,7973 g, 23,0917 mmol) in I
10 droge chloroform (140 ml) van omgevingstemperatuur werd 3- I
chloorperoxybenzoëzuur (77% max.) (7,7629 g, 34,6376 mmol) I
toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 uur geroerd en I
daarna geschrokken met een oplossing van natriumthiosulfaat I
(4,3621 g, 34,6376 mmol) in water (25 ml) en 15 minuten I
15 geroerd. De fasen werden gescheiden en de organische laag I
werd gewassen met water (50 ml), verzadigd natriumchloride I
(50 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd I
en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het I
ruwe product. Deze lichtgele olie (7,0689 g, 98%) werd I
20 zonder verdere zuivering gebruikt. ' I
LRMS (m/z) : 311 (M+H) *. I
Ή-ΗΜΚ (CDClj, 300 MHz) : 8,06 (1H, d, J «* 2,3 Hz) , . 7,96 - I
7,93 (2H, m), 7,41 - 7,39 (3H, m) , .7,10 (1H, d, J - 8,9 I
Hz), 6,85 (1H, dd, J « 8,8, 2,4 Hz), 4,23 (2H, t, J - 6,6 I
25 Hz) , 2,95 (2H, t, J - 6,6 Hz) , 2,43 (3H, s) , 2,3.5 (3H, s) . I
H
Bereiding c-57 I
(5-Γ2-(5-Methvl-2-fenvl-oxa zool-4-vl)ethoxvlpvridine- I
2-y.a}Tm)WK>l· I
30 I
o-öca“
Een oplossing van 2-methyl-5-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazool- I
35 4-yl)ethoxy]pyridine-1-oxide (3,5979 g, 11,5181 mmol) in I
azijnzuuranhydride (17,5 ml) werd 30 minuten verwarmd op I
100°C. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur werd het I
1025946- I
141 reactiemengsel in ethylacetaat (150 ml) gegoten, gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (150 ml), verzadigd waterig natriumchloride (150 ml), gedroogd (watervrij - magnesiumsulfaat), gefiltreerd én onder vacuüm geconcen- 5 treerd onder de vorming van het ruwe acetaat. Aan het ruwe » residu, in methanol (120 ml), werd kaliumcarbonaat (5, 8705 g, 42,617 mmol) toegevoegd en men liet de oplossing 16 uur roeren bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd in water (150 ml) gegoten en de organische fase werd verwij-10 derd onder verlaagde druk. Het resulterende residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 15Ó ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (watervrij. magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product. Het residu 15 werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (ethylacetaat tot 10% methanol/ethyl acetaat) onder de vorming van de zuivere alcohol (1,52 g, 43% voor twee . stappen) als een lichtgele vaste stof met laag smeltpunt.
LRMS (m/z): 311 (M+H)*.
20 lH-NMR (CDCl,, 300 MHz): 8,22 (1H, d, J * 2,5 Hz), 7,97 - 7,94 (2H, m), 7,42 - 7,38 (3H, m) , 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 HZ), 7,15. (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,67 (2H, s) , 4,28 (2H, t, J » 6,7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,37 (3H, s).
25 Bereiding c-58 5-(Chloorméthvl)-2-f2-(5-methvl-2-fenvl-l,3-oxazool-4-vl)- ethoxvlovridine
Oxalylchloride (0,30 ml, 3,44 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van {6-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)et-hoxy]pyridine.-3-yl}methanol. (Bereiding 26) (0,97 g, 3,13 35 mmol) in dichloormethaan (30 ml) en N,JV-dimethylformamide (3 ml) bij 0°C. Het mengsel werd opgewarmd tot omgevingstemperatuur err-1 uur geroerd en.daarna verdampt. Het residu t025940b 142 ..1
werd gepartitioneerd tussen verzadigd waterig natriumbicar- I
bonaat en ethylacetaat. De organische fase werd gewassen I
met verzadigd waterig natriumchloride en gedroogd (water- I
vrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en verdampt onder de · I 5 vorming van de titel verbinding als een witte kristallijne I
vaste stof (1,01 g, 100%). I
LRMS (m/z): 329 (M+H) *. I
^H-NMR (CDClj, 300 MHz); 8,12 (1H, d, J - 2,5 Hz), 7,98 - I
7,95 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J - 2,5, 8,5 Hz), 7,45 - 7,37
10 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,57 (2H, t, J - 6,8 I
Hz), 4,53 (2H, s), 2,97 (2H, t, J » 6,8 Hz), 2,33 (3H, s). I
15 Bereidingen C-59-C-63 I
De bereidingen c-59 tot c-63 werden bereid met de algemene I
werkwijze voor Bereiding c-58 I
102594e*· I
143 __ : — -T MS (m/z) ber. ·# structuur HNMR (LR cf HR) <** o-oc. jcra .
w . .|ιΓ 330 (M+H) Y^oXX'01 -m*; ' . 234 (M+H)* <*1 O-<0X jCT01 W N-S^o~N 329 (M+H) (CDCI* 300 MHz):. 8.16 (2H, s),
0*2 fNY^a 7.97 (2H, d. J = 7.7 Hz), 7,40 (3H. voer IR
s). 4.61 (4H, m), 2.99 (2H. t. J = 330 (M+H)* 3.7 Hz). 2.35 (3H, s) fi^YV^CI (CDCIs. 400 MHz):. 775-7.72 (3H, 063 m). 7.50-7.33 (6H. m). 774-7.22 ..
If J 282 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.74 (2H, s) . v , 1025946-
144 I
Bereiding c-64 I
5- (Joodmethvl) -2- Γ2- (5-methvl-2-fenvl-l,3-oxazool-4-vl) - I
ethoxv) pvridine I
V'·:". ΓΚCXT' I
W KT I
10 Natriumjodide (0,750 g) werd toegevoegd aan een oplossing I
van 5- (chloormethyl) -2-[2- (5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4- I
yl)ethoxy]pyridine (Bereiding 27) (0,690 g, 2,10 mmol) in . I
aceton (5 ml) en het mengsel werd 30 minuten verwarmd onder I
refluxen, het werd af gekoeld en verdampt. Het residu werd I
15 gesuspendeerd in ethylacetaat en gefiltreerd door een I
kussen van silicagel. Het filtraat werd verdampt -onder de I
vorming van de titelverbinding als een gele kristallijne I
vaste stof, die direct in de volgende reacties werd ge- I
bruikt. I
20 LRMS (m/z) : 421 (M+H) + . I
Bereidingen c-65 tot c-69 I
De Bereidingen c-65 tot c-69 werden bereid met de algemene I
werkwijze voor Bereiding c-64 I
25 I
1025948*« I
.. 145 Γ - . . ~~ Γ 1 ' Γ MS (m/i) ber# stractour 1H NMR (IK*®),.
/X-fY voarW
o€5 \Jr*422 (M+H)* iY"' «» Q^° 326 (M+H)* - <KCvpr « - OCCYT·· ' (CDCb, 400 MHz):. 7.76-
JGO ' 7.66 (3H,m), 7.49-7.32 voor IK
*69' ' (6H,m), 7.24-7.18 (2H,m), 375 (M+H)* 5.18 (2H,s), 4.63 (2H,s) 1025940-
I i46· · I
I Bereiding c-70 I
I Ethyl-.!- ((6- Γ2- (5-methvl-2-fenvl-1.3-oxazool-4rvl)ethoxy1 - I
I pvridine-3-vl ) methyl) cvclobutaancarboxvlaat I
I 5 ,
I Natrium-(bis), trimethylsilylamide (3/0 ml van· een 1M oplos- . I
I sing in tetrahydrofuran, 3,0 mmol) werd druppelsgewijs I
I 10 toegevoegd aan een oplossing van ethylcyclobutanöaat (0,41 I
I ml, 3,0 mmol) in watervrij tetrahydrofuran (5 ml) bij I
I -60°C. Het mengsel werd 1 uur geroerd en daarna werd ér I
I druppelsgewijs een oplossing van 5-(joodmethyl)-2-[2-(5- I
I methyl-2-fenyl-i,3-oxazool-4-yl)ethoxy)pyridine (Bereiding I
I 15 28) (0,271 g, 0,64 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (4 I
I ml) aan toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur I
I geroerd bij -60°C en daarna geschrokken met verzadigd; I
I waterig ammoniumchloride en opgewarmd tot omgevingstempera- I
I tuur. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de I
I 20 organische fase werd gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), I
I gefiltreerd en verdampt onder de vorming van een 1:1 ' I
I mengsel van de titelverbinding en dimeer (0,160 g), dat . I
I direct in de volgende stap werd gebruikt. I
I LRMS (m/z) : 421 (M+H) *. I
I 25 I
I Bereiding c-71 I
I Ethvl-2-((6-Γ2-(5-methyl-2-fenvl-1.3 ^oxazool-4-vl)- I
I ethoxvlpvridine-3-vl)methyl)tetrahydrofuran- I
I 2-carboxvlaat I
I 30 I
I 35 I
I 1025946^ I
147 '
Natrium-(bis)trimethylsilylamide (3,18 ml van een 1M , oplossing in tetrahydrofuran, 3,18 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van ethyl-2-tetraihydrofu-ranoaat (0,458 g, 3,18 mmol) in watervrije tetrahydrofuran 5 (4 ml) van -50°C. Het mengsel werd 45 minuten geroerd en daarna werd er druppelsgewijs een oplossing van 5-(joodme-thyl).-2-(2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)ethoxy)pyri-dine (Bereiding 28) (0,267 g, 0,64 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (2 ml) aan toegevoegd. Het resulterende 10 mengsel werd 1,5 uur geroerd bij -50°C, daarna geschrokken met verzadigd waterig ammoniumchloride en opgewarmd tot omgevingstemperatuur. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische fase werd gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en verdampt. Het residu werd 15 gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (25% tot 35% ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van de titelyerbinding als een kleurloze olie (0,250 g, 90%).
LRMS (m/z) : 437 (M+H)*. > ^-NMR (CDC13, 300 MHz): 7,95 (3H,m), 7,51 (1H, dd, J = 20 2,5, 8,5 Hz), 7,43 - 7,36 (3H, m) , 6,61 (1H, d, J «* 8,5
Hz), 4,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,29 - 4,18 (1H, m) , 4,13 (2H, q, J= 7,2 Hz), 3,95 - 3,82 (2H, m), 3,10 (1H, d, J« .
14,1 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86 (1H, d, J *» 14,1 Hz), 2,31 (3H, s), 2,26 - 2,20 (1H, m) , 1,92 - 1,77 (2H, 25 m), 1,70 - 1,61 (ÏH, m), 1,21 (3H, t, J = .7,2 Hz) .
Bereidingen c-72 tot c-79
De Bereidingen c-72 tot c-79 werden bereid met de algemene werkwijze voor Bereiding c-71.
30
ber # structuur 'HNMR
: 1025946-
148 I
Γ" kCDCI*, 300 MHz): 8.38 (2H, s). 7.97-7.94 (2H. ; ! I
' n), 7.44-7.38 (3H,m). 4.59 (2H,t,J* 7.0 Hz), „.p ‘ I
9 voor ik
72 rWY 4.15 (2H,q,J-= 7.0 Hz), 3.99-3.86 (2H.m), 3.13 I
C- U (1H, d, J« 14.3 Hz), 3.00 (1H,t,J« 6.9 Hz), 2.84 φ |
(1H, d, J“ 14.3 Hz), 2.35 (3H, s), 226-220 (1H, I
m), 1.91-1.63 (4H, m), 123 (3H,t, J-7.0 Hz) I
— - fCDClj( 300MHz); 8.27(1H,d~J=2.3Hz),7.42- “ I
? 7.32 (5H, m), 720-7.13 <2H, m), 5.06 (2H, 8), 4.13 * I
/VV^n^ voarï* I
(2H. q. J = 13.9 Hz). 3.33 (1H, d, J= 13.9 Hz). I
0,73 (j ° 3.14 (1H, d, Je 13.9 Hz), 2.64-2.55 (1H, m), 227- + I
220 (1H,m), 1.89-1.63(4H,m), 1.24 (3H,t,J« I
13.9HZ) I
o (CDCIj, 300 MHz): 8.27 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.42- I
fYyr'o' 729 (5H, m), 7.16 (1H,dd,J« 8.7,2.8 Hz), 7.14- ^ 18 I
074 ? 7.08 (lH,m), 5.06 (2H,s), 3.71 (3H.S), 3.30 (3H, . ’ I
^ s), 3.16 (2H, 8), 1.40 (3H,s) < +H) I
O (CDCIa, 400 MHz): 8.14(1 H.d.J» 2.3 Hz), 7.41 I
(1H,dd, Je8.3,2.5Hz),7.36(1H,dd, J« 8.3,0.8 voor 18 I
^75 Λ J Γ Hz), 3.69 (3H, s), 3.27 (3H, 8), 2.99 (1H,d, Js I
Br N ' 13.9 Hz), 2.87 (1H, d, Ja 13.9 Hz), 1.33 (3H, 8) ·.. I
— . [CDCis, 400 MHz): 8.17 (1H;p, J« 2.3 Hz), 7.96 ‘ " I
(2H, dd, J = 7.7,1.9 Hz), 7.43-7.38 (3H,m), 7.12 . I
(1H, d, Je 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, Je 8.6,2.8 Hz), ^ jjj I
r^PY 424 (2H, t, J» 6.7 Hz), 4.15 (2H, q, J· 72 Hz), ^ I
C-76 3.88-3.84 (1H, m), 3.64 (1H, dt,J* 11.6,3.3 Hz), Λ I
(M+H) I
3.07 (2H, s), 2.96 (2H, t, J » 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), I
222-2.18 (1H,m), 1.52-1.36 (5H, m). 120 (3H, t, I
J = 7.1 Hz) I
" . (CDCIj, 300 MHz); 8.09 (1H, s). 7.91-8.01 (3H, m), ” I
. 7.34-7.45 <3H, m), 4.48-4.64 (2H, m), 3.84-424 voor Ut I
*77 Jl$Q0^ (2H, m), 322 (1H, d,J* 15.0 H2), 3.11 (1H, d, Je 438 I
^ 15.0 Hz), 2.91-3.03 (1H,m), 2.31-2.35 {lH,m), (M+H)* I
1.65-2.30 <2H,m), 1.24 (3H,t,JB 6.6 Hz) I
1025948- I
149 (CDCfe, 300MHz): 7.96 (1H,m), 7.92 (2H,d, J* ργ rO^o' ^1^),7.41^,^).6.63(1^0, 8.5 Hz), " °*78 Om^-oV r 4.52 (2H. t, J= 6.8 Hz). 3.70 (3H. ·), 3.30 (3H. m), 5 (M+H) 2.B3 (4H. m). 2.33 (3H. 8), 1.33 (3H. 8) r ! ' (CDCJ», 400MHz): 7.69 (1H, d, Je 9.3 Hz). 7.64- 7.62(2H.m).7.49-7.48(2H,m),7.42-7.32(4H, ...
m), 7.21-7.18 (2H, m), 5.17 (2H. s). 4.24-4.18 (2H, ' ' .
10 °*79 m), 3.96-3.86 (2H, m), 3.33 (1H, d, Je 13.6 Hz). , 3.13 (1H. d, «/* 13.8 Hz), 2.32-2J20 (1H, m), 2.03- ( .
1.89 (3H. m), 1.19 QH, t, J* 7.1 Hz)__ 15 2-Broom-5-(broommethvl)pvridine XT*
Br μ 20
Posfortribromide (100 mmol, 27,1 g, 2,0 egüiv.) werd voorzichtig toegevoegd aan 2-chloor-5-hydroxymethylpyridine (50,0 mmol, 7,18 g, 1,0 eguiv.). Het pyridine klonterde samen en het mengsel werd verwarmd tot 160 graden C. Binnen 25 5 minuten roeren bij >150 graden C was te zien dat het mengsel zeer donker van kleur werd met gasontwikkeling. Het mengsel werd bij dezelfde temperatuur geroerd gedurende ongeveer 2,5 uur, waarna het werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel werd verder af gekoeld tot 0 graden C, 30 waarna er zeer voorzichtig verzadigd natriumbicarbonaat aan werd toegevoegd (sterk exótherm); Zodra het schuimen minder krachtig werd, werd er ijs aan het mengeel toegevoegd totdat het schuimen ophield. Daarna werd er voorzichtig vast natriumbicarbonaat aan toegevoegd om een pH van -8,9 35 te verkrijgen. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylace-taat en de organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Concentrering 1025948- I 150 I onder vacuüm leverde een donkere vaste stof op. Dit materi- I aal werd opgelost in een minimale hoeveelheid DCM en het .
I werd gezuiverd met behulp van een Biotage Sp4 65i over een gradiënt van 0 - 100% ethylacetaat in hexaan onder de I 5 vorming van de titelverbinding als een lichtgele vaste stof I (5,57 g, 44%).
I LRMS: 252 (M+H)*.
I lH-NMR (DMSO-dj, 400 MHz) : 8,39 (1H, s), 7,59 (1H, d, .
I 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J - 8,5 Hz), 4,46 (2H, s).
I 10 I pgreidipq-gt.61 I Ethvl~2-t(6-broompvridine-3-vl)methvlltetrahvdrofuran- I 2-carboxv1aat I 15 I . Aan een oplossing van ethyltetrahydrofuran-2-carboxylaat I (52,9 mmol, 9,10 g, 1,5 eq.), gekoeld tot -78 graden C, in .
I 20 THF (90 ml) werd druppelsgewijs een oplossing, van 2M
I lithiumdiisopropylamide (52,9 mmol, 1,5 eq.) in een mengsel van heptaan/THF/ethylbenzeen toegevoegd. Men liet het- .
I enolaat zich vormen gedurende een uur bij dezelfde lage I temperatuur, waarna er druppelsgewijs een oplossing van 2-
I 25 broom-5- (broommethyl)pyridine (35,3 mmol, 8,85 g, 1,0 eq.) I
in THF aan werd toegevoegd. Men liet het reactiemengsel I
I gedurende de nacht langzaam opwarmen tot kamertemperatuur. I
Het reactiemengsel werd geschrokken met verzadigd ammonium- I
I chloride. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat eii I
I 30 het organische extract werd gewassen met pekel. De organi- . I
I sche laag werd gedroogd over watervrij magnesiumsülfaat en I
I onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van een gele I
I olie. Dit ruwe product werd gezuiverd op een Biotage Sp4 I
I 65i over een gradiënt van 5% tot 95% ethylacetaat in hexaeui I
I 35 onder de vorming van een goudkleurige olie (8,70 g, 78%). I
I LRMS: 315 (M+H)+. I
I 102594Q- 151 ' : ^H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 8,21 (1H, s), 7,40 - 7,49 (2H, m), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 3,71 - 3,85 (2H, m), 3,05 - 3,11 (lH, m), .2,91 - 2,97 (1H, m) , 2,38 - 2,47 (1H, m) , 1,83 - 2,09 (3H, m) , 1,09 (3H, t, J m 7,0 Hz). .
5 ,
Bereiding c-82
Cyclopropaancarbnozuur-tert-butvlester .-· ’ Ψ
. 10 X
Geconcentreerd zwavelzuur (3,45 ml, 62,7832 inmol) werd toegevoegd aan een krachtig geroerde suspensie van water-vrij magnesiumsulfaat (30,1987 g, 251,1326 mmol) in di-15 chloormethaan (250 ml). Het mengsel werd 15 minuten geroerd, waarna er cyclopropaancarbonzuur.. (5 ml, 62,7832 mmol) en 2-methylpropaah-2roï (30 ml, 313,9158 mmol) aan werd toegevoegd. Het mengsel werd strak afgesloten en 16 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel 20 werd daarna geschrokken met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (450 ml) en geroerd totdat alle magnesiumsulfaat opgelost was. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd gewassen met water (100 ml), verzadigd waterig natriumchloride (100 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsul-25 faat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de zuiver ester (8,3921 g, 59,0162 mmol) als een kleurloze vloeistof.
lH-NMR (CDClj, 300 MHz) : 1,45 (9H, s), 0,93 - 0,86 (3H, m), 0,79 - 0,73 (2H, m) .
