JPH0551355A - ポリエン酸誘導体 - Google Patents
ポリエン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH0551355A JPH0551355A JP33401791A JP33401791A JPH0551355A JP H0551355 A JPH0551355 A JP H0551355A JP 33401791 A JP33401791 A JP 33401791A JP 33401791 A JP33401791 A JP 33401791A JP H0551355 A JPH0551355 A JP H0551355A
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- JP
- Japan
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- acid
- compound
- rco
- nhr
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
RCO−NHR1
〔RCO−は炭素数20〜22のポリエン酸残基を、R
1 はヒドロキシル(−OH)又は式 −(CH2 )n N(R2 )(R3 ) で表される基を示す。ここにR2 、R3 はそれぞれアル
キル基を、nは3以下の整数を示す。〕で表されるポリ
エン酸誘導体。 【効果】 ポリエン酸誘導体は、血小板凝集抑制作用、
動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、たとえば血
栓、動脈硬化などの予防治療剤、抗炎症剤、抗癌剤等と
して有用である。
1 はヒドロキシル(−OH)又は式 −(CH2 )n N(R2 )(R3 ) で表される基を示す。ここにR2 、R3 はそれぞれアル
キル基を、nは3以下の整数を示す。〕で表されるポリ
エン酸誘導体。 【効果】 ポリエン酸誘導体は、血小板凝集抑制作用、
動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、たとえば血
栓、動脈硬化などの予防治療剤、抗炎症剤、抗癌剤等と
して有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なポリエン酸誘導
体に関する。
体に関する。
【0002】
【技術水準】炭素数20〜22個で3個以上(通常は3
〜6個)の二重結合を有する脂肪酸(即ち、ポリエン
酸)、これに属するものとしては、たとえば、アラキド
ン酸(エイコサテトラエン酸、AA)
〜6個)の二重結合を有する脂肪酸(即ち、ポリエン
酸)、これに属するものとしては、たとえば、アラキド
ン酸(エイコサテトラエン酸、AA)
【0003】
【化2】
【0004】エイコサペンタエン酸(EPA)
【0005】
【化3】
【0006】ドコサヘキサエン酸(DHA)
【0007】
【化4】
【0008】などがあげられる。
【0009】かかるポリエン酸及びその誘導体は、プロ
スタグランジン(PG)、トロンボキサン、ロイコトリ
エンと呼ばれる一群の生理活性物質(これらはそれぞれ
特徴ある強力な生理活性を持ち、たとえば、PGは血小
板凝集抑制作用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを
有し、血栓、動脈硬化の予防、制癌作用などが期待され
ている)の前駆物質(アラキドン酸カスケード、エイコ
サペンタエン酸カスケードなどと呼ばれている)として
働く重要な物質である。
スタグランジン(PG)、トロンボキサン、ロイコトリ
エンと呼ばれる一群の生理活性物質(これらはそれぞれ
特徴ある強力な生理活性を持ち、たとえば、PGは血小
板凝集抑制作用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを
有し、血栓、動脈硬化の予防、制癌作用などが期待され
ている)の前駆物質(アラキドン酸カスケード、エイコ
サペンタエン酸カスケードなどと呼ばれている)として
働く重要な物質である。
【0010】
【技術的課題】ところが、かかるポリエン酸及びその誘
導体は、人体中では作り出すことが出来ないので、体外
から有効な形として供給しなければならず、近年特に注
目されているものであり、そのより効果的な誘導体の出
現が待望されている。
導体は、人体中では作り出すことが出来ないので、体外
から有効な形として供給しなければならず、近年特に注
目されているものであり、そのより効果的な誘導体の出
現が待望されている。
【0011】
【発明の開示】従って、本発明はポリエン酸の新規誘導
体を提供することを目的とするものであり、その要旨
は、一般式 RCO−NHR1 (I) 〔RCO−は炭素数20〜22のポリエン酸残基を、R
1 はヒドロキシル(−OH)又は式
体を提供することを目的とするものであり、その要旨
は、一般式 RCO−NHR1 (I) 〔RCO−は炭素数20〜22のポリエン酸残基を、R
1 はヒドロキシル(−OH)又は式
【0012】
【化5】
【0013】で表される基を示す。ここにR2 、R3 は
それぞれアルキル基を、nは3以下の整数を示す。〕で
表されるポリエン酸アミド誘導体である。
それぞれアルキル基を、nは3以下の整数を示す。〕で
表されるポリエン酸アミド誘導体である。
【0014】本明細書において、アルキル基としては炭
素数1〜4の低級アルキル基が好ましく、具体的にはメ
チル、エチル、n−プロピル、iso-プロピル、n−ブチ
ルなどが例示される。R2 及びR3 は互いに同一または
異なるもののいずれでもよい。
