JPH01272574A - 血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血糖降下剤およびコレステロール低下剤とし
ての用途を有する後記式＜Ｉ）を有する成る種の化合物
及びそれを含有する医薬組成物に関するものである。

初期のインシュリンの発見およびその後の糖尿病の治療
における広範な使用、並びに経口血糖降下剤としてのス
ルホニル尿素類（例えばクロルプロパミド、トルブタミ
ド、アセトベキ１ナミド、トラザミド）およびビグアニ
ド類（例えばフェンホルミン）のその後の発見および使
用にも拘らず、糖尿病の治療は満足しうる状態ではない
。合成血糖降下剤が有効でない糖尿病患者〈タイ！■の
糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病）の約１０
％に必要とされるインシュリンの使用は、一般に自分で
注射する毎日の複数回投与を必要とする。

適切なインシュリン投与量の決定は、尿中または血中の
糖の頻繁な測定を必要とする。過剰量のインシュリンの
投与は、その作用が血中グルコースにおける軽度の異常
もしくは眩暉から死に至る範囲の作用を伴う低血糖症を
もたらす。非インシユリン依存性糖尿病（タイプ■型糖
尿病）の治療は一般にダイエツトと運動と経口剤（たと
えばスルホニル尿素）との組合せからなり、−層重症の
場合にはインシュリンである。しかしながら、臨床上入
手しうる血糖降下剤は残念ながら他の毒性徴候を伴い、
その使用が制限される。いずれにせよ、これら薬剤の成
るものは個々の場合に失敗し、他のものは成功する。成
る種のものが失敗する際、より毒性が低く或いは成功し
うるような飢糖降丁剤の要求が絶えないことは明らかで
ある。

さらに、アテローム性動脈硬化症（動脈の病気）は、米
国および西欧諸国において主たる死因であると認められ
ている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心臓病に
到る病理学的経路が、ロスおよびブロムセットによりニ
ュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデイスン、
第２９５　　巻、第３６９　〜３７７　　頁（１９７６
）に詳細に記載されている。

この経路の初期段階は頚動脈、冠状動脈および脳！！ｌ
脈並びに大動脈における「脂肪斑」の形成である。これ
らの病巣は、主として平滑筋細胞並びに動脈および大！
！１ｌｌＩｉＩの内ｇｌｌｌの大食Ｉｌｌに見られる脂
質沈着物の存在により黄色である。コレステ［１−ルお
よびコレステリルエステルがこの［１Ｆｆｉの大部分の
原因である。さらに、脂肪炎内に見られる殆どのコレス
テロールは、血漿からの吸収によって生ずると思われる
。次いで、これらの脂肪斑はｒ　１ｌｉｌｌｌ　Ｊの発
生をもたらし、この繊維斑は脂質を含みかつ余分な細胞
脂質、］ラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリｈン
により包囲された蓄積内膜平滑筋細胞よりなっている。

細胞とマトリックスとが繊維キャップを形成して、より
深い細胞残骸の沈着物およびより多量の細胞外脂質を覆
う。この脂質は主としてＮ　１１　Ｌ、たエステル化コ
レステロールである。繊維斑は徐々に形成されかつ経時
的にカルシウム化して壊死的となり、「合併病巣」まで
進行すると思われる。これは動脈閉塞症の原因となりか
つ進行性アテローム動脈硬化症の特徴である壁在性血栓
症および動脈筋痙撃の傾向をもたらす。

疫病学的証明は、高脂質症がアテローム性動脈硬化症に
基づく心臓血管症（ＣＶＤ）をもたらす主たる危険要因
であると確認している。近年、医学分野の主導者は、新
たに血漿コレステロールレベルの低下および特にＣＶＤ
の予防における必須手段としての低密度のリボ蛋白コレ
ステロールを強調している。現在、「正常状態」の上限
は従来認められていたよりも顕著に低いことが知られて
ＣＶ［）の発生もしくは進行の高い危険性にあると現在
ｎ１されている。高脂質症の他に独立した危険因子を有
する個人はとくに高い危険性を有する。

この種の独立した危険因子はグルコース不耐性、左心交
肥大高血圧症を包含し、男性に多い。心臓血管症は特に
糖尿病患者に多く、少なくとも１部には複数の独立した
危険因子の存在が原因である。

−設入、特に糖尿病患者における高脂質症の成功した治
療は、したがって極めて医学上重要である。

高脂質症に対する推奨された治療方式の第１ステツプは
食餌制限である。成る個人についてはダイエツトのみで
充分な効果をもたらすが、他の多くは危険性が低下しな
いので薬理学的手段によって−さらに処置せねばならな
い。したがって、高脂質症を治療するための新たな薬剤
が、ＣｖＤを発生する高い危険性をもった多数の個人に
対し極めて有益である。ざらに、高脂質症および糖尿状
態を伴う高血糖症の両者を単一の治療剤で好適に治療す
ることが特に望ましい。

上記血糖降下剤の他に、この種の活性を有する各種の他
の化合物が報告されている〔たとえばブランクによりバ
ーガース・メデイシナル・ケミストリー、第４版、第■
部、ジ」ン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニュヨーク
（１９７９）　、第１０５７〜１０８０頁に検討されて
いる〕。

シュヌールに係る米国特許用４，３６７、ス３４　　号
公報は式： の血糖降下性オキサゾリジンジオンを開示しでおリ、こ
こでフェニル環は一般にオルト／メタ位買にて一置換も
しくは多置換されている。特に４−フルオＯフ１ニル同
族体を例外として、バラ置換されたＭ　Ｐａ体は不活性
であるか或いは低レベルの血糖降下活性しか持たない。

シュヌールに係る米国特許第４，３４２，７７１　　号
公報は式： 〔式中、Ｙは水系もしくはアルコキシであり、Ｙ′は水
素もしくはアルキルでありＹ　／／は水素もしくはハロ
である〕 のオキサゾリジンジオン血糖降下剤を開示している。

シュヌールに係る米国特許第４，６１７，３１２　　号
公報は式； （式中、Ｒｏは低級アルキルであり、ＸａはＦ。

Ｃ１もしくはｌ’３ｒでありかつＹａは水素、クロル、
低級アルキルもしくは低級アルコキシである〕 の血糖降下性チアゾリジンジオンを開示している。

特に、この化合物はアルコキシ基によるオルト置換を必
要とし、かつパラ置換は水素もしくはハロゲンに限定さ
れる。

カワマツ等に係る米国特許第４．３４０．６０５　　号
公報は式： 〔式中、Ｒｅは結合または低級アルキレンであり、かつ
Ｒｄが適宜置換された５員環もしくは６員環の複素環式
基であってＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは
２個の複素原子を有する場合、ＬｌおよびＬ２はそれぞ
れ水素と規定することができる〕 の血糖降下性化合物を開示している。成る種の非エーテ
ル性同族体は血糖降下活性および血漿トリグリセリド低
下活性を欠如しているため、エーテル酸素を含む上記構
造式の枠内部分はこのシリーズの化合物における有用な
活性のための必須の特徴を示すことが示唆される（ソー
ダ等、ケミカル・ファーマスーチカル・ブレチン・ジャ
パン、第３０巻、第３５８０〜３６００頁（１９８２）
　）　。

エグラー等に係る米国特許第４，７０３，０５２号公報
〔式中、点線は存在しないこともある結合を示し、Ｒｆ
はＨ、メチルもしくはエチルであり、ｘｂはＯ，Ｓ、Ｓ
Ｏ，ＳＯＣＨＣｏ。

２・　　　　２・ Ｃ）−１０ト１もしくはＮＲｋであり、ＲｋはＨもしく
はアシル基でありかつＲ”、Ｒ、Ｒ’およびＲＪの多数
の定義には水素もしくはメチルとしてのＲＯ、Ｒｔｌお
よびＲ１を包含しかつ適宜置換されたフェニル、ベンジ
ル、フェネチルもしくはスチリルとしてのＲＪを包含す
る〕の血糖降下性チアゾリジンジオンを開示している。

本発明は、式： （式中、点線は結合または結合なしを示し、Ｖ　　は　
−ＣＨ＝　　ＣＨ−、−Ｎ　　−ＣＨ−。

−ＣＨ−Ｎ−もしくはＳであり、 ＷはＣＨＣＨＯＨ，Ｃ−ＮＯＲもしく ２・ はＣＨ−ＣＨであり、 ＸはＳ、Ｏ，ＮＲ、−ＣＨ−Ｎ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ−
であり ＹはＣＨもしくはＮであり、 Ｚは水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シ
クロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル
、チエニルまたは同一もしくは異なる（Ｃ１〜Ｃ３）ア
ルキル、トリフルオロメチル、（０１〜Ｃ３）アルコキ
シ、フルオロ、クロルもしくはブロモである基により１
置換もしくは２置換されたフェニルであり、 ｚｌは水素もしくは（Ｃ−Ｃ）アルキ ルであり、 ＲおよびＲ１はそれぞれ独立して水素もしくはメチルで
あり、かつｎは１．２もしくは３である〕 を有する化合物、その医薬上許容しうるカチオン塩、ま
たは化合物が塩基性窒素を有する場合にはその医薬上許
容しつる酸付加塩に向けられる。

好適な化合物は点線が結合なしを示すもの、特にＷがＣ
ＯもしくはＣＨＯＨである化合物である。

より好適には■が−ＣＨ−ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしく
はＳでありかつｎが２である化合物、特にＸがＯであり
かつＹがＮである化合物、ＸがＳでありかつＹがＮであ
る化合物、ＸがＳでありかつＹがＣＨである化合物、或
いはＸが一〇Ｈ＝Ｎ−でありかつＹがＣＨである化合物
である。特に好適な化合物において、ＸはＯもしくはＳ
でありかつＹはオキサゾール−４−イル、オキサゾール
−５−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール
−５−イル基を形成するＮであり、特に２−〔（２−チ
エニル）、（２−フリル）、フェニルもしくは置換フェ
ニルツー５−メチル−４−オキサシリル基である。

製造の容易性および活性レベルの点で、特に好適な化合
物は次の通りである： ５−　（４−（３−（２−フェニル−５〜メチル−４−
オキサシリル）プロピオニル〕−ベンジル〕チアゾリジ
ン−２，４−ジオン； ５−　（（５−１−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサシリル）−プロピル）−２−ピ
リジル〕メチル〕チアゾリジン−２゜４−ジオン： ５−　（（５−（３−（２−フェニル−５−メチル−４
−オキサシリル）プロピオニル）−２−チエニル）メチ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオン；および ５−（（５−（１−−ヒドロキシ−３−（２−フェニル
−５−メチル−４−オキサシリル）−プロピル）−２−
チエニルコメチルチアゾリジン−２゜４−ジオン。

