FI93115C - Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93115C
FI93115C FI895258A FI895258A FI93115C FI 93115 C FI93115 C FI 93115C FI 895258 A FI895258 A FI 895258A FI 895258 A FI895258 A FI 895258A FI 93115 C FI93115 C FI 93115C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methyl
compound
phenyl
oxazolyl
Prior art date
Application number
FI895258A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI93115B (fi
FI895258A0 (fi
Inventor
David Alan Clark
Bernard Hulin
Steven Wayne Goldstein
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI895258A0 publication Critical patent/FI895258A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93115B publication Critical patent/FI93115B/fi
Publication of FI93115C publication Critical patent/FI93115C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

93115
Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee tiettyjä kaavan (I) mukaisten, alla kuvattujen yhdisteiden valmistamista, jotka ovat käyttökelpoisia verensokeriniukkuuteen ja veren kolestero-liniukkuuteen vaikuttavia aineita, menetelmiä niiden käyttämiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia yhdistelmiä. 10 Insuliinin varhaisesta keksimisestä ja sen tämän jälkeen laajalle levinneestä käytöstä sokeritaudin hoidossa, ja myöhemmästä sulfonyylivirtsa-aineiden (esim. kloo-ripropamidin, tolbutamidin, asetoheksamidin, tolazamidin) ja biguanidiinien (esim. fenoformin'in) keksimisestä ja 15 käytöstä suun kautta nautittavina verensokeriniukkuuteen vaikuttavina aineina, huolimatta, sokeritaudin hoito on edelleen epätyydyttävää. Insuliinin käyttö, joka on välttämätöntä noin 10 %:lla sokeritautipotilaista, joihin synteettiset verensokeriniukkuuteen vaikuttavat aineet eivät 20 tehoa (diabetes tyyppi I, insuliinista riippuva diabetes mellitus), vaatii monia päivittäisiä annostuksia, tavallisesti itse-injektoinnin avulla. Sopivan insuliiniannok-sen määrittäminen vaatii usein toistuvia sokerin arviointeja virtsassa tai veressä. Liiallinen insuliiniannos 25 aiheuttaa verensokeriniukkuutta, vaikutusten ulottuessa lievistä veren glukoosin epänormaalisuuksista tajuttomuuteen, tai jopa kuolemaan. Insuliinista riippumattoman diabetes mellituksen (diabetes tyyppi II) hoito käsittää tavallisesti ruokavalion, lihasharjoittelun, suun kautta 30 annettavien aineiden, esim. sulfonyylivirtsa-aineiden, ja [ vakavammissa tapauksissa, insuliinin yhdistelmän. Kuiten- . · · kin kliinisesti saatavissa veren sokeriniukkuuteen vaikuttavilla aineilla on onnettomuudeksi runsaasti muita toksisia ilmenemismuotoja, jotka rajoittavat niiden käyttöä. 35 Joka tapauksessa, milloin jokin näistä aineista pettää 93115 2 yksityisessä tapauksessa, toinen voi olla edullinen. Jatkuva verensokeriniukkuuteen vaikuttavien aineiden tarve, jotka voivat olla toksittomampia tai edullisia toisten pettäessä, on selvästi ilmeinen.
5 Lisäksi valtimon haurauskovetustaudin, valtimoiden sairauden, tunnustetaan olevan huomattavin kuolinsyy Yhdysvalloissa ja Länsi-Euroopassa. Patologista sarjaa, joka johtaa valtimon haurauskovetustautiin ja tukkivaan sydänsairauteen, ovat selostaneen yksityiskohtaisesti Ross ja 10 Glomset julkaisussa New England Journal of Medicine 295, 369 - 377 (1976). Varhaisin vaihe tässä sarjassa on "ras-vaviirujen" muodostuminen yhteisessä päävaltimossa, sepelvaltimossa ja aivovaltimoissa ja aortassa. Nämä vammat ovat väriltään keltaisia johtuen lipidisaostumista, joita 15 tavataan pääasiallisesti sileän lihaksiston soluissa ja valtimoiden ja aortan sisäkalvon makrofageissa. Kolesteroli ja kolesteryyliesterit vastaavat pääosiltaan tätä lipidiä. Edelleen, pidetään selviönä, että enin osa kolesterolista, jota tavataan rasvaviiruissa, aiheutuu yhtey-20 tyksestä verinesteestä. Nämä rasvaviirut, puolestaan, aiheuttavat "sidekudoksisen täplän" kehittymisen, jonka muodostavat kasautuneet verisuonen sisäkalvon sileän lihaksen solut, jotka ovat lipiditäytteisiä ja ylimääräisen solulipidin, kollageenin, elastiinin ja proteoglykaanien 25 ympäröimiä. Solut sekä kasvualusta muodostavat sidekudoksisen vaipan, joka peittää solujätteen syvemmän kerrostuman ja ylimäärääisen solulipidilisän. Lipidi on ensisijaisesti vapaata ja esteröitynyttä kolesterolia. Sideku-doksinen täplä muodostuu hitaasti, ja on todennäköisesti 30 ajankohtainen kalkkiutuakseen ja tullakseen kuolioiseksi, kehittyen "pulmalliseksi vaurioksi", joka on syynä valtimon tukkeumaan ja jolla on taipumusta seinämänsisäisen verisuonitukoksen ja valtimolihaskouristuksen aiheuttamiseen, jota karakterisoi edennyt valtimon haurauskovetus-35 tauti.
93115 3
Epidemiologinen todistusaineisto on varmuudella osoittanut veren runsasrasvaisuuden ensisijaiseksi riskitekijäksi aiheuttaen sydänverisuonisairauden (CVD) valtimon haurauskovetustaudista johtuen. Viime vuosina lääke-5 alan johtajat ovat uudelleen painottaneet verinesteen ko-lesterolimäärien alentamista, ja erityisesti alhaista li-poproteiinikolesterolin pitoisuutta oleellisena askeleena CVD:n ehkäisemiseksi. "Normaalin" ylärajojen tiedetään nyt olevan merkittävästi alhaisempia kuin aikaisemmin on ar-10 vioitu. Tämän seurauksena suurten läntisten kansakuntien väestönosien todetaan nyt olevan tästä tekijästä johtuen huomattavan alttiita CVD:n kehittymiselle tai etenemiselle. Yksilöt, joissa esiintyy itsenäisiä riskitekijöitä veren runsasrasvaisuuden lisäksi, ovat erittäin riskialt-15 tiita. Sellaisia itsenäisiä riskitekijöitä ovat rypälesokerin sietämättömyys, vasemman kammion liikakasvun liiallinen paine ja miessukupuolisuus. Sydän-verisuonisairaus on erityisen vallitseva diabetespotilailla, ainakin osittain, johtuen moninaisten itsenäisten riskitekijöiden ole-20 massaolosta. Veren runsasrasvaisuuden menestyksellinen hoito yleensä väestön ja erityisesti sokeritautisten potilaiden osalta on sen vuoksi lääkinnällisesti poikkeuksellisen merkittävää.
Ensimmäinen askel suositeltavissa veren runsasras-. 25 vaisuuden hoito-ohjelmissa on ruokavalion noudattaminen.
Pelkän ruokavalion tuottaessa sopivan reaktion eräillä yksilöillä, monet muut pysyvät hyvin riskialttiina ja heitä on hoidettava edelleen farmakologisin keinoin. Uudet lääkkeet veren runsasrasvaisuuden hoitamiseksi ovat, sen 30 vuoksi hyvin tehokkaana apuna suurelle määrälle yksilöitä, jotka ovat erityisen alttiita CVD:n kehittymisvaaral-le. Edelleen, sekä veren runsasrasvaisuuden että veren runsassokerisuuden, joka on yhteydessä sokeritautitilaan, hoito yhdellä ainoalla terapeuttisella aineella on erityi-35 sen toivottavaa.
4 93115
Edellä mainittujen verensokeriniukkuuteen vaikuttavien aineiden lisäksi moninaisten muiden yhdisteiden on tiedotettu omaavan tämän tyyppistä vaikutusta, kuten on selostanut Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Fourth 5 Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), s. 1 057 - 1 080].
Schnur, US-patentti 4 367 234 paljastaa verensokeriniukkuuteen vaikuttavia oksatsolidiinidioneja, joiden kaava on 10 oi* 15 joissa fenyylirenkaan orto/meta-asemat ovat yleensä mono-tai monisubstituoituja. Para-substituoidut johdannaiset, poikkeuksena vastaava 4-fluorifenyyli, ovat nimenomaan 20 joko inaktiivisia tai niiden vaikutus verensokeriniukkuuteen on tasoltaan vähäistä.
Schnur, US-patentti 4 342 771 paljastaa verensokeriniukkuuteen vaikuttavina aineina oksatsolidiinidioneja, joiden kaava on 25 /f 30 joissa Y on vety tai alkoksi, Y' on vety tai alkyyli ja Y" on vety tai halogeeni.
t 5 93115
Schnur, US-patentti 4 617 312 paljastaa verensoke-riniukkuuteen vaikuttavia tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on I Π \>«l x 10 jossa Rc on alempialkyyli, Xa on F, Cl tai Br, ja Ya on vety, kloori, alempialkyyli tai alempialkoksi. Yhdisteiden orto-substituenttina on oltava nimenomaan alkoksiryhmä, ja para-substituenttina on vain vety tai halogeeni.
15 Kawamatsu ym., US-patentti 4 340 605, paljastavat verensokeriniukkuuteen vaikuttavia yhdisteitä, joiden kaava on i· !........
6 H
. 25 jossa R on sidos tai alempialkyleeni ja kun R on mahdol lisesti substituoitu viisi- tai kuusijäseninen heterosyk-linen ryhmä, joissa on yksi tai kaksi heteroatomia ryhmästä N, O ja S, L1 ja voivat kumpikin olla määritelty vetynä. Sen perusteella, että tietyiltä vastaavilta ei- 30 eettereiltä puuttuu verensokeriniukkuuteen vaikuttava ja .: verinesteen triglyseridiä alentava vaikutus, on ehdotettu, # » että rakennekaavan rajattu osa, eetteri-happi mukaan lukien, merkitsee tämän sarjan yhdisteiden edullisen aktiivisuuden oleellista erikoisosaa; Sohda ym., Chem., Pharm.
35 Bull. Japan, Voi. 30, s. 3 580 - 3 600 (1982).
• I
93115 6
Eggler ym., US-patentti 4 703 052, paljastavat ve-rensokeriniukkuuteen vaikuttavia tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on ς 0
h ^(CH i ^ / NH
S^o *J Xb 10 f jossa pisteviiva merkitsee mahdollista sidosta, R on H, metyyli tai etyyli, X*3 on 0, S, SO, SO2, CH2, CO, CHOH tai NRk' Rk on R tai ja ^g:n' ^h:n' Ri:n Ja Rj:n useiden määritelmien piiriin sisältyvät R , R^ ja R^ vety-15 nä tai metyylinä ja R^ mahdollisesti substituoituna fenyy-linä, bentsyylinä, fenetyylinä tai styryylinä.