素数1〜4の低級アルキル基が好ましく、具体的にはメ
チル、エチル、n−プロピル、iso-プロピル、n−ブチ
ルなどが例示される。R2 及びR3 は互いに同一または
異なるもののいずれでもよい。
【0015】一般式(I)において、−NHR1 部分の
好ましい具体例としては、たとえば、ヒドロキシルアミ
ン、2−ジメチルアミノエチルアミン、3−ジエチルア
ミノプロピルアミン等が例示される。
好ましい具体例としては、たとえば、ヒドロキシルアミ
ン、2−ジメチルアミノエチルアミン、3−ジエチルア
ミノプロピルアミン等が例示される。
【0016】本明細書においてRCO−で示されるエイ
コサポリエン酸残基とは、前述の通り炭素数20個で、
3個以上、好ましくは3〜6個の二重結合を有する脂肪
酸残基であり、当該脂肪酸に由来するアシル基を意味す
る。その好ましい例としては、AA残基、EPA残基、
DHA残基などが列挙される。本発明の化合物(I)
は、通常ポリエン酸の反応性誘導体(例えば、酸無水
物、エステル、酸ハロゲニドなど)と一般式 NHR1 (II) (式中、R1 は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させることによって製造される。
コサポリエン酸残基とは、前述の通り炭素数20個で、
3個以上、好ましくは3〜6個の二重結合を有する脂肪
酸残基であり、当該脂肪酸に由来するアシル基を意味す
る。その好ましい例としては、AA残基、EPA残基、
DHA残基などが列挙される。本発明の化合物(I)
は、通常ポリエン酸の反応性誘導体(例えば、酸無水
物、エステル、酸ハロゲニドなど)と一般式 NHR1 (II) (式中、R1 は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させることによって製造される。
【0017】なお、例えば酸無水物はSeliger らの方法
〔J. Lipid Res., 2, 174 (1966)〕またはこれに準ずる
方法によって製造される。
〔J. Lipid Res., 2, 174 (1966)〕またはこれに準ずる
方法によって製造される。
【0018】本アミド化反応は、反応を阻害しない溶媒
(例えばクロロホルム、四塩化炭素、エーテル、アルコ
ール、水等)の存在下又は不存在の下で行われ、通常、
4−(ジメチルアミノ)ピリジン、キノリン、トリエチ
ルアミンなどの縮合剤の下で実施される。反応温度は通
常−10℃〜室温程度である。
(例えばクロロホルム、四塩化炭素、エーテル、アルコ
ール、水等)の存在下又は不存在の下で行われ、通常、
4−(ジメチルアミノ)ピリジン、キノリン、トリエチ
ルアミンなどの縮合剤の下で実施される。反応温度は通
常−10℃〜室温程度である。
【0019】かくして得られたポリエン酸誘導体(I)
は、濃縮、転溶、再結晶、クロマトグラフィー等自体既
知の手段にて単離、精製することができる。
は、濃縮、転溶、再結晶、クロマトグラフィー等自体既
知の手段にて単離、精製することができる。
【0020】ポリエン酸誘導体(I)は、血小板凝集抑
制作用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、た
とえば血栓、動脈硬化などの予防治療剤、抗炎症剤、抗
癌剤等として有用である。
制作用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、た
とえば血栓、動脈硬化などの予防治療剤、抗炎症剤、抗
癌剤等として有用である。
【0021】当該ポリエン酸誘導体(I)は、化学的に
不安定であるため、安定化剤としてレシチンを1〜10
%程度添加して保存、使用することが好ましい。
不安定であるため、安定化剤としてレシチンを1〜10
%程度添加して保存、使用することが好ましい。
【0022】参考例 Sn−1,2−ジ(5,8,11,14,17−エイコ
サペンタエノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリンの
合成 (1) 5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸
(EPA)の合成 EPAのトリグリセライド10gを水酸化カリウムの1
0%メタノール溶液(メタノール:水=9:1)に溶か
し、アルゴン気流中30〜40℃で2時間攪拌する。メ
タノールを減圧下濃縮し、残渣を5%硫酸にて中和す
る。エーテルにて抽出し、水洗乾燥後、エーテルを減圧
下留去する。EPA含量約50%の無色粘稠な液体を得
る。このものは未精製のまま次反応に使用する。
サペンタエノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリンの
合成 (1) 5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸
(EPA)の合成 EPAのトリグリセライド10gを水酸化カリウムの1
0%メタノール溶液(メタノール:水=9:1)に溶か
し、アルゴン気流中30〜40℃で2時間攪拌する。メ
タノールを減圧下濃縮し、残渣を5%硫酸にて中和す
る。エーテルにて抽出し、水洗乾燥後、エーテルを減圧
下留去する。EPA含量約50%の無色粘稠な液体を得
る。このものは未精製のまま次反応に使用する。
【0023】NMR(CCl4)δ:5.38(t,J=
4Hz,オレフィンH) 12.12(s,COOH) 5.38と12.12のプロトン積分比=5:1
4Hz,オレフィンH) 12.12(s,COOH) 5.38と12.12のプロトン積分比=5:1
【0024】(2) 5,8,11,14,17−エイコサ