「医薬上許容しつるカチオン塩」という表現は、限定は
しないが、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウ
ムおよびｈリウム＠）、アルカリ土類金属塩（たとえば
カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩
、アンモニウム塩、並びにたとえばベンザチン（Ｎ、Ｎ
’　−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジェタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミ
ン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロ
パンジオール）およびプロ力インのような有機アミンと
の塩類を包含することを意図する。特に好適なこの種の
塩はナトリウム塩である。

「医薬上許容しうる酸付加塩」という表現は、限定はし
ないが、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸性
硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、二水素燐酸塩、酢酸塩、
コハクＩ！ｉＱ塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸ｔ３
！（メシル酸塩）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（ト
シルＭＩ）などの塩類を包含することを意図する。

さらに、本発明は血中グ決コースを低下させる量またｔ
よ血中コレステロールを低下させる量の式（Ｉ）の化合
物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる高血糖症補乳
動物または高コレステロール症哺乳動物を治療する際使
用するための医薬組成物をも提供する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は容易に製造される。

最も一般的には、点線が結合を示すような式（Ｉ）の化
合物はチアゾリジン−２，４−ジオンと式：〔式中、Ｖ
、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚｌお、にびｎＬｔ上記の意味を有
する〕 のアルデヒドとの反応により製造される。この工程にお
いては、各反応体を弱塩基の存在下に加熱して、点線が
結合を示す式＜Ｉ）のオレフィンを生成させる。一般に
、これら２種の反応体のうち一方を１０〜５０％モル過
剰で使用して、反応を好適時間内に完結させる。この場
合、一般に容易入手しうるチアゾリジン−２，４−ジオ
ンを過剰に使用するのが好適である。好適方法において
は、式（ｎ）のアルデヒドとデアシリジンジオンとを触
媒槽の第二アミン（好ましくはピロリジンもしくはピペ
リジンで、約０．０５〜０．２０Ｔニル等量程度）の存
在下に、たとえば低級アルカノール（たとえばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール
）のような反応不活性溶剤中で結合させる。温度は特に
臨界的でないが、一般に至温以上として急速に反応を完
結させるが１００℃未満として副反応をできるだけ最小
化させる。低級アルカノール溶剤の還流温度が特に便利
である。

この方法においては、ＷがＣＨＯＨである場合は所望に
応じて保護型のアルコール（たとえばジメチル−ｔ−ブ
チルシリルオキシエーテル誘導体）を、或いはＷがＣＯ
である場合は保護型のケトン（たとえばエチレングリコ
ールとの環式ケタール）をこの縮合に用いることができ
る。保護基はその後に慣用手段（たとえば酸触媒加水分
解）によって除去される。一般に、この種の保１１は、
式（ＩＩ）のアルデヒドを合成する手段の一部として前
もって所定位置に存在する場合にのみ用いられる。

本明細書中に使用する「反応不活性溶剤」という用語は
出発物質、反応体、中間体もしくは生成物に対し所望生
成物の収率に悪影響を与えないよう相互作用しない溶剤
を意味する。

代案方法においては、式（ＩＩ）のアルデヒドおよびチ
アゾリジン−２，４−ジオンをモル過剰（好ましくは２
〜４倍モル過剰）の無水酢酸ナトリウムと緊密混合し、
かつ混合物を溶融させるのに充分高い温度（一般に約１
４０〜１７０℃）にて加熱し、この温度で反応は約５〜
６０分間で実質的に完結する。点線が結合を示す式（Ｉ
）の所望のオレフィンを、次いでたとえば水との混合お
よび濾過により単離して粗生成物を得、これを所望に応
じたとえば結晶化または標準クロマトグラフ法によって
精製する。この方法においてＷがＣＯであれば、チアゾ
リジンの過剰量を最少化しかつ／またはたとえば上記し
たようなケタールの形態でケトン基を保護するのが好ま
しい。

１０られるオレフィン系生成物は活性な血糖降下剤であ
るが、さらに点線が結合なしを示す式＜Ｉ）の対応する
還元化合物を製造するための中間体としても役立つ。上
記オレフィン類の還元は炭素−炭素二重結合を還元する
ことが知られた多くの還元剤を用いて行いうるが、好適
方法はメタノール中で貴金属触媒もしくはナトリウムア
マルガムの存在下に水素を用いる。

貴金属触媒の存在下に水素を用いて還元工程を行なう場
合、この変換を行なう便利な方法は、点線が結合を示す
式（Ｉ）のオレフィン系化合物の反応不活性溶剤中にお
ける溶液を水素またはたとえば窒素のような不活性希釈
剤と混合した水素の雰囲気下で貴金属水素化触媒の存在
下に撹拌し或いは抛とうする方法である。この反応に適
する溶剤は、出発化合物を実質的に溶解するがそれ自身
は水素添加もしくは水添分解を受けないような溶剤であ
る。この種の溶剤の例はたとえばジエヂル工−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキ
シエタンのようなエーテル類；たとえばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドおよびＮ
−・メチルピロリドンのような低分子最のアルド類；並
びにたとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸およびイソ醋酸
のような低級脂肪酸を包含する。特に好適なこの種の溶
剤は、特にＷがＣＯである場合にはテトラヒドロフラン
である。

反応媒体中への水素ガスの導入は、一般にオレフィン系
化合物と溶剤と触媒と水素とを含有する密閉容器にて反
応を行なうことにより達成される。

反応容器内の圧力は約１〜約１ｏｏ　　Ｋ９ｉ；４　　
の範囲で変化することができる。反応容器内の雰囲気が
実質的に純粋な水素である場合、好適圧力範囲は約２〜
約５　Ｋ９　／　ａｘ　２の範囲である。一般に、水素
化は約０〜６０℃、好ましくは約２５〜約５０℃の湿度
で行われる。好適温度および圧力を用いれば、水素化は
一般に数時間、たとえば約２〜約２０時間で終る。この
水素化反応に用いる好適な貴金属触媒は、この種の変換
反応につき当業界で知られた種類のもの、たとえばパラ
ジウム、白金およびロジウムである。パラジウム触媒が
、硫黄により容易には被毒されないので好適である。一
般に、触媒はオレフィン系化合物に対し約０．０１〜約
２５重槽％、好ましくは約０．１　〜約１０重槽％の吊
で存在させる。

しばしば不活性支持体上に触媒を担持させるのが便利で
あり、特に便利な触媒はたとえば炭素のような不活性支
持体に担持させたパラジウムである。

オレフィン系化合物においてＷがカルボニル（またはそ
の保護ケタール型）である場合またはカルビノール（Ｃ
ＨＯ）−１）である場合、一般に一層激しい水素化条件
は点線がもはや結合を示さない式（Ｉ）の化合物を生成
させるだけでなく、Ｗがメヂレンである化合物をも生成
する（カルビノ−ルを介しカルボニルから生成される）
。

メチレンニ重結合（および所望に応じ他の基）の水素化
がほぼ完結した後、点線が結合なしを示す式（Ｉ）の所
望生成物を標準法により単離し、たとえば触媒を濾過に
より回収し、溶剤を蒸発させかつ所望に応じ生成物をた
とえば結晶化またはクロマトグラフィーのような周知の
方法により精製する。

点線が結合を示す式（Ｉ）のオレフィン系化合物の他の
還元方法は、後記に例示するように、−般に空温または
室温近くでのメタノール中における慣用のナトリウムア
マルガムもしくは金属マグネシウム還元である。オレフ
ィンにおいてＷがＣＯである場合、この方法は一般に点
線が結合なしを示しかつＷがＣＨＯＨであるような式（
Ｉ＞の化合物をも生成する。

ＷがＣＨＯＨである式（Ｉ）の化合物は、さらにＷがＣ
Ｏである対応化合物の硼水素化フトリウムによる慣用の
還元によって容易に製造される。ＷがＣＯである式（ｉ
）の化合物は、ＷがＣ）−ｔｏ）−１である対応化合物
の慣用のクロムＲ酸化（例えばクロム酸もしくはジクＯ
ム酸ピリジニウム）によって容易に製造される。ＷがＣ
−ＮＯＲである場合、式（Ｉ）の化合物は対応するカル
ボニル化合物（Ｗ＝ＣＯ）とＨ２Ｎ　ＯＲとの慣用の反
応によって便利に製造される。ＷがＣＨ＝ＣＨである場
合、式（Ｉ）の化合物はＷ＝ＣＨＯＨである対応するア
ルコール化合物の慣用の脱水によって便利に製造される
。

点線が結合なしを示す式（Ｉ）の飽和化合物が望ましけ
れば、他の合成経路はチアゾリジン−２゜４−ジオンを
式： 〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚｌｔ＞よびｎＬ；を上
記の意味を有し、かつ×１は求核性離脱基、たとえばク
ロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはメシレート
である〕 の化合物と反応させることである。これらの反応体は一
般にほぼ当モル岱で使用されるが、反応を好適時間内に
完結させるには１０〜２５％過剰の容易に入手しうるチ
アゾリジン・・２，４−ジオンが好適である。反応は、
たとえばテトラヒドロフランのような反応不活性溶剤の
存在下に行われ、チアゾリジン−２，４−ジオンを２モ
ル当ｍのたとえばプチルリヂウムのような強塩基と予備
反応させてジアニオンを予備生成させる。塩生成は一般
に低められた温度（例えば−５０〜−８０℃）にて行わ
れる。これら反応体を中間温度で混合しかつ反応を高め
られた温度（たとえば反応混合物の還流温度）で完結さ
せる。当業者には明らかなように、この方法は式（ＩＩ
Ｉ＞の化合物に他の反応性基（例えばＯＨ，Ｃｏ）が存
在しない場合にのみ好適である。したがうてＷがＯＨも
しくはＣＯである場合は、これらの基を一般に上記した
ように保護型とする。

本発明による化合物の医薬上許容しうるカチオン塩は、
その酸型を一般に１当ｎの適する＠基と溶液を異なるカ
チオンの塩（エチルヘギサン酸ナトリウムもしくはカリ
ウム或いはオレイン酸マグネシウム）の溶液と混合して
！！！潰され所望のカチオン塩が沈殿する溶剤（たとえ
ば酢酸エチル）を用いたり或いは濃縮および／または非
溶剤の添加により単離することもできる。