30
Bereiding c-83 1-(6-Γ2-Ï5-Methvl-2-fenvl-oxazool-4-vl)ethoxvlpvridine-. 3-vlmethvl)cyclopropaancarbonzuur-tert-butvlester
35 ; <y^0JLp^oM
. u^594Qa . .
152 I
Aan een oplossing van diisopropylamine (0,14 ml, 0,9518 I
mmol) in droge tetrahydrofuran (2,4 ml) van 0°C onder een I
stikstof atmosfeer werd butyllithium (0,38 ml van een .2,5 Μ I
oplossing in hexaan, 0,9518 mmol) toegevoegd. De reBulte- I
5 rende oplossing werd 30 minuten geroerd en daarna afgekoeld I
tot -50°C. Hieraan werd een oplossing van cyclopropaancar- I
bonzuur-tert-butylester (0,1269 g, 0,8924 mmol) in droge I
tetrahydrofuran (1 ml) toegevoegd en het roeren werd ' I
gedurende 2 uur voortgezet. Daarna werd er druppelsgewijs I
10 een oplossing van 5-joodmetyyl-2-[2-(5-methyl-2-fenyl- I
oxazool-4-yl)ethoxy]pyridine (0,25 g, 0,5949 mmol) in droge I
tetrahydrofuran (1 ml) toegevoegd en de oplossing werd nog I
eens 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geschrokken I
door de toevoeging van verzadigd waterig ammoniumchloride I
15 (25 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml). De I
gecombineerde organische extracten werden daarna gedroogd I
(watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm I
geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product en I
resterend uitgangsjodide. Het residu werd gezuiverd door I
20 middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot 60% I
ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van de ester (0,0827 I
g, 32%), die gedeeltelijk verontreinigd was met uitgangs- I
jodide, als een lichtgele vaste stof. I
LRMS (m/z) : 435 (M+H)*. I
25 · I
Bereiding c-84 I
Ethvl-2- ((6-Γ2-(5-methvl-2-fenvl-l.3-thiazool-4-vl)- I
ethoxvl pvridine-3-vl) methyl) tetrahydrofuran-2 - carboxvl aat I
<KC.ffifr
Aan een met argon gezuiverde oplossing van broompyridine I
35 (0,636 mmol) in tolueen (12 ml) werd palladium(II)acetaat I
(11,4 mg, 0,0508 mmol) en racemisch 2-(di-t-butylfosfino)- I
1,1'-binaftyl (25,4 mg, 0,0636 mmol) toegevoegd. Men liet I
102594Q* - I
153 het geactiveerde complex zich vormen over ongeveer tien minuten, op welk punt er cesiumcarbonaat (414 mg, 1,27 mmol) en de geschikte alcohol (0,956 mmol) aan werden toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 115°C en bij deze 5 temperatuur geroerd gedurende 12-18 uur. Het mengeel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd door een kussen van silica. Het filterkussen werd gewassen met 2 - 3 porties ethylacetaat en de gecombineerde organische filtra-ten werden gecombineerd en geconcentreerd onder vacuüm. Het 10 resulterende residu werd ofwel gezuiverd door middel van flash-chromatografie of gebruikt zonder verdere zuivering.
Bereidingen c-85 tot c-88
De Bereidingen c-85 tot c-88 werden beréid met werkwijzen .
15 analoog aan die welke gebruikt werden voor Bereiding c-84
! 7, Γ 77 : ' ' Kis ! · imA
bereiding # stxifctuur 'H NMR (IR af HR) «oor IR · 20 420 (M+H)* **· .vWC^
25 CF
30 35 1025946- -
I i5* I
I Bereiding c-89 I
I 5-(ftert-Butvl(difenvl)silvl1oxv)-2-HoodmethvDpyridine - I
I 5 Λοτ I
I Asm een oplossing van 2-broommethyl-5-(tert-butyl-difenyl- I
I silanyloxy)pyridine (Schow, S.R.; Quinn DeJoy, S.; Wiek, I
I M.M.; Herwar, S.S.; J. Org. Chem. 1994, 59, 6850-6852) I
I 10 <1,2692 g, 2,9763 tnmol) in aceton (15 ml) werd natriumjodi- I
I de (0,8922 g,r 5,9526 mmol) toegevoegd en het resulterende I
I heterogene mengsel werd 3 uur geroerd bij omgevingstempera- I
I tuur. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder vacuüm I
I en het resulterende residu werd verdund met ethylacetaat I
I 15 (50 ml) en gewassen met water (50 ml). De organische laag I
I werd verder gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbo- I
I naat (50 ml) en vezadigd waterig natriumthiosulfaat (50 I
I ml). De gecombineerde waterige lagen werden geëxtraheerd I
I met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de gecombineerde organische I
I 20 extracten werden gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), I
I gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming . I
I van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd door middelI
I van flash-kolomchromatografie (hexaan tot 20% ethylacetaat I
I /hexaan) onder de vorming van een lichtgele olie (0,72 g, . I
I 25 51%). Deze verbinding was instabiel bij concentrering en I
I werd dus direct gebruikt. I
I LRMS {m/z) : 474 (M+H) *. : I
I Bereiding c-90 I
I 30 Ethvl-tetrahvdrofuran-2-carboxvlaat I
I Μλ I
I Aan een oplossing van tetrahydrofuran-2-carbonzuur (20 g, I
I 35 172,2356 mmol) in watervrij ethanol (100 ml) werd geconcen- I
I treerd zwavelzuur (0,46 ml) toegevoegd. Het resulterende I
I mengsel werd 16 uur geroerd onder refluxen en daarna liet . I
I 1025949- I
155 men het afkoelen tot omgevingstemperatuur. Hieraan werd water (100 ml) toegevoegd en dit werd geëxtraheerd met diethylether (3 x 100 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig natriumbi-5 carbonaat (2 x 50 ml), verzadigd waterig natriumohloride (100 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het zuivere product als eén kleurloze vloeistof (22,5964 g, 91%).
10 LRMS (m/z): 145 (M+H) *. ' · ^-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4,38 (1H, dd, J « 4,9, 8,1 Hz), 4,14 (2H, q; J = 7,2 Hz), 3,99 - 3,92 (1H, m), 3,88 - 3,81 (1H, m), 2,24 - 2,12 (1H, m), 2,00 - 1,79 (3H, m) , 1,22 (3H, t, J b 7,2 Hz).
15
Bereiding c-91 .
Tetrahvdropvran-2-carbonzuur-ethvlester 20 .
» * ·.
De bovenstaande verbinding werd bereid volgens de. werkwijze die beschreven is door Rychnovsky, S.D.; Hata, T.; Kim> A.I.; Buckmelter, A.J.; Org. Lett. 2001, 3, 807-810.
25
Bereiding c-92
Ethvl-2- f (5-f f tert-butvl (difenvl) silvll oxv)pvridine-2-vl) -methvl 1 tetrahvdrofuran-2-carboxvlaat
Aan een oplossing van ethyltetrahydrofuran-2-carboxylaat 35 (Bereiding 32) (1,0965 g, 7,604 mmol) in watervrije tetra-hydrofuran (7 ml) van -50°C onder een stikstofatmosfeer werd druppelsgewijs natrium-bis(trimethylsilyl)amide (7,6 1025948- '
I 156 I
I ml van een 1,0 M oplossing in tetrahydrofuran, 7,604 mmol). - I
I toegevoegd. Het reactiemengsel werd l uur geroerd en daarna I
I werd er druppelsgewijs een oplossing van 5-(tert-butyl-, I
I difenylsilanyloxy)-2-joodmethylpyridine (Bereiding 31) I
I 5 (0,72 g, 1,5208 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (7 ml) I
I aan toegevoegd. De resulterende oplossing werd 2 uur I
I geroerd bij -50°C en daarna geschrokken met verzadigd I
I waterig ammoniumchloride (25 ml). Dit werd daarna geêxtra- I
I heerd met ethylacetaat (3 x 25 ml), gedroogd (watervrij I
I 10 magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcen- I
I treerd onder de vorming van het ruwe product. Het residu I
I werd gezuiverd door middel van flash-kólomchromatografié I
I (hexaan tot 40% ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van I
I een kleurloze olie (0,2438 g, 33%). I
I 15 1H-NMR (CDClj, 300 MHz): 8,07 (1H, d, J - 2,5 Hz), 7,67 - I
I 7,63 (4H, m)·, 7,41 - 7,31 (6H, m) , 6,97 (1H, d, J - 8,5 I
I Hz), 6,86 (1H, dd, J « 2,8, 8,5 Hz), 4,21 (2H, q, J - 7,2 . I
I Hz) , 4,09 (2H, q, J * 7,2 Hz) , 3,22 (1H, d, J - 13,9 Hz) , I
I 3,07 (1H, d, J - 13,9 Hz), 2,53 - 2,44 (1H, m), 2,31 - 2,15 I
I 20 (1H, m), 1,82 - 1,72 (1H, m) , 1,60 - 1,46 (1H, ra), 1,25 I
I (3H, t, J « 7,2 Hz), 1,09 (9H, s). I
I Bereiding c-93 I
I Ethvl-2-l (5-hvdroxvpvridine-2-vl)methvl)tetrahydrofuran- I
I 25 2-carboxvlaat I
' ,JÖ^
I 30 I
I Aan een oplossing van ethyl-2- [ (5-{[tert-butyl (difenyl)si- I
I lyl] oxy}pyridine-2-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylaat I
I (Bereiding c-92) (0,5118 g, 1,1677 mmol) in watervrije I
I tetrahydrofuran (10 ml) werd druppelsgewijs tetrabutylammo- I
I 35 niumfluoride (1,3 ml van een 1,0 M oplossing in tetrahydro- I
I furan) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur I
I geroerd bij omgevingstemperatuur en de vluchtige stoffen I
I 1025948- I
- 157 / ·' werden onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door middel flash-kolomchromatografie (50% ethylacetaat/-hexaan tot 10% methanol/ethylacetaat) onder de vorming van een kleurloze olie .(0,2321 g, 79%).
5 LRMS (m/z): 252 (M+H)*.
lH-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,10 (lH, d, J - 2,3 Hz), 7,20 (1H, d, J· - 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2;6, 8,5 Hz), 4,14 (2H, q, J - 7,2 Hz), 3,88 (2H, q, J « 7,8 Hz), 3,35 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,12 (1H, d, J ·. 13,9 Hz), 2,30 - 2,21 (1H, m), 10 2,04 - 1,94 (1H, m), 1,89 - 1,76 (1H, m), 1,75 - 1,63 (1H, m) , 1,20 (3H, t, J - .7,2 Hz) .
Bereiding c-93a
Alternatieve bereiding van ethvl-2-f(5-hvdroxvpvridine-2-15 vl)methyl!tetrahvdrofuran-2-carboxvlaat
Aan een oplossing van 2-(5-benzyloxypyridine-2-ylmethyl) te-trahydrofuran-2-carbonzuur-ethylester (0,6065 g, 1,7765 rnmol) in droge ethanol (10 ml) werd palladium (0,0607 g, 10 . gew.% op geactiveerde koolstof) toegevoegd. De resulterende 20 oplossing werd 16 uur verwarmd op 45°C onder een waterstof-atmosfeer. Na af koelen tot omgevingstemperatuur werd de oplossing gefiltreerd door een 3" bed van Cel iet en gewassen met ethanol (100 ml). Het filtraat werd daarna onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe pro-25 duet, dat werd gebruikt zonder verdere zuivering.
LRMS (m/z): 252 (M+H)*.
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) : 8,10 (1H, d, J » 2,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 4,14 (2H, .
q, J » 7,2 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,35 (1H, d, J « 30 13,9 Hz), 3,12 (lH,d, J « 13,9 Hz), 2,30-2,21 (1H, m), 2f04 - 1,94 (1H, m), 1,89 - 1,76 (1H, m), 1,75 - 1,63 (1H, m), 1,20 (3H, t, J * 7,2 Hz).
Bereidingen c-94 en c-95 35 De Bereidingen c-94 en c-95 werden bereid met de algemene werkwijze voor Bereiding c-93 1025948a
I 158 I
I Iber. Γ structuur iH NMR MS (/n/i) I I
I # h nmr (ik of»; I
I Q (CDClj, 400 MHz): B.24 (1H. bs), 7.37-7.30 (1H, bm), ^ ψ I
I 5 6-94 iVX/O' 72,4*722 (1H. bra), 3.71 (3H, β). 3.28 (3H, s), 3.23- . I
I 11 m /fcO Z20(M+n) . I
I T 3.18 (2H,m). 1.40 m»)
I “ ' Γ- [CDCIj, 400 MHz): 7.64 (1H. d, J« 8.6 Hz), 7.61 (1H, “ I
I s), 7.53 (1H, d, 8.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J 1.7, 8.6 I
I 10 ^ Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 5.32- (1H, t), 3.99-3.88 (2H, 'K^Ü^ I
I c^5 0 3.34 (1H, d, J « 13.6 Hz), 3.11 (1H, d, J * 13.fi 301 (M+H)" I
I Hz), 2.33-227 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.89-1.77 I
I [1H, m), 1.73-1.65 (1H, m), 1.19 (3H, t, J* 7.3 Hz) _I
I 15 · I
I Bereiding c-96 I
I -Ethyl 5_r 12-(5-methvl -2-fenvl -1,. 3 -oxazool -4 -vl)ethoxvl - , I
I Pvridine-2 - vl) methvl) tetrahydrofuran-2-carboxvlaat · I
cxi^ixê"' I
I Aan een oplossing van ethyl-2-[ (5-hydroxypyridine-2-yl) - I
I methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylaat (Bereiding c-93) I
25 (0,2321 g, 0,9237 mmol), 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazool-4- I
yl)ethanol (0,2065 g, 1,0161 mmol) en trifenylfosfine I
(0,3634 g, 1,3856 mmol) in watervrije tetrahydrofuran I
(10 ml) onder een stikstof atmosfeer werd druppelsgewijs een I
oplossing van diethylazodicarboxylaat (0,22 ml, 1,3656 I
30 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (1 ml) toegevoegd. De I
resulterende oplossing werd 16 uur geroerd bij omgevings- I
temperatuur en de vluchtige stoffen werden onder vacuüm I
verwijderd. Dit residu werd daarna gezuiverd door middel I
van flash-kqlomchromatografie ‘(hexaan tot 50% ethylace- I
35 taat/hexaan) onder de vorming van een lichtgele olie I
(0,2618 g, 65%). I
LRMS tm/zf : 437 (M+H)*. I
1025949- - I
159 1H-NMR (CDCl,, 300 MHz): 8,20 (1H, df J * 2,8 Hz), 7,99 (1H, d, J . 2,5 Hz), 7,96 (1H, d, J - 1,7 Hz), 7,70 - 7,64 (1H, m) , 7,49 - 7,39 (2H, m), 7,19 (1H, d, J · 8,5 Hz), 7,11 · (1H, dd, J = 3,0, 8,5 Hz), 4,26 (2H,t, J» 6,6 Hz), 4,17 5 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 - 3,81 (2H, m), 3,33 (1H,.. d, J = 13,8 Hz), 3,16 (ÏH, d, J« 13,8 Hz), 2,98 (2H, t, J- 6,6 Hz), 2,37 (3H, s), 2,34 - 2,22 (1H, m), 2,09 - 2,00 (1H, m), 1,87 - 1,76 (1H, m), 1,72 - 1,62 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz).
10
Bereidingen c-97 tot c-112
De Bereidingen c-97 tot c-112 werden bereid met de algemene werkwijze voor Bereiding c-96 structuur - 1HNMR ..¾
# (IüafHtD
! [CDCI3l 300 MHz): 8.19 (1H, d, J= 2.8 ~ ' -lz), 7.97-7.93 (2H, m), 7.42-7.39 (3H, m), 7.18 (1H,d,J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, 9 dd, J= 8.5, 2.8 Hz), 4.16 (2H, q, J» „ 72 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.92· voor 11*7 ^87 3.82 (2H. m), 3.33 (1H,d,J = 13.8 Hz), 451 (M+H)*
w"Vn 3:14 (lH d, 13.9 Hz), 2.67 (2H, t, J
= 8.0 Hz), 2.26 (3H, s), 2.19-2.10 (2H, nn), 1.91-1.63 (4H,m),122 (3H, t,JB
___ 72 Hz) __ ! (CDCl». 400 MHz): 820(1 H,dd,J=. .
2.0,1.5 Hz), 7.95 (2H, dd, J* 7.7,1.9'
Hz), 7.43-7.36 (3H, m), 7.10 (2.H, d. J»
_ - , 1.5 Hz), 4.25 (2H,"t J* 6.6 Hz)·; 423- Yoae LR
c-98 XXT 4.13 (3H,m), 3.63-3.55 (1H,m), 3.37- ^ 327 (1H,m), 3.15-3.02 (2H,m), 2.87 ^ <***”) (2H. t Jb 6.7 Hz). 2.35 (3H. s), 121 (3H, t. J* 72 HZ), 1.08 (3H. t, J* 7.1.
__ . ____ (CDCI*, 400 MHz): 8.19 (1H.dd.jB 0 2.0,1.5 HZ), 7.08-7.07 (2H. m). 426-
W' 4'23 {3ti> m)l 4·16 <2H· *J s 70 **>· voor LR
*99 JUT° 3.63*3.56 (1H, m), 3.36-328 (1H, m), .
°y 3.15-3.02 (4H,m), 2.58 (3H, 8),2.34 379 (M+H) [3H, s), 121 (3H, t, Je 7.1 Hz), 1.08 _· _[3H, t, Jc7.0Hz)_ 1025948-
1.60 · I
Π “ : : (CCDClj, 400 MHz): B.22 (1H, dd, J* I I
2.4,1.1.Hz). 7.86-7.83 (2H, m), 7.42* I
7.36 <3H,m), 7.11-7.10 <2H, m), 4.35 I
0 . (2H, t, Je6.8 Hz), 4.24 (1H, dd, ... I
nnn /~\JY rv'vV' B.3.5.1 Hz). 4.16 (2H, q, 7.1 Hz), ^ ^ I
c-100 UVs^eA#N k 3.63-3.56 (1H,m), 3.36-3.28 (1H,m), 441 (M+Hf I
1 3.18 (2H,t, J»6.8 Hz), 3.14 (1H,dd,J I
»13.9,5.1 Hz), 3.05 (1H,dd,J« 13.9, I
B.3 Hz),2.45 (3H. 8). 1.22 (3H,t J= I
__ 7.1 Hz). 1.09 (3H, tJB 7.1 Hz)__I
(CDCIs, 400 MHz): 8.22(1 H,dd,J= I
2.0,1.5 Hz), 7.97-7.93 (2H, m), 7.43- I
7.37 (3H, m), 7.11-7.10 (2H, m), 4.25 I
' (1H, dd, J* 8.6,5.1 Hz), 4.18 (2H, q, J I
^sl ^ = 7.2 Hz), 3.99 (2H, t,JB62 Hz), voor 1« I
o-1.01 _ i. 3.64-3.56 (1H, ro), 3.37-3.29 (1H, m), zso/m+hi* I
^ 3.14 (1H,dd,J* 13.9,5.1 Hz). 3.06 438(M*H) I
(1H,dd, J* 13.9, 8.6 Hz), 2.68 (2H,t, I
./ = 7.1 Hz), 2J26 (3H, s), 2.18-2.12 I
(2H, m), 1.22 (3H, t, JB 7.1 Hz), 1.09 I
. _ f3H.t. J= 7.0 Hz)__. I
[CDCIa, 400 MHz): 8.18 (1H, dd, J = · I
2.3, 1.3 Hz), 7.96 (2H, dd, J 7.6, 2.0 I
9 Hz), 7.54-7.51 (3H, m). 7.10-7.08 (2H, voor I* I
c-102 rWV Cf>00' m); 4.25 <2H, t, J = 6.7 Hz), 3.29 (3H, 411 (M+H)* I
WnV0-M ? 5), 3.15 (2 H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.7 411 I
Hz), 2.36 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.38 I
_____W_ ______ I
(CDCIj, 400 MHz): 820 (1H, t, J= 7.8 I
Hz), 7.97-7.93 <2H, m), 7.44-7.38 (3H, I
m), 7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.99 (2H, voor IX .
c-103 _ ' t, J = 6.1 Hz), 3.72 (3H, s). 3.30 (3H, 42δ (M+H)- I
0“Ck s). 2.68 (2H.t,J= 7.1 Hz), 2.62 (2H.t **>**!*> . I
/ = 6.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.18-2.12
;2H, m), 1.40 (3H, s) I
£ voor IX I
451 (Μ^ΗΓ I
— — - - ----- I ..I . I ’ ---_ l
1025948- I
161 -—--—--1-r-- .