Yhteenveto keksinnöstä Tämä keksintö koskee yhdisteiden valmistamista, joiden kaava on 20
O
(CH,) \\ <1 A. 1 A O-· s 0 jossa pisteviiva merkitsee sidosta tai ei mitään sidosta; V on -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- tai S; 30 W on CH2, CHOH, CO, C=N0R tai CH=CH; ·< X on S, O, NR1, -CH=N- tai -N=CH-; Y on CH tai N; Z on vety, C1_7~alkyyli, C37-sykloalkyyli, fenyy-li, naftyyli, pyridyyli, furyyli, tienyyli tai fenyyli, 35 jossa on mono- tai disubstituenttina samoja tai erilaisia ryhmiä, joita ovat C^^-alkyyli, trifluorimetyyli, C13~ ·. alkoksi, fluori, kloori tai bromi; 7 93115 Z* on vety tai Cj^-alkyyli; R ja ovat kumpikin itsenäisesti vety tai metyyli; ja 5 n on 1, 2 tai 3; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviäkationi-suoloja; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja kun yhdisteessä on emäksinen typpi.
Ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa pisteviiva ei 10 merkitse sidosta, erityisesti joissa W on CO tai CHOH. Ensisijaisempia ovat yhdisteet, joissa V on -CH=CH-, -CH=N- tai S ja n on 2, erityisesti yhdisteet, joissa X on 0 ja Y on N, X on S ja Y on N, X on S ja Y on CH tai X on -CH=N- ja Y on CH. Ensisijaisimmissa yhdisteissä X on 0 15 tai S ja Y on N muodostaen oksatsol-4-yyli-, oksatsol-5-yyli-, tiatsol-4-yyli- tai tiatsol-5-yyli-ryhmän; ensisi-jaisimmin 2-[(2-tienyyli), (2-furyyli), fenyyli tai sub-stituoitu fenyyli]-5-metyyli-4-oksatsolyyli-ryhmän.
Valmistuksensa helppouden ja aktiivisuustasonsa 20 vuoksi erittäin ensisijaisia yhdisteitä ovat; 5- [4- [3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propio-nyyli]bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni; 5- [ [ 5— (l-hydroksi-3-( 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksat-solyyli)-propyyli)-2-pyridyyli]metyyli]tiatsolidiini-2,4-. 25 dioni; 5- [ [5-( 3-( 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli )pro-pionyyli)-2-tienyyli]metyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni; ja 5— [ [5— (l-hydroksi-3-( 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksat-solyyli)propyyli)-2-tienyyli]metyyli]tiatsolidioni-2,4-30 dioni.
•I Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät kationi- suolat" on tarkoitus määritellä, niihin rajoittumatta, sellaiset suolat alkalimetallisuolat, (esim. natrium ja kalium), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium ja magne-35 sium), alumiinisuolat, ammoniumsuolat ja suolat orgaanis ten amiinien, kuten bentsatiinin (Ν,Ν'-dibentsyylietylee-·: nidiamiini), koliinin, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, meglumiinin (N-metyyliglukamiini), benetamiinin (N-bents- 93115 8 yylifenetyyliamiini), dietyyliamiinin, piperatsiini, tro-metamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) ja prokaiinin kanssa. Erityisen ensisijainen sellainen suola on natriumsuola.
5 Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad- ditiosuolat" on tarkoitus määritellä, niihin rajoittumatta, sellaiset suolat kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, vetysulfaatti-, fosfaatti-, vetyfosfaatti-, divetyfosfaatti-, asetaatti-, sukkinaatti-, sitraatti-, 10 metaanisulfonaatti- (mesylaatti) ja p-tolueenisulfonaatti-(tosylaatti)suolat.
Keksinnölle on tunnusomaista että (a) kun pisteviiva merkitsee sidosta, kondensoidaan tiatsolidiini-2,4-dioni aldehydin kanssa, jolla on kaava 15 ^ „„ “ --tos, mahdollisesti silyylieetterin suojatussa muodossa, kun W on CHOH; ,25 (b) ja kun pisteviiva ei merkitse sidosta, pelkis tetään vaiheesta (a) saatu yhdiste, jossa pisteviiva merkitsee sidosta; (c) esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi; 30 (d) esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jos- sa on emäksinen typpi, muutetaan farmaseuttisesti hyväk- « syttäväksi happoadditiosuolaksi; (e) pelkistetään esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on CO tai CHOH, jolloin muodostuu kaavan 35 I mukaista yhdistettä, jossa W on CHOH tai CH2; (f) hapetetaan esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on CHOH, jolloin muodostuu kaavan I mu kaista yhdistettä, jossa W on CO; 93115 9 (g) dehydratoidaan esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on CHOH ja n on 2 tai 3, jolloin muodostuu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa W on CH=CH ja n on 1 tai 2; tai 5 (h) esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on CO, saatetaan reagoimaan H2NOR:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa W on C=NOR, jolloin esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste tarkoittaa menetelmällä (a) valmistettua kaavan I mukaista yhdis-10 tettä, jota mahdollisesti on muokattu jatkoreaktiolla (b).
Tämän keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan helposti. Tavallisimmin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa pisteviiva merkitsee sidosta, valmistetaan antamalla tiatsolidiini-2,4-dionin reagoida 15 aldehydin kanssa, jonka kaava on
H
/«“j'n (II) 20 \ ^3—v -ty,’,, jossa V, W, X, Y, Z, Z1 ja n ovat edellä määriteltyjä.
• 25 Tässä vaiheessa reagensseja lämmitetään heikon emäksen läsnäollessa kaavan (I) mukaisen olefiinin saamiseksi, jossa pisteviiva merkitsee sidosta. Tavallisesti toista kahdesta reagenssista käytetään 10 - 50 mooli-%:n ylimäärin reaktion pakottamiseksi tapahtumaan loppuun kohtuulli-30 sen ajan kuluessa. Tässä tapauksessa on yleensä ensisi- • ' jäistä käyttää helposti saatavaa tiatsolidiini-2,4-dionia ylimäärin. Ensisijaisessa menetelmässä kaavan (II) mukainen aldehydi ja tiatsolidiinidioni yhdistetään katalyyttisen sekundaarisen amiinimäärän, ensisijaisesti pyrrolidii-35 nin tai piperidiinin läsnäollessa, tavallisesti noin 0,05 - 0,20 mooliekvivalentin kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa (esim. metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa).
93115 10 Lämpötilalla ei ole erityisen ratkaisevaa merkitystä, mutta se on yleensä huoneen lämpötilan yläpuolella reaktion saamiseksi tapahtumaan suhteellisen nopeasti loppuun, kuitenkin 100 °C:n alapuolella mahdollisten sivureaktioiden-5 minimoimiseksi. Alemman alkanoliliuottimen kiehumislämpötila on erityisen tarkoituksenmukainen. Tässä menetelmässä, haluttaessa, kun W on CHOH, tässä kondensoinnin voidaan käyttää alkoholin suojattua muotoa (esim. dimetyyli-t-butyylisilyylioksieetterijohdannaisia), ja kun W on CO, 10 ketonin suojattua muotoa (esim. syklisiä ketaaleja etylee-niglykolin kanssa). Suojaava ryhmä poistetaan myöhemmin tavanomaisin keinoin (esim. hydrolysoimalla katalyyttises-ti hapolla). Tavallisesti sellaisia suojaavia ryhmiä käytetään ainoastaan kun ne ovat jo läsnä kaavan (II) mukai-15 sen aldehydin syntetisointistrategian osana.
Tässä ja muualla tässä yhteydessä, ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" viittaa liuottimeen, joka ei ole vuorovaikutuksessa lähtöaineiden, reagenssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, jolla olisi hai-20 tallisia vaikutuksia halutun tuotteen saantoon.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan (II) mukainen aldehydi ja tiatsolidiini-2,4-dioni sekoitetaan huolellisesti keskenään mooliylimäärän, ensisijaisesti 2-4 -kertaisen mooliylimäärän kanssa kuivaa natriumasetaattia ja . 25 seosta lämmitetään riittävän korkeassa lämpötilassa sula misen saavuttamiseksi, yleensä noin 140 - 170 °C:ssa, jossa lämpötilassa reaktion on pääasiallisesti tapahtunut loppuun noin 5-60 minuutin kuluessa. Haluttu kaavan (I) mukainen olefiini, jossa pisteviiva merkitsee sidosta, 30 eristetään sitten, esimerkiksi sekoittamalla veden kanssa ja suodattamalla, jolloin saadaan raakaa tuotetta, joka puhdistetaan haluttaessa, esimerkiksi kiteyttämällä tai tavallisin kromatograafisin menetelmin. Tässä menetelmässä, kun W on CO, ensisijaisinta on minimoida tiatsolidii-35 niylimäärä, ja/tai suojata ketoniryhmä ketaalin muodossa, kuten edellä mainitussa muodossa.
Muodostuneet olefiinituotteet ovat aktiivisia ve-rensokeriniukkuuteen vaikuttavia aineita, toimien kuiten- 93115 11 kin myös välituotteina valmistettaessa vastaavia pelkistettyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa pisteviiva ei merkitse sidosta. Kun edellä mainittujen olefiinien pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä useita pelkistys-5 aineita, joiden tiedetään pelkistävän hiili-hiili-kaksois-sidoksia, ensisijaisissa menetelmissä käytetään vetyä ja-lometallikatalyytin tai natriumamalgaaman läsnäollessa metanolissa.
Kun pelkistysvaihe suoritetaan käyttämällä vetyä 10 jalometallikatalyytin läsnäollessa, tarkoituksenmukainen menetelmä tämän muuttamisen suorittamiseksi on sekoittaa tai ravistella kaavan (I) mukaisen olefiiniyhdisteen, jossa pisteviiva merkitsee sidosta, liuosta reaktion suhteen inertissä liuottimessa vetyatmosfäärissä, tai vedyssä, 15 joka on sekoitettu inertin laimentimen, kuten typen kanssa, jalometallihydrauskatalyytin läsnäollessa. Sopivia liuottimia tässä reaktiossa ovat liuottimet, jotka pääasiallisesti liuottavat lähtöyhdisteen, mutta jotka eivät itse kärsi hydrauksesta tai hydrogenolyysistä. Esimerkkejä 20 sellaisista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieet- teri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; pienimolekyylipainoiset amidit, kuten N,N-dimetyyliforma-midi, N,N-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni; ja alemmat alkyylikarboksyylihapot, kuten muurahaishappo, 25 etikkahappo, propionihappo ja isovoihappo. Erityisen ensisijainen sellainen liuotin on tetrahydrofuraani, erityisesti kun W on CO.
Vetykaasun johtaminen reaktioväliaineeseen suoritetaan tavallisesti suorittamalla reaktio suljetussa astias-30 sa, joka sisältää olefiiniyhdistettä, liuotinta, katalyyt- : : tiä ja vetyä. Reaktioastian sisäpuolella paine voi vaih- 2 della noin välillä 1 - 100 kg/cm . Ensisijainen painealue reaktioastian sisäpuolella olevan atmosfäärin ollessa pää- 2 asiallisesti puhdasta vetyä, on noin välillä 2-5 kg/cm . 35 Hydraus suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa välillä noin 0 - noin 60 °C, ja ensisijaisesti välillä noin 25 - 50 °C. Käytettäessä ensisijaisia lämpötila- ja pai-nearvoja, hydraus tapahtuu yleensä muutamassa tunnissa, 93115 12 esim. noin 2 tunnin - noin 20 tunnin aikana. Ensisijaisia jalometallikatalyyttejä, joita käytetään tässä hydraus-reaktiossa, ovat ainetyyppejä, jotka ovat alalla tunnettuja tämän kaltaisen muuttamisessa, esimerkiksi palladium, 5 platina ja rodium. Palladiumkatalyytti on ensisijainen koska rikki ei helposti myrkytä sellaisia katalyyttejä. Katalyyttiä on tavallisesti läsnä noin 0,01 - noin 25 pai-no-%, ja ensisijaisesti noin 0,1 - noin 10 paino-%, ole-fiiniyhdisteestä laskien. Usein on tarkoituksenmukaista 10 suspendoida katalyytti inerttiin kantajaan; erityisen tarkoituksenmukainen katalyytti on palladium, joka on suspen-doitu inerttiin kantajaan, kuten hiileen.