ペンタエン酸の合成 上述の反応で得たEPA15g(含量50%)を無水四
塩化炭素250mlに溶かす。この溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド4.9gを無水四塩化炭素50mlに溶
かした溶液を滴下する。滴下終了後、5時間室温にて攪
拌後、生成したジシクロヘキシルウレアを濾過して除
く。濾液を室温にて減圧下濃縮し、無色粘稠な液体とし
て無水5,8,11,14,17−エイコサペンタエン
酸を得る。収量13g(EPA無水物含量50%)。
ペンタエン酸の合成 上述の反応で得たEPA15g(含量50%)を無水四
塩化炭素250mlに溶かす。この溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド4.9gを無水四塩化炭素50mlに溶
かした溶液を滴下する。滴下終了後、5時間室温にて攪
拌後、生成したジシクロヘキシルウレアを濾過して除
く。濾液を室温にて減圧下濃縮し、無色粘稠な液体とし
て無水5,8,11,14,17−エイコサペンタエン
酸を得る。収量13g(EPA無水物含量50%)。
【0025】
実施例1 N−〔2−(N',N’−ジメチルアミノ)エチル〕−5
Z,8Z,11Z,14Z,17Z−エイコサペンタエ
ンアミドの合成 無水エイコサペンタエン酸6g(10m mol)を、アルゴ
ン気流中、無水エーテル30mlに溶かし、このものに2
−(N',N’−ジメチルアミノ)エチルアミン1.7g
(20m mol)を滴下する。30分間室温にて攪拌後、反
応液を飽和炭酸水素カリウムおよび飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、残渣をアルミナカラムクロマトにて付す。カラム
をエーテルにて溶出後、クロロホルムにて溶出し、ドラ
ーゲンドルフ試薬にて呈色するフラクションを減圧下濃
縮して、無色油状物の目的化合物3g(収率68%)を
得る。
Z,8Z,11Z,14Z,17Z−エイコサペンタエ
ンアミドの合成 無水エイコサペンタエン酸6g(10m mol)を、アルゴ
ン気流中、無水エーテル30mlに溶かし、このものに2
−(N',N’−ジメチルアミノ)エチルアミン1.7g
(20m mol)を滴下する。30分間室温にて攪拌後、反
応液を飽和炭酸水素カリウムおよび飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、残渣をアルミナカラムクロマトにて付す。カラム
をエーテルにて溶出後、クロロホルムにて溶出し、ドラ
ーゲンドルフ試薬にて呈色するフラクションを減圧下濃
縮して、無色油状物の目的化合物3g(収率68%)を
得る。
【0026】IRνNujol Max cm-1:3300,164
0 NMR(CDCl3)δ:2.27(s,N(CH3)2)、
3.35(2H,t,J=8Hz)、6.45(1H,
broad,CONH)
0 NMR(CDCl3)δ:2.27(s,N(CH3)2)、
3.35(2H,t,J=8Hz)、6.45(1H,
broad,CONH)
【0027】実施例2 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z−エイコサペンタ
エノヒドロキサン酸の合成 NH2 OH・HCl 2g(30m mol)をメタノール
(14ml)に、水酸カリウム2g(35m mol)をメタノ
ール(5ml)にそれぞれ熱時溶解する。30〜40℃ま
で温度が下がったら、水酸化カリウム溶液をNH2 OH
・HCl溶液に氷冷しながら滴下する。このものに無水
エイコサペンタエン酸10g(16m mol)を一度に加え
る。5分間攪拌した後、希酢酸で酸性とした後エーテル
にて抽出する。エーテル層を飽和炭酸水素カリウム溶液
および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−石油エーテル(1:4)にて溶出した
後、酢酸エチル−石油エーテル(1:1)にて溶出し、
無色油状物の目的化合物3.2g(収率63%)を得
る。
エノヒドロキサン酸の合成 NH2 OH・HCl 2g(30m mol)をメタノール
(14ml)に、水酸カリウム2g(35m mol)をメタノ
ール(5ml)にそれぞれ熱時溶解する。30〜40℃ま
で温度が下がったら、水酸化カリウム溶液をNH2 OH
・HCl溶液に氷冷しながら滴下する。このものに無水
エイコサペンタエン酸10g(16m mol)を一度に加え
る。5分間攪拌した後、希酢酸で酸性とした後エーテル
にて抽出する。エーテル層を飽和炭酸水素カリウム溶液
および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−石油エーテル(1:4)にて溶出した
後、酢酸エチル−石油エーテル(1:1)にて溶出し、
無色油状物の目的化合物3.2g(収率63%)を得
る。
【0028】IRνNujol Max cm-1:3250,164
0 NMR(CDCl3)δ:8.96(s,NHOH)
0 NMR(CDCl3)δ:8.96(s,NHOH)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/16 ABX 8413−4C ACB 8413−4C ADU 8413−4C AED 8413−4C AEL 8413−4C
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式 RCO−NHR1 〔RCO−は炭素数20〜22のポリエン酸残基を、R
1 はヒドロキシル(−OH)又は式 【化1】 で表される基を示す。ここにR2 、R3 はそれぞれアル