. . 47IZW· Λ % * f . · °·10? 'KKCjOR^0" 467^-
o voor JJR
JHC^XZC*" 467. (M+H)*
(COCIj, 300 MHz): 8.16 (1H, d,J= 2.6 Hz), 7.97-7.94 (2H, m), 7.46-7.38 (3H, TP
_10s/UY |fV r>). 7.10 (1H, dd, J= 8.7,3.0 Hz), 7.02 Μϋ8 wVk^e^ (1H, d,J- 8.5 Hz), 4.25 (2H,t,J= 6;7 .295 (M+H) HZ), 2.96 <2H, t, J * 6.7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.36 (3H, s) [CDCiji 300 MHz); 8.16 (1H, d, 1.3
y-V o~S Hz), 7.96 (3H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), voor IX
O-110 O-rT Ml (3H. dd, J * 5.3, 1.9 Hz), 4.58 3B0,MV
W --όΉγ (2H, t, J B 6.7 Hz), 2.98 (2H, t, J B 6.8 360 (M)
Hz), 2.34 (3H, s) : ! (CDCI& 400 MHz): 7.99-7.97 (2H, m), " ' ' " 7.66 (1H, 8.8 Hz), 7.62-7.59 (2H, m). 7.45-7.35 (4H, m), 7.12-7.08 <2H, m), 4.35 (2H,t,J« 6.8 Hz), 4.16-4.09 voor LR «>111 AWV ✓'YV-A'v (2H, m), 3.96-3.85 (2H, m), 3.32 (1H, ' .
«O d, J = 13.6 Hz), 3.11 (1H, d, J= 13.9 486(M+H)
Hz), 3.04 (2H, t J · 6.8 Hz), 2.40 (3H, 5), 2.31-2.24 (1H, m). 1.99-1.76 (1H, m), 1.69-1.60 (1H, m), 1.18 (3H, t, .J =
._;_ i7.1 Hz) _ I I
1025946-
I 162 I
Η
I " 1 : kCDCb. 400 MHz): 7.99-7.87 (2H, m)j 1 I
I Γ.67 (1H, d, J« 8.8 Hz), 7.61-7.59 (2H, I
I m). 7.45-7.35 (4H, m). 7.12 (1H. dd,„ I
I , *2.3,8.8 Hz), 7.08-7.07 (1H, d, J« 2.3 T» I
I -. -tz). 4.16-4.06 (4H. m). 3.96-3.86 <2H, I
I 5 Tl), 3.33 (1H, d, J« 13.6 Hz), 3.11 (1H, 500 (M+H) I
I U* 13.6 Hz), 2.74 (2H, t, J 7.1 I
I Hz). 2.32-2.16 (6H, m). 1.90-1.01 (1H, I
I τι). 1.86-1.77 (1H, m). 1.69-1.61 <1H, I
I -— _nti. 1.19 (3H. 1J « 7.1 Hz)__J . I
I 10 Bereiding c-113 I
I lr,(5 -Methyl-2-fenvl -oxazool -4 - vl) propionaldehvde I
I O-OC^H I
I 15 O ... I
I Aan een oplossing van 3- (5-methyl-2-fenyl-oxazool-4-yl)pro7 ... I
I paan-l-ol (i,o g, 4,6026 mmol) in dichloormethaan (20 ml) I
I werd pyridiniumchloorchromaat (9,9213 g van -20 géw.% op I
I Si03, 9,2051 inmol) toegevoegd. Het resulterende mengeel I
I 20 werd 16 uur geroerd onder een stikstofatmosfeer bij omge- I
I vingstemperatuur en de vluchtige stoffen werden verwijderd I
I onder verlaagde druk. Het residu werd gezuiverd door middel . I
I van flash-kolomchromatografie (hexaan tot ethylacetaat) I
I onder de vorming van het zuivere aldehyde (0,4752 g, 48%) I
I 25 als een kléurloze olie. I
I LRMS im/z) i 216 (M+H)+ . I
I 1H-NMR (CDClj, 300 MHz): 9,84 (1H, s), 7,96 - 7,93 (2H, m) , I
I 7,42 - 7,37 (3H, m), 2,85 (2H, dd, J « 6,0, 0,9 Hz), 2,80 . I
I (2H; d, J « 6,0 Hz), 2,33 (3H, s) . I
I .30 : I
I Bereiding c-114 I
I 4-But-3- envl-5-methyl-2-fenvloxazool I
I 35 I
I Aan een oplossing van methyl tri fenylfosfoniumjodide (1,7848 I
1025946' ", I
g, -4,4154 mmo-1) in droge t-etrahydrofuran (95 ml) onder een I
163 stikstofatmosfeer bij 0°C werd druppelsgewijs butyllithium . (1,8 ml van een 2,5M oplossing in hexaan, 4,4154 mmol) toegevoegd. De suspensie loste op en de oplossing kleurde oranje. Na 10 minuten werd er druppelsgewijs een oplossing 5. van 3-(5-methyl-2-fenyl-oxazool-4-yl)propionaldehyde (0,4752 g, 2,2077 mmol) in droge tetrahydrofuran (15 ml) aan toegevoegd en men. liet de oplossing opwarmen tot omgevingstemperatuur. Na 16 uur werd er hexaan (200 ml) aan toegevoegd en het neerslag werd afgefiltreerd. Het filtraat 10 werd daarna geëxtraheerd met water (200 ml) en de organische fase werd gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot ethylacetaat) 15 onder de vorming van de zuivere titelverbinding (0,291 g, . 62%) als een kleurloze olie.
LRMS (m/z) : 214 (M+H)*.
1H-NMR (CDClj, 300 MHz): 7,99 - 7*96 (2H, m) , 7,43 - 7,38 (3H, m), 5,93 - 5,79 (1H, m) , 5,09 - 5,02 (1H, m) , 5,00 -20 4,95 (1H, m), 2,57 (2H, t, J - 7,4 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz) , 2,31 (3H, s) .
Bereiding c-115 2-(6- Γ4- (5-Methvi-2-fenvl-oxazool-4-vl)butvl1pvridine-25 3 -vlmethvl) tetrahvdrof uran-2 -carbonzuur-ethvlester 30 9-Borabicyclononaan (5,5 ml van een 0,5M oplossing in tetrahydrofuran, 2,729 mmol) werd toegevoegd aan een gele oplossing van 4-but-3-enyl-5-methyl-2-fenyl-oxazool (0,291 . 35 g, 1,3645 mmol) in droge tetrahydrofuran (1,3 ml). Het mengsel werd 4 uur geroerd bij omgevingstemperatuur en daarna overgebracht in een andere fles, die 2-(6-broómpyri- 102594Q-;
I 164 I
I dine-3-ylmëthyl)tetrahydrofuran-2-carbonzuur-ethylester I
I (0,3297 g, 1,0496 mmol), palladiumdichloride-bis(difenyl- I
I fosfino)ferroceen (0,0857 g, 0,1050 mmol), cesiumcarbonaat I
I (0,9551 g, 2,9389 mtnol), trifenylarsine (0,0322 g, 0,1050 I
I 5 mmol) in N,N-dimethylformamide (2,8 ml) en water (0,23 ml) I
I bevatte. Het donkerrode mengsel werd 16 uur geroerd bij I
I omgevingstemperatuur onder een stikstofatmosfeer. Na I
I afkoelen tot 0°C werd het reactiemengsel geschrokken met 2M ' I
I waterig natriumacetaat (5 ml) en 30% waterig waterstofpe- I
I 10 roxide (2 ml) . De resulterende oplossing werd 2 uur ge- I
I roerd, verdund met water (25 ml) en geëxtraheerd met I
I ethylacetaat (4 x 50 ml}. De gecombineerde organische I
I extracten werden gewassen met water (25 ml), gedroogd I
I (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm I
I 15 geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product. Het: I
I residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromato- I
I grafie (hexaan tot ethylacetaat) onder de vorming van de I
I titelverbinding (0,2805 g, 60%) als een bleekgele olie. I
I LRMS (jn/z) : 449 (M+H) *. I
I 20 1H-NMR (CDClj, 300 MHz): 8,34 (1H, d, J - 1,9Hz)/7,95 (2H, I
I dd, J =7,7, 1,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J « 8,0, 2,2 Hz), 7,42 I
I - 7,36 (3H, m), 7,04 (1H, d, J « 7,9 Hz), 4,13 (2H, q, J « I
I 7,2 Hz), 3,96 - 3,84 (2H, m), 3,16 (1H, d, J «13,9 Hz), I
I 2,90 (lH,d, J » 13,0 Hz), 2,77 (2H, t, J « 7,3 Hz), 2,50 I
I 25 (2H, t, J «6,9 Hz), 2,31 - 2,19 (1H, m), 2,28 (3H, s), I
I 1,92 - 1,64 (7H, m), 1,20 (3H, t, J - 7,2 Hz). I
I Bereiding c-116 I
I 2-(6-Γ3- (S-Methvl-2-fenvl-oxazool-4-vl)própyl1pvridine- I
I 30 3-vlmethvl)tetrahvdrofuran-2-carbonzuur-ethvlester I
I 1025948- I
35 9-Bórabicyclononaan (4,2 ml van een 0,5M oplossing in I
I tetrahydrofuran, 2,07 mmol) werd toegevoegd aan een gele I
I oplossing van 4-allyl-5-methyl-2-fenyl-oxazool (0,21 g, I
' 165 1,04 iranol) in droge tetrahydrofuran (1 ml).. Het mengsel werd 4 uur geroerd bij omgevingstemperatuur en daarna, overgébracht in een andere fles, die 2-(6-broompyridine-3-ylmethyl)tetrahydrofuran-2-carbonzuür-ethylester (0,25 g, .5 0,80 mmol), palladiumdichloride-bis(difenylfosfino)ferro- ceen (0,07 g, 0,1 mmol), cesiumcarbonaat (0,72 g, 2,90 mmol), trifenylarsine (0,02 g, 0,1 mmol) in. N,N-dimethyl-formamide : water (4:1, 2,63 ml) bevatte. Het donkerrodè mengsel werd 16 uur geroerd bij omgevingstemperatuur óxidèr 10 een stikstof atmosfeer. Na afkoelen tot 0°C werd het reac-tiemengsel geschrokken met 2M waterig natriümacetaat (4,7 ml> -en 30% waterig waterstofperoxide (1,7 ml) . De resulterende oplossing werd 2 uur geroerd, verdund met water (20 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 50 ml). De 15 gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (20 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gef iltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, onder de vorming van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd .door middel van flash-chromatografie (40% tot 90% ethylacetaat/hexaan) 20 onder de vorming van de titelverbinding (0,20 g, 57%) als een kleurloze olie.
LRMS (m/z) : 435 (M+H) *.
^-NMR (Dimethylsulfoxide-d6, 400 MHz): 8,35 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 7,9 HZ), 7,55 (1H, d, J <= 8,3 Hz) , 7,39 (3H, t, 25 J «5,9 Hz), 7,09 (1H, d, J « 8,1 Hz), 3,91 (2H, m) , 3,80 (2H, t, J = 10,9 Hz), 3,17 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,91 (1H, d, J «13,94 Hz), 2,81 (2H, t), 2,53 (2H, t, J « 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,09 (2H, d, J « 7,5 Hz), 1,87 (4H, d, J « 10,9 Hz), 1,23 (3H, m).
30
Bereiding c-117
Ethvl-1-(4-f(IE)-3-(5-methvl-2-fenvl-1.3-oxazool-4-vl)-prop-l-een-l-vllfenoxvlcvclobutaancarboxvlaat 1025943a -
166 I
Een mengsel van Pd(OAc), (12 mg, 0,05 mmöl) en Ph3P (26 mg, I
0,05 inmol) in tolueen (2 ml) werd 1 uur geroerd onder I
stikstof bij kamertemperatuur en gevolgd door de toevoeging I
van Et3N (2 ml) en een oplossing van 4-allyl-5-methyl-2- I
5 fenyl-l,3-oxazool (100 mg, 0,50 mmol) en ethyl-1- (4-^joodfe- I
noxy)cyclobutaancarboxylaat (173 mg, 0,50 mmol) in tolueen I
(2 mij. De resulterende reactieoplossing werd 17 uur I
verwarmd qp 80°C onder stikstof en afgekoeld tot kamertem- I
peratuur. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het I
10 residu gepartitioneerd tussen EtOAc en pekel. De afgeschei- I
den organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd over I
Na2S04 en geconcentreerd onder de vorming, van het ruwe I
product alβ een bruine olie. Zuivering door middel van een I
silicagelkolom met 20% EtOAc in hexaan gaf 85 mg (41%) van I
15 een gele olie. . I
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 1,19 (t, 3H) , 1,98 (m, 2H) , 2,38 ' I
(s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 4,18 (q, I
2H), 6,20 (td, lH), 6,40 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,25 (d, I
2H) , 7,40 (d, 3H) , 8, 00 (d, 2H). I
20 I
Bereiding c-118 I
Ethyl-1-(4- Γ3- (5-methvl-2-fenvl-1.3-oxazool-4-vl)proovl 1 - I
f enoxv) cyclobutaancarboxylaat. I
O-CCjD^0^ I
Ethyl-l-{4-[ (IE)-3-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazool-4-yl)prop- I
1-een-l-yl]fenoxy}cyclobutaancarboxylaat (85 mg, 0,20 mmol) I
werd opgelost in MeOH (5 ml) en gevolgd door de toevoeging I
3Ό van 10% Pd/C (15 mg). Het mengsel werd 16 uur geroerd bij I
kamertenperatuur met een ballon vol waterstofgas vastge- I
maakt aan de fles. Het mengsel werd gefiltreerd door een I
kussen van Celiet en de koek werd gespoeld met MeOH. Het I
filtraat werd geconcentreerd onder de vorming van 85 mg I
35 (100%) van een gele olie. I
^H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,19 (t, 3H) , 1,92 - 2,02 (m, 4H) , I
2,27 (s, 3H) , 2,39 - 2,51 (m, 48), 2,60 (t, 2H), 2,66 - I
1025948^ I
167 .2,77 (m, 2H) , 4,19 (q, 2H) , 6,60 (d, 2H), 7,05 (di 2H) , 7,36 - 7,47 (m, 3H), 7,98 (dd, 2H) .
LRMS (ffl/z) : 420 (M+H) *.
5 Bereiding c-119 5-Broom-pvrazine-2-vlamine 10
Aan een oplossing van pyrazine-2-ylamine (2,0 g, 21,03 mmolr) in droge dichloornièthaan (120 ml) van 0°C werd . langzaam. N-broomsuccinimide (3,74 g, 21,03 inmol) toegevoegd om de interne temperatuur beneden de 0°C te houden. Het 15 mengsel werd 24 uur geroerd bij dezelfde temperatuur en daarna gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (30 ml) en water (30 ml). De gecombineerde waterige extracten werden geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 100 ml).
De gecombineerde organische extracten werden gedroogd .
20 (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromato-;grafie (10% tot 50% ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van de titel verbinding (2,57 g, 70%) als een gele vaste 25 stof.
LRMS (rn/z) : 174 (M)'.
lH-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,08 (1H, d, J B 1,3 Hz), 7,76 (1H, d, J « 1,3 Hz).
30 Bereiding c-120 5-Broom-pvrazine-2-ol j(Yr ΗΟ^“ν 35 Natriumnitriet (1,35 g, 19,53 mmol) werd in porties toege-. voegd aan geconcentreerd zwavelzuur (9,8 ml) bij 0°C. Het mengsel werd verwarmd' tot 50°C totdat alle natriumnitriet '1025946 -
I .168 . I
I opgelost was en het mengsel werd opnieuw afgekoeld tot 0°C. I
I Een oplossing van 5-broom-pyrazine-2-ylamine (2,57 g, 14,68 I
I mrnol) in geconcentreerd zwavelzuur (14,7 ml) werd druppels- I
I gewijs toegevoegd aan de nitroniumoplossing bij 0°C. Het
I 5 ijsbad werd verwijderd, het mengsel werd opgewarmd tot I
I omgevingstemperatuur en 15 minuten geroerd voordat het I
I zeven minuten werd verwarmd tot 45°C. Na af koelen tot I
I omgevingstemperatuur werd het mengsel langzaam en voorzich-. I
I tig in water met vermalen ijs (100 ml) gegoten. De waterfa- I
I 10 se werd geneutraliseerd tot pH 4 met 20% waterig natrium- I
I hydroxide en daarna geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 I
I ml).De gecombineerde organische extracten werden gewassen I
I met water (50 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), I
I gefiltreerd en verdampt onder de vorming van de titelver- I
I 15 binding (1,88 g, 73%) als een gele vaste stof. I
I ^-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,07 (1H, s), 7,62 (1H, d, J - 3,0 I
I Hz) . I
I Bereiding c-121
I 20 2-(tert-Butvl-dimethyl-eilanvloxvmethvl)-5-f2-(5-methvl- I
I 2-fenvl-oxa zool-4-vl)ethoxvlpvrazine . I
I 25 ····'·
I Aan een oplossing van 2-broom-5- [2-(5-methyl-2-fenyl- I
I oxazool-4-yl)ethoxy]pyrazine (0,50 g, 1,39 mrnol) en tert- I
I butyl-dimethyl-tributylstannanylmethoxy-silaan (0,91 . g, I
I 2,09 mrnol) in droge 1,4-dioxaan (8 ml) werd tetrakistrife- I
I 30 nylfosfine(0)palladium (0,16 g, 0,14 mrnol) toegevoegd. Het I
I mengsel werd drie keer ontgast en daarna 22 uur verwarmd öp I
I 120°C. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur werd het I
I mengsel verdund met diethylether (10 ml) en daarna ge- I
I schrokken met verzadigd waterig kaliumfluoride (5 ml). Het I
I 35 resulterende mengsel werd 30 minuten geroerd en daarna I
I geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De organische I
I fase werd gewassen met water (30 ml), gedroogd (watervrij I
I 1025940* I
169 magnesiumsulfaat), gefiltreerd en verdampt onder.de vorming van de-titelverbinding zonder enige verdere zuivering.