Kun olefiiniyhdisteessä W on karbonyyli (tai sen suojattu ketaalimuoto) tai karbinoli (CHOH), ankarammat 15 hydrausolosuhteet eivät yleensä tuota ainoastaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa pisteviiva ei enää merkitse sidosta, vaan myös yhdistettä, jossa W on metyleeni (muodostunut karbonyylistä karbinolin kautta).
Kun metyleenikaksoissidoksen (ja haluttaessa mui-20 den ryhmien) hydrautuminen on pääasiallisesti päättynyt, haluttu kaavan (I) mukainen tuote, jossa pisteviiva ei ole sidos, eristetään sitten tavallisin menetelmin, esim. katalyytti otetaan talteen suodattamalla, liuotin haihdutetaan pois ja tuote puhdistetaan haluttaessa hyvin tunne-25 tuin menetelmin kuten kiteyttämällä tai kromatografioi- « maila.
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (I) mukaisten ole-fiiniyhdisteiden pelkistämiseksi, joissa pisteviiva merkitsee sidosta, on tavanomainen natriumamalgaamalla tai 30 metallisella magnesiumilla suoritettava pelkistys metano-lissa, tavallisesti ympäristön lämpötilassa tai suunnil-leen ympäristön lämpötilassa, kuten alla on esimerkkinä esitetty. Kun W on olefiinissa CO, tämä menetelmä tuottaa myös yleensä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa piste-35 viiva ei merkitse sidosta ja W on CHOH.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa W on CHOH, valmistetaan helposti myös pelkistämällä tavalliseen ta- 93115 13 paan natriumboorihydridillä vastaava yhdistettä, jossa W on CO; ja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa W on CO, valmistetaan helposti hapettamalla tavalliseen tapaan kromilla (esim. kromihapolla tai pyridiinidikromaatilla) vas-5 taavaa yhdistettä, jossa W on CHOH. Kun W on C=NOR, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan mukavasti antamalla vastaavan karbonyyliyhdisteen (W=CO) reagoida tavalliseen tapaan ^NORtn kanssa. Kun W on CH=CH, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan mukavasti poistamalla tavalliseen 10 tapaan vettä vastaavasta alkoholiyhdisteestä, jossa W = CHOH.
Haluttaessa tyydytettyä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa pisteviiva ei merkitse sidosta, vaihtoehtoinen synteettinen tie on antaa tiatsolidiini-2,4-dionin 15 reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on (CH2}n χ1 20 2"h-v ^S1 jossa V, W, X, Y, Z, ja n ovat edellä määriteltyjä, ja X1 on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten kloridi, bromi-. 25 di, jodidi tai mesylaatti. Näitä reagensseja käytetään yleensä pääasiallisesti ekvimoolimäärin, vaikkakin 10-25 %:n ylimäärä helposti saatavissa olevaa tiatsolidiini- 2,4-dionia on ensisijainen tapa reaktion pakottamiseksi tapahtumaan loppuun kohtuullisen ajan kuluessa. Reaktio 30 suoritetaan reaktion suhteen inertin liuottimen, kuten ‘: tetrahydrofuraanin läsnäollessa tiatsolidiini-2,4-dionin kanssa, jonka on annettu esireagoida kahden mooliekviva-lentin kanssa vahvaa emästä, kuten butyylilitiumia tarkoituksella muodostaa ensin dianionia. Suolan muodostaminen 35 suoritetaan yleensä alennetussa lämpötilassa (esim. -50- 93115 14 -80 °C:ssa); reagenssit sekoitetaan keskenään välillä olevassa lämpötilassa, ja reaktio suoritetaan loppuun kohotetussa lämpötilassa (esim. reaktioseoksen kiehumislämpöti-lassa). Alan asiantuntijoille on ilmeistä, että tämä mene-5 telmä on ensisijainen ainoastaan kun kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä ei ole läsnä muita reagoivia ryhmiä (esim. OH, CO). Täten kun W on OH tai CO, nämä ryhmät ovat tavallisesti suojatussa muodossa, kuten edellä on esitetty.
10 Kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväk syttäviä kationisuoloja valmistetaan helposti antamalla happomuotojen reagoida sopivan emäksen, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa sekaantuvassa liuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriummetylaatti, 15 natriumetylaatti, natriumhydridi, kaliummetylaatti, magne-siumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, piperatsiini ja trometaniini. Suola eristetään haihduttamalla kuiviin tai lisäämällä liuottamaton-ta liuotinta. Useissa tapauksissa suoloja valmistetaan 20 ensisijaisesti sekoittamalla hapon liuos kationin erilaisen suolaliuoksen (natrium- tai kaliumetyyliheksanoaatin, magnesiumoleaatin) kanssa käyttämällä liuotinta, (esim. etyyliasetaattia) josta haluttu kationisuola saostuu, tai voidaan eristää muulla tavalla konsentroimalla ja/tai li-25 säämällä liuottamatonta liuotinta.
Tämän keksinnön yhdisteiden happoadditiosuoloja valmistetaan helposti antamalla emäsmuotojen reagoida sopivan hapon kanssa. Suolan ollessa yksiemäksisen hapon suola (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, p-tolueenisulfo-30 naatti, asetaatti), kaksiemäksisen hapon vetymuoto (esim.
: vetysulfaatti, sukkinaatti) tai kolmiemäksisen hapon kak- sivetymuoto (esim. divetyfosfaatti, sitraatti), happoa käytetään ainakin yksi mooliekvivalentti ja tavallisesti mooliylimäärä. Kuitenkin kun halutaan sellaisia suoloja 35 kuten sulfaattia, hemisukkinaattia, vetyfosfaattia tai 93115 15 fosfaattia, yleensä käytetään sopiva ja tarkka kemiallinen ekvivalenttimäärä happoa. Vapaa emäs ja happo yhdistetään tavallisesti sekaliuottimessa, josta haluttu suola saostuu, tai voidaan muuten eristää konsentroimalla ja/tai 5 lisäämällä liuottamatonta liuotinta.
Tiatsolidiini-2,4-dionia on saatavissa kaupallisesti. Kaavan (II) mukaisia aldehydejä valmistetaan erilaisin tavanomaisin menetelmin; esimerkiksi hapettamalla lievästi vastaavaa primaarista alkoholia sellaisten reagenssien 10 kuin mangaanidioksidin kanssa olosuhteissa, joissa tiede tään muodostuvan aldehydejä primaarisista alkoholeista ja ketoneja sekundaarisista alkoholeista; antamalla vastaavien aralkyylibromidien reagoida n-butyylilitiumin kanssa, sen jälkeen N,N-dimetyyliformamidin kanssa -80 - 70 °C:ssa 15 sopivan 4-substituoidun bentsaldehydin (tai vastaavan tio-feeni- tai pyridiinianalogin) reaktiolla sopivasti substi-tuoidun heterosyklisen johdannaisen kanssa, jolloin muodostuu siltaryhmä: 20 -(CH2)n-W- .
Esimerkiksi aldehydiryhmän kanssa tavallisesti suojatussa muodossa tai aldehydiesiyhdisteen muodossa: 1 (1) emäs . 25 -CH9X + EtOCOCH^CO- _>. -CH_CH„C0- (2) happo i emäs -ch2x + ch3co- -» -ch2ch2co- 30 -CH2CH2MgBr + HC0 -» -CH2CH2CH0H- * · » * -CHO + CH-CO -» -CH-CH-CO-
3 I
-ch2ch2co- 93115 16
-CH2CH2COOH > -CH2CH2CO
-CH2CH2CH2Br > -CH2CH2CH2- 5 -ch2ch2co- > -ch2ch2choh- -CH2CH2CO- -> -CH2CH2C=NOH- -CH2CH2CHOH- > -CH2CH2CO- 10 -CH2CH2CHOH- > -CH2CH=CH- -CH2CH2CHOH- » -CH2CH2CH2- 15 -CH2CH=CH- » -CH2CH2CH2-
Kaavan (III) mukaisia halideja/mesylaatteja saadaan myöskin tavanmukaisin menetelmin, kuten antamalla sopivan reagenssin (esim. PBr^in, CH^S02Cl:n) vaikuttaa vastaavaan 20 alkoholiin, halogenoimalla vastaava metyylijohdannainen, ja niin edelleen.
Alan asiantuntijoille on edelleen ilmeistä, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen synteesiä voidaan muuttaa kytkemällä esiyhdistealdehydi (tai mesylaatti/halidi) . 25 tiatsolidiini-2,4-dionin kanssa, täydentämällä sivuketjua myöhempänä vaiheena käyttämällä jotakin kaavan (II) mukaisten aldehydien osalta esitetyistä synteettisistä menetelmistä kuten yllä on kuvattu.
Näitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan hel-30 posti soveltaa kliiniseen käyttöön verensokeriniukkuuteen *; tai veren kolesteroliniukkuuteen vaikuttavina aineina.
Tähän edelliseen kliiniseen käyttöön edellytettävä aktiivisuus määritetään verensokeriniukkuuteen vaikuttavan kokeen avulla ob/ob-hiirillä seuraavalla menetelmällä: 93115 17
Viiden - kahdeksan viikon ikäisiä C57 BL/6J-ob/ob-hiiriä (saatu luovuttajalta Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) säilytettiin viisi häkkiä kohden tavallista eläinten hoitokäytäntöä noudattaen. Viikon totuttelujakson 5 jälkeen eläimet punnittiin ja 25 mikrolitraa verta kerättiin okulaarin kautta suonta iskemällä ennen mitään käsittelyä. Verinäyte laimennettiin heti suhteessa 1:5 suolaliuoksella, jossa oli 2,5 mg/ml natriumfluoridia ja 2 % natriumhepariinia, ja pidettiin jäissä aineenvaihduntatuo-10 teanalyysiä varten. Eläimille annettiin sitten päivittäin viiden päivän ajan lääkettä (5-50 mg/kg), positiivinen ciglitazone-kontrolli (50 mg/kg); US-patentti 4 467 902; Sohda ym., Chem. Pharm. Bull., voi. 32, s. 4 460 - 4 465, (1984), tai väliainetta. Kaikki lääkkeet annettiin väli-15 aineessa, joka oli 0,25-%:ista (paino/tilavuus) metyyli-selluloosaa. Päivänä 5 eläimet punnittiin uudelleen ja otettiin verta (okulaarin kautta) veren aineenvaihdunta-arvojen määrittämiseksi. Tuoreeltaan kerättyjä näytteitä sentrifugoitiin kaksi minuuttia nopeudella 10 000 x g huo-20 neen lämpötilassa. Sakan päällä olevasta nesteestä analysoitiin glukoosi, esimerkiksi ΛΒΑ 200 Bichromatic Analy- tw tw zer -laitteella, käyttämällä A-gent glucose UV-reagens- sisysteemiä1 (heksokinaasimenetelmä) käyttämällä 20, 60 ja 100 mg/dl-standardeja. Verinesteen glukoosi laskettiin 25 sitten yhtälöstä verinesteen glukoosi (mg/dl) = näytteen arvo x 5 x 1,67 = 8,35 x näytteen arvo, jossa 5 on laimennuskerroin ja 1,67 on verinesteen verisolujen tilavuusosuuden tarkistustekijä (olettaen että tw 30 verisolujen tilavuusosuus on 40 %). A toimittajan Abbott :· ^Richterich'in ja Dauwalder'in menetelmän muunnelma,
Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971). Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030 rekisteröity tavaramerkki.