キル基を、nは3以下の整数を示す。〕で表されるポリ
エン酸誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33401791A JPH07588B2 (ja) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | ポリエン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33401791A JPH07588B2 (ja) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | ポリエン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0551355A true JPH0551355A (ja) | 1993-03-02 |
JPH07588B2 JPH07588B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=18272571
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33401791A Expired - Lifetime JPH07588B2 (ja) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | ポリエン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07588B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998040059A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Scotia Holdings Plc | Unsaturated fatty acid anhydrides for use in therapy |
US6015821A (en) * | 1995-05-01 | 2000-01-18 | Horrobin; David Frederick | Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them |
US6555700B1 (en) | 1995-05-01 | 2003-04-29 | Scotia Holdings Plc | 1,3-propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
JP2008037868A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Zheng Xu | 細胞親和性の非均質分子脂質(chml)とその製造方法及びその製薬の用途 |
USRE40546E1 (en) * | 1996-05-01 | 2008-10-21 | Scarista, Ltd. | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
-
1991
- 1991-11-21 JP JP33401791A patent/JPH07588B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6015821A (en) * | 1995-05-01 | 2000-01-18 | Horrobin; David Frederick | Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them |
US6555700B1 (en) | 1995-05-01 | 2003-04-29 | Scotia Holdings Plc | 1,3-propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
USRE40480E1 (en) * | 1995-05-01 | 2008-09-02 | Scarista Limited | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
USRE43632E1 (en) * | 1995-05-01 | 2012-09-04 | Scarista, Ltd. | 1,3-propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
USRE40546E1 (en) * | 1996-05-01 | 2008-10-21 | Scarista, Ltd. | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
WO1998040059A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Scotia Holdings Plc | Unsaturated fatty acid anhydrides for use in therapy |
JP2008037868A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Zheng Xu | 細胞親和性の非均質分子脂質(chml)とその製造方法及びその製薬の用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07588B2 (ja) | 1995-01-11 |
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