LRMS (ra/z): 426 (M+H)*.
lH-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,20 (1H, s), 8,p9 (1H, s), 7,97 . 5 (2H, d, J « 7,4 Hz), 7,41 {3H, d, J = 5,3.Hz), 4,;78 (2H, s), 4,58 (2H, d, J - 6,6 Hz), 2,98 (2H, s), 2,34' (3H, s), . 0, 97 (2H, m), 0,14 (6H, m) .
Bereiding c-122 10 (5- Γ2-(5-Methvl-2-fenvl~oxazool-4-vl)ethoxv1pvrazine-· o <!·,.X'-“ '15
Tetrabutylammoniumfluoride (2,8 ml van een 1M oplossing in tetrahydrofuran, 2,78 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd . aan een oplossing van 2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxyme-thyl)-.5-(2-(5-methyl-2-fenyl-oxazool-4-yl).ethoxy)pyrazine 20 (-1,39 mmol) in droge tetrahydrofuran (20 ml). Het mengeel werd 16 uur geroerd bij omgevingstemperatuur en daarna geschrokken met water (1 ml) en aangezuurd tot pH 5 niet eèn 1M waterige azijnzuuroplossing. De organische stoffen werden verwijderd onder vacuüm en de waterige fase werd 25 geëxtraheerd.met dichloormethaan (3 x 50 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (watërvrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de titelverbinding (0,0928 g, 21%) .
30 LRMS (m/z) : 312 (M+H)*.
: 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,12 (2H, s), 8,05 (2H, d, J = 6,0
Hz), 7,40 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,72 (2H, sj , 4,59 (2H, t, J = 6,0 HZ) , 2,99 (2H, t, f J = 6,0 Hz) , 2,33 (3H, s) .
1025948- 35 .
I 170 I
I Bereiding c-123 I
I 6-Benzvloxv-naftaleen-2-carbonzuur-benzviester I
I De bovenstaandé verbinding werd bereid volgens de werkwijze I
I 10 die beschreven is door Inui, S.; Suzuki, T.; Iimiira, N.,· I
I Iwane, H.; Nohira, H. Mol Cryst. Lig. Cryat. Sci. Technol. I
I Sect. A 1994, 239r 1-10. I
I Bereiding c-124 I
I 15 (6-Benzvloxv-naftaleen-2-vl)methanol I
I I^VV^OH I
I I 1
I 1025946- I
20 Aan een oplossing van 6-benzyloxy-naftaleen-2-carbonzuur- I
I benzylester (7,09 g, 19,24 mmol) in droge tetrahydro£uran I
I {60 ml) onder een stikstof atmosfeer van 0°C werd diisobu- I
I tylaluminiumhydride (58 ml van een 1,0 M oplossing in I
I ·tetrahydrofuran, 57,73 mmol) toegevoegd. Het resulterende I
I 25 mengeel liet men opwarmen tot omgevingstemperatuur en het I
I werd 16 uur . geroerd. Er werd druppelsgewijs een oplossing I
I van citroenzuur (19 g) in water (40 ml) aan toegevoegd I
I (VOORZICHTIG1: sterk exotherm). De waterige laag werd I
I daarna geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de I
I 30 gecombineerde organische extracten werden gewassen met I
I verzadigd waterig natriumchloride (50 ml), gedroogd (water- I
I vrij magnesiumsulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd onder I
I de vorming van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd I
I door middel van flash-kolomchromatografie (hexaan tot I
I 35 ethylacetaat) onder de vorming van de titelverbinding (4,37 I
I g, 86%) als een witte vaste stof. I
I LRMS (m/z) : 287 (M+Na) *. I
171 Ή-ΝΪ® (CDCl3, 400 MHz) :-7,76 - 7,72 (3H, m), 7,50 -· 7,33 (6H, τη). 7,25 τ 7,23 (2H, m), 5,18 (2H, s), 4,82 (2H, d, J « 6,1.Hz) .
5 Bereiding c-125 I · 2- f6- (5-Methvl-2-fenyl-oxazool-4-ylmethoxy)naftaleen·· 2-vlmethvl1tetrahvdrofuran-2-carbonzuur-ethvlester “ : o-0C'CCr^
Een; ; heterogeen mengsel van 2-fenyl-4-(chloörmethyl)-5-methyloxazool (0,133 g, 0,639 inmol), 2-(6-hydroxynaftaleen- 2-ylmethyl) tetrahydrofuran-2-carbonzuur-ethylester (0,192 15. g, 0,639 mmol) en cesiumcarbonaat (0,521 g, 1,59 mmol) in droge acetonitril (2 ml) werd 10 minuten verwarmd .(in een magnetron) op 140°C. Er werd een tweede portie 2-fenyl-4-(chloormethyl)-5-methyloxazool (0,5 eg.) aan .toegevoegd en het. mengsel werd nog eens 20 minuten verwarmd op 200°C. Het 20 reactiemengsel werd gefiltreerd door Celiet en gewassen met . acetonitril (200 ml). Het filtraat wérd onder vacuüm ' geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door middel van .: . flash-kolomchromatografie (hexaan tot ethylacetaat) onder de vorming van de titelverbinding (0,180 g, 60%) als een 25 kleurloze olie.
’ Bereiding c-126 (4S)-4-Benzvl-3-(tetrahvdrofuran-2-vlcarbonvl)- l,3-oxazolidine-2-on ” . öY- b 35 n-Butyllithium (22,6 ml van een 2,5 M oplossing in hexaan, 56,4. mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van·. (4S)-4-benzyl-l,3-oxazolidine-2»on (10,0 g, 56>4 mmol) 1025940-
I 172 I
I in tetrahydrofuran (200 ml) bij -78 °C. Het mengsel werd 30 I
I minuten geroerd en daarna werd er een oplossing van tetra- I
I hydrofuran-2-carbonylchloride (9,12 g, 67,7 mmol) in I
I tetrahydrofuran (25 ml) aan toegevoegd. Het mengsel werd 30 I
I 5 minuten geroerd bij -78eC, opgewarmd tot 0°C over 1 uur en I
I geschrokken met een verzadigde ammoniumchlorideóplossing. I
I Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de I
I organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd over I
I magnesiumsulfaat, gefiltreerd en verdampt. Het residu werd I
I 10 gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (1:3 en I
I daarna 1:2 ethylacetaat : hexaan) onder de vorming van de I
I titelverbinding als een circa 1:1 mengsel van dia^tereoiso- I
I meren als een kleurloze olie (15,0 g, 97%) . I
I 15 Bereiding c-127 I
I (4S)-4-benzvl-3-(Γ2-({6-[2-(5-methvl-2-fenvl-l,3-oxazool- I
I 4-vl)ethoxvlpvridine-3-vl)methyl)tetrahydrofuran-2-vil I
I carbonvl)-1,3-oxazolidine-2-£n I
“ 'O-OCXf^· -- :.-1
I 25 Natrium-(bis)trimethylsilylamide (3,57 ml van een 1M I
I oplossing in tetrahydrofuran, 3,57 mmol) werd druppelsge- I
I wijs toegevoegd aan een oplossing van (4S)-4-benzyl-3- . I
I (tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)-1,3-oxazolidine-2-on (0,983 I
I g, 3,57 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (6 ml) van I
I 30 -50°C. Het mengsel werd 45 minuten geroerd en daarna werd I
I er druppelsgewijs eèn oplossing van 5-(jóodmethyl)-2-[2-(5- I
I methyl-2-fenyl-1,3-oxazool-4-yl)ethoxy)pyridine (Bereiding I
I 28) (0,500 g, 1,19 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (6 I
I ml) aan toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur I
I 35 geroerd bij -50°C, daarna geschrokken met verzadigd waterig I
I ammoniumchloride en opgewarmd tot omgevingstemperatuur. Het I
I mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische I
I 1025940- I
173 fase werd gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en verdampt Het residu werd gezuiverd. door middel van flash-kolomchromatografie (1:1 ethylacetaat : hexaan) onder de vorming van de titelverbinding als een enkel 5 diastereoisomeer als een kleurloze olie (0,617 g, 90%).
LRMS (m/z): 568 (M+H)*.
lH-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,01 (1H, s), 7,96 (2H, m), 7,61 (dd, J * 2,5, 8,5 Hz) , 7,40 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,17 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,55 (3H, m), 4,18 (2H, 10 m), 3,90 (1H, m), 3,79 (1H, m) , 3,27 (1H, d, J » 14 Hz), 3,20 (1H, m) , 3,13 (1H, d, J - 14 Hz), 2,96 (2H, t, J - 6,8
Hz), 2,79 (1H, m), 2,32. (3H, s), 2,34 (3H, m) , 2,11 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,54 (1H, m).
15 Bereiding c-128
Tetrahvdrofuran-2-carbonzuuramide 20 Aan een oplossing van tetrahydrofuran-2-carbonzuur (2,42 g, 20,82 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (120 ml) onder, een stikstof atmosfeer van 0°C werd triethylamine (8,5 ml, 61,23 mmol) en ethylchloorformiaat (2,4 ml, 25,10 mmol) toegevoegd. Er vormde zich een wit neerslag na de toevoe-25 ging van de ethylchloorformiaat en het resulterende mengsel werd 45 minuten geroerd bij 0°C. Er werd ammoniakgas in de oplossing geborreld gedurende 2 uur en de gasbron werd verwijderd. Het reactiemengsel liet men daarna opwarmen.tot omgevingstemperatuur en het werd 16 uur geroerd. De oplos-30 sing werd gesteld op pH 1 door dé toevoeging van IN zoutzuur en daarna geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van het ruwe product. Het 35 . residu werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie (hexaan tot 10% ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van de titelverbinding (0,97 g, 41%) als een witte vaste stof.
102594e- 1*74 LRMS (m/z): 116 (M+H) *.
lH-NMR (CDC1„ 300 MHz): 4,35 (1H, dd, J - 8,5, 5,8 Hz), 3,92 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,90 (2H, fn), 5 Bereiding c-129
Tetrahvdrofuran-2-carbonitril I 10 Trifluorazijnzuuranhydride (1,55 g, 7,38" mmol) werd lang- I zaam, met een snelheid van een druppel per 10 seconden toegevoegd aan een ijskoude oplossing (0°C) van tetrahydro- I furan-2-carbonzuuramide (0,77 g, 6,71 mmol) en pyridine I (1,06 g, 13,42 mmol) in watezvrije dioxaan (10 ml). De I 15 toevoeging van trifluorazijnzuuranhydride werd gecontro- leerd om de interne temperatuur onder de 5°C te houden en I was na 20 minuten compleet. Men liet het resulterende I mengsel opwarmen tot omgevingstemperatuur en het werd 3 uur geroerd. Er werd chloroform (100 ml) aan het mengeel I 20 toegevoegd en daarna geëxtraheerd met water (30 ml) en verzadigd waterig natriumchloride (20 ml). De organische extracten werden gedroogd (watervrij raagnesiumsulfaat), I gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming I van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd door middel I 25 van flash-kolomchromatografie (hexaan tot 25% ethylace- taat/hexaan) onder de vorming van de titelverbinding (0,51 I g, 62%) als een kleurloze olie.
I Bereiding c-130 - I 30 2-f 6-f2-(5-Methvl-2-fenvl-oxazool-4-yl)ethoxy]pyridine- I 3-vl)tetrahvdrofuran» 2-carbonitril I O-CCvQT?^ ; I 35 I Natrium-bis(trimethylsilyl)amide (1,8 ml, 1,79 mmol) werd I toegevoegd aan een oplossing van tetrahydrofuran-2-carboni- I 1025948-. - 175 tril (0,17 g, 1,79 mmolj in watervrije tetrahydrofuran (6 ml) onder een stiksto£atmos£eer bij -78eC. De resulterende gele oplossing werd 50 minuten geroerd en daarna werd er een oplossing van 5-joodmethyl-2- [2-(5-methyl-2-fenyl-5 oxazool-4-yl)ethoxy]pyridine (0,25 g,. 0,596 mrrpl) in watervrije tetrahydrofuran (3 ml) aan de enolaatoplossing toegevoegd. Het mengsel werd 1,5 uur geroerd bij -78eC en . geschrokken met verzadigd waterig ammoniumchloride {5 ml).
De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x.50 ml) 10 en de gecombineerde organische extracten werden gewassen . met water (30 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsülfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de- vorming van het ruwe product. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie (7% tot 45% ethylacetaat / 15 hexaan) onder de vorming van de titelverbinding (0,11 g, 46%) als een witte vaste stof.
•LRMS (m/z) : 390 (M+H)*.
lH-NMR (CDC13, 300 MHz): 8,03 (1H, d, J « 2,5 Hz) , 7,96 .<2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,40 (3H, m) , 6,68 (1H, 20 d, J = 8,5 Hz), 4,54 (2H, m), 3,96 (2H, m) , 3,00 (4H, m), 2,33 (5H, d, J = 2,3 Hz), 1,92 (2H, m).
Voorbeeld D-l 2-Ethoxv-3-(6-f2-(5-methvl-2-fenvl-l.3-oxazool-4-vl)-25 ethoxvlpvridine-3-vlloropaanzuur 30 Litiumhydroxide-monohydraat (180 mg, 4,31 mol) werd toege-' voegd een een oplossing van ethyl-2-ethoxy-3-{6- [2- (5-methyl -2 - f enyl -1,3- oxazool - 4 -yl) éthoxy) pyridine- 3 -yl} propa-noaat (183 mg, 0,431 mmol) in een.mengsel van tetrahydrofuran : methanol : water (1:1:1, 6 ml). Het mengsel werd 18 35 uur geroerd en . daarna werden de vluchtige componenten verwijderd door verdairping. De waterige fase werd aangezuurd met 3M zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat..De 1025946- . ' ' ' /
I 176 I
I organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd over I
I magnesiumsulfaat, gefiltreerd en verdampt. Het residu werd 1
I twee keer gezuiverd door middel van flash-kolomchromatogra- I
I f ie (98:2 dichloormethaan : methanol) onder de vorming van I
I 5 de titelverbinding als een kleurloos glas (31 mg). I
I LRMS (m/z) : 396 (M) \ I
I lH-NMR (CDClj, 300 MHz) : 7,99 (3H, m) , 7,50 (1H, m), 6,65 I
I (1H, m), 1,50 (2H, t, J - 7 Hz), 4,01 (1H, m) , 3,64 (1H, I
I m), 3,42 (1H, m), 2,98 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,16 (3H, t, I
I 10 J * 7 Hz) . I
I Voorbeelden D-2 tot D-45 . I
I De Voorbeelden D-2 tot D-45 werden bereid met werkwijzen I
I analoog aan die welke gebruikt werden voor Voorbeeld D-l, I
I 15 door een oplossing van de ester te roeren met natrium- of I
I lithiumhydroxide in waterige methanol, waterige ethanol, I
I waterige tetrahydrofuran of mengsels daarvan bij temperatu-; I
I ren tussen 20°C en 75°C. I
1025948- I
/ 177 *··;?* ' 'H NMR analyse . ' . T7 : 1 : Ή NMR (OMSOde, 400 MHz) ! “ ~” : 8.05 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.96- for LR 408 ^ 7.94 (3H, m), 7.55 (1H, dd, Je (M+H)* b·3 «* 2.3 H2). 6·70 (7H, d, « D-2 = 8.3 Hz), 4.45 (2H. t, J = 6.6
Hz), 3.89 (1H, dd, J * 7.6 and 5.1 Hz), 3.22 (3H, s), 2.95-2.87 (3H, m), 2.80 (1H, dd, J B 14.2 ______and 7.8 Hz). 2.35 (3H. s)___ Ή NMR (OMSO-de, 400 MHz) : 7.96 (1H,d, Je 2.3 Hz), 7.72 .
(1H. s). 7.69 (1H, d, J = 7.8 te,.. £?£.· .
Hz). 7.55 (1H, dd. J = 8.6 and Μ Λ Λ M 2.3 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.8 Hz), m 0 sr!ö^c!m^7 7J2B (1H, d. J = 7.1 HZ), 6.7C ^¾°.¾¾17 ^ ^ JLo (1H.d,8.3Hz),4.44(2H.t,J=3^1758·
Mh 5.8 Hz), 3.89 (1H, dd, J e 8.1 and 4.8 Hz), 3.22 (3H, s), 2.92- 307·1775 C “·03" 2.88 (3H, m), 2.80 (1H, d, J = 0,1un!,Wf 14.7 and 8.1 HZ), 2.36 (3H, s), . ___ __2.31 (3H. s)__:__ .·.
’H NMR (DMSO-d6,400 MHz) .
: 7.98 (1H,d, J= 1.8 Hz), 7.92 ________ (2H.d. Je 8.6 Hz), 7.58-7.55 · . .
rw (3H. m). 6.72 (1H,d,J= 8.6 , °*Η*°,Ν* 0-4 . "'^'V · Hz),4.46 (2ΗΛ Je 6.6 Hz), .¾.
3.91 (1H, dd, Je 7.8 and 4.6 ·'*'*·
Hz), 3.24 (3H, S), 2.94-2.89 (3H, m), 2.82 (1H,dd, Je 14.4 ___ · and 7.6 Hz). 2.33 (3H. si. ____;_.
’H NMR (DMSO-d6,400 MHz) . ber : 12.71 (1H,s), 7.96(1 H.d, Je . · 2.3 Hz), 7.90 (2H, dd, J“ 7.6 , /·* ’ . and 2.0), 7.55 (1H, dd, J= 8.6 . - C^HaNjOiO.
U>-VT^ïJL and 2.3 Hz), 7.51-7.46 (3H, m), 1Hj0C 65.65
u-D · "<<S 6.71 (1H,d, J= 8.6 Hz), 4.44 -H5.82N
tfV0 (2H,t, J= 6.6 Hz), 3.89(1 H, 7.29. gev v.
dd, Je 7.6 and 5.1 Hz), 3.22 C 65.45 H
(3H, s), 2.92-2.88 (3H, m), 2.80 5.92 N 7.28.
(1H, dd, J= 14.2 and 7.6 Hz),
_j_ 2.32 (3H. si. I· I
1025946- Η
I 178 I
I Π : Ή NMR (DMSO-dfc 400 MHz) ber. I
I : 12.81 (1H,s), 7.96 (lH,d,J« vopr I
I ZO Hz). 7.90 (2H; AU-7.7 . - ^ΝΛΟ I
I and 1.9), 7.55 (1H,.dd, J* 8.6 25h5c I
I Wiirnijl and 2^ Hz), 7.51-7.46 (3Η.Π)). βΒΙΟΗβββ I
I D-6 Λ*. ^ 6.70 (1H.CU-8.6 Hz), 4.44 Ï7J I
I O'S* . (2H,t J = 8.8Hz),3.BB(1H, .: . I
I ev» dd, J e 7.6 and 4.8 Hz). 3.22 esww Λη I
I (3H, s). Z92-287 (3H. m), 2.80 iVn? I
I . (1H, dd, J * 14.2 and 7.8 Hz), "Λϋί . I
I . _ 2,32 (3H. s).___j_ I
I : “ 'H NMR (DMSO-d*,400 MHz) : ' . I
I : 12.54 (1H, 8), 7.96 (1H, d, J* I
I 2.0 Hz), 7.83 (2H, d, 9.1), ber. I
I ^ . 7.55 (1H. dd, J = 8.6 and 2.3 voor- I
I . HZ), 7.03 (2H, d ,Js 8.8 Hz), CjaHasNaPe I
I D-7 "'-'S 6.70 (1H,d,J* 8.6 Hz). 4.43 413.1707.