93115 18
Eläimillä, joille oli annettu väliainetta, veren runsassokerisuus-glukoosiarvot säilyivät pääasiallisesti muuttumattomina (esim. 250 mg/dl), positiivisten kontrol-lieläinten glukoosiarvojen ollessa alentuneet (esim. 130 5 mg/dl). Koeyhdisteet on ilmoitettu glukoosin normalisointiä :na. Esimerkiksi glukoosiarvo, joka on sama kuin positiivisen kontrollin, ilmoitetaan 100 %:ksi.
Tutkimukset, kuten alla selostetut, osoittavat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet aiheuttavat verinesteen 10 kolesteroliarvojen alentumista nisäkkäissä.
Naarashiiriä (rotua C57Br/cd J), saatu tuottajalta Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, käytetään 8-12 viikon ikäisinä, sen jälkeen kun niitä on totuteltu olosuhteisiin antamalla vapaasti vettä ja standardin mukaista 15 laboratorioruokaa. Eläimet jaetaan sattumanvaraisesti kol meen 6-7 eläimen ryhmään. Kaikille kolmelle ryhmälle annetaan ruokavaliota, jossa on 0,75 % kolesterolia, 31 % ruokosokeria, 15,5 % tärkkelystä, 20 % kaseiinia, 17 % selluloosaa, 4,5 % maissiöljyä, 5 % kookospähkinäöljyä, 20 0,25 % sappihappoa, 4 % suoloja ja 2 % vitamiinia; antaen niiden suoda vapaasti 18 päivää; ja viimeisten viiden päivän aikana päivittäin kello 9-11 aamupäivällä annetaan suun kautta letkuruokintana kontrolliryhmälle 5 ml/kg väliainetta (0,l-%:sta metyyliselluloosan vesiliuosta) ja 25 koeryhmille tutkittavaa yhdistettä annosten ollessa välillä 0,1 - 10 mg/kg/päivä väliaineessa. Neljän päivän kuluttua annostusten aloittamisesta eläimiä paastotetaan yön ajan alkaen kello viidestä iltapäivällä. Seuraavana aamuna koeryhmille annetaan viides ja viimeinen annos yhdistettä 30 ja kolme tuntia myöhemmin eläimet tapetaan katkaisemalla . kaula. Kehon vartalo-osasta kerätään verta ja annetaan hyytyä, ja seerumista määritetään entsymaattisesti käyttämällä Abbott VP-automatisoitua analysaattoria HDL-ko-lesteroli, LDL- ja VLDL-kolesteroli ja kokonaiskolestero- 19 93115 li. Joko LDL + VLDL-kolesteroliarvojen, kokonaiskolestero-liarvojen tai suhteen LDL + VLDL/HDL perusteella päätellen tämän keksinnön yhdisteet antavat tavallisesti edullisen tuloksen alentaen kolesteroliarvoja.
5 Näitä kaavan (1) mukaisia yhdisteitä annetaan klii nisesti nisäkkäille, ihminen mukaan lukien, joko suun kautta tai parenteraalisesti. Auto suun kautta on ensisijainen, sen ollessa mukavampi ja vältyttäessä mahdolliselta injektio tuottamalta kivulta tai ärsytykseltä. Kuiten-10 kin, olosuhteissa, jolloin potilas ei voi niellä lääkettä tai absorptio suun kautta antamisen jälkeen on vahingollista, kuten sairauden tai muun epänormaalisuuden yhteydessä, on oleellista, että lääke annetaan parenteraalisesti. Kumpaakin tietä annettaessa annostus on rajoissa noin 15 0,10 - noin 50 mg potilaan kehon painon kiloa kohden päi vässä, ensisijaisesti noin 0,10 - noin 10 mg kehon painon kiloa kohden päivässä annettuna yhtenä tai jaettuna annos-teena. Kuitenkin optimiannosteen joka annetaan yksityiselle hoidettavalle potilaalle, päättää hoidosta vastuussa 20 oleva henkilö, jolloin yleensä aluksi annetaan pienempiä annoksia ja sen jälkeen tehdään lisäyksiä sopivimman annostuksen määrittämiseksi. Tämä vaihtelee käytettävän tietyn yhdisteen ja hoidettavan potilaan mukaisesti.
Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmis-25 teissä, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happosuolaa, yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat iner-tit kiinteät täyteaineet tai laimentimet ja steriilit ve-30 siliuokset tai orgaaniset liuokset. Aktiivista yhdistettä I* on sellaisissa farmaseuttisissa yhdistelmissä läsnä mää- rinä, jotka riittävät tuottamaan halutun edellä selostetuissa rajoissa olevan annosmäärän. Täten suun kautta antoa varten yhdisteitä voidaan yhdistellä sopivan kiinteän 35 tai nestemäisen kantajan tai laimentimen kanssa kapselien, « 93115 20 tablettien, jauheiden, siirappien, liuosten, suspensioiden ja näiden kaltaisten valmisteiden muodostamiseksi. Farmaseuttiset yhdistelmät voivat, haluttaessa, sisältää lisä-komponentteja, kuten makuaineita, makeutusaineita, apu-5 aineita ja näiden kaltaisia aineita. Parenteraalista antoa varten yhdisteitä voidaan yhdistellä steriilien vesipitoisten tai orgaanisten väliaineiden kanssa injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodostamiseksi. Esimerkiksi voidaan käyttää liuoksia seesami- tai maapähkinäöljyssä, 10 vesipitoista propyleeniglykolia ja näiden kaltaisia aineita, samoin kuin yhdisteiden vesiliukoisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen vesiliuoksia. Tällä tavalla valmistettuja injektoitavia liuoksia voidaan sitten antaa laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, 15 ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti, lihaksensisäisen annon ollessa ensisijainen ihmisellä.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Kuitenkin, on ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin. Tässä käytet-20 ty nimistö perustuu julkaisuun Rigaudy and Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergammon Press, New York, 1979. Lyhenteet THF, DMF ja DMSO viittaa-vat tetrahydrofuraaniin, dimetyyliformamidiin ja vastaavasti dimetyylisulfoksidiin.
25 Esimerkki 1 • """ 5-[4-(3-( 5 -metyyli - 2 - f enyyli -4 -oksatsolyyli) propio-nyyli)fenyylimetyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioni 4- [3-( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )propionyy-li]bentsaldehydiä, valmistuksen 4 otsikon tuotetta (16 g, 30 0,05 moolia), tiatsolidiini-2,4-dionia (11,7 g, 0,10 moo lia ja piperidiiniä (0,85 g, 0,01 moolia) yhdistettiin 300 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja seosta kiehutettiin 24 tuntia, jäähdytettiin 0 °C:seen, laimennettiin hitaasti 600 ml:11a eetteriä ja, tunnin sekoittamisen jälkeen 35 0 °C:ssa, suodattamalla saatiin talteen raakaa tuotetta.
93115 21
Raakaa tuotetta trituroitiin 150 ml:n kanssa lämmintä etikkahappoa (40 - 50 °C). Muodostunut liete jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 300 ml:11a eetteriä, ja suodattamalla saatiin talteen 14,2 g (71 %) puh-5 distettua otsikon tuotetta; sp. 224 - 225 eC.
Korvaamalla tämä aldehydi mooliekvivalentilla 4-[3(l-metyyli-2-pyrrolyyli)propionyyli]bentsaldehydiä tai 4[3—(2-imidatsolyyli)propionyyli]bentsaldehydiä, tätä menetelmään käytetään 5-[4-(3-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)pro-10 pionyyli)fenyylimetyleeni]tiatsolidiini-2,4-dionin ja 5-[4-(3-(2-imidatsolyyli)propionyyli)fenyylimetyleeni]tiatsolidiini-2 ,4-dionin valmistamiseen.
Esimerkit 2-8 5- [4-(3- (substituoitu )propionyyli ) f enyylimetylee-15 ni]tiatsolidiini-2,4-dioneja
Korvaamalla edellisen esimerkin substituoitu bents-aldehydi mooliekvivalentilla sopivasti substituoitu valmistusten 5-11 bentsaldehydiä, tiatsolidiini-2,4-dioni muutettiin seuraavaksi muiksi tuotteiksi: 20
No. Substituentti Saanto Sp.
(%) (eC) 2 2-fenyyli-4-oksatsolyyli 55 228-230 25 3 2-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli- 4-oksatsolyyli 76 221-222 4 2-(2-tienyyli)-5-metyyli- 4-oksatsolyyli 62 237-238 30 5 2- (2-furyyli )-5-metyyli- 4-oksatsolyyli 75 236-237 6 2-sykloheksyyli-5-metyyli- 35 4-oksatsolyyli 46 hartsi3 93115 22
No. Substituentti Saanto Sp.
(%) CC) 7 2-fenyyli-4-tiatsolyyli 55 205-207 5 8 2-fenyyli-4-metyyli-5- tiatsolyyli 35 208-210 (a) 1H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm) 1,2 - 2,0 (m, 10), 2,2 (s, 3 10 H), 2,7 (m, 3 H), 3,3 (t, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (d, 2 H).
Esimerkki 9 5-[4-( 3-( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )propio-nyyli)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni 15 Esimerkin 1 otsikon tuotetta (14,2 g) hydrattiin 800 ml:ssa THF:a 10 g:n Pd/C-erän läsnäollessa Paar'in ravistimessa 50 psig:n paineessa ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla piimään läpi pesemällä THF:11a. Yhdistetyt suodos ja pesunes-20 te haihdutettiin kuiviin hartsiksi, joka kiteytettiin tri-turoimalla 250 ml:n kanssa heksaani/etyyliasetaattiseosta 1:1, jolloin saatiin 11,4 g uudelleen kiteytettyä otsikon tuotetta; sp. 145 - 146 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle 25 C 65,70; H, 4,79; N, 6,66;
Saatu: C 65,67; H, 4,76; N, 6,59.
Samalla menetelmällä muut esimerkin 1 tuotteet muutetaan 5-[4-(3-(l-metyyli-2-pyrrolyyli)propionyyli)bent-syyli]tiatsolidiini-2,4-dioniksi ja 5-[4-(3-(2-imidatso-30 lyyli)propionyyli )bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioniksi;ja . esimerkin 23 5-[[5-(l-hydroksi-3-(2-fenyyli-5-metyyli-4- oksatsolyyli )propyyli )-l-bentsyyli-2-pyrrolyyli]metylee-ni]tiatsolidiini-2,4-dioni muutetaan 5-[[5-(l-hydroksi-3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyli)-2-pyrrolyy-35 li)metyyli]tiatsolidiini-2,4-dioniksi.
93115 23
Esimerkit 10 - 16 5-[4-(3-substituoitu)propionyyli)bentsyyli]tiätso-lidiini-2,4-dioneja
Edellisen esimerkin menetelmällä esimerkkien 2-8 5 tuotteet muutettiin seuraaviksi muiksi tuotteiksi:
No. Substituentti Saanto Sp.