本発明による化合物の酸付加塩は、その塩基型を適する
酸と反応させて容易に製造される。塩が−・塩基酸（た
とえば塩ｌｖＩ塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、酢酸塩）、−塩基酸の水素型（たとえば酸性硫
酸塩、コハク酸塩）、または三塩基酸の二水素型（たと
えば二水素燐酸塩、クエン酸塩）であれば、少なくとも
１モル当量、一般にモル過剰の酸を使用する。しかしな
がら、この種の塩が硫酸塩、半コハク酸塩、水素燐酸塩
または燐酸塩であることが望ましければ、一般に最適か
つ正確な化学当世の酸が使用される。Ｔ１１！！塩基お
よび酸を一般に所望の塩が沈殿する助溶剤にて組合せ、
或いは濃縮および／または非溶剤の添加により単離する
ことができる。

デアシリジン−２，４−ジオンは市販されている。式（
ｎ）のアルデヒドは、種々の常法により製造される。た
とえば対応の第一級アルコールをたとえば二酸化マンガ
ンのような試薬により、第一級アルコールからアルデヒ
ドを製造したり或いは第二級アルコールからケトンを製
造したりするために知られた条件下で緩和に酸化して！
！造される。対応する臭化アラルキルとｎ−ブチルリチ
ウムとの反応に続り−８０〜−７０℃におけるＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドとの反応、或いは好適な４−置換
ベンズアルデヒド（または対応のチオフェンもしくはと
リジン同族体）と好適に置換された複素環式誘導体との
式ニ ー（ＣＨ２）ｎ　　　Ｗ の架１１基を形成する反応も用いられる。

例えば、一般にアルデヒド基は保護型とし或いはアルデ
ヒド先駆体として次のように用いられるニーＣＩ（２Ｃ
Ｈ２ＣＯ− −ＣＨ２ＣＥＩ２Ｃｏｏｌ！　　　　　　　　　　　　
　　　−０Ｍ２Ｃ１２Ｃ０式（Ｉｌｌ）のハライド／メ
シレートも、たとえば対応アルコールに対する適当な試
薬（たとえばＰ　Ｂ　ｒ　３．　ＣＨ３Ｓ　Ｏ２ＣＩ　
）の作用、対応メチル誘導体のハロゲン化などにより常
法で得ることができる。

さらに当業考には明らかなように、式（Ｉ）の化合物の
合成は先駆体アルデヒド（またはメシレート／ハライド
）をデアシリジン−２，４−ジオンと結合させ、上記式
（Ｉ［）のアルデヒドに閤する合成方法のいずれかによ
りその後の工程で側鎖を完結させて改変することもでき
る。

式（Ｉ）の化合物は血糖降下剤またはコレステロール降
下剤として臨床用途に容易に用いられる。

前者の臨床用途に必要とされる活性は、下記する手順に
よるｏ　ｂｌｏ　ｂネズミでの血糖降下作用の試験で決
定される： ５〜８遍令のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ１０ｂｖウス（メ
イン州、バール・ハーバ在、ジャクソン・ラボラトリ−
から入手）を、標準的な動物飼育条件下で篭１個当たり
５匹収容した。１週間の馴化期間後、動物を秤量しかつ
全ての処理前に２５μｍの血液を眼球出血により集めた
。血液試料を直ちに２．５　　η／ｄの弗化ナトリウム
と２％のナトリウムヘパリンとを含有する塩水で５倍希
釈し、かつ代謝物分析のため氷上に保持した。次いで動
物に５日間にわたり毎日、薬物（５〜５０■／に９）、
シグリタゾンの陽性対照（ｓｏＲｇ／Ｎｙ）　　（ソー
ダ等に係る米国特許第４，４６７．９０２　　号、およ
びケミカル争ファーマスーチカル争ブレチン、第３２巻
、第４４６０〜４４６５頁（１９８４）　　）　、また
はベヒクルを投与した。薬剤は全て０．２５ｗ　／　ｖ
％のメチルセルロースよりなるベヒクルで投与した。５
日日に動物を再び秤量し、かつ血液代謝レベル測定のた
め出血させたく眼球経路による）、新たに集めた試料を
１０．０ＯＯｘ　ｇにて室温で２分間遠心分離した。上
澄液を、たとえばＡ−ジエント（登録商標）グル」−ス
Ｕ■試薬システム☆（ヘキソキナーゼ法）を用いて２０
．６０および１００　　ｍｙ／旧の標準を使用すること
によりＡＢＡ２００型のバイクロマチック・アナライプ
（登録商標）でグルコースにつき分析した。

この結果を用い、血漿グルコースをＦ式により計算した
： 血漿グルコース（ＩＲｇ／旧）　−試料（ｉｆｉｘ５Ｘ
１．６７−８．３５ｘ試料値 〔式中、５は希釈係数であり、かつ１．６７は血漿へマ
ドクリット調整値である（ヘマトクリットは４０％であ
ると仮定する）〕 Ａ（σ録商標）はカリホルニア州９１０３０　　、Ｓｏ
。

パサデナ、ミッション・ストリート８２０１　、アボッ
ト・ラボラドリースのダイアグ、スティック・デビジコ
ンの登録商標である。

☆リヒテリッヒおよびダウワルダーの改変方法、シ１バ
イツエリッシエ・メジチニツシエ・ボツヒエンシュリフ
ト、第１０１　　巻、第８６０　　頁（１９７１）　　
。

ベヒクルを投与した動物はほぼ不変の高血糖グルコース
レベル（たとえば２５０　　Ｉｎｇ／旧）を維持するの
に対し、陽性対照の動物は低下したグルコースレベル（
たとえば１３０　　■／ｄ１）を示す。試験化合物につ
いては、グルコース基準値を％として記録する。たとえ
ば、陽性対照と同レベルであるグルコースレベルは１０
０　　％として記録される。

下記するような試験は、式＜Ｉ）の化合物が浦乳動物に
おいて血清コレスア１」−ルレベルを低Ｆさせることを
示す。

雌マウス（メイン州、バール・ハーバ−在、ジャクソン
・ラボラドリースから入手した種類Ｃ５７Ｂｒ／ｃｄＪ
　）を８〜１２週令で使用し、事前に水および標準実験
餌を自由摂取させながら２〜４週間馴化さけた。これら
動物をランダムに６〜７匹づつの３群に分けた。これら
３群を、全て０．７５％のコレス゛アロールと３１％の
蔗糖と１５．５％の澱粉と２０％のカビインと１７％の
セルロースと４５　％のコーン油と５％のココ椰子油と
０．２５％の］リン酸と４％の塩類と２％のビタミンと
を含有する餌の上に置き、１８日間にわたり自由摂取さ
せ、かつ最後の５日間にわたり午前９〜１１時に経口投
与により比較群には５ｍｉ／に９のベヒクル（０，１％
メチルセルロース水溶液）を投与しかつ試験群にはベヒ
クル中０．１　〜１０ＩＩ＋９／に９／１日の範囲の投
与量で試験化合物を投与した。４日目の投与の後、動物
を午前５時から開始して１晩絶食させた。翌朝第５回目
の化合物の最終投与量を試験群に投与し、かつ３時間後
に動物を断頭して殺した。体幹からの血液を集めかつ凝
固させ、さらにアボット■Ｐ自動分析器により血清をＨ
Ｄ　Ｌコレステロール、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステ
ロール、並びに全コレステロールにつき酵素分析した。

しＤ　Ｌ　−１−Ｖ　ｌ−Ｄ　Ｉ−コレステロールレベ
ル、全コレステロールレベルまたはＬ　Ｄ　Ｌ　＋　Ｖ
　Ｌ　Ｄ　Ｌ　／ト［）Ｌの比のいずれに基づいて判定
しても、本発明の化合物は一般にコレステロールレベル
を低下させる好適結果を示す。

式（Ｉ）の本発明による化合物は、経口ルートまたは非
経口ルートのいずれかを介してヒトを含む哺乳動物に臨
床投与される。経口ルートによる投与が好適であり、よ
り便利であると共に注射の痛みおよび刺激が回避される
。しかしながら、患者が薬物を飲込めない場合または経
口投与侵の吸収がたとえば病気またはその他の異常によ
って阻害されている場合は、薬物を非経口投与すること
が必須である。いずれのルートによっても、投与量は思
考の体重１　Ｋｇ当たり毎日的０．１０〜約５０Ｒｇの
範囲、好ましくは体重１　Ｋｇ当たり毎日的０．１０〜
１０１１１ｆｆ　／　Ｋ９の範囲であって、１日１回ま
たは数回で投与される。しかしながら、処置される個々
の患者の最適投与量は担当医により決定され、一般に最
初はより少ない投与量にて投与され、次いで最適投与量
を決定すべく漸次増量される。これは、用いる特定化合
物および処置する患者に応じて変化する。

これら化合物は、この化合物またはその医薬上許容しう
る酸付加塩を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤
と組合せて含有する医薬製剤として使用することができ
る。適する医薬上許容しうるキャリヤは不活性固体増を
剤もしくは希釈剤および無菌水溶液または有機溶液を包
含する。活性化合物は、上記範囲内の所望投与ｍを供給
するのに充分な量で医薬組成物中に存在させる。たとえ
ば経口投与の場合、化合物を適する固体もしくは液体ギ
ヤリヤもしくは希釈剤と組合せてカプセル、錠剤、粉末
、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる
。所望に応じ、医薬組成物はたとえば香料、甘味料、試
形薬などの追加成分を含有することもできる。非経口投
与には化合物を無菌水性媒体もしくは有機媒体と組合せ
て、注射溶液もしくは懸濁液を形成することができる。

たとえば、ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレング
リコールなどにおける溶液を使用することができ、さら
に化合物の医薬上許容しうる水溶性酸付加塩の水溶液も
使用することができる。このようにして作成された注射
溶液は次いで静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内で投与
することができ、筋肉内投与が人間の場合は好適である
。

双手、実施例により本発明をさらに説明する。

しかしながら、本発明はこれら特定実施例に限定されな
いことを了解すべきである。ここで用いた化学名はリガ
ウディーおよびクレスネーの［有機化学のＩＵＰＡＣ命
名法Ｊ　１９７９年版、ペルガモン・プレス社、ニュー
ヨーク（１９７９）　　に塁づいている。記号ＴＨＦ、
ＤＭＦおよびＤＭＳＯはそれぞれテトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドを意
味する。