I (2H, t Jm 6.8 Hz), 3.90 (1H, ·8^·. I
I t* om dd, J = 7.8 and 4.8 Hz), 3.80 413.1717 I
I (3H, S), 3.22 (3H, s), 2.92-2.86 . I
I (3H, m), 2.80 {1H, dd, 14.7 I
I __ and 7.6 Hz). 2.29 Γ3Η. s)__I
I ' Ή NMR (DMSO-dg, 400 MHz) I
I : 12.77 (1H,s), 7.96 (lH.d,J- I
I . Z3 Hz), 7.55 (1H, dd, J * 8.3 . , I
I and Z3), 7.48 (1H,d,J« 7.8 I
I . Hz), 7.41 (1H,d, J= 8.1 Hz), voor I
I 7.39-7.37 (1H,m), 7.04 (1H,dd,Ca2HasNaO,
I 0-8^7 J= 8.1 and2.5Hz),6.71 (1H,· 413.1707. I
I Cd, Je 8.6 Hz), 4.44 (2H, U* gev. I
I é^oH . 6.8 Hz), 3.89 (1H, dd, «/* 7.8 413.1715 I
I and 4.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.22 . I
(3H, s), 2.92-2.88 (3H, m). 2.80 I
· (1H, dd, «/= 14.4 and 8.0 Hz), . I
I__Z31 (3H, s).___I
I Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz) I
I : 12.70 (1H, s), 8.04 (2H, d, JB I
I 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J * ZO), bér. I
I 7.80 (2H,d, J* 8.3 Hz), 7.49 "Off, w_ I
I (1H, dd, Je 8.3 and 2.4 Hz), I
I D-9 K ‘ VS 6.65 (1H,d,Js 8.3 Hz), 4.40 451γ..β I
I «V1 (2H, t, Js 6-6 Hz), 3.84 (1H, I
I T óh dd,J* 7.6 and 4.7 Hz), 3.16 iT* I
I (3H, s), Z90-ZB2 (3H, m), 2.74 I
I (1H, dd, J= 14.4 and 7.8 Hz), I
I , - _ 229 (3H. s).___I
I Ή NMR (DMSO-d* 400 MHz) I
I : 12.76 (1H, s),7.96 (lH,d,Js ber.
I 2.3 Hz), 7.79 (2H, d, J* 8.1), «er* war ..· I
I 0-10^^-¾ N _ 7.55 (1H, dd, J- 8.6 and Z5 voor. · CaH^NjOsO. I
I Hz), 7.29 (2H. d. J = 8.1 Hz). CaHasNjOj 3HjO C 65.75 I
I 6.68 (1H,d,J= 8.3 Hz), 4.43 397.1758. H6.17N I
I O'S* (2ΗΛ J= 6.8 Hz), 3.89(1 H, fcev. . 6.97. gev.· I
I έπ,οΗ dd,J= 7.8 and 4.8 Hz), 3.22 397.1770 C 65.74 Η I
I (3H, s). 2.92-2.87 (3H, m), 2.80 6.14 N 6.81 I
I (1H, dd. J= 14.2 and 7.8 Hz), I
I __ 2.34 (3H, s), 2.30 (3H, s). _[_ I
I 1025946” I
179 . Jf ’H NMR (MeOH-cU, 400 MHz): (lYY^OH 8.30(1 H,s) 7.58(1 H.d,J=9.2 nAN^HC-° Hz)7.11 (2 H, d, J=8.2 Hz) 6.71 j ^ . (2 H, d, J=8.2 Hz) 6.31 (1 H, d, p,. r .A=9.2 Hz) 4.57 (2 H, t, .£=6.5 LRMS:410
Js. Hz) 4.18 |(1 H, dd, J=13.5, 0.2 (M+H)\ Γ Π Hz) 3.98 (2 H, q, J=7.7 Hz) 3.52 -V* (3 H, s) 328 (2 H, t, J=8.5 Hz) 9. ,o 3.05-3.11 (1 H,m) 2.89-2.08 (1 H.m)1.44(3H,t,>7.7Hz) Q Ή NMR (MeOH-d<, 400 MHz): 8.30 (1 H, s) 7.58 (1 H, d, J=82 IJ A Hz) 7.10 (2 H, d, J=82 Hz) 6.74 0’^‘nHjC · (2 H. d, J=82 Hz) 6.31 (1 H. d,
·«.,· J J=9.2 Hz) 4.57 (2 H, t, *A»6.5 voor LR
.. f Hz) 4.18 (1H, dd, .£=13.5,0.2 396 (M+H)4
Hz) 3.52 (3 H, s) 3.34 (3 H. s) kJ) 328 (2 H, t ^=6.5 Hz) 3.06 - oX 3.11 (1 H,m) 2.89-2.98(1 H, SO-V m> ö ’H NMR (MeOH-cU, 400 MHz): 8.30 (1 H, s) 7.58 (1 H, d, J=9.2 • XJ -o Hz) 7.31-7.37 (2 H,m, J=8.0, ? N 'ch, 7.5,0.2,0.2 Hz) 7.06 - 7.14 (3 .
| H, m) 6.96-7.04 (4 H,m) 6.31 _ χ* D-13 (1.H, d, J=9.2 Hz) 4.57 (2 H, t,· aaT/M+Lni J=6.5 Hz) 4.18 (1 H, dd, σέ J=13.5, 0.2 Hz) 3.52 (3 H, s) 3.28 (2 H, t, ./=6.5 Hz) 3.06 - ’ 3.11 (1 H,m) 2.89 - 2.97(1 H, ______El______ ^-1. ’H NMR (MeOH-d«, 400 MHz): . '
JjT X °" 8.28 - 8.34(1 H,m) 7.59(1 H, oV y°· m) 7.31 - 7.37 (2 H, m) 6.96 - · / ^ 7.14 (7 H, m) 627 - 6.34 (1 H, ipug. 4ng . D-14 JL m) 4.53-4.60 (2 H,m) 4.22- fj) 4.30(1 H,m) 3.49-3.66 (2 H. '··'-· Y m) 3.25 - 3.31 (2 H, m) 3.05 - σο 3.11 (1 H,m) 2.89 - 2.97(1 H, m) 1,19 (3 H, t, *Α=7·0 Hz) 1 ! : Ή NMR (MeOH-d4,400 MHz): : Γ”" 8.31 (1 H. s) 8.02 (2 H, d, .£=8.3 Hz) 7.59 (1 H, d, .£=9.1 Hz) 7.43 I (2 H, d, J=8.3 Hz) 6.31 (1 H, d, voor Ut ^ (1 H, m) 2.89 - 2.97 (1 H. m) 2.70 (2 H, t, J=8.0 Hz) 2.19 (3 _ H.s)1.19(3H.t,^=7.0Hzl _ 102594$-
180 I
o 1H NMR (MeOH-d* 400 MHz): I
8.31(1 H, 8)7.59(1 H,d, >9.1 I
Ijl Hz) 6.87 (2 H, d, >>8.2 Hz) 6.73
9 N Γ (2 H, d. >8.2 Hz) 6.31 (1 H. d, I
/ ^ >92Hz)4.57(2Ht,J»6.5 uj I
,D-16 i Hz)4.43(2H,8)4J26(1H,dd.,a7^“V* I
fj >13.5, 0.2 Hz) 3.76 (2 H. s) 381 I
Y 3.49-3.66 (2 H, m) 3.38 (3 Η, I
>0 s) 3.28 (2 H.t. >6.5 Hz) 3.05- I
J 3.11 (1 H.m) 2.89 - 2.97(1 Η. I
? m) 1.19 (3 H,t, >*7.0 Hz) I
__ ·_______ I
i 1H NMR (MeOH-d„,400 MHz): I
8.31 (1H, s) 7.66 - 7.74 (5 Η, I
cAr m) 7.59 (1H,d.>*9.1 Hz) 7.19 I
J L· (2 H, d, >6.2 Hz) 6.86 (2 H, d, I
Γ >»8.3 Hz) 6.31 (1 H, d, >9.2 το I
D-17 Hz) 4.57 (2 H.t, >6:5 Hz) 4.26 I
V (1 H, dd, >>13.5,0.2 Hz) 3.49 - I
3.66 (2 H. tn) 328 (2 H, t,>6.5 I
a\ Hz) 3.05-3.11(1 H,m)289- I
2.97(1 H,m) 1.19 (3 H,t,>7.0 I
__· _»*)_____ I
0 Ή NMR (MeOH-cU. 400 MHz): . I
_ _ I 8.31 (1 H,s) 7.59(1 H.d. >»9.1 I
fYTOH Hz) 7.11 (2 H, d, >»8.2 Hz) 6.71 . I
>° (2 H, d, >»8.2 Hz) 6.31 (1H, d. I
J CH, >9.2 Hz) 4.57 (2 H,t, >6.5 „ το . I
Γ Hz) 4.26 (1 H, dd, >»13.5,0.2 ” ' I
°·1β rY Hz) 3.98 (2 H, q, >»7.7 Hz) 3.49125 (M+H)* I
W* - 3.66 (2 H, m) 3.28 (2 H, t, I
q. I >=6.5 Hz) 3.05 - 3.11 (1 H, m) I
Vv/C 2.89 - 2.97(1 H, m) 1.44 (3 H, t, I
° >»7.7 Hz) 1.19 (3 H, t, >=7.0 .· . . I
_____Hz)_______ I
| 1H NMR (MeOH-d4l 400 MHz): I
ιί^Ν^ΊΓ O”' 8.31 (1 H. s) 7.59(1 H.d, >=9.1 I
JiJ Hz) 7.10 (2 H, d, >=8.2 Hz) 6.74 I
T L (2 H, d, >8.2 Hz) 6.31 (1H, d, I
, r ^ >9.2 Hz) 4.57 (2 H, t, >6.5 voor LR I
Js. Hz) 4.26(1 H,dd, >»13.5,02 411 (M+H)* I
Γ | Hz) 3.49-3.66 (2 H, m) 3.34 (3 I
Y H, s) 3.28 (2 H, t, >6.5 Hz) I
9. o 3.05-3.11 (1 H.m) 2.89 - 2.97 I
H,c% (1 H,m)1.19(3H,t, >7.0 Hz) . |
” Ή NMR (MeOH-d* 400 MHz): ' ' I
8.31 (1 H. s) 7.59(1 H.d, >9.1 I
Hz) 7.34 (2 H, d. >8.2 Hz) 7.24 I
(2 H. d, >8.2 Hz) 6.31 (1 H, d, I
>9.2 Hz) 4.57 (2 H.t. >6.5 voor I® . I
°·Ζ0 Hz) 4.26 (1 H, dd, >13.5, 0.2 400 (M+H)4 I
Hz) 3.49-3.66 (2 H.m) 3.28 (2 I
H, t, >6.5 Hz) 3.05 - 3.11 (1 Η, I
m) 2.89 - 2.97 (1 H.m) 1.19 (3 I
I _ I H, t, >7.0 Hz) _I l I
1025946- - I
181
WF I j. I
Λ CH, F^,0
F
Ή NMR (MeOH-d*, 400 MHz): 8.31 (1 H,s) 7.59(1 H.d, ^9.1 9 Hz) 6.94 (2 H, d, J=8.2 Hz)6.'66 fYYOH (2 H, d, J=8.3 Hz) 6.31 (1 H, d, ΡΛν^ r° J=9.2 Hz) 4.57 (2 H, t, «M6.5
J CH, Hz) 4.26 (1 H. dd, J*13.5, 0.2 VOOT
0-21 JT Hz)4.01 (2H,q, J^6.9 Hz) 3.4S 360 (M+H)” rV - 3.66 <2 H, m) 3.28 (2 H, t, ' " 1Γ J=6.5 Hz) 3.05.- 3.1.1 (1 H, m) 2.89-2.97(1 H.m) 1.40 (3 H.t, ch, ./=7.0 Hz) 1.10 (3 H, t, J^7.o _ _;__JH2)__;__ ’H NMR (MeOH-d4,400 MHz): 9 8.31 (1 H,s) 7.59(1 H,d,Jt9.1 ifYYOH Hz) 6.97 (2 H, d, ./=8.2 Hz) 6.77 . (2 H, d, ./=8.2 Hz) 6.31 (1 H, d, ' ' J ch. - .*9.2 Hz) 4.57 (2 H,t, .*6.5 voor I* D-22 S Hz) 4.26 (1 H, dd. >13.5,0.2 346 (M+H)*
Hz) 3.78 (3 H,s) 3.49 - 3.66 (2 LJ H.m) 3.28 (2 H, t, J=6.5 Hz) . T- ‘ 3.05-3.11 (1 H.m) 2.89-2.97 H,C'° (1 H,m)1.19(3H,t,.*7.0Hz) (MeOD, 400 MHz): 8.03(1 H,d, ./=£8 Hz), 7.84-7.82 (2H,m), 7.35-7.34 (3H,m), 7.26 (1H,dd, J = 8.6,2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J n CH. =8.6Hz),4^0(2H,t,J = 6.4 ™ ίΎτ 0,1 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 8.6,4.6 voor 1>Z3 Ckj Hz), 3.52-3.44 (1H,m), 3.22- 397 (M+H)* ch, 3.14 (1H,m), 3.03 (1H,dd, J= 13.9,4.6 Hz), 2.88 (2H, t,
6.3 Hz), 2.92 (1H. d, J~ 9.1 Hz), 2.26 (3H, s), 0.94 (3H, t, J
_____= 7.0 Hz) _L__J
1025946-
I 182 I
I : l(CDCI), 400 MHZ): 8.25 (1H. d,| · 1 I
I J ® 1.5 Hz), 7.95 (2H, dd, J« I
I 7.6,1.8 Hz), 7.44-7.36 (3H,m), I
I 7.28-7.22 (2H, m), 4.19 (1H, dd I
I £ J= 7.1,4.6 Hz), 4.02 (2H, t, J* I
I n-, fVp 6.1 Hz),3.80-3.72(1H,m), voor IR I
I 1 3.47-3.39 (1H, m), 3.34 (1H, dd, 411 (M+H)* I
I Wo·^ J = 15.2,7.1 Hz), 320 (1H, dd, I
I J = 15.2,4.3 Hz), 2.67 (2H, t, J I
I * 72 Hz), 2.27 (3H, s), 2.19- I
I 2.12 (2H, m), 1.17 (3H, t, J=. I
I .__7.0 Hz)__;___I
I (CDCIj, 400 MHz): 8.16 (1H, d, . I
I J» 2.3 Hz), 724-7.19 (2H,m), I
I n 4.27 (2H,tJ = e.B Hz), 4.17 I
I rjj I (1H, dd, 7.6,3.8 Hz), 3.79- I
I D.25H,cHT^ /VV™ 3.72 (lH,m). 3.47-3.40 (1H. m . I
I ^25 ^ m), 3.32 (1H, dd, J= 15.4,7.6 351 (M+H) . I
I CH. Hz). 3.18 (1H,dd,J= 15.4,3.5 I
I Hz), 3.09 (2H, t, J* 6.7 Hz), I
I 2.59 (3H,s), 2.34 (3H. s),1.17 I
I ___ (3H. t. J=7.0 Hz)_____I
I (MeOD, 400 MHz): 8.01 (1H,d, .. I
I J = 3.0 Hz), 7.74-7.71 (2H,m), I
I 7.34-727 (3H, m), 724 (1H, dd, I
I J= 8.6,2.8 Hz), 7.14 (1H, d, J I
I r» I “ 8.6 Hz), 427 (2H, t, Js 6.6 ' . I
I Γΐκ/Vr (TVt^oh Hz),4.06 (1H, dd, J = 8.7,4.7 voor IR I
I O. Hz), 3.51-3.44 (1H. m). 322- 413 (M+H) I
I CH, 3.14 (1H,m), 3.08 (2H,t, Je I
I 6.4 Hz), 3.02 (1H, dd, Js 142, I
I 4.6 Hz), 2.89 (1H,dd, Ja. 13.9, I
I 8.6 Hz), 2.34 (3H, s), 0.93 (3H, I
I _____t Je 7.1 Hz)_;__I
I (MeOD. 400 MHz): 7.86-7.82 I
I (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, I
I o 2.0 Hz), 7.38-7.36 (3H,m), 6.62 . I
I r*nCo» (1H,d,J=8.3Hz),4.14(2H,t. u I
I »»«'«· I
I CH. Hz), 2.60 (2H, t, J e,7.1 Hz), I
I 2.19 (3H,s), 2.03 (2H.dd, Je I
I __ 12,9.6.1 Hz). 126 (3H. 8)__I
I (MeOD, 400 MHz): 8.02(1 H,d, I
I Je 2.5 Hz), 7.85-7.83 (2H,m), I
I o 7.39-7.33 (3H, m), 726 (1H, dd, I
I C*TYToh J * 8.6,2.8 Hz), 720 (1H, d, J voor LR I
I D-28 x r'0—ch, = 8.6 )te), 3.96 (2H, t, J* 6.1 ft/h-Hi* I
I ö"vL V Hz), 3.20 (3H, s), 3.05 (2H, dd, *11 . I
I *"· J = 21.0,13.9 Hz), 2.61 (2H,t, I
I J = 7.2 Hz), 220 (3H, 5),2.07- I
I _l__ l 2.01 (2H. m), 124 (3H, s) _ I
I 1025946- I
183 : KMeOD, 400 MHz): 8.02 (1H, dJ ^ ! J= 2.8 Hz), 7.87-7.83 (2H,m), 7.39-7.36 (3H, m), 727 (1H, dd, 9 J = 8.6,2.8 Hz), 7.19 (1H, d, J tb D-29 f\J>Y (Y>a0 =8.6 Hz), 422 (2H. t, J= 6.4 ; ? Hz), 3.19 (3H,s), 3.05 (2H, dd, 387 .
J = 212,13.9 Hz), 291 (2ΗΛ J = 6.4 Hz), 229 (3H,s), 123 ____;__(3H.S)___· · ' (MeOD. 400 MHz): 7.87-7.84 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, . q 2.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6
D-30 rvV^OH Hz), 6.61 (1H, d, J= 6.6 Hz), voor LR
ϋ-3° Ch-φ* TT ΓΤ ^ OH 4.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.22 431 (M+H) °. (3H, s), 2.91-2.88 (3H, m), 2.83 (1H, d, J= 13.9 Hz), 227 (3H, _·,__si. 125 (3H. s)___ ~ [MeOD, 400 MHz): 8.04 (2H,d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 0 7.46 (1H, dd, J = 8.5,2.4 Hz), m . rv,H f « jtv .^JL· 6.60 (1.H, d, J = 8.3 Hz), 4.43 « ^3lF^-O^PL-e«ür7i> (2H,t, J = 6.6 Hz), 322 (3H. s), 465 (M+H)\ 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.88 (1H, d, J= 142 Hz), 2.82 (1H, d, J = 142 Hz), 228 (3H, s), _ '__125 OH.»)·____ (MeOD, 400 MHz): 7.84 (1H. d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5,2.4 Hz), 6.59 (1H,d, J = B.6 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 323 (3H,s), 2.89 (1H,d,J=
9 14.2 Hz), 2.83 (1H,d,J= 13.9 voor IR
0-32 rWY fY>0m Hz),2.78(2H,t,J = 6.7Hz), W3(M+H). wV^vV ? 2.64 (1H. tt. J = 11.6,3.5 Hz), 2.13 (3H,s), 1.93-1.89 (2H,m), 1.75-1.71 (2H, m), 1.65-1.62 (1H, m), 1.50-1.40 (2H, ra), 1.37-127 (2H, m), 1.26 (3H, s),.