(%) ro 10 2-fenyyli-4-oksatsolyyli 80 151-155 10 11 2-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli- 4-oksatsolyyli 63 173-174 12 2-(2-tienyyli)-5-metyyli-4- 15 oksatsolyyli 82 157-158 13 2-(2-furyyli)-5-metyyli-4- oksatsolyyli 88 155-156 20 14 2-sykloheksyyli-5-metyyli-4- oksatsolyyli 50 190-1953 15 2-fenyyli-4-tiatsolyyli 60 139-142 • 25 16 2-fenyyli-4-metyyli-5- tiatsolyyli 82 118-120 (a) Natriumsuolana, saatu alla olevan esimerkin 23 menetelmällä.
30 Esimerkki 17 ··! 5- [ 4— (3-( 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)-l-hyd- • · · roksipropyyli)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 9 otsikon tuota (0,70 g) suspendoitiin 50 ml:aan isopropanolia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 35 NaBH^:ä (0,15 g) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia, konsent- • 93115 24 roitiin vakuumissa pieneen tilavuuteen, laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin 2 x 200 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin kuiviin vakuumissa 5 ja jäännös kromatografioitiin käyttämällä seosta etyyliasetaatti /heksaani 1:1 - 1 % etikkahappoa, jolloin saatiin 0,32 g tämän otsikon tuotetta; sp. 50 - 55 Ό; tie Rf 0,40 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1 - 2,5 % etikkahappoa), 0,28 (Ct^C^: eetteri = 2:1).
10 Esimerkki 18 5- [ [5— ( 3-( 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli )pro-pionyyli)-2-pyridyyli]metyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioni
Valmistuksen 17 otsikon tuotteeseen (0,42 g, 1,35 15 mmoolia), joka oli 2 ml:ssa etanolia, lisättiin tiatsolidiini-2, 4-dionia (0,315 g, 2,7 mmoolia) ja 0,03 ml piperi-diiniä. Seosta kiehutettiin 18 tuntia, jäähdytettiin ja 0,14 g (25 %) tämän otsikon tuotetta otettiin talteen suodattamalla; sp. 228 - 230 °C.
20 Esimerkki 19 5—[ [5-(3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli J-l-hydroksipropyyli )-2-pyridyyli]metyyli] tiatsolidiini-2, 4-dioni
Edellisen esimerkin otsikon tuotteeseen (0,14 g), 25 joka oli 20 ml:ssa CHg0H:a, lisättiin 1 % Na/Hg-amalgaamaa (10 g) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Orgaaninen faasi dekantoitiin erilleen ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä, pH säädettiin arvoon 4,5 IN HCl:llä, ja uutettiin 3 kertaa 10 30 ml:11a CH2Cl2:a· Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kui-vattiin (MgSO^), haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös (130 mg) liuotettiin CH^OH/CHCl^-seokseen 3:17 ja suodatettiin silikageelikerroksen läpi eluoimalla samalla liuotinseoksella, jolloin saatiin 92 mg tämän otsikon tuo-35 tetta vaahtona.
93115 25 1H-NMR (CDC13) 6 (ppm) 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,91 (dd, J = 3,9, 8,3 Hz, 1 H), 4,83 (ddd, J = 1,4, 3,8, 10,2 Hz, 1 H), 3,77 (ddd, J 5 = 3,5, 3,5, 16 Hz, 1 H), 3,34 (ddd, J = 1,6, 9,8, 16 Hz, 1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,08 (m, 2 H).
Esimerkki 20 5-[[5-(1-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)-3-(2-fe-nyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyli)-2-tienyy-10 li]metyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioni
Valmistuksen 23 otsikon tuote (1,81 g, 4,1 mmoo-lia), tiatsolidiini-2,4-dioni (0,96 g, 8,2 mmoolia) ja piperidiini (1,0 ml, 0,82 mmoolia) yhdistettiin 40 ml:ssa etanolia ja lämmitettiin kiehuttaen 4 tuntia. Liuotin 15 haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 2 x 25 ml:11a 0,5-norm. HCl:a ja 3 x 25 ml:11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote (2,17 g) öljynä; tie Rf 0,35 (CHC13).
20 Samalla menetelmällä muut valmistuksen 23 tuotteet muutettiin 5-[[5-(1-dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)-3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyli)-1-(metyyli-tai bentsyyli)]metyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioniksi.
Esimerkki 21 ' 25 5-[ [5—(1-dimetyyli-t-butyylisilyylioksi )-3-( 2-fe- nyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyll)-2-tienyy-li]metyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin otsikon tuote (2,17 g, 4,0 mmoolia) ja 1,2 % Na/Hg-amalgaama (40 g) yhdistettiin me-30 tanolin kanssa (100 ml) ja seosta sekoitettiin 3,5 tuntia « · · : huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi dekantoitiin eril leen ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa öljyksi, joka suspendoitiin 50 ml:aan vettä, tehtiin happameksi pH-ar-voon 2 6-norm. HCl:lla ja uutettiin 3 kertaa C^C^illa.
93115 26
Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,56 g otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,60 (CHgOHiCHClg = 1:19).
Esimerkki 22 5 5—[[5—(l-hydroksi-3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-tiatso- lyyli )propyyli)-2-tienyyli]metyyli] tiatsolidiini- 2,4-dioni
Edellisen esimerkin otsikon tuote (1,28 g), 6-norm. HC1 (50 ml) ja THF (50 ml) yhdistettiin ja sekoitettiin 10 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. pH säädettiin arvoon 3 kyllästetyllä NaHCO^lla ja seos uutettiin 3 x 75 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kerran 75 ml:11a vettä, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin 4 mm:n 15 silikageelilevyllä käyttämällä eluenttina etyyliasetaat- ti/heksaaniseosta 1:9, eluoimalla tuote Rf:n ollessa 0,1, jolloin saatiin 0,51 g tämän otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,2 (CHgOH:CHClg - 1:19).
Samalla menetelmällä erilaiset esimerkin 20 tuot-20 teet muutettiin 5-[[5-(l-hydroksi-3-(2-fenyyli-5-metyyli- 4-oksatsolyyli Jpropyyli)-2-tienyyli]metyleeni] tiatsolidii-ni-2,4-dioniksi,5-[[5-(l-hydroksi-3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli )propyyli )-l-metyyli-2-pyrrolyyli]metylee-ni]tiatsolidiini-2,4-dioniksi ja 5-[[5-(l-hydroksi-3-(2-25 fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyli)-l-bentsyyli-2- pyrrolyyli]metyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioniksi.
Esimerkki 23 5-[[5-(l-hydroksi-3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-tiatso-lyyli )propyyli )-2-tienyyli] metyyli ] tiatsolidiini-30 2,4-dionin natriumsuola * Edellisen esimerkin otsikon tuote (169 mg, 0,40 mmoolia) liuotettiin 5 ml:aan eetteriä. Lisättiin natrium-2-etyyliheksanoaattia (69 mg, 0,41 mmoolia). Muodostunutta lietettä sekoitettiin lisättäessä liukenemisen aiheuttami- 93115 27 seksi riittävä määrä etyyliasetaattia (5 ml). Yön ajan sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, suodattamalla saatiin talteen 63 mg tämän otsikon tuotetta; sp. 206-210 °C.
5 Esimerkki 24 5- [ [5- (3- (2-fenyyli-5-metyyli-4-tiatsolyyliJpropio-nyyli)tienyyli]metyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 22 otsikon tuotteeseen (0,16 g, 0,37 mmoolia), joka oli liuotettu CH2Cl2:iin (10 ml), lisättiin 10 pyridiniumdikromaattia (281 mg, 0,75 mmoolia). Yön ajan sekoittamisen jälkeen lisättiin piimaata (3 g) ja eetteriä (40 ml) ja seos suodatettiin piimaapatjan läpi pesemällä eetterillä. Yhdistetyt suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 2 mm:n 15 silikageelilevyllä käyttämällä gradienttieluointia, etyy- liasetaatti/heksaani-suhteiden ollessa välillä 1:19 - 1:1 ja eluaatin neljännen vyöhykkeen ollessa haluttua tuotetta. Otsikon mukainen tuote (110 mg) otettiin talteen valkeana kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen etyy-20 liasetaatti/sykloheksaaniseoksesta, jolloin saatiin 88 mg puhdistettua otsikon tuotetta; sp. 164 - 166 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21HieN204S2: C 59,14 H 4,25 N 6,57 Saatu: C 58,89 H 4,23 N 6,30.
25 Esimerkki 25 • ^' ' ' 5-[4-(3-(2-furyyli)propionyy1i)bentsyy1i)tiatsoii-diini-2,4-dionin natriumsuola
Edellisen esimerkin otsikon tuote (127 mg, 0,47 mmoolia) liuotettiin lämmittäen 2 ml:aan etyyliasetaattia. 30 Lisättiin natrium-2-etyyliheksanoaattia (79 mg, 0,47 mmoo-:: lia), joka oli liuotettu erikseen 2 ml:aan etyyliasetaat tia. Otsikon tuote (90 mg) erottui valkeana kiinteänä aineena ja otettiin talteen suodattamalla pesten eetterillä; sp. 265 - 270 °C (hajoten).
28 93115
Esimerkki 26 5-[4-(3-(1-hydroksi-3-(2-pyridyyli)propyyli)- bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni
Seosta, jsosa oli 4-[3-(2-pyridyyli)propionyyli]-5 bentsaldehydiä (345 mg, 1,44 mmoolia), tiatsolidiini-2,4-dionia (210 mg, 1,8 mmoolia) ja natriumasetaattia (300 mg, 3,6 mmoolia), lämmitettiin 140 °C:ssa 30 minuuttia. Muodostunut massa jäähdytettiin, murskattiin ja trituroitiin veden kanssa ja välituote, 5-[4-(3-(2-pyridyyli)propionyy-10 li)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni, otettiin talteen suodattamalla. Tämä välituote liuotettiin metanoliin (15 ml) ja käsiteltiin 3 %:n kanssa natriumamalgaamaa (3 g) ja seosta sekoitettiin yön ajan. Liuos dekantoitiin erilleen, laimennettiin vedellä (20 ml) ja neutraloitiin 1 N HCl:lla 15 ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla [dikloorime-taani/metanoli (15:1)], jolloin tuote saatiin keltaisena 20 kiinteänä aineena (60 mg; 12 %).
HRMS, laskettu yhdisteelle C18HigN203S: 343.1116; saatu: 343.1055.
Esimerkki 27 5-[4-[3-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-1-. 25 propenyylijbentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni
Liuosta, jossa oli esimerkin 17 otsikon tuotetta (0,25 g) 3 ml:ssa F3CC00H:a, lämmitettiin kiehuttaen 5 tuntia, jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluent-30 tina CH2Cl2/CH3OH-seosta (30:1), jolloin saatiin 225 mg *; (94 %) otsikon tuotetta; sp. 55 - 57 °C.
4 29 93115
Esimerkki 28 5-[4- [3- (5-metyyl i - 2 - fenyyli -4 -oksat solyyl i) propyy- li]bentsyyli]tiatsoiidiini-2,4-dioni
Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (225 mg) hyd-5 rattiin 25 ml:ssa etyyliasetaattia käyttämällä 225 mg
Pd/C:tä, 18 tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla piimään läpi, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseosta (3:2), jolloin 10 saatiin 130 mg (57 %) otsikon tuotetta öljynä.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,96 (kvintetti, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,26 ( s, 3 H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz), 2 H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 14,1, 9,7 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J - 14,1, 4,0 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J = 9,9, 4,0 15 Hz, 1 H), 7,11 (AB, J * 8,5 Hz, 2 H), 7,15 (AB, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,37 - 7,42 (m, 3 H), 7,94 - 7,97 (m, 2 H) ja 8,64 (br, 1 H).