実施例１ ４−　（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
シリル）プロピオニルツーベンズアルデヒド（製造例４
の標記生成物＞　　（１６９，０，０５モル）とチアゾ
リジン−２，４−ジオン（１１，７ｇ、０．１０モル）
とピペリジン（０，８５ｇ、０．０１モル）とを３００
　−の無水エタノール中で合し、かつ混合物を２４時間
還流させ、０℃まで冷却し、６００　−のエーテルでゆ
っくり希釈しかつ０℃にて１時間撹拌した後に粗生成物
を濾過により回収した。この粗生成物を１５０　　ｍの
温酢酸（４０〜５０℃）でトリチル化した。得られたス
ラリーを室温まで冷却して３０〇−のエーテルで希釈し
、１４．２３（７１％）の精製された標記生成物を濾過
により回収した。ｉｌＤ、　２２４〜２２５　　℃。

同じ方法により、４−（３−（５−メチル−２−（４−
メチルーフ１ニル）−４−オキサシリル）プロピオニル
〕ベンズアルデヒド（１，５５９，４，６５ミリモル）
：　４−　（３−（５−メチル−２−（２−ナフチル）
−４−オキサシリル）−プロピオニル）ベンズアルデヒ
ド（２，２０９，６ミリモル）：４−（３−（５−メチ
ル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４
−オキサシリル）−プロピオニル〕ベンズアルデヒド（
７８０Ｒｇ、２．０１ミリモル）；　４−　（３−（５
−メチル−２−フリル）−４−オキサシリル）プロピオ
ニル〕ベンズアルデヒド（４１０■、１．４５ミリ［ル
）：４−（３−（２−（４−メチルフェニル）−４−オ
キサシリル）プロピオニル〕ベンズアルデヒド（３，６
０ＳＪ、１１．３ミリモル）：および４−（３−（Ｌ４
−ジメチル−２−フェニル−５−イミダゾリル）プロピ
オニルツーベンズアルデヒド（ｇｏｏ　　１１１ｇ、２
．４　　ミリモル）をチアゾリジン−２，４−ジオンと
反応させてそれぞれ次の生成物を得た； ５−（４−（３−（５−メチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−４−オキサシリル）−プロピオニル）フェニル
メチレンフチアゾリジン−２，４−ジオン（５６０η）
、ｍｐ、２５０　〜２５１　　℃；５−　（４−（３−
（５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサシリ
ル）−プロピオニル）フェニルメチレンフチアゾリジン
−２，４−ジオン（１，０ｇ）、ｒＴ’ｌ、２２１　〜
２２２　　℃；５−（４−（３−（５−メチル−２−（
４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキサシ
リル）プロピオニル〕フェニルメチレン〕チアゾリジン
−２，４−ジオン（３００＃Ｉ！Ｆ）、ｍＤ、２４４　
〜２４５　　℃： ５−　（４−（３−（５−メチル−２−（５−メチル−
２−フリル）−４−オキサシリル）−プロピオニル〕フ
ェニルメチレン〕チアゾリジン−２゜４−ジオン（３１
０Ｒｇ＞　、ｍ　Ｄ　、　２３６　〜２３８　　℃；５
−（４−（３−（２−（’１−メチルフェニル）−４−
オキサシリル）ブ［ｌピオニル〕−フェニルメチレンフ
チアゾリジン−２，４−ジオン（１，３０９）　、ｍｐ
、　２２０　〜２２３；および５−　（４−（３−（１
，４−ジメチル−２−］］ニルルー５−イミダゾリル−
プロピオニル〕ノエニルメチレン〕チアゾリジン−２，
４−ジオン（６７０ＩＩｌｇ）。

先の実施例における置換ベンズアルデヒドの代わりに後
記製造例５〜１１の適当に置換されたベンズアルデヒド
のモル当りを用いて、チアゾリジン−２，４−ジオンを
さらに次の生成物まで変換させた： Ｎｏ　　　　　　　置換基　　　Ｕ！ （％）　　　　（℃） ２２−フェニル−４−５５２２８−２３０オキサシリル ３　２−（４−メトキシフエ　７６　　２２１　−２２
２ニル）−５−メチル−４ 一オキサシリル ４　２−（２−チエニル）−６２２３７−２３８５−メ
チル−４−オキサ シリル ５　２−（２−フリル）−５７５２３６−２３７−メチ
ル−４−オキサシ リル ６２−シクロへキシル−５４６ガム質８−メチル−４−
オキサシ リル ７２−フェニル−４−チア　５５　　２０５　−２０７
ゾリル ８２−フェニル−４−メチ　３５　　２０８　−２１０
ルー５−チアゾリル （ａ　）　　　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ
　）δ（ｐｐｍ）　　１．２−２．０（ｍ、　１ｏ）　
、　２．２（ｓ、　３Ｈ）　。

２．７（ｍ、３Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、７．７（ｄ
。

２ｌ−１）　、　７．８（ｓ、　１　Ｈ）　、　８．１
（ｄ、　２Ｈ）。

実施例１の標記生成物（１４，２ＳＪ）をパール撮どう
器にて１０９のＰ（１／Ｃの存在下に８０６　−のＴＨ
Ｆ中にて５０ｐ　ｓ　ｉ　ｇかつ室温で２４時間水素化
した。

触媒を珪藻土でＴＨＦ洗浄しながら濾過により回収した
。濾液と洗液とを合してガム質までストリッピングし、
これを２５０の１：１ヘキサン：酢酸エヂルでトリチル
化して、結晶化させることにより、１１．４ｇの再結晶
化した標記生成物を得た。

ｍｐ、１４５　〜１４６　　℃ 分析値：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２０４Ｓに対する計尊値：Ｃ，
６５，７０：　Ｈ，４，７９，Ｎ、　６．６６、実測値
：Ｃ２６５，６７：　　Ｈ，４，７６：　　Ｎ、６．５
９゜同じ要領により、さらに実施例１の生成物を次の化
合物まで変換させた： ５−　〔４−（３−（５−メチルー２−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキサシリル）−プロピオニル〕ベンジ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオン（５２０１１１９か
ら　１５０ＩＫＩ）　、ｍｐ、　　２４０〜２４２℃：
５−　（４−（３−（５−メチルー２−（２−プフヂル
）　−４−オキサシリル）−プロピオニル）ベンジルコ
チアゾリジン−２，４−ジオン（９００ηから６３５　
４）　、ｍり、　１８８　〜１８９　　℃；５−　（４
−（３−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−４−オキサシリル）プロピオニル〕ベ
ンジル〕デアシリジン−２，４−ジオン（２５０■から
９５ＦＦ）　、ｍｌ）、１５０〜１５３℃： ５−　（４−（３−（５−メチル−２−（５−メチル−
２−フリル）−４−オキサシリル）−ブ［」ピオニル）
ベンジルコチアゾリジン−２，４−ジオン（２５０１１
１９からの油状物１８０ＩＩＩｇをメタノール中でＮａ
ＯＣＨ３の作用によりナトリウム塩に変換させかつスト
リッピングすると共に酢酸ニブル中で残渣ｅ　ホ＜：　
Ｌ／た）　（１２０ＩＩＩ！Ｆ）　、ｍｐ、　　２２５
℃（分解）：および ５−　（４−（３−（２−（４−メチルフェニル）−４
−オキサシリル）プロピオニル）−ベンジル）チアゾリ
ジン−２，４−ジオン（１，１２ｇから３０１１１１９
）　、ｍｐ、　１４３　〜１４４　　℃。

先の実施例と同じ方法により、実施例２〜８の生成物を
次の生成物までさらに変換させた＝ＮＯ置換基　　　　
　　　収　　率　　　　　ｍｐ。

（％）　　　　　（℃） １０２−フェニル−４−８０１５１−１５５オキサシリ
ル １１２−（４−メトキシフェ　６３　　１７３　−１７
４ニル）−５−メチル−４ 一オキサシリル １２２−（２−チエニル）−８２１５７−１５８５−メ
チル−４−オキサ シリル １３２−（２−フリル＞　　５　８８　　１５５　−１
５６　　　’−メチルー４−オキサシ リル １４　２−シ’）口へ＊シルー５　５０　　１９０−１
９５　ａ−メチル−４−オキサシ リル １５２−フェニル−４−デア　６０　　１３９　−１４
２ゾリル １６２−フェニル−４−メチ　８２　　１１Ｂ　　−１
２０ルー５−チアゾリル （ａ）下記実施例２３の方法にしたがって得られるナト
リウム塩。

実施例９の標記生成物（０，７０ｇ）を室温にて５０蛇
のイソブ０／＜ノールに懸濁さゼた。ＮａＢＨ４（０，
１５９）を添加しかつ混合物を２時間撹拌し、小容積ま
で減圧濃縮し、５０Ｉｄの水で希釈しかつ２Ｘ　２００
ｄの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄
し、脱水しくＭ（ＪＳＯ４）、減圧ストリッピングしか
つ残渣を１＝１の酢酸エチル：へキサン−１％酢酸を用
いるクロマトグラフにかけて０．３２９のこの実施例に
おける標記生成物を得た。

ｍｐ、５０〜５５℃、ｔ　ｌ　ｃ　　Ｒｆｏ、４０（１
：　１ヘキサン：酢酸エチル−２，５％酢酸）　、０．
２８（２：　ＩＣＨＣ１：エーテル）。

２ｍｌ１のエタノールにおける製造例１７の標記生成物
（０，４２ｇ、１゜３５ミリモル）にチアゾリジン−２
゜４−ジオン（０，３１５９，２，７ミリモル）と０．
０３ｍのピペリジンとを添加した。この混合物を１８時
間遠流させ、冷却し、かつ０．１４ｇ（２５％）のこの
実施例の標記生成物を減退により回収した。

ｍ　ｐ　、２２８〜２３０℃。

実施例１９ ２０Ｉｎ１のＣＨ３０Ｈにおける先の実施例の標記生成
物（０，１４９）に１％Ｎａ／Ｈａアマルガム（１０９
〉を添加し、混合物を３時間撹拌した。有ｎ層をデカン
トしかつ溶剤を減圧ストリッピングし、そして残留物を
１０ａｉ！の水に溶解させ、ＰＨを１Ｎ１１Ｃ１により
４．５に調整し、かつ３　ｘ　１０ｄのＣＨ２ＣＩ２で
抽出した。有機層を合し、Ｍｇ５Ｏ４で脱水し、減圧ス
トリッピングしかつ残留物（１３０■〉を３：１７のＣ
Ｈ３０Ｈ：ＣＨＣｌ３に溶解し、そしてシリカゲルのプ
ラグを通して濾過すると共に同じ溶剤系により溶出させ
て９２ηのこの実施例における標記生成物をフオームと
して得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ（Ｄｐｍ）８．５３（
ｄ、Ｊ＝１．８　Ｈｚ、１　Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ
）。