.__. . ~ .__123-1.19 (1H.m)___ [MeOD, 400 MHz): 7.85 (1H,d, J= 2.3 Hz), 7.77 (2H, dd, J = . 7.6, 1.8 Hz), 7.47(1 H, dd,J= o 8.6,2.3 Hz), 7.39-7.31 (3H, m),
D.33 sv' 6.61 (1H,d,J= 8.6 HZ), 4.49 VOOT IK
D-33 O-ö^jQT^p OH (2H,t, J= 6.7 Hz), 3.23(3H, S), 413(M+H) ” ^ 0” ' 3.11 (2H,t,J= 6.7 Hz), 2,89 (1H,d, J= 13.9 Hz), 2.83(1 H, d, J= 14.2 Hz), 2.36 (3H, s).
'__126 OH.»)_______ (MeOD, 400 MHz):. 7.84 (1H, d, _ J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5.2.4 Hz), 7.17 (2H,dd,J = n.vd u L j(TVH 8.1.0.8 Hz). 7.09-7.05 (1H, m), voor IR.
6.94 (1H, dt, J = 7.8,1.0 Hz), 386 (M+H)* O"0 6.53 (1H,d,J= 8.3 Hz). 4.49
(2H,t, J= 5.3Hz), 3.87 (2H,t, J
___ = 5.3 Hz). 323 (3H. s), 3.18 __ 1025946-
184 'I
: (3H, 8), 2.88 (1H, d, J» 13,9. ”1 "1 I
H2), 2.82 (1H,d, J» 13.9 Hz), I
1.26 (3H,s)
. . iber. tiaar . I
(Dimethyl sutfoxlde-de, 300 S^H^NjOiC · I
MHz): 7.91 (3H. m), 7.49 (4H, 56.66, H 6.10, . I
D-35 rx PY m),7.40(3H,m),6.69(1H.d.J · u M . 7.07..
XTK'w “ 8.5 HZ), 4.44 (2ΗΛ Je 6.7 ^ *Jr [ ger. I
·Γ^ο-ν r Hz), 3.44 (2H, m), 3.1B(3H,s), 385 CaH^NjO, I
2.69 (2H, m), 2.31 (3H. s), 1.19 3.06HjO C I
(3H,s) 56.16, H 6.16, I
—----------M 6.96. I
[MéOD,400MHz): 7.83(1H,d, I
J *1.8 Hz), 7.69 (1H,s), 7.65 I
(1H, d, J* 7.6 Hz), 7.46 (1H, I
dd, J * 8.6,2.3 Hz), 7.25 (1H, t, I
D»36 f\J>Y rs''OL· Jb7·6 Hz).'7.19 (1H,d,J* 7.6 voor Ut I
«*·* I
(3H, e), 2.87 (2H, t, J * 6.4 Hz), I
2.87 (1H,d,J« 13.9 Hz), 2.80 I
(1H,d, J* 13.9 Hz). 2.30 (3H,· I
-------s). 2.24 (3H. S). 1.21 (3H.s)__' I
[MeOD, 400 MHz): 7.83 (1H,d, I
J* 2.3 Hz). 7.79-7.76 (2H,m), . I
7.46 (1H, dd, J* 8.5,2.4 Hz),. I
6.90 (2H,d,J* 8.8 Hz), 6.59 I
D-37 (1H,d,J*e.6Hz),4^8(2H,t,JvoarIJj , I
<“+*>· I
* 13.9 Hz), 2.66. (2H, t, J* 6.6 I
Hz), 2.81 (1H, d, J“ 13.9 HZ), I
252 (3H.s), 1.31 (3H.VJ* 7.0 . I
-----------Hz). 154 (3H. s)__I
(CDCI,, 400 MHz): 7.93 (1H, d, I
J * 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J * I
8.5,2.4 Hz), 6.63 (1H,d,J* I
v Λ ^ 9 8.6 Hz), 4.40 (2H, t, J * 6.8 Hz), _ τρ I
°*38 \^γ . 3.37 (3H,s), 3.05-2.96 (1H,m), w T ' I
' 257 (1H, d, J= 14.4 Hz), 2.92 363 (M+H) I
(1H,d, J* 14.4 Hz), 256 (2H, I
t, J*6.7 Hz),220 (3H, s), 1.43 I
(3H,s), 1.30 (3H,s), 1.28 (3H, I
——-------JL___I
(MeOD, 400 MHz): 7.82(1 H,d, I
J * 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J * I
8.6, 2.3 Hz). 6.57 (1H,d, J* I
D-39 VV^V SS^JL 8.6 Hz). 6.45 (1H,s), 4.39 (2H, voor E8 I
2.86 (1H, d, J* 14.2 Hz), 2.80 I
(1H. d, J* 14.2 Hz), 2.22 (3H, I
___-___s). 2.14 (3H. S), 153 (3H, s) __ I
1025946« I
185 Γ “ · fcMeOD, 400 MHz): 7.82(1 Η, dj Γ" Π
Je2.3Hz), 7.44(1 Η, dd,Je 8.0,1.9 Hz), 7.34-7.20 (2H, m), 7.22 (2H,d, Je 8.6 Hz), 7.09-
• I 7.03 (1H, m), 6.98-6.91 (4H, voor LR
iTKW m),6.60(1H,d,J= 8.6Hz), 408 fM+HV1 W'o'V ° 4.33 (2H, t, J= 7.1 Hz). 3.20 408 (3H, s), 3.00 (2H, t, J» 7.0 Hz).
2.82 (1H, d, Je 14.2 Hz), 2.80 , (1H, d, J1 14.2 Hz), 1.23 (3H, · . ' ' - ' · · ' ·_!L____· (MeOD, 400 MHz): 7.81 (1H,d,
Je 2.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 8.6,2.3 Hz), 7.27 (2H, d,J» o 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, JB 7.8 ^ χ ,ΤΥ^ΟΗ HZ), 6.57 (1H, d, J» 8.6 Hz), 'f HP 4·33 (2H. t.J = 6.7 Hz), 3.20 WO (M+H) ® (3H, s), 2.97 (2H, t, J 1 6.7 Hz), .
2.84 (1H, d, J= 14.2 Hz), 2.82 (1H. d, Je 14.2 Hz), 1.24 (3H, ' :_:__ύ______;__ (MeOD, 400 MHz): 7.83(1 H,d, J= 1.8 Hz). 7.65 (1H, d, Je 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.6,2.3 O Hz), 7.29 (1H,s), 7.25 (1H,t,J ^ 0^ Λ^οη = 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, JB 7.6 voor Ifi D-42 O-CT ^ XT Hz), 6.59 (1H,d, Je 8.3 HZ), d1s/M+„x« .
.K>vvy r 4.39 (2ΗΛ J= 6.6 Hz), 3.19 415 (3H. s). 2.87 (2H, t, J e 6.4 Hz), 2.87 (1H, d, Je 13.9 Hz), 2.80 (1H, d, Je 13.9 Hz), 224 (3H, _______s),1.21i3H,8)__„__ (MeOD, 400 MHz): 7.81 (1H. d,
Je 2.3 Hz), 7.45-7.38 (2H, m), 7.32-7.24 (2H, m). 6.91 (1H, dd,
O J = 8.0, Z4 Hz), 6.58 (1H, d, J
D-43 ΓWV fY)Vw = 8.3 Hz), 4.38 (2H,t,J= 6.7 ^ LK
P Hz), 3.74 (3H, s), 3.18 (3H, s), 427 (M+H) -O 2.86 (2H, t, J= 6.7 Hz), 2.85 .
(1H, d, J= 13.9 Hz), 2.79 (1H.
. . d, Je 13.9 Hz),2^2 (3H, s), . _ I 1.22 (3H. si __ . ·» · 1025948- ' s I 1B6 I Bereiding van uitgangsmaterialen voor de Voorbeelden D-l I tot P-43 (Bereidingen d-l tot d-42); I BgraLflinq l I Ethvl-2-ethoxv-3-(6-f2-(5-methvl-2-fenvl-l,3-oxazool-4yl)- I 5 ethoxvl Pvridine-3-vl)acrvlaat I 10 Ν,Ν,Ν',N'·Tetramethylguanidine (0,305 ml, 2,43 mmol) werd I druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 6- [2-(5- methyl-2--fenyl-1,3-oxazool-4-yl) ethoxy] nicotina'ldehyde (250 mg, 0,811 mmol) en (1,2-diethoxy)-2-oxoethyl)(trifenyl)fos- I foniumchloride (696 mg, 1,62 mmol) in chloroform (4 ml).
I 15 Het mengsel werd 16 uur geroerd en daarna gepartitioneerd tussen verzadigde ammoniumchlorideoplossing en ethylace- I taat. De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd I over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en verdampt* en ver- dampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash- 20 kolomchromatografie (1:2 ethylacetaat hexaan) onder de I vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof . (330 g, 96%).
I IiRMS (m/z) : 423 (M+H)*.
I lH-NMR (CDClj, 300 MHz): 8,42 (1H, m), 8,10 (1H, m) , 7,97 I 25 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,28 (3H, m), 6,90 (1H, 8), 6,73 I (1H, m), 4,60 (2H, t, J - 7 Hz), 4,30 (2H, q, J * 7 Hz), I ' 4,01 (2H, q, J « 7 Hz), 2,99 (2H> t, J - 7 Hz), 2,34 (3H, j I s), 1,36 (6H, m).
I 30 Bereiding d-2 I Ethyl-2-ethoxv-3-f 6-12-(5-methyl-2-fenvl-1.3-oxazool- I 4.rvl) ethoxy lovridine-3-vl lorooanoaat I ο-χ,χα^
I 1025948- I
187 . Een oplossing van ethyl-2-ethoxy-3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyl- 1,3-oxazool-4-yl)ethoxy]pyridine-3-yl}acrylaat (328 mg, 0,776 mmol) in éthanol (10 ml) werd gehydrogeneerd onder 50 psi over 10% palladium op koolstof (33 mg) gedurende 3 uur.
* 5 Het mengsel werd gefiltreerd door Ce liet en de vaste stof werd gewassen met ethyiacetaat. Het filtraat en de wasfracties werden verdampt en het residu werd gezuiverd door . middel van flash-kolomchromatografie (1:2 ethyiacetaat : hexaan) onder de vorming van de titelverbinding als een 10 kleurloze olie (183 mg, 56%).
LRMS (m/z): 425 (M+H)+.
^-NMR (CDClj, 300 MHz).: 7,99 (3H, m) , 7,42 (4H, m) , 6,65 (1H, m), 4,54 (2H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2H, q, J » 7 Hz) , 3,93 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,90 (4H, m) , 15 2,33 (3H, s), 1,25 (3H, t, J « 7 Hz), 1,16 (3H, t, J « 7
Hz) .
Bereiding d-3
Bereiding van 2-(benzvloxv)-5-broompvridine - 20 'er'
Aan een oplossing van 5-broompyridine-2(1H)-on (100 mmol, 25 17,4 g, 1,0 eq.) in benzeen (170 ml) werd zilver(I)carbo- . naat (67,0 mmol, 18,5 g, 0,67 eq.) toevoegd. De fles werd ingepakt met aluminiumfolie en daarna werd benzylbromide (120 mmol, 20,5. g, 1,2 eq.) aan toegevoegd via een spuit in een gestage stroom. Het. mengsel werd verwarmd tot 50°C en 30 ongeveer 24 uur geroerd in het donker. LC/MS van het reactiemengsel duidde op twee pieken, beide met M+H = 265, hetgeen overeenkomt met het gewenste molecuulgewicht.Op basis van de relatieve polariteiten werd gedacht dat de meer polaire piek het N-gealkyleerde product was en bestond .35 uit ongeveer 20% van het totaal. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het zilverzout werd verwijderd door filtratie van het mengsel door een kussen 10259403
I 188 ' I
I van Celiet. De filterkoek werd gewassen met benzeen en de . I
I organische laag werd twee keer gewassen met 2% natriumbi- I
I carbonaat en twee keer met water. De organische laag werd I
I gedroogd over magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder I
I 5 vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd óp èen Biotage Sp4. I
I 65i over een gradiënt van 5 - 95% hexaan in ethylacetaat I
I onder de vorming van de titelverbinding als een goudkleuri- I
I ge olie (25,1 g, 95%). I
I LRMS: 265 (M+H)*. I
I 10 ^-NMR (DMSO-dj, 400 MHz): 8,29 (1H, s), 7,72 (1H, d, J « I
I 8,5 Hz), 7,31 - 7,43 (5H, m), 6,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), I
I 5,34 (2H, s). I
I Bereiding d-4 . I
I 15 Bereiding van 6-(benzvloxv)nicotinaldehvde I
I <y
I n-Butyllithium .(2,5M, 95,9 mmol, 38,4 ml, 1,05 eg.) werd I
I druppelsgewijs via een spuit toegevoegd aan een geroerde I
I oplossing van 2-(benzyloxy)-5-broompyxidine (91,3 mmol, I
I 24,1 g, 1,0 eg.) in THF (260 ml, c « 0,35), die afgekoeld I
I 25 was tot -78°c. Ma voltooiing van de toevoeging liet men de I
I oplossing continu roeren bij dezelfde lage temperatuur I
I gedurende 1 uur. Op dit punt werd er druppelsgewijs Ν,Ν- I
I dimethylformamide (183 mmol, 13,4 g, 2,0 eg.) als een I
I oplossing in 5 ml THF aan toegevoegd. Het roeren werd I
I 30 voortgezet bij dezelfde lage temperatuur gedurende nog een I
I 30 minuten, op welk punt het reactiemengsel werd geschrok- I
I ken door de toevoeging van 5% natriumbicarbonaat. Het I
I mengsel werd overgebracht in een scheitrechter en geêxtra- I
I heerd met ether (3 x 250 ml). Dë gecombineerde organische I
I 35 lagen werden gewassen met pekel, gedroogd over wateryrij I
I magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder vacuüm. De resul- I
I terende gele olie werd gezuiverd op- een Biotage Sp4 65i I
I 1025948- I
189 over een gradiënt van 0 - 50% hexaan in èthylacetaat onder . de vorming van de titelverbinding (14,1 g, 73%).
LRMS: 214 (M+H)V
lH-NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : 10,02 (1H, s), 8,86 (1H, s) , 8,03 5 (1H, d, J o 9,3.HZ), 7,31. - 7,43 (5H, m), 6,50 (1H,. d, J = 9,3 Hz), .5,33 (2H, s) .
Bereiding d-5
Bereiding van ethyl-(2Z)-3-r6-benzvloxv)pvridine-3-vl1-2-10 ethoxvacrvlaat σ' 15 Aan éen oplossing van 6- (benzyloxy) nicotinaldehyde (1,0 eq., 33,1 mmol, 7,05 g) en(l,2-diethoxy-2-oxoethyl)(trife-nyl)fosfoniumchloride (2,0 eq., 66,2 mmol, 28,4 g) in chloroform (165 ml, 0,2 M) werd tetramethylguanidine (3,0 eq., 99,3 mmol, 11,4 g) toegevoegd. De fles werd afgesloten. 20 met een holle glazen stop en gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. TLC-analyse na ongeveer 18 uur duidde op de aanwezigheid van een kleine hoeveelheid ongereageerd . uitgangsmateriaal. Het reactiemengsel werd verwarmd tot refluxen èn na 2 uur met TLC opnieuw geanalyseerd. Het 25 reactiemengsel wérd geschrokken met verzadigd ammoniumchl o -ride. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd . gewassen met pekel, gedroogd over magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder vacuüm. Er sloeg een grote hoeveelheid trifenylfosfineoxide neer. Het residu werd gewreven met 30 ether en gefiltreerd.. De filterkoek werd gewassen met ether én de gecombineerde filtraten werden onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van een lichtgele vaste stof, die werd opgelost in een minimale hoeveelheid DCM en geladen op een Biotage Sp4 65i en geëlueerd over een gradiënt van 10 -35 100% hexaan tot ethylacetaat. Er werd 12,3 g van een heldere kleurloze olie verkregen (37,6 mmol, kwantitatief). LRMS: 328 (M+H)*.
1025946'
I 190 I
I lH-NMR (DMSO-d*, 400 MHz): 8,33 (1H, s) , 7,92 (1H, d, J - I
I 8,0 Hz)» 7,31 - 7,43 (5H, m) , 6,76 (1H, d, J « 8,1 Hz), I
I 6,60 (1H, s), 5,37 (2H, s), 4,23 (2H, g, J- 7,1 Hz), 3,90 I
I - 3,99 (2H, m), 1,34 (6H, dt, J - 15,8, 7,0 Hz). I
I .5 I
I Bereiding d-6 I
I Bereiding van ethvl-2-ethoxv-3-(6-oxo-l.6-dihvdropvridine- I
I 3-vl)pronanoaat I
I 10 I
I °V r I
I Aan een Parr schudfles, die en oplossing van ethyl- (2Z) -3- I
I [6-(benzyloxy)pyridine-3-yl] -2-ethoxyacrylaat in ethanol I
I 15 bevatte, werd 10% Pd öp koolstof (-1,23 g) toegevoegd. De I
I fles werd drie keer gespoeld met waterstof en ontgast onder I
I verlaagde druk. Het mengsel werd onder 50 psi waterstof I
I geplaatst en gedurende de nacht geschud bij kame rt empe ra - I
I tuur. Na - 20 uur werd het schudden gestopt en de fles werd I
I 20 onder vacuüm ontgast. TLC-analyse duidde op verbruik van I
I uitgangsmateriaal. Het mengsel werd gefiltreerd door een I
I kussen van Celiet om de palladium te verwijderen. De I
I filterkoek werd gewassen met een additionele portie etha- I
I nol. Deze oplossing werd geconcentreerd onder vacuüm onder I
I 25 de vorming van het gereduceerde en gedebenzyleerde pyridon I
I als een goudkleurige olie. Deze olie werd gezuiverd op een I
I .Biotage Sp4 65i, 80 ml/minuut, over een gradiënt van 0 - I
I 10% MeOH in DCM onder de vorming van 2,77 g van een heldere I
I kleurloze olie (11,6 mmol, 31%). I
I 30 LRMS: 240 (M+H)♦. I
I ^-NMR (DMSO-dj, 400 MHz): 7,29 (1H, d, J « 9,5 Hz), 7,19 I
I (1H, d, J « 5,2 Hz), 6,55 (1H, d, J « 9,5 Hz), 4,20 (2H, q, I
I J » 7,0 Hz), 4,10 (1H, dd, J « 9,6, 0,3 Hz), 3,59 - 3,73 I
I (2H, m), 2,65 2,70 (1H, m) , 2,53 - 2,61 (1H, ra), 1,23 I
I 35 "(6H, td, J » 7,0, 3,6 Hz) . I
191
Bereiding d-7 5-Benzyloxv-2-Pvridine-2-carbaldehvde 5 . YvV .
Aan. een oplossing van (5-benzyloxypyridine-2-yl)methanol (2,3619 g, 10,9728 mmol) in dichlooimethaan (120 ml) en 10 pyridine (2,68 ml, 32,9184 mmol) werd 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benziodoxol-3(1H)-on (6,9812 g, 16,4592 mmol) toegevoegd. De resulterende. oplossing werd . geroerd onder een stikstofatmosfeer bij omgevingstemperatuur gedurende 16 uur en daarna verdund met diethylether (100 ml) , gevolgd 15 door gedeeltelijke concentrering onder verlaagde druk. Het residu werd opgenomen in diethylether (150 ml) en neersla* gen werden verwijderd door extractie met 1:1 18* waterig natriumthiosulfaat : verzadigd waterig natriumbicarbonaat (2 x 100 ml). De organische laag werd gewaseen met water 20 (100 ml) en verzadigd waterig natriumchloride (100 ml), gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van de zuivere titelverbinding (1,1694 g, 50%) als een lichtgele olie.