Esimerkki 29 5-[4-(3-(5-metyyli-2-fenyy1i-4-oksatsolyyli)-1-20 oksi-iminopropyy1i)bentsyyli]tiadiatsolidiini-2,4- dioni
Esimerkin 9 otsikon yhdiste (0,10 g, 0,238 mmoo-lia), hydroksyyliamiinihydrokloridi (0,041 g, 0,595 mmoo-lia) ja 2 ml pyridiiniä yhdistettiin 3 ml:ssa etanolia ja • 25 seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 7,5 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 5 ml:11a kylmää 18-%:ista HCl:a ja sitten 5 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,086 g otsikon 30 tuotetta valkeana kiinteänä aineena; sp. 202 - 205 °C.
!" TLC, Rf 0,53 [heksaani/etyyliasetaattiseos (1:1)].
* « 93115 30
Esimerkki 30 5-[4-(3-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli) -1- metoksi- imino) propyyli ) bent syy li ] tiadiatsolidiini- 2,4-dioni 5 Edellisen esimerkin menetelmällä, mutta korvaamalla hydroksyyliamiinihydrokloridi 0,05 g: 11a metoksyyliamiini-hydrokloridia, muutettiin esimerkin 9 otsikon tuote (0,100 g, 0,238 mmoolia) 0,090 g:ksi tämän otsikon tuotetta, joka puhdistettiin edelleen uudelleenkiteyttämällä etyyliase-10 taatista ja heksaanista; sp. 136 - 140 °C.
Valmistus 1 1-[4-(dietoksimetyyli)fenyyli]etanoli 4-(dietoksimetyyli)bentsaldehydiä (104 g, 0,5 moolia) liuotettiin 30 ml:aan eetteriä ja muodostunut liuos 15 jäähdytettiin -75 °C:seen asetoni/kuivajää-hauteessa. Voimakkaasti sekoittaen lisättiin metyylilitiumia (390 ml, 1,4 M eetteriliuosta, 0,55 moolia) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi -60 °C:n alapuolella. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 2 tun-20 tia tässä lämpötilassa, kaadettiin 500 ml:aan jäitä ja vettä, sekoitettiin 10 minuuttia ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 500 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 500 ml:11a vettä ja sitten 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-. 25 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 110 - 111,5 g (98 - 100 %) otsikon tuotetta viskoosisena, vaaleankeltaisena öljynä.
Valmistus 2 4-(dietoksimetyyli)asetofenoni 30 Edellisen esimerkin otsikon tuote (223 g, 1,0 moo- *; lia) ja Mn02:a (480 g, 5,5 moolia) yhdistettiin 2,5 litras- sa tolueenia ja muodostunutta tummaa suspensiota kiehutettiin voimakkaasti sekoittaen 18 tuntia, jäähdytettiin huo 93115 31 neen lämpötilaan, ja selkeytettiin suodattamalla piimään läpi pesemällä etyyliasetaatilla. Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 196 g raakaa otsikon tuotetta vaaleankeltaisena sii-5 rappina. Jälkimmäinen tislattiin, jolloin saatiin 134 g (60 g) puhdistettua tämän otsikon tuotetta, kp. 113-115 °C 0,2 - 0,7 mm:n vakuumissa (astian lämpötila 155-157 eC).
Valmistus 3 10 Etyyli-2-[4-(dietoksimetyyli)bentsoyyli]asetaatti
Eetteri (400 ml) jäähdytettiin 0-5 eC:seen. Voimakkaasti sekoittaen lisättiin NaH:ä (97 %, 32,4 g, 1,35 moolia) ja sen jälkeen heti dietyylikarbonaattia (95,6 g, 0,81 moolia). 25 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen 15 lämpötilassa-lisättiin 25 minuutin kuluessa seos, jossa oli edellisen valmistuksen otsikon tuotetta (120 g, 0,54 moolia) ja 1 ml absoluuttista etanolia 300 ml:ssa eetteriä, sekoittamalla jatkuvasti voimakkaasti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti kiehuvaksi ja 20 kiehutettiin 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten hitaasti seokseen, jossa oli 500 ml 10-prosenttista HCl:a ja 500 ml eetteriä, joka oli aikaisemmin jäähdytetty 0 *C:seen. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 500 ml:11a tuoretta eetteriä. Orgaaniset 25 kerrokset yhdistettiin, pestiin 500 ml:11a vettä ja sitten 500 ml:lla suolaliuosta, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 158 g (99 %) tämän otsikon tuotetta viskoosisena öljynä.
Valmistus 4 30 4- [3- (5-metyyli-2-f enyyli-4-oksatsolyyli Jpropionyy- ,.. li]bentsaldehydi ! Natriumhydridi (3,4 g, 0,14 moolia) yhdistettiin 250 ml:n kanssa THF:a ja jäähdytettiin 0 eC:seen. Edellisen valmistuksen otsikon yhdiste (41,5 g, 0,14 moolia) 35 lisättiin 250 ml:ssa THF:a sekoittaen annoksittain 0,5 « 93115 32 tunnin kuluessa, pitämällä lämpötila 25 °C:n alapuolella. Edelleen 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, lisättiin (5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-metyylikloridia (25,8 g, 0,125 moolia) ja seosta lämmitet-5 tiin kiehuttaen 48 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin odotettua välituotetta. Koko välituote-erä liuotettiin seokseen, jossa oli 360 ml etikkahappoa ja 90 ml väkevää HCl:a, lämmitettiin kiehuttaen 5 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, 10 laimennettiin 600 ml:11a vettä, ja uutettiin 2 kertaa litralla -seosta etyyliasetaatti/eetteri = 1:1. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin litralla vettä ja litralla suolaliuosta, kuivattiin (MgSO^), liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös flash-kromatografioitiin sili-15 kageelillä käyttämällä eluenttina eetteri/CHCl^-seosta - 1:19, jolloin saatiin 34 g (85 %) tämän otsikon tuotetta öljynä, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan; sp.
76 - 80 eC.
Valmistukset 5-11 20 4-[3-(substituoitu)propionyyli]bentsaldehydejä
Edellisen esimerkin menetelmällä, korvaamalla (5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyylikloridi mooliek-vivalentilla sopivasti substituoitua (oksatsolyyli)metyyli- tai (tiatsolyyli)metyylikloridia, valmistuksen 3 ot-25 sikon tuote muutettiin seuraaviksi muiksi tuotteiksi:
No. Substituentti Saanto Sp.
(%) CC) 30 5 2-fenyyli-4-oksatsolyyli 65 öljy
• I
6 2-( 4-metoksifenyyli )-5- metyyli-4-oksatsolyyli 38 78-80 35 7 2-(2-tienyyli)-5-metyyli- 4-oksatsolyyli 70 hartsi 93115 33 8 2-(2-furyyli)-5-metyyli- 4-oksatsolyyli 35 98-100 9 2-sykloheksyyli-5-metyyli- 5 4-oksatsolyyli 29 hartsi 10 2-fenyyli-4-tiatsolyyli 41 101-104 11 2-fenyyli-4-metyyli-δ- ΙΟ tiatsolyyli 29 hartsi
Valmistus 12
Metyyli-2-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksimetyyli)-pyridiini-5-karboksylaatti 15 Metyy 1i-2-(hydroksimetyy1i)pyridiini-5-karboksy- laattiin (0,77 g, 4,61 mmoolia), joka oli 10 ml:ssa DMF:a, lisättiin dimetyyli-t-butyylisilyylikloridia (0,77 g, 1,1 ekvivalenttia) ja imidatsolia (0,47 g, 1,5 ekvivalenttia). Tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 30 ml:aan vettä ja 20 uutettiin 3x2 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 20 ml:11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,32 g (100 %) tämän otsikon tuotetta.
Valmistus 13 . 25 t-butyyli-3-[2-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksime- tyyli)-5-pyridyyli]-3-oksopropionaatti n-butyylilitiumia (4,75 ml 2,0-mol. heksaaniliuos-ta, 9,5 mmoolia) ja di-isopropyyliamiinia (1,36 ml, 9,7 mmoolia) yhdistettiin 10 ml:ssa THF:a -78 eC:ssa, lämmi-30 tettiin huoneen lämpötilaan ja jäähdytettiin uudelleen " -78 °C:seen, jonka aikana lisättiin t-butyyliasetaattia (1,28 ml, 9,5 mmoolia) ja seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia, jolloin muodostui t-butyyliasetaatin enoli-litiumsuolaa. Edellisen valmistuksen koko tuote (4,61 35 mmoolia) lisättiin 5 ml:ssa THF:a enolisuolan kylmään liuokseen. Lämmittämisen ja 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 93115 34 huoneen lämpötilassa, reaktioseos kaadettiin 50 mlilaan vettä ja uutettiin 4 x 20 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja jäännös kromatografioitiin 4 mm:n 5 silikageelilevyllä käyttämällä eluenttina eetteri/heksaa-niseosta 3:7, jolloin saatiin 0,94 g (56 %) tämän otsikon tuotetta.
Valmistus 14 2- [ (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi Jmetyyli]-5-[3-10 (2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)-2-(t-butoksi- karbonyyli)propionyyli]pyridiini
Natriumhydridi (107 mg, 60 % öljyssä, 2,68 mmoolia) pestiin 3 kertaa 3 ml:11a heksaania ja yhdistettiin sitten 5 ml:n kanssa kuivaa DMF:a. Edellisen valmistuksen otsikon 15 tuotteen (0,89 g, 2,44 mmoolia) liuos 4 ml:ssa DMF:a li- ~ sättiin 2 minuutin kuluessa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja 50 eC:ssa 5 minuuttia, jolloin muodostui välituotteen β-ketoesterianionia. 50 °C:ssa lisättiin (2-fenyyli-5-metyyli-2-oksatsolyyli)metyyliklo-20 ridia (0,506 g, 2,44 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 70 eC:ssa 3 tuntia, sitten jäähdytettiin, kaadettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 20 ml:11a vettä, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin 25 kuiviin vakuumissa, ja jäännös kromatografioitiin 4 mm:n silikageelilevyllä käyttämällä eluenttina eetteri/heksaa-niseosta 2:3, jolloin saatiin 0,71 g (54 %) tämän otsikon tuotetta.
Tämä valmistus toistettiin 4,76-kertaisessa mitta-30 kaavassa kromatografroimatta, jolloin saatiin 6,43 g (100 ·« %) tämän otsikon tuotetta.
« • “ 93115 35
Valmistus 15 2- [ (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi )metyyli] -5-[3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli )propionyyli] -pyridiini 5 Edellisen valmistuksen otsikon tuote (6,43 g) yh distettiin 50 ml:n kanssa CH2Cl2:a, lisättiin 50 ml tri-fluorietikkahappoa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös yhdistettiin 250 ml:n kanssa kyllästettyä NaHC0g:a 10 ja uutettiin 3 kertaa 250 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 250 ml:11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 4,58 g raakaa tuotetta. Jälkimmäinen kromatografioitiin silikageelillä heksaani/etyyliase-15 taattiseoksella 1:1, jolloin saatiin 2,53 g (48 %) puhdistettua otsikon tuotetta.