７．７４＜ｄｄ、　Ｊ＝２．２．ｇ、Ｉ　Ｈｚ、　１１
−（）　、　７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ
＝８．０　＋７．１　Ｈ）。

４．９１（ｄｄ、　　　Ｊ＝３．９，８．３　　　Ｈｚ
、　　　１　　トＬ）　　　、　　　４．８３（ｄｄｄ
、　Ｊ＝１．４，３．８，１０．２Ｈ２，１Ｈ）　、　
３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５，３．５．１６ＨＺ　、
　１１−１　）　、　３．３４（ｄｄｄ、　Ｊ＝１．６
，９．８．１６Ｈｚ、　１　Ｈ）　、　２．６９（ｍ、
２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ。

２１］）。

同じ方法により、５−　（４−（３−（１，４−ジメチ
ル−２−フェニル−５−イミダゾリル）プロピオニル〕
フェニルメチレン）デアシリジン−２゜４−ジオン（４
８０ＷＪ）を５−　（４−（１−ヒドロキシ−３−（１
，４−ジメチル−２−フェニル−５−イミダゾリル）−
プロピル）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（
１６６＃１９）まで変換させた。

１Ｈ−ＮＭＲは次の通りであったニ ア、６　　−７．１（ｍ、９Ｈ）、５．３０（ｂｒ　　
　　ｓ。

１）−１）、４．５４（ｔ、　　１Ｈ）、４．１５（ｄ
ｄ、　　１Ｈ）。

３．５１（ｓ、　　　３ｆｌ）　　　、　　　３．４０
（ｍ、　　　２　　ト１）　　　、　　　２．５５（ｍ
。

２Ｈ）、２．０８（ｓ、３）（）、１．８０（ｍ、　　
２Ｈ）　　。

ム％ｔ／７）ニエヱヱユ乏之二２　４二乏１＞製造例２
３の標記生成物（１，８１９，４，１ミリモル）とチア
ゾリジン−２，４−ジオン（０，９６９、８，２ミリモ
ル）とピペリジン（０，１ａｅ　、　　０．８ミリモル
）とピペリジン（０，１戒、　０．８２ミリモル）とを
４０ｄのエタノール中で合し、かつ４時間にわたり加熱
還流させた。溶剤を減圧ストリッピングしかつ残留物を
４０ａｉ！の酢酸エチルに溶解させ、２　Ｘ　２５ＩＲ
Ｉの０．５Ｎ　　ＨＣＩと３×２５−の水とで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水しかつストリッピングして２．１７９
のこの実施例における標記生成物を油状物として得た。

ｔｉｃ　　Ｒｆｏ、：＋５（ＣＨＣｌ３）。

同じ方法により、次の５−　（１−（ジメチル−１−ブ
チルシリルオキシ）＝３−　（ｔａ換−４−オキサシリ
ル）プロピルフチ−オフ１ンー２−カルボアルデヒド： オキサシリル置　基　　　　　　＝ ２−　（４−−クロルフェニル）　　２．８０９，６．
２５−５−メチル　　　　　　　　ミリモル２−　（４
−トリフルオロメチ　６５０　　＋１１９．１．３ル）
フェニル　　　　　　　　ミリモル２−　（４−トリフ
ルオロメチ　６．８３ｇ、　１３．４ル）フェニル−５
−メチル　　ミリモルを対応の５−（（５−（１−（ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−３−（置換−４−
オキサシリル）プロピル）−２−ヂエニル）メチレン）
デアシリジン−２，４−ジオンまで次のように変換され
たニ オキサゾール置換基　　　回　　ｔｌｃ　　　Ｒ工２−
（４−クロルフエ　３．４６９　０．４５（１：　３ニ
ル）−５−メチル　　　　　　酢酸エチル：ヘキサン） ２−（４−（トリフル　７００　　■　０．３５（１：
　４オロメチル）フェニル　　　　　酢酸ニブル：へ−
けン） ２−　（４−（トリフル　８．１ｏｇＯ，３０（１：　
４オロメヂル）フェニル　　　　　酢酸エチルニー５−
メチル　　　　　　　　　　ヘキサン）先の実施例にお
ける標記生成物（２，１７ｇ、４．０ミリモル）と１．
２　　％のＮ　ａ／ＨＱアマルガム（４０ｇ）とをメタ
ノール（１００Ｉｄ）と合し、かつ混合物を室温にて３
．５　　時間撹拌した。有機相をデカントしかつ油状物
まで減圧ストリッピングし、これを５０ｄの水に懸濁さ
せ、６Ｎ　　　ＨＣＩによりｐＨ２まで１ｇ！竹化し、
かつ３　Ｘ　５０ｉｄのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有ｉ
層を合し、ＭｇＳＯ４で脱水しかつストリッピングして
１５６ｇの標記生成物を油状物として得た。ｔｌｃ　　
Ｒｆｏ、６０（１：１９ＣＨ３０Ｈ：　ＣＨＣｌ　３）
。

芳香族Ｃ１の部分的喪失および同時にＣＦ３基からＣＨ
３基への変換を伴って、先の実施例における他の化合物
を５−　（（５−（１−（ジメブルーｔ−プヂルシリル
オキシ）−３−（置換−４−オキサゾリル）−プロピル
）−２−チエニル）メチル）デアシリジン−２，４−ジ
オンまで次のように変換したニ オキサゾール置換基 ２−（４−りＬ］ルフェニル）　　３．４１９から−５
−メチルおよび２−フエ　２．８０９油状物ニル−５−
メチル（１：１） ２−（４−メチルフェニル）　　７５５　１１１９がら
３６０　　ｑ油状物 ２−（４−メチルフェニル）　　　ｒ、３ｓｇから−５
−メチル　　　　　　　　４．７６９油秋物実施例２２ ４−ジオン 先の実施例の標記生成物（１，２８９）と６Ｎ　　ＨＣ
ｌ（５０ｄ）とＴＨＦ（５０ｔｅ）とを合し、かつ室温
にて１時間撹拌した。ｐＨを飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３によ
り３に調整し、かつ混合物を３　ｘ　７５ｍ！の酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合して１×７５−の水で洗浄
し、ＭＣｌＳＯ４で脱水し、減圧ストリッピングし、か
つ残留物を１：９の酢酸エチル：ヘキサンを溶出剤とし
て用いる厚さ４Ｎのシリカゲルプレートでり［１マドグ
ラフにかけ、Ｒｆｏ、１における生成物を溶出させるこ
とにより０．５１ｑのこの実施例における標記生成物を
油状物として得た　：ｔｌｃ　　　Ｒｆｏ、２（１：１
９　　　ＣＨ３０Ｈ：ＣＨＣＩ　３）。

同じ方法により、先の実施例に゛おける他の生成物を対
応する５−（（５−（１−ヒドロキシ−３＝（置換−４
−オキサシリル）プロピル）−２−チエニル）メチルウ
チアゾリジン−２，４−ジオンまで次のように変換した
ニ オキサシリル置　基　　　　　　　帛 ２−（４−クロルフェニル）　　２．７９９から−５−
メチルおよび２−フエ　１．３６Ｓ？ａニル−５−メチ
ル（１：１） ２−〈４−メチルフェニル）　　４．７４９から３．７
０９ｂ ２−　（４−メチルフェニル）８０９　　から−５−メ
チル　　　　　　　　２６．０＃１９゜ａｔｌｃ　　Ｒ
ｆｏ、５５（１：１酢酸エチル：へ−ｔサン） ｂｔｌｃ　　Ｒｆｏ、２５（１：３酢酸エチル二ヘキザ
ン） ０ｔｌｃ　　Ｒｆｏ、３５（１：９酢酸エチル：ヘキサ
ン） 同じ方法により、実施例１９の適するジメチル−ｔ−ブ
チルシリルエーテル化合物（６００１９，０，９９ミリ
モル）を５−　（（５−（１−ヒト０キシ−３−（５−
メヂルー２−　（４−（トリフルオロメチル）フェニル
）−４−オキサシリル）−プロピルウ−２−チエニル〕
メチレン〕チアゾリジン−２゜４−ジオンまで変換させ
た（２５０　　句）、ｔｌｃＲｆ　Ｏ，２（１：　３酢
酸エチル：ヘキサン）。

先の実施例の標記生成物（１６９＃Ｉｙ、　０．４０ミ
リモル）を５１ｄのエーテルに溶解させ、２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム（６９■、０，４１ミリモル）を添
加した。得られたスラリーを撹拌しながら充分量の酢酸
エチル（５ｄ）を添加して溶解させた。

室温にて１晩撹拌した後、６３Ｒ９のこの実施例におけ
る標記生成物を濾過により回収した。

ｆｆ１．２０６　〜２１０　　℃。

ＣＨ２ＣＩ　２　（１０ｍ）に溶解させた実施例２２の
標記生成物（０，１６９，０，３７ミリモル）ヘジクロ
ム酸ピリジニウム（２８１１１９，０，７５ミリモル）
を添加した。１晩撹拌した後、珪藻土（３ｇ）とエーテ
ル（４０１ｍ＋＞とを添加し、かつ混合物を珪藻土のパ
ッドでエーテル洗浄しなから濾過した。Ｐ液と洗液とを
合して減ｊモスドリッピングし、かつ残留物を１：１９
〜１：１の酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾配溶出を用い
る厚さ２＋１１１１１のシリカゲルプレートでクロマト
グラフにかけ、４番目に溶出するバンドとして所望生成
物を得た。この実施例における標記生成物（１１０１１
＋９）は白色固体として回収され、酢酸エチル／シクロ
ヘキサンから再結晶化させて８８Ｒｇの精製された標記
生成物を得た。

