JPH0551355A - ポリエン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 ＲＣＯ−ＮＨＲ¹ 〔ＲＣＯ−は炭素数２０〜２２のポリエン酸残基を、Ｒ
¹ はヒドロキシル（−ＯＨ）又は式 −（ＣＨ₂ ）_n Ｎ（Ｒ² ）（Ｒ³ ） で表される基を示す。ここにＲ² 、Ｒ³ はそれぞれアル
キル基を、ｎは３以下の整数を示す。〕で表されるポリ
エン酸誘導体。 【効果】 ポリエン酸誘導体は、血小板凝集抑制作用、
動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、たとえば血
栓、動脈硬化などの予防治療剤、抗炎症剤、抗癌剤等と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なポリエン酸誘導
体に関する。

【０００２】

【技術水準】炭素数２０〜２２個で３個以上（通常は３
〜６個）の二重結合を有する脂肪酸（即ち、ポリエン
酸）、これに属するものとしては、たとえば、アラキド
ン酸（エイコサテトラエン酸、ＡＡ）

【０００３】

【化２】

【０００４】エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）

【０００５】

【化３】

【０００６】ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）

【０００７】

【化４】

【０００８】などがあげられる。

【０００９】かかるポリエン酸及びその誘導体は、プロ
スタグランジン（ＰＧ）、トロンボキサン、ロイコトリ
エンと呼ばれる一群の生理活性物質（これらはそれぞれ
特徴ある強力な生理活性を持ち、たとえば、ＰＧは血小
板凝集抑制作用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを
有し、血栓、動脈硬化の予防、制癌作用などが期待され
ている）の前駆物質（アラキドン酸カスケード、エイコ
サペンタエン酸カスケードなどと呼ばれている）として
働く重要な物質である。

【００１０】

【技術的課題】ところが、かかるポリエン酸及びその誘
導体は、人体中では作り出すことが出来ないので、体外
から有効な形として供給しなければならず、近年特に注
目されているものであり、そのより効果的な誘導体の出
現が待望されている。

【００１１】

【発明の開示】従って、本発明はポリエン酸の新規誘導
体を提供することを目的とするものであり、その要旨
は、一般式 ＲＣＯ−ＮＨＲ¹ （Ｉ） 〔ＲＣＯ−は炭素数２０〜２２のポリエン酸残基を、Ｒ
¹ はヒドロキシル（−ＯＨ）又は式

【００１２】

【化５】

【００１３】で表される基を示す。ここにＲ² 、Ｒ³ は
それぞれアルキル基を、ｎは３以下の整数を示す。〕で
表されるポリエン酸アミド誘導体である。

【００１４】本明細書において、アルキル基としては炭
素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、具体的にはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso-プロピル、ｎ−ブチ
ルなどが例示される。Ｒ² 及びＲ³ は互いに同一または
異なるもののいずれでもよい。

【００１５】一般式（Ｉ）において、−ＮＨＲ¹ 部分の
好ましい具体例としては、たとえば、ヒドロキシルアミ
ン、２−ジメチルアミノエチルアミン、３−ジエチルア
ミノプロピルアミン等が例示される。

【００１６】本明細書においてＲＣＯ−で示されるエイ
コサポリエン酸残基とは、前述の通り炭素数２０個で、
３個以上、好ましくは３〜６個の二重結合を有する脂肪
酸残基であり、当該脂肪酸に由来するアシル基を意味す
る。その好ましい例としては、ＡＡ残基、ＥＰＡ残基、
ＤＨＡ残基などが列挙される。本発明の化合物（Ｉ）
は、通常ポリエン酸の反応性誘導体（例えば、酸無水
物、エステル、酸ハロゲニドなど）と一般式 ＮＨＲ¹ （II） （式中、Ｒ¹ は前記と同意義）で表される化合物とを反
応させることによって製造される。

【００１７】なお、例えば酸無水物はSeliger らの方法
〔J. Lipid Res., 2, 174 (1966)〕またはこれに準ずる
方法によって製造される。

【００１８】本アミド化反応は、反応を阻害しない溶媒
（例えばクロロホルム、四塩化炭素、エーテル、アルコ
ール、水等）の存在下又は不存在の下で行われ、通常、
４−（ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、トリエチ
ルアミンなどの縮合剤の下で実施される。反応温度は通
常−１０℃〜室温程度である。

【００１９】かくして得られたポリエン酸誘導体（Ｉ）
は、濃縮、転溶、再結晶、クロマトグラフィー等自体既
知の手段にて単離、精製することができる。

【００２０】ポリエン酸誘導体（Ｉ）は、血小板凝集抑
制作用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、た
とえば血栓、動脈硬化などの予防治療剤、抗炎症剤、抗
癌剤等として有用である。