Valmistus 16 5- [3- (2-f enyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli Jpropionyy-li]pyridiini-2-metanoii 20 Edellisen valmistuksen otsikon tuote (2,53 g), joka oli 50 ml:ssa THF:a, laimennettiin 50 ml:lla 1-norm. HCl:a, ja seoksen oltua tunnin huoneen lämpötilassa, THF haihdutettiin pois vakuumissa^ ja vesipitoinen jäännös neutraloitiin NaHCOgilla ja uutettiin 3 kertaa 100 ml:11a 25 etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 50 ml:11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa (lopuksi 50 eC:ssa suurtyh-jössä kaiken sivutuotesilyylialkoholin poistamiseksi), jolloin saatiin 1,8 g (97 %) tämän otsikon tuotetta kiin-30 teänä aineena, sp. 97 - 99 eC.
·· Valmistus 17 5-[3-(2-f enyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli )propionyy-li]pyridiini-2-karbaldehydi CH2C12 (2,5 ml) ja oksalyylikloridi (0,075 ml, 1,10 35 mmoolia) yhdistettiin ja jäähdytettiin -60 eC:seen.
93115 36 DMSOrta (0,17 ml, 2,40 mmoolia), joka oli 1 ml:ssa Cl^C^Ja, lisättiin tiputtamalla 5 minuutin kuluessa pitämällä samalla sekoitettua seosta -60 °C:ssa. Minuutin kuluttua edellisen valmistuksen otsikon tuote (0,32 g, 1,00 5 mmoolia), joka oli 1 ml:ssa CHjC^sa, lisättiin 2 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia-60 eC:ssa, jonka aikana lisättiin trietyyliamiinia (0,70 ml), ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 20 ml:aan vettä^ ja vesikerros erotettiin ja 10 uutettiin kerran 20 ml:11a Cl^C^ia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,34 g raakaa tuotetta ruskeana öljynä.
Reaktio suoritettiin suuremmassa mittakaavassay käyttämällä 0,24 ml oksalyylikloridia 8 ml:ssa O^Cljia, 0,55 ml 15 DMS0:ta 3 ml-:ssa Cl^C^ia, 1,04 g edellisen valmistuksen ~ otsikon tuotetta 3 ml:ssa Ci^C^ia ja 2,26 ml trietyyliamiinia, jolloin saatiin lisäksi 1,21 g raakaa tuotetta.
Raa'at tuotteet yhdistettiin ja kromatografioitiin 44 mm:n silikageelilevyllä, jolloin saatiin 0,44 g (32 %) tämän 20 otsikon tuotetta, joka huonosta stabilisuudestaan johtuen; käytettiin heti jatkokäsittelyssä.
Valmistus 18
Metyyli-3-(5-bromi-2-tienyyli)-3-oksopropionaatti CI^C^ (2,5 ml) ja oksalyylikloridi (0,075 ml, 1,10 25 mmoolia) yhdistettiin ja jäähdytettiin -60 °C:seen.
DMS0:ia (0,17 ml, 2,40 mmoolia), joka oli 1 ml:ssa Cl^C^ia, lisättiin tiputtamalla 5 minuutin kuluessa pitämällä samalla sekoitettua seosta -60 °C:ssa. Minuutin kuluttua edellisen valmistuksen otsikon tuote (0,32 g, 1,00 30 mmoolia), joka oli 1 ml:ssa Ci^C^ia, lisättiin 2 minuutin . aikana lisättiin trietyyliamiinia (0,70 ml), ja seos läm- : mitettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 20 ml:aan vettä'* ja vesikerros erotettiin ja uutettiin kerran 20 ml:11a C^C^^a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin 35 (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,34 g 93115 37 raakaa tuotetta ruskeana öljynä. Reaktio suoritettiin suuremmassa mittakaavassa^ käyttämällä 0,24 ml oksalyyliklo-ridia 8 ml:ssa O^C^^a, 0,55 ml DMSOrta 3 ml:ssa
Cf^C^sa, 1,04 g edellisen valmistuksen otsikon tuotetta 5 3 ml:ssa CH^C^ia ja 2,26 ml trietyyliamiinia, jolloin saatiin lisäksi 1,21 g raakaa tuotetta. Raa'at tuotteet yhdistettiin ja kromatografioitiin 44 mm:n silikageelile-vyllä, jolloin saatiin 0,44 g (32 %) tämän otsikon tuotetta, joka, huonosta stabilisuudestaan johtuen, käytettiin 10 heti jatkokäsittelyssä.
Valmistus 18
Metyyli-3-(5-bromi-2-tienyyli)-3-oksopropionaatti
Natriumhydridiä (1,95 g 60-prosenttista dispersiota öljyssä, 0,045 moolia), dimetyylikarbonaattia (50 ml) ja 15 THF:a (40 mlj lisättiin liekillä kuivattuun pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla ja tiputussuppilolla. Lisättiin tiputtamalla 2-asetyyli-5-bromitiofeenia (5,0 g, 0,024 moolia) 20 mlrssa THF:a. Seosta lämmitettiin sitten kiehuttaen 2 tuntia, kaadettiin sitten 250 ml:aan vettä, 20 tehtiin happameksi pH-arvoon 2,0 1-norm. HCl:lla ja uutettiin 3 kertaa 200 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6,4 g (99 %) tämän otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,42 (CHC13).
25 Samalla menetelmällä 2-asetyyli-5-bromi-l-(metyyli- tai bentsyyli )pyrroli muutetaan metyyli-3-( 5-bromi-l-(metyyli- tai bentsyyli)-2-pyrrolyyli)-3-oksopropionaatiksi.
Valmistus 19
Metyyli-3- ( 5-bromi-2-tienyyli) -3-okso-2- [2-fenyyli- 30 5-metyyli-4-oksatsolyyli)metyyli]propionaatti ·· Edellisen valmistuksen otsikon tuote (4,43 g, • · _ 0,0168 moolia), joka oli 15 ml:ssa DMF:a, lisättiin tiputtamalla NaH:n joukkoon (0,74 g 60-prosenttista dispersiota öljyssä, pesty aikaisemmin heksaanilla, 0,0185 moolia) 35 sekoittaen 15 ml:ssa DMF:a. Todettiin voimakasta H2:n ke- 93115 38 hittymistä. 0,75 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, jonka aikana n kehittyminen oli lakannut, lisättiin yhtenä eränä (2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyy-li)metyylikloridia (3,5 g, 0,0168 moolia), ja saatua seos-5 ta lämmitettiin 70 °C:ssa 18 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin 60 ml:11a vettä, tehtiin happameksi pH-arvoon 3 1-norm. HClrlla ja uutettiin 3 kertaa 90 ml:11a eette-ri/etyyliasetaattiseosta 1:1. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jol- 10 loin saatiin 6,89 g tämän otsikon tuotetta tummanvärisenä öljynä puhtauden ollessa riittävä käytettäväksi suoraan seuraavassa vaiheessa. Haluttaessa^ tuote puhdistettiin silikageelillä kromatografioimalla käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/heksaaniseosta 1:19, jolloin saatiin pa-15 remmin puhdistettua otsikon tuotetta vaaleanvärisenä öljy- ~ nä.
Samalla menetelmällä edellisen valmistuksen muut tuotteet muutetaan metyyli-3-(5-bromi-l-(metyyli- tai bentsyyli )-2-pyrrolyyli ) -3-okso-2- [ (2-fenyyli-5-metyyli-20 4-oksatsolyyli)metyyli]propionaatiksi.
Valmistus 20 5-bromi-2-[3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)- propionyyli]tiofeeni
Edellisen valmistuksen otsikon tuotteeseen (6,64 g, 25 0,0153 moolia), joka oli CH^OH/THF-seoksessa 1:1 (250 ml), ' lisättiin 1-norm^ NaOH:a (125 ml) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huöneen lämpötilassa, jolloin saatiin välituotetta 3-(5-bromi-2-tienyyli)-3-okso-2-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propionihappoa. Seos tehtiin vahvasti hap- 30 pameksi 10-prosenttisella HCl:lla (125 ml). Hapanta seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia, sitten uutettiin 3 kertaa 400 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,7 g (82 %) tämän otsikon tuotetta öljynä; tie 35 Rf 0,55 (CHC13).
39 9·5ϊ I 5
Samalla menetelmällä muut edellisen valmistuksen tuotteet muutetaan 5-bromi-2-[3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propionyyli]-l-(metyyli- tai bentsyyli)pyr-roliksi.
5 Valmistus 21 5-bromi-2-[l-hydroksi-3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-ok- satsolyyli)propyyli]tiofeeni
Edellisen valmistuksen otsikon tuote (0,25 g, 0,65 mmoolia) ja NaBH^ (9 mg, 0,22 moolia) yhdistettiin 10 5 ml:ssa etanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Etanoli haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin 5 ml:aan vettä, säädettiin pH-arvoon 2 1-norm. HCl:lla ja uutettiin 3 kertaa 5 ml:11a CHCl^ta. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin 15 kuiviin, jolloin saatiin 0,18 g (73 %) tämän otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,20 (CHCl^), 0,40 (etyyliasetaatti/-heksaaniseos 1:19).
Samalla menetelmällä muut edellisen valmistuksen tuotteet muutetaan 5-bromi-2-[l-(dimetyyli-t-butyylisilyy-20 lioksi )-3-( 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli )propyyli] - l-(metyyli- tai bentsyyli)pyrroliksi.
Valmistus 22 5-bromi-2- [1- (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)-3-(2- f enyy1i-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyli]tiofeeni 25 Edellisen valmistuksen otsikon tuote (0,47 g, 1,24 mmoolia), imidatsoli (0,21 g, 3,12 mmoolia) ja dimetyyli-t-butyylisilyylikloridi (0,24 g, 1,56 mmoolia) yhdistettiin 10 ml:n kanssa kuivaa DMF:a ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, kaadettiin sitten 50 30 ml:aan kyllästettyä NaHCO^ra ja uutettiin 3 kertaa 60 . ml:11a heksaania'. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pes- •« ··' tiin 2 kertaa 50 ml:11a 5-prosenttista HCl:a ja kerran 50 ml:11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,22 g (36 %) tämän otsikon tuotetta öljy-35 nä; tie Rf 0,75 (etyyliasetaatti/heksaaniseos 1:19).
93115 40
Valmistus 23 5- [1- (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi) -3- ( 2-fenyyli- 5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyli]tiofeeni-2-kar-baldehydi 5 Edellisen valmistuksen otsikon tuote (0,22 g, 0,45 mmoolia) liuotettuna 10 ml:aan THF:a, jäähdytettiin -78 °C:seen. Käsiruiskulla lisättiin n-butyylilitiumia (0,25 ml 2-mol. heksaaniliuosta; 0,45 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia -78 eC:ssa. Lisättiin 10 DMF:a (0,3 ml), ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 15 minuuttia, kaadettiin 25 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa 30 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 0,17 g (85 %) tämän ot-15 sikon tuotetta öljynä.
Samalla menetelmällä muut edellisen valmistuksen tuotteet muutetaan 5-[l-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)- 3-(2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)propyyli]-1-(metyyli- tai bentsyyli)-2-karbaldehydiksi.
20 Valmistus 24 5-(4-asetyylibentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dioni Liuosta, jossa oli 3-(4-asetyylifenyyli)-2-bromi-propaanihappoa (87 g, 0,32 moolia, valmistettu Cleland'in mukaisesti, Org. Synth, voi. 51, s. 1, 1971) ja tioureaa 25 (48,7 g, 0,64 moolia) sulfolaanissa (100 ml), lämmitettiin 105 - 110 °C:ssa 5 tuntia. Tähän seokseen lisättiin 2-norm. HCl-liuosta (162 ml) ja muodostunutta liuosta lämmitettiin 105 - 110 eC:ssa yön ajan. Jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen jälkeen tämän otsikontuote kerättiin 30 talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin (75 g, 94 %); sp. 171 - 172 °C.