ｍｐ、　　１６４〜１６６℃。

分析値：ＣＨＮＯ３に対する計 算値：　Ｃ，５９，１４：　ｌ−１，４，２５：　Ｎ、
　　６．５７゜実測値：　Ｃ，５Ｂ、８９　：　Ｈ，４
，２３：　Ｎ、　６．３０゜同じ方法により、実施例２
２の他の生成物を対応の５−　（（５−（３−（置換−
４−オキサシリル）プロピオニル）チエニル〕メチル〕
−チアゾリジン−２，４−ジオンまで次のように変換し
た：“　１−ル　　　　　　ｆｉｔ　　　　　ＬＬＬ　
　立上２−（４−りＯルフエ　１．３６９　　　１４７
　−二ル）−５，−メチル　　から５５０　　ＩＩＰ１
１４９および２−フェニル −５−メチル（１：１） ２−（４−メチルフエ　８０■から　　１５１−ニル）
　　　　　　　　　　　　４０ｍ！？１５３２−（４−
メチルフエ　１．４５９　　１５８　−二ル）−５−メ
チル　　から１．３６９　１６０さらに５−　（（５−
（３−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル
）フェニル）−４−オキサシリル）ブＯピオニル〕−２
−チエニル］メヂレン〕チアゾリジン−２，４−ジオン
を得た（２４０　１＋１！Ｊから８０！ｎ９）。ｍｐ、
１７１〜１７５　　℃。

ノイル）−ベンジルコチア１リジン−４−ジオンのカリ
ウム塩 カリｒクムｔ−ブトキシド（１２３ａＩｉＪ、　　１１
ミリモル）を撹拌しながら１０ｄのエタノール中に溶解
させた。

５−（４−アセチルベンジル）チアゾリジン−２゜４−
ジオン（２４９ＩＲ９，１，０ミリモル）を添加し、か
つ混合物を激しり１５分間撹拌し、次いで２−フルフラ
ール（１０６１１１９，１，１ミリモル）を添加しかつ
得られた懸濁物を加熱還流させた。１０分間後、混合物
は透明溶液となった。２０分間後、生成物は沈殿し始め
た。１時間還流させた後、混合物を室温まで冷却しかつ
１８２　Ｒ９の標記生成物をエーテル洗浄しながら濾過
により回収した：　ｍ　Ｄ　、　　２７０〜２７５℃（
分解）：ｔｌｃ　　ＲｆＯ，５（１：１酢酸エチル：ヘ
キサン１５％酢酸）。

ベンジルコーチアゾリジン−２４−ジ　ン先の実施例の
標記生成物（４２０５９）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４２０■
）とを４０−のメタノール中で合しかつ混合物をパール
振どう器にて５０ｐ　ｓ　ｒ　ｇで４時間水素化し、こ
の時点でｔｌｃは出発物質が所望生成物となって消滅し
たことを示した（先の実施例のｔｌＧ系においてＲｆ　
Ｏ，８）。触媒をＣＨ，２ＣＩ２で洗浄しながら濾過に
より回収した。

濾液と洗液とを合して溶剤をストリッピングし、かつ残
留物をに′１の酢酸エチル：ヘキサノ／２．５％酢酸を
溶出剤として用いる３０９のシリカゲルでクロマトグラ
フにかけ、ｔｌＧにより監視して１２７　１！］のこの
実施例における標記生成物を上記したようなｔｌｃ特性
を有するガム質として得た。

リウム塩 先の実施例の標記生成物（１２７１１１！？、０．４７
ミリモル）を２ｄの酢酸エチル中に加温しながら溶解さ
せた。

２ｄの酢酸エチルに別途に溶解させた２−Ｉチルヘキサ
ン酸ナトリウム（７９＃Ｉ９．０．４７ミリモル）を添
加した。この実施例における標記生成物（９０句）を白
色固体として分離し、かつエーテル洗浄しながら濾過に
より回収した。

ｍｐ、２６５〜２７０℃（分解）。

実施例２８ ４−　（３−（２−ピリジル）プロピオニル）ベンズア
ルデヒド（３４５ｍ９．１．４４ミリモル）とチアゾリ
ジン−２，４−ジオン（２１０■、１．８ミリモル）と
酢酸ナトリウム（３００報、３．６ミリモル）との混合
物を１４０℃まで３０分間加熱した。１ワられた物質を
冷却し、砕いてかつ水でトリチル化して中間体５−　（
４−（３−、（２−ピリジル）プロピオニル）−ベンジ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンを濾過により回収し
た。この中間体をメタノール（１５１Ｉｄｌ）に溶解さ
せかつ３％ナトリウムアマルガム（３ｇ）で処理し、さ
らに混合物を一晩攪拌した。溶液をデカントし、水（２
０ａｆりで希釈しかつＩＮ　　　ＨＣｌで中和し、次い
で酢酸エチル（３Ｘ１５ｄ）で抽出した。抽出物を合し
て塩水（１５ａｔ’　）で洗浄し硫酸マグネシウムで脱
水しかつ減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー〈ジクロルメタン：メタノール、１５：１）に
より精製し、黄色固体として得られた。（６０ｑ、１２
％）。　０１　Ｂ　Ｈ１ｇ　Ｎ　２０３　Ｓに対するＨ
ＲＭＳ計算値：　３４３．１１１６実測値：　３４３．
１０５５゜ 実施例２９ ３戒のＦ３ＣＣ００Ｈにおける実施例１７の標記生成物
（０，２５９＞の溶液を５時間にわたり加熱還流させ、
冷１１　Ｌ、ストリッピングしかつ残留物をＣＨＣ１：
ＣＨ３０Ｈ３０：１を溶出剤トシで用いるシリカゲルで
フラッシュクロマトグラフにかけて、２２５＋１１９　
（９４％）のこの実施例における標記生成物を得た。ｍ
ｐ、ｓｓ〜５７℃。

２５ｍの酢酸エチルにおける先の実施例の標記生成物（
２２５ＩＲ９）を２２５１Ｒ９のＰｄ／Ｃにて１８時間
水素化した。触媒を珪藻土工で濾過して回収し、濾液を
ストリッピングしかつ残漬を３：２のヘキサン：酢酸エ
チルを溶出剤として用いるシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけて、１３０　　Ｒｇ（５７％）のこの実施例の
標記生成物を油状物として得た：’Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ（ＤＤｍ）１．９６（ｑｕ　ｉ
　ｎｔ、Ｊ＝７．５　Ｈｚ。

２Ｈ）　　　、　　　２．２６（ｓ、　　　３　　Ｆ＋
）　　、　　　２．４９（ｔ、　　　Ｊ＝７．６Ｈｚ、
２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．７　　Ｈｚ、２）−１
）。

３．０７（ｄｄ、　Ｊ＝１４．１，９．７）−！ｚ、　
１　Ｈ）　、　３．ａ７（ｄｄ、Ｊ＝−１４，１，４，
０Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、４．４７（ｄｄ。

Ｊ　＝９．９，４．０　Ｈｚ　、　１　）−１）　、　
７．１１　（ΔＢ、Ｊ＝８．５　Ｈｚ、　２）−１）　
、　７．１５（Ａ旦、Ｊ＝８．６　　ＮＺ。

２Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．９４−
７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｂ　ｒ、１１−１）
。

実施例３１ ５−　（４−（３−（５−メチル−−フェニル−４−オ
キ１ナゾリル）−１−オキシイミノプロピ実施例９の標
記生成物（０，１０ｇ、０．２３８ミリモル）とヒドロ
キシルアミン塩酸’ｆＭ　（０，０４１９。

０、５９５ミリモル）と２ｍのピリジンとを３ｄのエタ
ノール中で合し、かつ混合物を室温にて１８時間撹拌し
、次いで溶剤をストリッピングし、そして残留物を７．
５ｒｄの酢酸エチルに溶解させ、５ｄの冷１８％ＨＣＩ
、次いで５−の塩水で洗浄し、Ｈ（ＩＳＯ４で脱水しか
つストリッピングして０．０８６９のこの実施例の標記
生成物を白色固体として得た。

ｍ　ｐ、　　２０２〜２０５℃；　ｔ　ｌ　ｃＲｆｏ、
５３（１：　１ヘキサン：酢酸エチル）。

Ｕピル）ベンジルコブアゾリジン−４−ジヒドロキジル
アミン塩酸塩の代りに０．０５ｇのメトキシアミン塩酸
塩を用いて先の実施例のブノ法にしたがい、実施例９の
標記生成物　（ｏ、１ｏｏｇ、０、２３８ミリモル）を
０．０９０９のこの実施例の標記生成物に変換させ、こ
れをさらに酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化に
より精製した。

ｍｐ、１３８〜１４０℃。

製造例１ ｌ−（４−ジェトキシメチル）フェニル〕エタノール ４−（ジェトキシメチル）ベンズアルデヒドし、かつ得
られた溶液を一７５℃までアセトン−ドライアイス浴に
て冷却した。緻しく正拌しながら、メチルリチウム（エ
ーテル中１．４Ｍ　　溶液３９０戒、０．５５モル）を
−６０℃未満の温度にＮ持する速度で添加した。反応混
合物を室温まで加温し、この温度で２時間撹拌し、５０
０−の氷水中に注ぎ込み、１０分間撹拌しかつ層を分離
させた。水層を５００　　ｍのエーテルで抽出し、有機
層を合してそれぞれ５００　　ｍの水および次いで塩水
により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水しかつ減圧ストリッピ
ングして１１０〜１１１．５９　（９８〜１００％）の
この製造例における標記生成物を粘性の淡黄色油状物と
して得た。

先の製造例の標記生成物（２２３９，１，０エル）とＭ
　ｎ　Ｏ２（４８０９，５，５モル）とを２．５４Ｎの
トルエン中で合し、かつ激しく撹拌しながら得られた暗
色懸濁物を１８時間還流させ、室温まで冷却し、かつ酢
酸エチルで洗浄しながら珪藻土で濾過することにより清
澄化させた。濾液と洗液とを合して減圧ストリッピング
することにより、１９６ｇの粗製の標記生成物を淡黄色
シラツブとして得た。

これを蒸留して　１３４９（６０％）のこの製造例にお
ける精製された標記生成物（０，２〜０．７Ｈにおける
沸点１１３〜１５℃）（色温度１５５〜１５７℃）を得
た。

酢酸エチル エーテル（４００ｍ）を０〜５℃まで冷却した。

檄しく撹拌しながらＮａＨ（９７％、３２．４９．１．
３５ｔル）を添加し、その直接に炭酸ジエチル（９５，
６９，０，８１モル）を添加した。室温にて２５分間撹
拌した後、先の製造例の標記生成物（１２０ｇ、０．５
４モル）と１Ｒ１の無水エタノールとのエーテル３００
　　ａｉ！温まで冷却し、次いで５００ｍの１０％ＨＣ
Ｉと５００−のエーテルとの予め０℃まで冷却された混
合物にゆっくり注ぎ込んだ。水層を分離しかつ５００　
　ａ！の新鮮エーテルで抽出した。有ｔｉｌｌを合し、
５００−の水で洗浄し、次いで５００　−の塩水で洗浄
し、Ｍ　Ｑ　Ｓ　Ｏ４で脱水しかつ減圧ストリッピング
して１５８　９（９９％）のこの製造例の標記生成物を
粘性油状物として得た。