【００２１】当該ポリエン酸誘導体（Ｉ）は、化学的に
不安定であるため、安定化剤としてレシチンを１〜１０
％程度添加して保存、使用することが好ましい。

【００２２】参考例 Ｓｎ−１，２−ジ（５，８，１１，１４，１７−エイコ
サペンタエノイル）グリセロ−３−ホスホリルコリンの
合成 (1) ５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸
（ＥＰＡ）の合成 ＥＰＡのトリグリセライド１０ｇを水酸化カリウムの１
０％メタノール溶液（メタノール：水＝９：１）に溶か
し、アルゴン気流中３０〜４０℃で２時間攪拌する。メ
タノールを減圧下濃縮し、残渣を５％硫酸にて中和す
る。エーテルにて抽出し、水洗乾燥後、エーテルを減圧
下留去する。ＥＰＡ含量約５０％の無色粘稠な液体を得
る。このものは未精製のまま次反応に使用する。

【００２３】ＮＭＲ（ＣＣｌ₄)δ：５．３８（ｔ，Ｊ＝
４Ｈｚ，オレフィンＨ） １２．１２（ｓ，ＣＯＯＨ） ５．３８と１２．１２のプロトン積分比＝５：１

【００２４】(2) ５，８，１１，１４，１７−エイコサ
ペンタエン酸の合成 上述の反応で得たＥＰＡ１５ｇ（含量５０％）を無水四
塩化炭素２５０mlに溶かす。この溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド４．９ｇを無水四塩化炭素５０mlに溶
かした溶液を滴下する。滴下終了後、５時間室温にて攪
拌後、生成したジシクロヘキシルウレアを濾過して除
く。濾液を室温にて減圧下濃縮し、無色粘稠な液体とし
て無水５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン
酸を得る。収量１３ｇ（ＥＰＡ無水物含量５０％）。

【００２５】

【実施例】

実施例１ Ｎ−〔２−（Ｎ',Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル〕−５
Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエ
ンアミドの合成 無水エイコサペンタエン酸６ｇ（１０m mol)を、アルゴ
ン気流中、無水エーテル３０mlに溶かし、このものに２
−（Ｎ',Ｎ’−ジメチルアミノ）エチルアミン１．７ｇ
（２０m mol)を滴下する。３０分間室温にて攪拌後、反
応液を飽和炭酸水素カリウムおよび飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、残渣をアルミナカラムクロマトにて付す。カラム
をエーテルにて溶出後、クロロホルムにて溶出し、ドラ
ーゲンドルフ試薬にて呈色するフラクションを減圧下濃
縮して、無色油状物の目的化合物３ｇ（収率６８％）を
得る。

【００２６】ＩＲν^Nujol _Max cm^-1：３３００，１６４
０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃)₂)、
３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，
broad,ＣＯＮＨ）

【００２７】実施例２ ５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタ
エノヒドロキサン酸の合成 ＮＨ₂ ＯＨ・ＨＣｌ ２ｇ（３０m mol)をメタノール
（１４ml）に、水酸カリウム２ｇ（３５m mol)をメタノ
ール（５ml）にそれぞれ熱時溶解する。３０〜４０℃ま
で温度が下がったら、水酸化カリウム溶液をＮＨ₂ ＯＨ
・ＨＣｌ溶液に氷冷しながら滴下する。このものに無水
エイコサペンタエン酸１０ｇ（１６m mol)を一度に加え
る。５分間攪拌した後、希酢酸で酸性とした後エーテル
にて抽出する。エーテル層を飽和炭酸水素カリウム溶液
および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−石油エーテル（１：４）にて溶出した
後、酢酸エチル−石油エーテル（１：１）にて溶出し、
無色油状物の目的化合物３．２ｇ（収率６３％）を得
る。

【００２８】ＩＲν^Nujol _Max cm^-1：３２５０，１６４
０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：８．９６（ｓ，ＮＨＯＨ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＢＸ 8413−4Ｃ ＡＣＢ 8413−4Ｃ ＡＤＵ 8413−4Ｃ ＡＥＤ 8413−4Ｃ ＡＥＬ 8413−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 ＲＣＯ−ＮＨＲ¹ 〔ＲＣＯ−は炭素数２０〜２２のポリエン酸残基を、Ｒ
   ¹ はヒドロキシル（−ＯＨ）又は式 【化１】 で表される基を示す。ここにＲ² 、Ｒ³ はそれぞれアル
   キル基を、ｎは３以下の整数を示す。〕で表されるポリ
   エン酸誘導体。