LRMS (m/z) : 214 (M+H) *.
25 AH-NMR (CDCI3, 300 MHz) : 9,98 (1H, d, J ,«= 0,8 Hz) ,' 8,49 (1H, d, J =2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 - 7,40 (4H, m) , 7,38 - 7,33 (2H, m), 5,19 (2H, s).
Bereiding d-8 30 3-(5-Benzvloxvpvridine-2-vl)-2-ethoxvacrvlzuur-ethvlester ifVro^ 35 Aan een oplossing van 5-benzyloxypyridine-2-carbaldehyde (1,1694 g, 5,4842 mmol) en (ethoxycarbonyl-methoxy-methyl)-trifenylfosfoniumchloride (4,7043 g, . 10,9684 mmol) in 1025946-
192 I
chloroform . (30 ml) onder een stikstofatmosfeer op omge- I
vingstemperatuur -werd druppelsgewijs tetramethylguanidinè I
: (2,1 ml( 16,4526 mmol) toegevoegd. De resulterende oplos-, . I sing werd 16 uur geroerd en daarna geschrokken met versa- I
5 digd waterig, ammoniumchloride (50 ml). De fasen, werden I
gescheiden en de organische fase werd gewassen niet verza- I
digd waterig natriumchloride (50 ml), gedroogd (watervrij I
magnesiumchloride), gefiltreerd en onder vacuüm geconcen- . I
treerd onder de vorming van het ruwe product. Het residu I
10 werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie I
(hexaan tot ethylacetaat) onder de vorming van de zuivere I
titelvèrbinding (1,8051 g, 100%) als een gele olie. I
LRMS (m/z): 328 (M+H)4. I
aH-NMR (CDClj, 300 MHz): 8,37 (1H, d, J - 2,6 Hz), 8,18 (1H, I
15 d, J- 8,9 Hz), 7,44 - 7,33 (5H, m), 7,25 (1H, dd, Je 8,9, I
3,0 Hz), 7,13 (1H, s) , 5,13 (2H, s), 4,27 (2H, q, J - 7,2 I
Hz), 4,05 (2H, q, J - 7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J - 7,0 Hz), I
1,34 (3H, t, J« 7,0 Hz). I
20 Bereiding d-9 I
2-Ethoxv-3- (5 -hvdroxvpvridine-2 -vl) propionzuur-ethvlester : I
25 « I
Aan een oplossing van 3-(5-benzyloxypyridine-2-yl)-2- I
ethoxyacrylzuur-ethylester (1,8051 g, 5,5144: mmol) in droge . I
ethauiól (40 ml) werd palladium (0,1805 g, 10 gew.% op: I
geactiveerde koolstof) toegevoegd. De resulterende oplos- I
30 sing werd 16 uür geroerd bij omgevingstemperatuur onder een I
waterstofatmosfeer (50 psi). De resulterende oplossing werd I
gefiltreerd door een 3" bed van Celiet en gewassen met
ethanol (200 ml). Het filtraat werd daarna onder vacuüm I
geconcentreerd onder de vorming van de zuivere titelverbin- I
35 ding (1,2231 g, 93%) als een lichtgele olie. I
LRMS (m/z) i 240 (M+H)4, I
1025948- ' I
3.93. ; lH-NMR (CDClj, 300 MHz): 8,14 (1H, s), 7,20 - 7,11 (2H, m), 4,19 > 4,10 (3H, m), 3,71 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,63 - 3,53 (1H, m), 3,36 - 3,26 (1H, m) , 3,18 - 3,03 (1H, m) , 1,18 (3H, t,. J - 7,2 Hz) , .1,07 (3H, t, J - 7,1 Hz).
5 ; .
Bereiding d-10
Ethvl-2-ethoxv-3-(6-[2-(4-fenoxvfenvl)ethoxvlpvridine- 3-vl)prooanoaat 6 15
Aan een met argon gezuiverde oplossing van het juiste broompyridine (0,636 mmol) in tolueen (12 ml) werd palladium (II)acetaat (11,4 mg, 0,0508 mmol) en een racemisch 2-. (di-t-.butylfosfino)-1,1'-binaftyl (25,4 mg, 0,0636 mmbl) 20 toegevoegd. Men liet het geactiveerde complex zich vormen over ongeveer tien minuten, op welk punt er cesiumcarbonaat .
(414 mg, 1,27 mmol) en de juiste alcohol (0,956 mmol) aan werden toegevoegd. Het mengsel, werd verwarmd tot 115°C en ongeveer .12 - 18 uur op deze temperatuur geroerd. Het 25 mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd door een kussen van silica. Het filterkussen werd gewassen met 2-3 porties ethylacetaat en de gecombineerde organische filtraten werden gecombineerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het resulterende residu werd ofwel gezuiverd 30 door middel van flash-chromatografie of onderworpen aan dé algémen hydrolysewerkwi j ze.
Bereidingen d-11 tot d-18
De Bereidingen d-11 tot d-18 werden bereid met werkwijzen 35 analoog aan die welke gebruikt werden voor Bereiding d-10 1025948- .

Claims (14)

  1. 20 Bereiding d-19
  2. 2-Broom-5-(broommethvl)pvridine iT81 Br^N 25 Fosfortribromide {100 inmol, 27,1 g, 2,0 eg.) werd voorzichtig toegevoegd aan 2-chloor-5-hydroxymethylpyridine 950, 0 mmol, 7,18 g, 1,0 eg.). Het pyxidine klonterde samen en het mengsel werd verwarmd tot 160°C. Binnen. 5 minuten roeren 30 bij > 150°C werd het mengsel zeer donker van kleur onder gasontwikkeling. Het mengsel werd ongeveer 2,5 uur geroerd bij deze zélfde temperatuur, op welk punt het werd af gekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel werd verder af gekoeld tot 0°C, waarna er heel voorzichtig (zeer exothermi) 35 verzadigd natriumbicarbonaat aan werd toegevoegd. Wanneer het schuimen minder krachtig werd, werd er ijs aan het mengsel toegevoegd totdat .het schuimen ophield. Daarna werd 1025946- I 196 I I er voorzichtig vast natriumbicarbonaat aan toegevoegd om I I een pH van - 8 - 9 te bereiken. Het mengeel werd geêxtra- I I heerd met ethylacetaat en de organische fase werd gewassen I I met pekel en gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. I I 5 Concentreren onder vacuüm leverde een donkere vaste stof I I op. Dit materiaal werd opgelost in een minimale hoeveelheid ... I I DCM en gezuiverd met behulp van een Biotage Sp4 65i over 'I I een gradiënt van 0 - 100% ethylacetaat · in hexaan onder de . I I vorming van de titelverbinding als een lichtgele vaste stof I I 10 (5,57 g, 44%). I I LRMS: 252 (M+H)\ I I 1H-NMR (DMSO-dj, 400 MHz) : 8,39 (1H, s), 7,59 (1H, d, J * I I 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J « B,5 Hz), 4,46 (2H, β). I I is Bereiding fl-aa I I Bereiding van dimethyl-Γ(6-broompvridine-3-vl)methyl)- I I (methoxv) malonaat I " " XC$:' ': I 1025946- I
  3. 25. I I Aan een slurrie van kalium-t-butoxide (46,6 mmol, 5,22 g, I I 1,3 eg.) in watervrij DMF (250 ml), die af gekoeld was tot I I 0°C, werd in kleine porties methoxydimethylmalonaat (46:,6 I I mmol, 7,55 g, 1,3 eq.) toegevoegd via een spuit. Het I I 30 enolaat liet men vormen over ongeveer 30 minuten, op welk I I punt er in porties 2-broom-5-(broommethyl)pyridine asui werd I I toegevoegd. Men liet het reactiemengsel langzaam over 3 uur I I opweirmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd I I verdund met diethylether en overgebracht in een scheitrech- I I 35 ter, die verzadigd ammoniumchloride bevatte. De lagen I I werden geschud en gescheiden en de organische laag werd I I gewassen met water. De organische laag werd daarna- gedroogd I 197 over watervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder vacuüm. De verkregen gele oliè werd gezuiverd op een Biotage Sp4 65i over een gradiënt van 0 - 100% ethylacetaat in hexaan onder de vorming van een kleurloze olie, die vast 5 werd bij staan blijven (12,1.g, kwantitatief). LRMS: 333 (M+H)*. lH-NMR (DMSO-de/ 400 MHz) : 8,27 (1H, s) , 7,45 - 7,55 (2H, m), 3,82 (6H, s), 3,57 (3H, s) , 3,42 (2H, s) .
  4. 10 Bereiding d-21 Bereiding van methyl-3-(6-broompvridine-3-vl)-2-methoxv- pyqpanoa^t ifVr'0'' 15 Aan een oplossing van dimethyl-[(6-broompyridine-3-yl)-methyl] (methoxy)malonaat (3,55 mmol, 1,18 g, 1,0 eg.) in 20 watervrije DMF (2 ml) werd lithiumbromide (3,2Ó mmol, 0,278 g, 0,9 eq.) toegevoegd, gevolgd door water (3,55 mmol, 0,064 g, 1,0 eg.). De oplossing werd geplaatst in een oliebad, dat vooraf opgewarmd was tot 165eC. Er. begon een snelle gasontwikkeling. De vorming van bellen stopte binnen 25 30 minuten en. LC/MS van het reactiemengsel op dit tijdstip duidde erop dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur en verdund met water. De waterige laag werd geëxtraheerd met diethylether (4 x 25 ml). De organische lagen werden gecombineerd en gewassen 30 met pekel. De organische laag werd gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd onder de vorming van 536 mg van een bruine olie, die een enkele vlek gaf in: TLC. Het product werd in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuivering.
  5. 35 LRMS: 275 (M+H)*. 1025946- I 198 I I XH-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8,23 (1H, s), 7,42 - 7,51 (2H, I I tn), 4;26 (1H, d, J - 8,1 Hz), 3,79 (3H, s), 3,51 (3H, s), I I 2,97 - 3,03 (1H, m), 2,82 - 2, 88 (1H, m) . I I 5 Bereiding d-2_2 I I Ethvl-3- Γ6- (2-(4- Γ (ethvlsulfonvl) oxvl fenvllethoanr)- I I pvridine-3-vll -2-methoxvpropanoaat I I I I 10 I J I ° I I 15 Bereidingen d-23 tot d-38 I I De Bereidingen d-23 tot d-38 werden bereid met werkwijzen I I analoog aan die welke gebruikt werden voor Bereiding d-22 . I I ‘ber# structuur ’HNMR (¾¾¾) ; I I . xry I I -----6 I v__. __ I I I I tfV I I ^ p' I 1 \o°_1 I 1 I I 10259483 -,- I 3.99 -j-------- (CDCJj, 300 MHz): 7.90-7.99 (3H, m), Q 7.35-7.47 (4H, m), 6.65 (1H, d. J «= 8.5 Hz), 4.27 (2H, t, J= 6.3 Hz), 4.17 (2H, t, voor IK ,,, _ ΧΎΛ J = 7.0Hz), 3.29(3H,s), 2.91 (2H,q,J = ... - ^25 Γ 14.1 Hz), 2.66 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.27 439 i^H) wV^ (3H, s), 2.16 (3H, 8), 2.13 (2H, m), 1,25 . ;__(3H,t, J=7.2Hz)__ (CDCIa, 400 MHz): 7.91-7.88 (3H, m), · . 7.41 (1H,dd, J* 8.6,2.5 Hz), 7.39-7.36 _ . (2H, m). 6.62 (1H, d, J® 8.3 Hz), 4.51 voör LR d-26 a-fWjL jOT^f (2H. t, J=6.6 Hz), 3.70 (3H. s), 3.28 445 (M+H)* W —ο·Ύ (3H. s), 2.97-2.93 (3H. m). 2.86 (1H. d, J = 14.2 Hz). 2.32 (3H, s), 1.32 (3H. s) -:--- T (COCIa,400MHz): 8.07(2H,d,J = : 8.07), 7.91 (1H, d, J» 2.3 Hz), 7.66 (2H, e d, J~ 8.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J* 8.5,2.4 „ „ F « o' Hz), 6.62 (1H, d, J» 8.3 Hz), 4.52 (2H, t, m ** Ö-27 pVO-nr ΪΎΛ> J=6.7 Hz), 3.70 (3H, δ), 3.28 (3H. s), 479 (M+H) ' f w 2.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.95 (1H, d, J«= 14.2 Hz), 2.86 (1H, d, J= 14.2 Hz), 2.34 (3H. s). 1.33 (3H. S) -----’ (CDCb, 400 MHz): 7.90 (1H, d,J- 2.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 8.5,2.4 Hz). 6.61 (1H, d. Je 8.3 Hz), 4.42 (2H, t. J 6.8 0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.29 <3H, s), 2.95 (1H, p H.1* Γ\ d, J= 13.9 Hz), 2.86 (1H, d, J= 14.2 Hz), ^28 O~0C XJ^9 2.86 (2H, t, J* 7.1 Hz), 2.67 (1H, tt,· Je 417 (M+H) * 11.6,3.5Hz).2.19(3H,s),2.02-1.98 (2H. m), 1.81-1.77 (2H, m), 1.69-1.65 (1H, m), 1.54-1.46 (2H,m), 1.38-1.31 (2H. m>. 1.33 (3H. s). 1.28-1.24 ΠΗ. m) -----: (CDClj, 400 MHz): 7.92 (1H, d, J = 2.3 . Hz), 7.85 (2H, dd, JB 8.0,1.6 Hz), 7.41 . 0 (1H, dd. J-8.5,2.4 Hz), 7.39-7.35 (3H, d-29 m), 6.63 (1H,d,J= 8.6 Hz)r 4,59 (2H,.t, v«?rr ΙΛ W\X 1JM> JB 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.28 (3H, s), 427 (M+H)* ' "^"’VTr ' 3.18(2ΗΛ Je7.0Hz),2.95(1H,d, J = 14.2 Hz), 2.87 (1H, Ó,J-142 Hz), 2.42 ____ (3H. 8); 1.33 (3H. si ----- (CDCIs, 400 MHz): 7.90 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.41 (1H. dd, J= 8.5,2.4 Hz), 7.33 O (1H, d, Je 7.6 Hz), 7.21 (1H, d, JB 7.6 l iV/o' Hz), 7.13 (1H, dt, J*5 7.6, ,1.0 Hz), 6.97 toot IP ^30 ? (1H. dt, J= 7.8,1.3 Hz), 6.60 (1H, d. J = * (>-Ó o^lT 8.6 Hz), 4.56 (2H, t, J* 5.4 Hz), 3.92 400lM+M> w (2H,t, J* 5.4 Hz), 3.70(3^8). 3^8 (6H, s), 2.95 (1H, d, Je .13.8 Hz), 2.86 --J--- - ΠΗ, d.J* 14.2 Hz). 1.32 (3H. s) 1025948- I *200 I I -1~ : (CDCI*, 400 MHz): 7.91 (1H, d. J * 2.3 T I I Hz), 7.81 (1H, e),7.75 (lH,d,Je 7.8 I I Hz), 7.41 (1H, dd, JB 8.S, 2.4 Hz), 729 I _ . „ (1H, t JB 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J 7.6 _« I d*31 Hz), 6.62 (1H, d, J- 6.3 Hz). 4.52 (2H, t, I I Γ n^'o'ST T j e 6.8 Hz), 3.70 (3H, 5), 3.28 (3H, s), 4" I I 2,96 (2H, t, Js 6.8 Hz), 2.95 (1H, d, J *, : I I 13.9 Hz), 2.86 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.38' I _____' ·_ (3H, s). 2.32 f3H, s). 1.33 f3H. s) I I (CDCI,, 400 MHz): 7.91 (1H,d,J«2.0 I I Hz), 7.89-7.86 (2H,m), 7.59 (1H,dd, I I B.5,2.2 Hz), 6.92-6.90 (2H, m), 6.62 (1H, I 9 d, Je 8.3 Hz), 4.51 (2H, t, J* 6.8 Hz), voor ΙΛ I I .(M2-V/VIY 4.06 (2H, q, Je 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), I I r 3.28 (3H, s), 2.95 (2H, t, J “ 6.8 Hz), 400 I I 2.96 (1H, d, Je 13.9 Hz), 2.87 (1H,d,J I I = 13.9 Hz). 2.30 (3H, s), 1.42 (3H, t, Je I _____7.1 Hz). 1.33 (3H.»)__I I (CDCI*, 400 MHz): 7.90(1H,d, Je 2.3 I I Hz), 7.41 (1H,dd, Je 8.5,2.4 Hz), 6.61 I n (1H,d. Je8.3Hz),4.42(2H,t J«*6.8 I v Ο-S Hz), 3.70 (3H, s), 328 (3H, s), 3.00-2.93 ^ IR U I Λ» ΠΗ. m), 2.95 (1H, d, J* 142 Hz). 2.86 377 (M+H) I N^0N / (2H,t, Je 6.8 Hz), 2.86(1 H,d, J® 14.2 I I Hz), 2.20 (3H,s), 1.33 (3H, s), 1.30 (3H, I _____s). 1.28 (3H. s) I (CDCI,, 400 MHz): 7.91 (1H,d, Je 2.3 I I Hz), 7.42(1H,dd, Je 8.5,2.4 Hz), 6.61 I o (1H,d, J= 8.3 Hz), 6.48 (1H, 8),4.51 I I fY/o' (2H. t. Je6.7 Hz).4.15(3H, s). 3.71 voor IK I I ^34 μ.,ΓλΛ^0Α J 'f (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.96 (1H, d, Je 429 (M+H) I I λ 13.9 Hz). 2.94 (2H,t, J = 6.6 Hz), 2.87 I I (1H,d, J» 13.9Hz), 2.3Ó(3H, 8). 2.27 I I · _ (3H. s). 1.33 (3H, s)__ I (CDCI*, 400 MHz): 7.91 (1H, d, J = 2.3 I I Hz), 7.42 (1H,dd, Je 8.0,1.9 Hz), 7.33- I 7.28 (2H, m), 723 (2H, d, Js 8.6 Hz), I Λ 9 7.08-7.04 (1H, m), 6.99-6.92 (4H, m). voor IK I d-35 iVVy ΓΓΚ0' · 6.64 (1H, d, Je 8.6 Hz);4.45 (2H, t, J« jWfM+H)* ' I I ^ ? 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.04 422 ( · ' . . I I (2H,t, J=7.0Hz),2.92(1H,d, Je14.2 I I Hz), 2.87 (1H, d, Je 142 Hz), 1.33 (3H, I I ______2l___· I I (CDCI3,400 MHz): 7.90 (1H, d, J “ 2.3 I I Hz), 7.42 (1H,dd, J= 8.5,2.4 Hz), 7.28 I O (2H, d, Je 8.6 Hz), 7.13 (2H, d. J* 8.1 jp I I ' - Hz),6.63(1H,d,Jβ8.3Hz),4.46(2H,t, I I °·36 F F JlJ7? J = 6.6 Hz), 3.71 (3H, S), 3.28 (3H, s), 414 (M+H)* I I 0 r ' 3.06(2H,t, Je6.8 Hz), 2.95 (1H,d, Je I 142 Hz), 2.86 (1H, d, J* 13.9 Hz), 1.33 I I __;_;__- (3H.S) ___I I (CDCI*,400 MHz): 7.91 (1H, d, J = 2.0 I I 0 Hz), 7.74 (1H, d, Je 7.8 Hz), 7.41 (1 Η, I I ov' ✓'v'vV dd,J=8.2,2.5Hz)t7.34(1H,t,J*7.7 jjj I I d-37 Hz), 7.38 (1H, s), 7.18 (1H, d, Je 8.1 . I I W Γ Hz), 6.62 (1H, d, J * 8.3 Hz), 4.51 (2H, t, 429 (M M) I I J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.28 (3H, 8), I I I I _2.96 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.95 (1H, d, J = | ! I I 1025946- I 201 “ ” 113.9 Hz), 2.86 (1H,d, Je 13.9 Hz), 2.321 - (3H, s), 1.32 (3H, s) » ; “ : (CDCIa,400 MHz): 7.91 (1H, d, J = 2.0 T Hz), 7.41 (IH.dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.34- ‘ O 7.29 (2H, m), 6.96-8.93 (2H, m), 6.62 __ , (1H, d, J * 8.5 Hz), 4.52 (2H, t, Js 6.8 o-3B —© V ? Hz), 3.70 (3H, ε), 3.28 (3H, 8), 2.96 (2H, 441 (NH-H)+ -o t, J=6.8Hz),2.95(1H,d, Je 13.9 Hz), 2.86 <1H, d, J= 13.9 Hz), 2.32 (3H, s). __ I 2.16 (3H. si. 1.32 f3H. si _ 1025946- 202 'I , De verbindingen van de uitvinding zijn getest op activitei- . I ten tegen. PPAR-gamma en PPAR-alfa. De activiteiten zijn I vermeld in de onderstaandé table in Ki (μτη)ν I , 1025948- I „ I I I I II I I Μ I I I I I I I Π I Τ3 ιη VD ν ® 2 «ι 6 ·°1 m η ν σι ιη \ ™ 4„ © .. ο — * ο ο gvSS Ν * « " « Η « φ (*) I r*i η ^1 μ ^·| cj I <s I ^1 ^1 •Η ι « η λ .η ό *4 « a ιη.^.Η ω ίηιηιη ω^.οονο . 221 » " * * γί 'OoZIfij ·· * ο >ν;οο S | S σ\ Η τ-ί μ η ° Η ο ° ο 0" ο 0ΐ «! . ί -λ ninuir^oioH'cN'e'inr^eooHcjco'd'in ^ ΟΟ'ΟΟΟΗγΙΗΗΗΗ ΗΡΙ ΝΡΙΝΝΝ Ο Η ι | ι | | | | | | I I I I I I 1 I 1 ρ ® υυυυυυυυυυυυυυυυυυ 'λ . 73 ' ,. t-< ^ r» μ ' ’ i -Ο Ν „^(NiD2NHNÏÏfl Μ ® 1· ® 3«! ‘ <λ 2 ° . η - - - - '* . Λ ° ° ° ° S JW 5 Ν * Ν η m ο Η m CM . ο © ° ο ο ο ο αί •Η Ο S s ? Η « R * η £ S 3 £ °1 « *1 * « S Ι 5- η H‘ Π Ο Ο Ο Η ο ^ CM rH Η 0) ,1 . Ν>ΐψ ιηιηι/ΐΌΐ'θ θ)θρ(Ν(θίΰΐ'# ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΗΗΗ ΗΗΗ Η.Η 0 rj Ρ ® (BpQ fflfflCQPQ fflWCQfflffl® ®®® ®®® ^ Φ Λ g^i “ * * rt. " * 5Ss55 “1 » j".!.»·