旦 水素化ナトリウム（３，４９，０，１４モル）を２５０
ｄのＴＨＦと混合しかつ０℃まで冷却した。撹拌しなが
ら２５０　　ｄのＴＨＦにおける先の製造例の標記生成
物（４１，５９，０，１４モル）を２５℃未満の温度に
維持しながら０６５　　時間かけて滴不した。さらに室
温にて０．５　　時間撹拌した後、（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサシリル）メチルク［１ライド（２
５，８９，０，１２５モル）を添加し、かつ混合物を４
８時間にわたり加熱還流させ、冷却しかつ減圧ストリッ
ピングして予想された中間生成物を得た。

中間生成物の全体を３６０　　ｘｉ！の酢酸と９０ｄの
濃塩酸との混合物に溶解し、５時間にわたり加熱還流さ
せ、室温まで冷却し、６００　　ｄの水で希釈しかつ２
×１１の１：１酢酸エチル：エーテルで抽出した。

有機層を合してそれぞれ１１の水および塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、そ
して残留物を１：１９のエーテル：ＣＨＣｌ３を溶出剤
として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フにかけて、３４ｇ（８５％）のこの製造例の標記生成
物を油状物として得、これは静置すると固化した。

ｍｐ、７６〜８０℃。

製造例５〜１１ 先の製造例におけると同様な方法により、（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサシリル）メチルクロライド
の代りにモル当量の適当に置換された（オキサシリル）
メチルもしくは（チアゾリル）メチルクロライドを用い
て、製造例３の標記生成物を次の生成物までさらに変換
させた：靭　　　　　　　　置換基　　　　　　　収　
　率　　　　ｍｐ。

（％）　　（℃） ５２−フェニル−４−オ　　６５　　　油状物キサゾリ
ル ６　２−（４−メトキシフエ　３８７Ｂ−８０ニル）−
５−メヂルー ４−オキサシリル ７　２−（２−チエニル）　　　７０　　　ガム質−５
−メチル−４−オ キサシリル ８　２−＜２−フリル）−３５９８−１００５−メチル
−４−オキ サシリル ９２−シクロへキシル−２９ガム質 ５−メチル−４−オギ サゾリル １０２−フェニル−４−チ　　４１　　１０１　−１０
４アゾリル １１２−フェニル−４−メ　　２９　　　ガム賀デルー
５−チアゾリル １０ｄのＤＭＦにおける２−（ヒドロキシメチル）ピリ
ジン−５−カルボン酸メチル（Ｏ１γ１９．４．６１ミ
リモル）にジメチル−ｔ−ブチルシリルクロライド（０
，７７ｇ、１．１　　当量）とイミダゾール（０，４７
洗浄し、Ｍに１ｓＯ４で脱水しかつ減圧ストリッピング
して、１．３２ｇ（１００％）のこの製造例の標記生成
物を得た。

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０　　Ｍの４．７
５−１９，５　　ミリモル）とジイソプロピルアミン（
１，３６ｔｌ！、９．７　　ミリモル）とを１０−のＴ
ＨＦ中にて一７８℃で混合し、′５！渦まで加温しかつ
一７８℃まで再冷却し、この時点で酢酸ｔ−ブチル（１
，２８ｄ、９．５　　ミリモル）を添加し、かつ混合物
を一７８℃にて１５分間撹拌することにより酢酸ｔ−ブ
チルのエノール型リチウム塩を生成させた。５ＩＲ１の
丁ト（１：における先の製造例の全生成物（４，６１ミ
リモル）をエノール型塩の冷ｎ１溶液に添加した。加温
しかつ室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を５０−
の水で反応停止しかつ４　Ｘ　２０ｍのエーテルで抽出
した。有機層を合し、ＭｑＳＯ４で脱水し、減圧ストリ
ッピングしかつ残留物を３ニアのエーテル：ヘキサンを
溶出剤として用いる厚さ４１のシリカゲルプレートでり
０マドグラフにかけて、０．９４９（５６％）のこの製
造例の標記生成物を得た。

水素化ナトリウム（油中６０％の１１０７Ｒ，２，６８
ミリモル）を３×３−のヘキサンで洗浄し、次いで５ｄ
の乾燥ＤＭＦと合した。４ｄのＤＭＦにおける先の製造
例の標記生成物（０，８９９，２，４４ミリモル）の溶
液を２分間かけて添加し、かつ混合物を室温で１５分間
撹拌し、さらに５０℃で５分間撹拌して中間β−ケトエ
ステルアニオンを生成させた。

５０℃にて、（２−フェニル−５−メチル−２−オキサ
シリル）メチルクロライド（０，５０６９，２，４４ミ
リモル）を添加しかつ混合物を７０℃にて３時間撹拌し
、次いで冷１１　ｔ、、５０ｍの水に注ぎ込み、そして
３　Ｘ　３０ｍの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し
、２　Ｘ　２０ｍの水で洗浄し、Ｍ　ＣＪ　Ｓ　Ｏ４で
脱水し、減圧ストリッピングしかつ残留物を２：３のエ
ーテル：ヘキサンを溶出剤とする厚さ４ｍｍのシリカゲ
ルプレートでクロマトグラフにかけて、０．７１９　（
５４％）のこの製造例の標記生成物を得た。

この製造例をクロマトグラフにかけることなく４．７６
倍の規模で反復して、６．４３９　（１００％）のこの
製造例の標記生成物を得た。

製造例　１５ 先の製造例の標記生成物（６，４３９）を５０ａｉ！の
Ｃ）−１２ＣＩ２と混合し、５０ｄのトリフルオロ酢酸
を添加しかつ混合物を室温にて２時間撹拌した。溶剤を
減圧ストリッピングし、かつ残留物を２５０ｄの飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３溶液と合し、そして３　ｘ　２５０ｄの
酢酸エチルで抽出した。有ｉ層を合し、１Ｘ２５０ｄの
水で洗浄し、ＭＱＳ０４で脱水しかつ減圧ストリッピン
グして、４．５８９の粗生成物を得た。

これを１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲ
ル上でのクロマトグラフにかけて２．５３９（４８％）
の精製された標記生成物を得た。

製造例　１６ メタノール ５０威のＴＨＦにおける先の製造例の標記生成物（２，
５３！？）を５０ｍ１のＩＮ　　ＨＣｌで希釈し、混合
物を室温で１時間撹拌し、次いでＴ）−ＩＦを減圧スト
リッピングさせ、そして水性残留物をＮａＨＣＯ３で中
和しかつ３　ｘ　１００　−の酢酸エチルで抽出した。

有機層を合し、２　Ｘ　５０ｄの水で洗浄し、ＭＱＳＯ
４で脱水しかつ減圧ストリッピングしく最終的に５０℃
にて高減圧不に処理して全ての副生シリルアルコールを
除去する）、１．８　　！７（９７％）のこの製造例の
標記生成物を固体として得た。

ｍｐ、９７〜９９℃。

１１且−旦 ５−３−（２−フェニル−５−メ　ルー４−オキサ１リ
ル　プロピオニル　−ビｌジン−−〇）１２ＣＩ　２　
（２，５ｄ）と塩化オキサリル（０，０７５ｄ、１．１
０ミリモル）とを合しかつ一６０℃まで冷却した。１１
ＩｉのＣＨ２ＣＩ　２におけるＤＭＳＯ（０，１７ｍ、
　２．４０ミリモル）を５分間かけて滴ドしながら、撹
拌混合物を一６０℃に維持した。１分間後、１１Ｉｔｌ
のＣＨ２Ｃｌ２における先の製造例の標記生成物（０，
３２９，１，００ミリモル）を２分間かけて添加しかつ
撹拌を一６０℃にて１５分間続け、この時点でトリエチ
ルアミン（０，７０ｍ１ｌ　）を添加し、そして混合物
を室温まで加温し、２０ａｉ！の水に注ぎ込み、そして
水層を分離しかつｉＸ２０ｍ２のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。有機層を合し、ＭｑＳ０４で脱水しかつストリッピ
ングして、０．３４９の粗生成物を褐色油状物として得
た。８１ｒｒｉのＣＩ−１２ＣＩ　２における塩化オキ
サリル０．２４ｒｄと３ｄのＣＨ２ＣＩ　２における０
、　５５ｄのＤＭＳＯと３ａｉ！のＣＨ２Ｃｌ２におけ
る先の製造例の標記生成物１．０４ｇとトリエチルアミ
ン２．２６ｍとを用いて反応を規模拡大することにより
、さらに１．２１９の粗生成物を得た。これら粗生成物
を合しかつ厚さ４ｍのシリカゲルプレートでクロマトグ
ラフにかけて、０．４４９（３２％）のこの製造例の標
記生成物を得、これはその安定性が貧弱であるためその
後の処理に直ちに用いた。

水酸化ナトリウム（油中６０％分散物１．９５９．０、
０４５　　モル）と炭酸ジメチル（５０ｄ　）とＴＨＥ
（４０ｄ　）とを、撹拌機および滴下漏斗を装着した火
炎乾燥されたフラスコに添加した。２０ｄのＴｌ−ＩＦ
における２−アセチル−５−ブロモチオフェン（５，０
９，０，０２４モル）を滴下した。次いで、この混合物
を２時間にわたり加熱還流させ、次いで２５０ｍの水に
注ぎ込み、ＩＮ　　ｌ−１０Ｉでｐ）１２．０まで酸性
化させかつ３ｘ２００　　ｔｎｉのエーテルで抽出した
。有機層を合し、Ｍ　Ｑ　Ｓ　Ｏ４で脱水しかつストリ
ッピングして、６．４９　（９９％）のこの製造例の標
記生成物を油状物として得た。

ｔｌｃ　　１ｔｆ０．４２（ＣＨＣ１３）。

同じ方法により、２−アセチル−５−ブロモー１−（メ
ブルーもしくはベンジル）ピロールを３−（５−ブロモ
−１−（メチル−もしくはベンジル）−２−ピロリル）
−３−オキソプロピオン醗メチルまで変換させた。