• 4 93115 41
Valmistus 25 4- [3- (2-pyridyyli) -2-propenoyyli]bentsaldehydidi- etyyliasetaali
Liuosta, jossa oli 4-(dietoksimetyyli)asetofenonia 5 (1 g, 4,5 mmoolia) ja 2-pyridiinikarbaldehydiä (0,64 ml, 6,75 mmoolia) metanolissa (20 ml) ja l-norm4 NaOH:ssa (13,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Liuos laimennettiin vedellä (30 ml) ja uutettiin eetterillä (2 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuokselle la, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote puhdistettiin flash-kromatografroimalla (hek-saani/etyyliasetaattiseos 2:1) ja saatiin öljynä (0,78 g, 56 %).
Samalla menetelmällä N-metyylipyrroli-2-karbalde-15 hydi ja l-bentsyyli-imidatsoli-2-karbaldehydi muutetaan 4- [3- (l-metyyli-2-pyrrolyyli )-2-propenoyyli]bentsaldehydi-dietyyliasetaaliksi ja 4-[3-(l-bentsyyli-2-imidatsolyyli)-2-propenoyyli]bentsaldehydiksi.
Valmistus 26 20 4-[3-(2-pyridyyli)propionyyli]bentsaldehydi
Liuosta, jossa oli edellisen valmistuksen otsikon tuotetta (0,78 g, 2,5 mmoolia) etanolissa 850 ml), jossa oli 10 % palladiumia hiilellä (80 mg), hydrattiin Parr'in laitteessa 50 psig:n paineessa tunnin ajan. Katalyytti 25 otettiin talteen suodattamalla ja liuos haihdutettiin kui- • · * viiri vakuumissa.
Muodostunut öljy liuotettiin THFriin (10 ml) ja 14--norm. HCl:ään (5 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan, sitten neutraloitiin 1-norm/ NaOH:lla 30 (5 ml), laimennettiin vedellä (10 ml) ja uutettiin etyy liasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin ve- • · ·' dellä (15 ml) ja suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin mag nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta öljynä (345 mg, 35 58 %).
93115 42
Samalla menetelmällä muut edellisen valmistuksen tuotteet muutetaan 4- [3-( l-metyyli-2-pyrrolyyli )propionyy-li]bentsaldehydiksi ja 4-[3—(2-imidatsolyyli)propionyyli]-bentsaldehydiksi.
«

Claims (8)

93115
1. Menetelmä hypoglykeemisen ja hypokolesteroleemi-sen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 O ,«ch2'0 V ' S-l) jossa pisteviiva merkitsee sidosta tai ei mitään sidosta; 15. on -CH=CH-, -N=CH-, CH=N- tai S; W on CH2, CHOH, CO, C=NOR tai CH=CH; X on S, O, NR1, -CH=N- tai -N=CH-; Y on CH tai N; Z on vety, C-^-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, fenyyli, naftyy-20 li, pyridyyli, furyyli, tienyyli tai fenyyli, jossa on mono- tai disubstituenttina samoja tai erilaisia ryhmiä, joita ovat C^-alkyyli, trifluorimetyyli, C^-alkoksi, fluori, kloori tai bromi; Z1 on vety tai C1.3-alkyyli; ·* 25 R ja R1 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai metyyli; ja n on 1, 2 tai 3; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuo-lan; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan valmistamiseksi, kun yhdisteessä on emäksinen typ-30 pi; tunnettu siitä, että (a) kun pisteviiva merkitsee sidosta, kondensoidaan tiatsolidiini-2,4-dioni aldehydin kanssa, jolla on kaava H >* , ICHjl (Y" ^ \„Λ-/ 93115 mahdollisesti silyylieetterin suojatussa muodossa, kun W on CHOH; (b) ja kun pisteviiva ei merkitse sidosta, pelkistetään vaiheesta (a) saatu yhdiste, jossa pisteviiva mer- 5 kitsee sidosta; (c) esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi; (d) esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on emäksinen typpi, muutetaan farmaseuttisesti hyväk- 10 syttäväksi happoadditiosuolaksi; (e) pelkistetään esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on CO tai CHOH, jolloin muodostuu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa W on CHOH tai CH2; (f) hapetetaan esimuodostettu kaavan 1 mukainen 15 yhdiste, jossa W on CHOH, jolloin muodostuu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa W on CO; (g) dehydratoidaan esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on CHOH ja n on 2 tai 3, jolloin muodostuu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa W on CH=CH ja n on 20. tai 2; tai (h) esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on CO, saatetaan reagoimaan H2N0R:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa W on C=N0R.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa 25 pisteviiva ei merkitse sidosta ja W on CO tai CHOH. *
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, jossa V on -CH=CH-, -CH=N- tai S ja n on 2.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, jossa X on 0, Y on N muodostaen oksatsol-4-yyliryhmän, Z on (2- 30 tienyyli), (2-furyyli), fenyyli, substituoitu fenyyli tai naftyyli ja Z1 on 5-metyyli. • «
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, jossa V on -CH=N- tai ja Z on 2-fenyyli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, jossa 35 V on -CH=N-, W on CO ja Z on 2-(2-furyyli), 2-fenyyli, 2- (4-metyylifenyyli) tai 2-(2-naftyyli). f 93115
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, jossa X on O tai S ja Y on N muodostaen oksatsol-4-yyliryhmän, tiatsol-4-yyli- tai tiatsol-5-yyliryhmän.
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, jossa 5 X on -CH=N- ja Y on CH muodostaen pyrid-2-yyliryhmän, tai X on O ja Y on CH muodostaen fur-2-yyliryhmän. « • · « • · 9311 5
FI895258A 1988-03-08 1989-11-06 Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi FI93115C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1988/000733 WO1989008651A1 (en) 1988-03-08 1988-03-08 Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US8800733 1988-03-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895258A0 FI895258A0 (fi) 1989-11-06
FI93115B FI93115B (fi) 1994-11-15
FI93115C true FI93115C (fi) 1995-02-27

Family

ID=22208589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895258A FI93115C (fi) 1988-03-08 1989-11-06 Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0332332B1 (fi)
JP (1) JP2610990B2 (fi)
KR (1) KR910000723B1 (fi)
AT (1) ATE87624T1 (fi)
AU (1) AU593754B2 (fi)
CA (1) CA1328873C (fi)
CZ (1) CZ285957B6 (fi)
DD (1) DD279245A5 (fi)
DE (1) DE68905639T2 (fi)
DK (1) DK108089A (fi)
EG (1) EG19168A (fi)
ES (1) ES2053977T3 (fi)
FI (1) FI93115C (fi)
IE (1) IE62776B1 (fi)
IL (1) IL89482A (fi)
MX (1) MX15171A (fi)
MY (1) MY103979A (fi)
NO (1) NO177008C (fi)
NZ (1) NZ228249A (fi)
PH (1) PH26572A (fi)
PL (1) PL159728B1 (fi)
PT (1) PT89912B (fi)
WO (1) WO1989008651A1 (fi)
YU (1) YU47066B (fi)
ZA (1) ZA891680B (fi)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH0678326B2 (ja) * 1990-08-23 1994-10-05 フアイザー・インコーポレイテツド 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
TW222626B (fi) * 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5175179A (en) * 1991-09-25 1992-12-29 Pfizer Inc. Method for treating hypertension
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
TW245716B (fi) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
CN1103590C (zh) * 1993-09-15 2003-03-26 三共株式会社 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
IL113112A (en) * 1994-03-28 2000-06-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine substituted thiazolidinediones and pharmaceutical compositions comprising them
EP0783496B9 (en) * 1994-08-10 2003-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
NZ314406A (en) * 1996-03-18 2000-12-22 Sankyo Co Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
KR100540618B1 (ko) * 1996-07-15 2006-01-12 상꾜 가부시키가이샤 의약 조성물
CN1221417A (zh) * 1996-07-26 1999-06-30 雷迪博士研究基金会 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物
EP1006794B1 (en) 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
NZ501163A (en) 1997-06-18 2002-02-01 Smithkline Beecham P Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea (glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
AU1507799A (en) * 1997-12-16 1999-07-05 Sankyo Company Limited Leukemia remedy
EA007610B1 (ru) 1998-11-12 2006-12-29 Смитклайн Бичам Плс Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение
AR023699A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
ID29875A (id) * 1999-07-01 2001-10-18 Geron Corp Cs Penghambat-penghambat telomerase dan metode penggunaannya
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
DK1741445T3 (da) 2000-01-21 2013-11-04 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP2001199888A (ja) * 2000-01-24 2001-07-24 Fujimoto Brothers:Kk 糖尿病治療剤
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
MY153720A (en) * 2005-11-15 2015-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Oxazole compound and pharmaceutical composition
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
ES2668310T3 (es) 2012-11-05 2018-05-17 Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Combinación de un agente anticanceroso tal como un inhibidor de la tirosina cinasa y un antagonista STAT5, preferiblemente una tiazolidindiona, para eliminar las células madre de cáncer hematológico in vivo y para prevenir la recidiva de cáncer hematológico
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
WO1989008652A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5061717A (en) * 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PH26572A (en) 1992-08-19
PT89912A (pt) 1989-11-10
PT89912B (pt) 1994-05-31
AU593754B2 (en) 1990-02-15
EG19168A (en) 1995-02-28
EP0332332B1 (en) 1993-03-31
DD279245A5 (de) 1990-05-30
PL159728B1 (en) 1993-01-29
IE890738L (en) 1989-09-08
ZA891680B (en) 1990-10-31
JP2610990B2 (ja) 1997-05-14
NO894425L (no) 1989-11-07
AU3107889A (en) 1989-09-14
PL278115A1 (en) 1989-10-30
DK108089D0 (da) 1989-03-07
NO177008B (no) 1995-03-27
MX15171A (es) 1993-05-01
DK108089A (da) 1989-10-27
CA1328873C (en) 1994-04-26
ATE87624T1 (de) 1993-04-15
NO894425D0 (no) 1989-11-07
ES2053977T3 (es) 1994-08-01
FI93115B (fi) 1994-11-15
DE68905639T2 (de) 1993-07-08
YU47066B (sh) 1994-12-28
IL89482A0 (en) 1989-09-10
YU47989A (en) 1990-12-31
IL89482A (en) 1993-04-04
EP0332332A1 (en) 1989-09-13
KR890014533A (ko) 1989-10-24
CZ285957B6 (cs) 1999-12-15
FI895258A0 (fi) 1989-11-06
KR910000723B1 (ko) 1991-01-31
MY103979A (en) 1993-10-30
JPH01272574A (ja) 1989-10-31
IE62776B1 (en) 1995-02-22
WO1989008651A1 (en) 1989-09-21
DE68905639D1 (de) 1993-05-06
NZ228249A (en) 1990-05-28
NO177008C (no) 1995-07-05
CZ143989A3 (cs) 1999-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93115C (fi) Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
CA2029703C (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
Hulin et al. Novel thiazolidine-2, 4-diones as potent euglycemic agents.
US5767133A (en) Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents
KR910005415B1 (ko) 티아졸리딘디온혈당강하제
US5330998A (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
FI92696B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
US5498621A (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
KR20090006853A (ko) 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제
US5130379A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4968707A (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
CS237348B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
WO1991003474A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
JP3836521B2 (ja) ２，４−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
HU204820B (en) Process for producing thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
IE63187B1 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER, INC.

MA Patent expired