  6. 0. W .3 rf N r- * 0' 0' o' O o' H H ° o' o' AH Λ •H . ^ ^ Φ CQ g s b o 5 ’ “ s S “ ". h. 8 ‘ 5 SIS o n o' π e' o " H rt " " ^ e ® e . 01 -t 2. ö M , "S N N M*0 W CO CO S1® fsninin ini^oHNn'è'invor^co moH . Ρ ï OOOOOOHHHH'HHHHHHCNCN
  7. 2. I IJ I II 1 · » » » » ι » » Λ <*<<<. < <<<<<<<<<<<<<
  8. 10. H r» 1025946- I I I I I η ΓΤ1 I ‘ ί2 !2 2 « - η -S « H 1 <! «5 3. © o o --fc „ o „ „ w| &h~ o o o ° ° o ° ° I I «d 0 •H · y I i W co\o — νοηνοιη^· H S-TÏSD'csgorocsfO'gp* S 1 o o O o o o o ° - Λ § *5" - 'q " *· "'o1-1 I 0i§ OO°O O OOw . 0. o) ' H __.___;______o · * | I ' wc^-cootor-tcsrovog iJ!2<N (N fNPironnr)n i i ii i ii. i x! 5S.-UUUUUUÜUU0 Λ “ I E M -—————-— flj . ü (0 H ^ I ® I y ti o 3 — ———— — -.......— ............. 1 M~ i—i H Η ° s agi ? . a a - * “s I SI1- ° oo mrn ΦΕ 5. «DO CD 0VH '_______:---:----ö w - 0. c * ε § I λ_,. ανΟΗ·04Μ^'Γ'ΟΟΓ>) MO) I S2 rt CS CS CS CS CS CS CS O « 2 *2 I II I II lil CQqQCQfQCQCQCQPQ L)J E 0) Λ * °*d I H xj <u -:---:--------U fi I «J ö ή cm «η ω 2 ** m „ η ·Η Λ| ® » I &ϊ)~ 9' ° O . * e'H ° Λοβ I *J Ό Ό ----------k k . . 1 . . «DO) htf 0) 0) § g β τη n r» ^ m ^ S 0 <n « « | SI- O '.o. O «. o N o o ° 0)¾ I & ΌΌ ----,-------- cn 0) at StaMi)ij I I N N S ΌΌ I Λ U B tD CO ι,Ιη o Jj 0 0 on csn^mvor^ecoeo^^ Se'CSfSCSCStS-CSCSCSCS ^ X i i i i i i i i i jr m Λ <*<< <<*<< I f I ' W CO ιη o I Η I 1025946- ' I . · I · Λ Κ Λ H · σ> „ σ> η η 5 ιλ 2 _| ο\ S « β Η ® ® 2 * " «Ί Ν Η η Ο ® Ο Γ*· Η„ S««S ο «Η Ν Ο α> ο ο Ο Ο Ο 0“ ο ο ^ ο et •Η , « ρ _ Η ·_ »—I _η Ρ* Ρ“ W ·. Η ΟΙ ιη Ρί «.*β Η J* Η. Η rnSHS®NHO VD HN:Hfn
  9. 2 S § Ο π - Ο C- Λ « Ο « >οοοοο S 13 - ο Η * ο ο * ο" Ν “ ' ' “ « ® ο Ρ· S ° σ ο w ω ο οοοοο 0) mt * ^ οΗΡί'ΓΟ^ιηΡϊη^ιηχοΓ-ββΛΟι-ί-Ρίη S5 <Λ·0\«σ\<ΛΟΧΟΟΟΟΟΟΟΟι-ΐΓΗ.ΗΗ Ο Η I | , | ι ι I ι I III I I I I II £ ® ÜUÜUÜÜQOQOPOOQQÖOP Λ Ή · ιπ ^ι « ^ Η ίη JQ W «· · Γ* Η Ο (Ν Γ0<ΛΗ Η 2 <β 5 Ο Ο ™ - - > >>θ Ο 2ή5 - - ~ ojvo cnr* ο ό* p»cs - - ft Η Ο Ο ° Ο Ο Λ •Η I ^_ Οϊ CO 'ί* P3 ρ PJ «η J5 η, 2 ιη Βί «β « 10 Ν ^ 03 ^ ϊ ο η η ° 01 2 (Ν - Ο ΟΟ^Ο—,^ο ft 9 Ο Ο Ο 1 Ο ο Ο Dl ^ ω W Μ Μ ' ^vor-woiOHcs m^wcoinvot^ ooMtO w_5 u ui'io ιο u> p p-p.p.ti' ρ ρ ρ p gfH , , , , , l i l I 1^.^1 I I I co co
  10. 0. O U U U U U U U U U P* P- U U U u p- p· ^ λ ύ ώ ώ ύ S-l ^22^ * " " " S t * H n H · ïï S Sm.3 ο ΗηΡη<θοο '£Ν,-< ^ oHfNoo ft H · O 0 •H ι «i co «s· . m m m m pj H O Μ p „ 2 ΙΛ Η Ï2 H d _J H n 2) £ I · ” ° " O ° o O O O ° ° o' 0) s ω ω , \ N \ μΑ ω w to 5 rji co o cn ^ in vo p co co co co σι σ> o\ o t-t m m •ί-m m w , , , , , , , , ι I , I , 1 | | I l Λ UUUUUUUUUUU UUU.UUlUU in o ui o Η H N 1025946- in CN H CN _« * mi I 3<Β'·-·Μ·Λ>°^β2-Ι I S |M 5 N o O o‘ Ό O H V° | I •H I i-s »> XI ^ 3 t' 5 ri ^ I a| 3 H 0' vo o. p Ή e « 0- I I ' 0) *Q) I I ' rn' ' ' S « B* I I Λ_.*·ΐΛνο Γ-ω(Λο.ΗΗα)Ε I y 3 Ητ-ΙΗΗι-ΙΗΓίΓ') I S ί i i : i. i ' r i i i m n ,d I 5®qqqqpqqqw«o I ^ ï I · 0) I & Q Q -H I ε I ..--r-“!---:-------«·'··' I U I *rl (ö I i Ï4_ in m m ^^roninn ^ S e HvnJC ovoHHcig «j q o o ^ ooooo^»w I p, ,-ι © © ° o o o o o w -h . . I rt co I 3 I .v η . I I r* <N invo»t-i'i'inN^,*H· H I VD tó_,'2'OV0HHOCNOOHo H I o <! {§ S o o o o o o o o o~ - I I Pi g o' O O O O O O O· O ° fl) ε I n . CO O I cn cn*H I · ___________C 4J I ® ö I I ^ ε s I I Λ (ΛΟΗΜητΤϋΐνοΓ'ίΛ M <D . ” _5 r-cococooocococococo u |s X *2 - » I t I I I · I » » 0) r-i . P § ÜUU UUU UUUUea) λ -2¾ I _ 4J 0) § ö I H . C Q) I .00 ’ί’ΙΠ-,Η^φ *3 ^ N f'OOinVD^N «1 * * o « o o °|_ o o m .BiWJ O Η - H · - 0 - ,π ,-ι I I p» h o o o °|«drt I 4 η I I 0¾¾ I -----:-------fl Μ μ . I QJ <D I I 7s Q> o | I«K r~ H O lil . V τίΉ I K ,,9 vo 04 P? co ι-ι o τ-ι £: o\ G C \ 2§9 » O ° O -00^0 -Η -H dl 15 n ‘o * H * * o * ΉΙΗ Pi 1 o ° o o o ° o <ü ω I -o-o I 0)- φ φ 1" 0)01 I jj jj I Ό-Ο I u -d w *« MM I O Jj 0 0 I ii „ ηη^·ιηνθΓ*(ΛθΗη »5 cïinintn inininwvo vovD Λ uuuouuuuou «. I I I I l l I 1 1 1 1 11 w co I m o I I . . . ' ' H I I 1025946- I L I I I I M l I I ΜΊΊ *”*3· m-jfor* <-> [. co o\ « * o n o o o « H 10 «o S OU . j:_______________ •H * Ui iH 0)· · as _ co . . h°'^vo r' »fnr2vo vo r- ί " c? w Ί UI N ® N « . w . * t O S o °» o o * o o « Λ ° o e‘ B i § 3 o Ql . . ·Η e -----------1-------0> ... O * U . —1 WW Ό ^ S, ΛΜ rH rOM'LnWWVDr'OO CriOHCN^in (IJ © η η ro © i i i m m i i i i ' ' ' ' m - P QQQnroQOQQODOOQ β Λ II iH ! . Ö ° ë > -rl £__:--------------— ^ -η © § rj . m o K ^ · d»*h . © λ fj; co λ o c Ή . to co CO J'· co co co in En) •j I . Η Λ r. ^ . . . n o o B s. |W Η φ o J) o O O 0) Si Dl 0) EO) O. -Η β i) 0) ----------------ö . . . . « β · Μ . β © .« 0) © rt ^ rtj · If S ! S «1 " “ I “ ® * 1-S rt “1 3¾ . ?S.0 S O " S H o- ^ W O - «J . - ^ s 01 Dl © © a -s-s . °* β β . ι _ - — ... - — - ..-·. - - — ' " . -Η -Η »W 14-4 © © 3fc Ό Ό — © ©
  11. 3 D1 Dl © η cow ω ω jj jj Φ *ν» ^ Ν . flfl Λ οο 10 (0 C0C0 h Ju U . 0 0 0 γο ^ invovc vo r- ® ο\ Οϊ ο\ η <ν
  12. 0 CNCNOCCNC'JCNCNC'JC'iCNOJOimrO > ι ι ιι ι.ι ι ιι · ι ι ι Γ Η QQQQO QQQQQOOQO \\ I 1 I I I I I 1 1 1 1 1 1 1 π Μ Μ ιη ο ιη Η Η 1025948-
  13. 208 I Hoewel de uitvinding geïllustreerd is onder I verwijzing naar specifieke voorkeursuitvoeringsvormen, I zullen deskundigen in het vak weten dat er variaties en . I modificaties kunnen worden aangebracht door middel van I 5 routinematige experimenten en in de praktijk brengen van de I uitvinding. Het is dus niet de bedoeling dat de uitvinding -1 beperkt is tot de voorgaande beschrijving, maar dat zij I gedefinieerd wordt door de bijgevoegde conclusies en I equivalenten daarvan. . I
  14. 10 I 1025946- - I
NL1025946A 2003-04-15 2004-04-14 Alfa-gesubstitueerde carbonzuren als PPAR-modulatoren. NL1025946C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46321303P 2003-04-15 2003-04-15
US46321303 2003-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1025946A1 NL1025946A1 (nl) 2004-10-18
NL1025946C2 true NL1025946C2 (nl) 2005-02-01

Family

ID=33300053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025946A NL1025946C2 (nl) 2003-04-15 2004-04-14 Alfa-gesubstitueerde carbonzuren als PPAR-modulatoren.

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1615899A1 (nl)
JP (1) JP2006523671A (nl)
KR (1) KR20060009846A (nl)
CN (1) CN1805943A (nl)
AP (1) AP2005003418A0 (nl)
AR (1) AR044514A1 (nl)
AU (1) AU2004230316A1 (nl)
BR (1) BRPI0409429A (nl)
CA (1) CA2521915A1 (nl)
CL (1) CL2004000800A1 (nl)
EA (1) EA200501462A1 (nl)
EC (1) ECSP056105A (nl)
IS (1) IS8033A (nl)
MA (1) MA27764A1 (nl)
MX (1) MXPA05010967A (nl)
NL (1) NL1025946C2 (nl)
NO (1) NO20055370L (nl)
OA (1) OA13157A (nl)
PA (1) PA8600201A1 (nl)
PE (1) PE20050415A1 (nl)
TN (1) TNSN05262A1 (nl)
TW (1) TW200510353A (nl)
UY (1) UY28266A1 (nl)
WO (1) WO2004092145A1 (nl)
ZA (1) ZA200508362B (nl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006145872A (ru) * 2004-05-25 2008-06-27 Метаболекс, Инк. (Us) Замещенные триазолы в качестве модуляторов ppar и способы их получения
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
US8962825B2 (en) 2006-10-30 2015-02-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
RU2480453C2 (ru) 2007-03-08 2013-04-27 Альбирео Аб Новые соединения
EA200901573A1 (ru) 2007-05-22 2010-04-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Гетероарилзамещенные тиазолы
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
US8344018B2 (en) 2008-07-14 2013-01-01 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
US8134000B2 (en) 2008-07-14 2012-03-13 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
US8088771B2 (en) 2008-07-28 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds
JP5586692B2 (ja) 2009-06-08 2014-09-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルカノイルアミノベンズアミドアニリンｈｄａｃインヒビター化合物
NZ596783A (en) 2009-06-08 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds
DE102010055499A1 (de) * 2010-12-22 2011-06-16 W.C. Heraeus Gmbh Prozess zur Herstellung von Bendamustinalkylester, Bendarmustin sowie Derivaten davon
RU2014121984A (ru) 2011-10-31 2015-12-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Бензолсульфонамидные соединения и их применение в качестве терапевтических средств
BR112014010368A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
FR2982858B1 (fr) * 2011-11-18 2013-11-29 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
FR2984322B1 (fr) * 2011-12-16 2013-12-20 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
KR101663436B1 (ko) 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
CA2931732A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP6987746B2 (ja) 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CA3039853A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088824A2 (en) * 1999-09-30 2001-04-04 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors
WO2002064130A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Proliferative activator receptor (ppar) compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088824A2 (en) * 1999-09-30 2001-04-04 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors
WO2002064130A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Proliferative activator receptor (ppar) compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0409429A (pt) 2006-04-18
AU2004230316A1 (en) 2004-10-28
WO2004092145A8 (en) 2005-05-12
ECSP056105A (es) 2006-03-01
NO20055370L (no) 2006-01-12
CN1805943A (zh) 2006-07-19
CA2521915A1 (en) 2004-10-28
AR044514A1 (es) 2005-09-14
ZA200508362B (en) 2006-11-29
EA200501462A1 (ru) 2006-04-28
OA13157A (en) 2006-12-13
UY28266A1 (es) 2004-11-30
KR20060009846A (ko) 2006-02-01
NO20055370D0 (no) 2005-11-14
PE20050415A1 (es) 2005-06-13
MXPA05010967A (es) 2005-11-28
IS8033A (is) 2005-09-15
MA27764A1 (fr) 2006-02-01
TW200510353A (en) 2005-03-16
JP2006523671A (ja) 2006-10-19
CL2004000800A1 (es) 2005-03-04
PA8600201A1 (es) 2005-02-04
NL1025946A1 (nl) 2004-10-18
EP1615899A1 (en) 2006-01-18
TNSN05262A1 (fr) 2007-07-10
AP2005003418A0 (en) 2005-12-31
WO2004092145A1 (en) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1025946C2 (nl) Alfa-gesubstitueerde carbonzuren als PPAR-modulatoren.
US20050187266A1 (en) Alpha substituted carboxylic acids
JP6121339B2 (ja) 芳香環化合物
JP6095580B2 (ja) 芳香環化合物
TW200470B (nl)
EP2683697B1 (en) Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
US8318746B2 (en) Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
FI93115C (fi) Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
US10662170B2 (en) Substituted benzothiophenyl derivatives as GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
ES2383239T3 (es) Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos
KR100196356B1 (ko) 당뇨병 치료제
US8299267B2 (en) (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
US20050234066A1 (en) Alpha substituted carboxylic acids
KR20000068151A (ko) 프로피온산 유도체 및 그의 용도
WO2001057044A1 (fr) Derives de pyrido-oxazine
UA117498C2 (uk) Гетероарильні похідні бутанової кислоти як інгібітори lta4h
SK170599A3 (en) N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE60128239T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
JP2005517643A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト
EA013520B1 (ru) Ингибиторы протеазы вич
JPWO2008108486A1 (ja) １−ビアリールアゼチジノン誘導体
KR20100051668A (ko) 베타-세크레타제 활성을 억제하는 이소프탈아미드 유도체
DE60131001T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
KR20120011357A (ko) 치환된 피리디논 유도체 및 이의 제조방법
US20230373934A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use

Legal Events

Date Code Title Description
AD1B A search report has been drawn up
PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081101