キサゾリル）メチル　プロピオン　メチル１５Ｉｎｌの
ＤＭＦにおける先の製造例の標記生成物（４，４３９，
０，０１６８−Ｅ　ＪＬ／　）をＮａＨ（予めヘキサン
で洗浄した油中６０％分散物０．７４９．０１０１８５
モル）に滴下し、１５Ｍ１のＤＭＦ中で撹拌した。激し
いＨ２の発生が認められた。室温にて０．７５時＠撹拌
すると、それまでにはＨ２発生が止まっており、（２−
フェニル−５−メチル−４−オキサシリル）メチルクロ
ライド＜３．５　９．０．０１６８モル）を１度に添加
し、得られた混合物を７０℃にて１８時間加熱し、冷却
し、６０ｄの水で希釈し、ＩＮ　　ＳＣＩでｐＨ３まテ
酸性化し、かツ３ｘ９０ｄ＋７）１　：　１１−チル：
酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４で脱
水しかつストリッピングして６．８９ｇのこの製造例の
標記生成物を暗色、ガ状物として得、これは次の工程に
直接使用するのに充分な純度を有した。所望に応じ、生
成物を１＝１９の酢酸エチル：ヘキサンを溶出剤として
用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
さらに高純度の標記生成物を淡色油状物として得た。

同じ方法により、先の製造例における他の生成物を３−
（５−ブロモ−１−（メチル−もしくはベンジル）−２
−ピロリル）−３−オキソ−２−（（２−フェニル−５
−メチル−４−オキサシリル）メチルウプロピオン酸メ
チルまで変換さセた。

オフエン １：１のＣＨ３０Ｈ：ＴＨＦ（２５０Ｉｄｌ）における
先の製造例の標記生成物、（６，６４９，０，０１５３
モル）にＩＮ　　Ｎａ０Ｈ（１２５−）ｌｔｉ加Ｌ、ｂ
’　ツ７Ｒ合物を室温で４時間撹拌して中間体３−（５
−ブロモ−２−チエニル）−３−オキソ−２−（２−フ
ェニル−５−メチル−４−オキサシリル）−ブロピオン
酸を得た。この混合物を１０％ＨＣＩ（１２５−）によ
り強酸性にした。この酸性混合物をさらに４時間撹拌し
、次いで３ｘ４００ｍの酢酸エチルで抽出した。有機層
を合し、Ｍ　ｇＳ　０４で脱水しかつストリッピングし
て、４．７９（８２％）のこの製造例の標記生成物を油
状物として得た。

ｔ　ｌ　ｃ　　Ｒｆｏ、５５（ＣＨＣｌ　３）。

同じ方法により、先の製造例における他の生成物を５−
ブロモ−２−（３−（２−〕〕１ニルー５−メチルー４
−オキザゾリルプロピオニル〕−１−（メチル−もしく
はベンジル）ビロールまで変換させた。

先の製造例の標記生成物（０，２５９，０，６６ミリモ
ル）とＮａＢＨ４（９１”！Ｊ、０．２２−Ｅ／Ｌ、）
　トラ５ａｅ（７）エタノール中で合し、かつ室温で３
時間撹拌した。

エタノールを減圧ストリッピングしかつ残留物を５Ｒ１
の水に溶解させ、１Ｎ　　ＨＣＩでＤＨ２に調整しかつ
３×５ｄのＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合し、Ｍ　
（Ｊ　Ｓ　Ｏ４で脱水しかつストリッピングして、０．
１８９　（７３％）のこの製造例の標記生成ン）。

同じ方法により、先の製造例における他の生成物を５ブ
ロモ−２−（１−（ジメｙ゛ルーｔ−ブチルシリルオキ
シ）−３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキリゾ
リル）プロピル）−１−（メチル−もしくはベンジル）
ビロールまで変換させた。

製造例　２２ 先の製造例の標記生成物（０，４７９，１゜２４ミリモ
ル）とイミダゾール（０，２１９，３，１２ミリモル）
とジメチル−ｔ−ブチルシリルクロライド（０，２４９
，１，５６ミリモル〉とを１０１１！ｉ！の乾燥ＤＭＦ
と合し、かつ混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで
５０ｍの飽和ＮａＨＣｏ３溶液に注ぎ込み、３　Ｘ　６
０ａｉ！のヘキサンで抽出した。有ｉｍを合し、２　Ｘ
　Ｓｏｄの５％トＩＣＩおよび１Ｘ５０ｄの水で洗浄し
、Ｍ　Ｑ　Ｓ　Ｏ４で脱水しかつストリッピングして、
０．２２ｇ（３６％）のこの製造例の標記生成物を油状
物として得た。ｔ　ｌ　ｃ　　Ｒｆｏ、７５（１：１９
酢酸ニブル：ヘキサン）。

製造例　２３ １００）ＩのＴＨＦに溶解させた先の製造例の標記生成
物（０，２２，、０，４５ミリモル）を−７８℃まで冷
却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２モルの０．
２５ＥＤＩ、０．４９ミリモル）を注射器により添加し
かつ得られた混合物を一７８°Ｃにて２０分間攪拌した
。

ＤＭＦ　（０，３（ＩＩＩ）を添加しかつ混合物を室温
まで加温し、１５分間撹拌し、２５ｍ１の水に注ぎ込み
かっ３Ｘ３０ｍｌのエーテルで抽出した。有機層を合し
、ＭｇＳＯ４で脱水しかつ減圧ストリッピングして、０
．１？、　（８５％）のこの製造例の標記生成物を油状
物として得た。

同じ方法により、先の製造例における他の生成物を５−
（１−（ジメチル−ｔ・−ブチルシリルオキシ）−３−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサシリル）−プ
ロピル）−１−（メチル−もしくはベンジル）−２−カ
ルボアルデヒドまで変換させた。

スルホラン（１００ｄ　）における３−（４−アセチル
フェニル）−２−ブロモプロパンｌ１ｌ）（８７９，０
゜３２−Ｅル）〔クリ−ランド、オーガニック・シンセ
シス、第５１巻、第１頁（１９７１）　　の方法により
製造〕とヂオ尿素（４Ｂ、７９．０．６４モル）との溶
液を　１０５〜１１０℃に５時間加熱した。この混合物
に２ＮＨＣＩ溶液（１６２ｄ　）を添加し、かつ得られ
た溶液を１０５〜１１０℃に１晩加熱した。冷却しかつ
水で希釈した後、この製造例の標記生成物を集め、水洗
しかつ乾燥さけた（７５　９．９４％）。

／７１ ｍｐ、＋４４　〜１７２　　℃。

メタノール（２０ｍ）およびＩＮ　　Ｎａ０Ｈ（１３，
５ｄ　）における４−（ジェトキシメチル）アセトフェ
ノン（１ｇ、４．５ミリモル）と２−ピリジンカルボア
ルデヒドｆＯ，ｔ３４　　ｍｌ、　６．７５ミリモル）
との溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を水（３０
Ｉｄｌ）で希釈し、エーテル（２Ｘ　２０ｄ　）で抽出
した。抽出物を合して塩水で洗浄し、１ｉｌｉＩ酸マグ
ネジ・クムで脱水しかつ濃縮した。この生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：
１）により精製し、油状物として製品を得た（　０．７
８ＳＦ　、５６％）。

製造例　２６ 炭素上の１０％パラジウム（８ｈ＋ｙ　）を含有するエ
タノール＜　５０−）における先の製造例の標記生成物
（０，７８９，２，５ミリモル）の溶液を、バール装置
においてｓｏｐ　ｓ　ｒ　ａで１時間水素化した。濾過
により触媒を回収しかつ溶液を減圧濃縮した。

１ｑられた油状物をＴＨＦ（１０＃ｔｉりおよび１ＮＨ
ＣＩ　（５ｍ＞に溶解させ、そして溶液を室温にて１晩
撹拌し、次いでＩＮ　　Ｎａ０Ｈ（３ｒｄ）で中和し、
水（１０ｍｇ）で希釈しかつ酢酸エチル（３ｘｊ５ｍ）
で抽出した。抽出物を合して水（１５ＩＩＩｉりおよび
塩水（１５ａｌ！　＞で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水しかつ減圧濃縮して、この製造例の標記生成物を油状
物（３４５η、５８％）として得た。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、点線は結合または結合なしを示し、 Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もし
   くはＳであり、 ＷはＣＨ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲもしくはＣ
   Ｈ＝ＣＨであり、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ＾１、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ−であり、 ＹはＣＨもしくはＮであり、 Ｚは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿７）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル
   、フリル、チエニルまたは同一もしくは異なる（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿３）アルコキシ、フルオロ、クロルもしくはブロモ
   である基により１置換もしくは２置換されたフェニルで
   あり、 Ｚ＾１は水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであ
   り、 Ｒ及びＲ＾１はそれぞれ独立して水素もしくはメチルで
   あり、かつｎは１、２もしくは３である〕 を有する化合物、その医薬上許容しうるカチオン塩また
   は化合物が塩基性窒素を有する場合にはその医薬上許容
   しうる酸付加塩。
2. （２）点線が結合なしを示し、かつＷがＣＯもしくはＣ
   ＨＯＨである請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳで
   あり、かつｎが２である請求項２記載の化合物。
4. （４）ＸがＯでありかつＹがオキサゾール−４−イル基
   を形成するＮであり、Ｚが（２−チエニル）、（２−フ
   リル）、フェニル、置換フェニルもしくはナフチルであ
   り、かつＺ＾１が５−メチルである請求項３記載の化合
   物。
5. （５）Ｖが−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、かつＺが２
   −フェニルである請求項４記載の化合物。
6. （６）Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＯでありかつ
   Ｚが２−（２−フリル）、２−フェニル、２−（４−メ
   チルフェニル）もしくは２−（２−ナフチル）である請
   求項１記載の化合物。
7. （７）ＸがＯもしくはＳであり、かつＹがオキサゾール
   −５−イル基、チアゾール−４−イルもしくはチアゾー
   ル−５−イル基を形成するＮである請求項３記載の化合
   物。
8. （８）Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−であり、かつＹがピリド−２−
   イル基を形成するＣＨであるか、またはＸがＯでありか
   つＹがフル−２−イル基を形成するＣＨである請求項３
   記載の化合物。
9. （９）血中グルコースを低下させる量の請求項１記載の
   化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなることを特
   徴とする高血糖症哺乳動物に使用するための医薬組成物
   。
10. （１０）血中コレステロールを低下させる量の請求項１
    記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなるこ
    とを特徴とする高コレステロール症哺乳動物に使用する
    ための医薬組成物。