PT1691804E - Derivados nitrooxi carvedilol e de outros bloqueadores beta como fármacos anti-hipertensores - Google Patents
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Description
"DERIVADOS NITROOXI DE CARVEDILOL E DE OUTROS BLOQUEADORES BETA COMO ΑΝΤΙ-ΗΪΜ&ΜΜΜ* A presente invenção diz respeito a derivados de bloqueadores adrenérgicos betã. &áí'ê especialmente, a presente invenção diz respeito a derivados nitrooxi de bloqueadores bot-Sí a eíSfésiçõêS farmacêuticas que os contêm e a sua utilização no tratamento de hipertensão, doenças cardiovasculares, giaucoma, enxaqueca, doenças vasculares e pressão intra-ocular elevada.
Os bloqueadores adrenérgicos beta (bloqueadores beta) utilizam-se muito no tratamento da hipertensão e de doenças cardiovasculares incluindo angina de peito, arritmias, infarto miocárdico agudo, cardiomiopatia hipertrófica, insuficiência cardíaca congestiva.
Esses compostos actuam de modo a bloquear os efeitos de catecolaminas nos sítios receptores no coração, mas diferem um pouco quanto a sua capacidade para bloquear receptores nos vasos sanguíneos e pulmões. Os bloqueadores beta selectivos exercem as suas principais acções sobre o coração, alguns outros são estimuladores fracos dos receptores beta ao mesmo tempo que bloqueiam ainda as principais acções de catecolaminas, alguns bloqueiam ambos os receptores e 0-no coração e os receptores nos vasos sanguíneos e não exibem actividade estimuladora e alguns bloqueiam outros receptores de catecolaminas pelo que podem provocar outros efeitos v-à&c&k&m® sobre vasos sanguíneos. sono,
Alguns efeitos secundários como fadiga muscular, perturbações hipotensão, extremidades frias, broncoespasmo em doentes asmáticos, hipoglicémia, aumento de iípidos plasmáticos estão associados a essa categoria de íármacos.
Além disso, tem de se evitar a Interrupção abrupta após a longo prazo com blcqueadores pc-rpuiS se desenvolve aumento de sensibilidade ao sistema adrenérgico beta. A Patente de invenção norte-americana N° 6 242 432 descreve derivados de fórmula geral A-(X1-N02)to com actividade antitrombótica, na quâl A representa o resto de um bloqueador adrenérgico β, Xj representa uma ponte bivalente de ligação e tf: representa o número inteiro 1 ou 2. A presente invenção esta limitada a restos específicos de bloqueadores adrenérgicos β.
As Patentes de invenção norte-americânaç ίΓ'; 5 502 237 e 5 639 904 descrevem derivados de fórmula geral (OH)-CH2-NH-CH pln:p ;í utilizados no tratamento de afecções cardiovasculares, na qual % representa uma cadeia com pelo menos um grupo nitrooxi como substituinle. A Patente de invenção norte-americana N° 4 801 596 descreve derivados aminopropanólicos de fórmula gera?
Él qu* pPdsS; utilizar-se profilaxia q/ol; no tratamento de doenças cardíacas e circulatórias, na qual. R3 representa um grupo alquilo ou um radical r A;:.;·.:.¢05¾ 3 .¾ Q àzmmn dí; carbono.
Constitui um sAÃvcãíõ-ò da presente fornecer novos derivados nitrooxi de bloqueadores adrenérgicos beta com um perfil farmacológico geral melhorado quando comparados com bloqueadores beta naturais qiç sãc capazes não apenas de dl 1 mi na ·: ou pelo mencs reduzir os efeitos secundários associados aos seus compostos precursores, mas que possuem fmSíMm e tolerabilídade melhoradas.
Assim cem-se observado surpreendentemente que os derivados nitrooxi de bloqueadores adrenérgicos beta da presente invenção exibem uma maior aetividade farmacológica e propriedades de protecçâo de órgãos, efeitos reforçados como anti-inflamatórios, e sobre a função renal. Adicicnalmente, são eficazes em outras patologias que incluem aterosclerose, diabetes, doenças vasculares periféricas (PVD) e pressão intra-ocular elevada.
Em particular, tem-se reconhecido que os derivados nitrooxi de bloqueadores adrenérgicos beta da presente invenção, diferentemente dos compostos da arte anterior mencionados antes, exibem aetividade melhorada sobre o sistema cardiovascular e tolerabilídade reforçada e podem utilizar-se no tratamento ou na prevenção de hipertensão, doenças cardiovasculares, glaucoma, enxaqueca, doenças vasculares e pressão intra-ocular elevada. 0 objeetivo da presente invenção é os derivados nitrooxi de bloqueadores adrenérgicos beta de fórmula geral (I): e os seus enantíómeros e diastereoisómeros e sais aceitáveis «rísacêaf.ieo, na s representa um a I ou 2; número inteiro de entre os seguintes restos de adrenérgicos β de fórmula geral íII): f"s
W m
Ri é escolhido de entre o grupo constituído por:
{IM r> •s^v-'· ^ Ú 1 \ xL· yà- !* „.vs\, 'X- V \. ,.·νν 'Νλ v!‘ 1 Γ 1 V s ] Μ jv -·..··- S,..'- '••••..•d'"' Q-
Chr
Q, ...0 ífY ' d“> ruw ^1-í *&r; .CK· o-.....< di \ *)> %, k ,í;í ^ \ ψ% 1. ,ο A sê -·σ· xr --··" L k dv d V^x. V v''V «..'"'•'X-.W' f- è \ $ -vi 'Gd Ps) iMy m. íf|$
Pil
Pb) querido o radical :R; é escolhido de entre as fórmulas (lia), (11c} , (Ild) , (Ilg), (Ilh) , (IIí) , (Ilm), R2 representa um grupo ~CH í CH3) qxmíiú® o radical Rj é escolhido de entre as fórmulas (lie) , (Ilf) ou (lln df ta representa um grupe -C'. (CH:í j ;.p quando Ri ' ^ senta a radical (Ilb), 0¾ representa o radical representa o radical (nL), Ro representa o ·· f a representa H ou representa im grupo capaz de se ligar a Y escolhido de entre o grupo constituído por: -C(O)-, -C(0)O-
em que R' e R' ' , iguais ou diferentes, representam H ois um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada; Zi representa H ou um grupo -C(0)-capaz de se ligar a Y; com a condição de Z ou de Zi representar H quando o símbolo s da fórmula geral (!} representa o número inteiro 1; preferivelmente de Z e de representarem -C(0)- quando o símbolo s da fórmula geral (I) representa o número inteiro 2; Y representa um radical bivalente com os seguintes significados: a5 grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente um fxupo alquileno mais preferivelmente um grupo alquileno Ch-Csf apresentando-se eventualmente substituído com um ou mais substituinte(s) escolhido(s) de entre o grupo censtituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, -ONCp ou o símbolo T, representando T grupo -0C (0) (alquilo Cx~C10) -0N02, b) - grupo cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono em um anel apresentando-se o anel eventualmente substituído com cadeias laterais Ti, em que T< representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifica d>:i com 1 a 10 átomos de carbono, representando ft preferivelmente um grupo CH3;
em que: n representa um número inteiro de zero a 20, preferivelmente n representa um número inteiro de 0 a 10, mais preferivelmente n representa zero ou o número inteiro 1, ni representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 10, mais preferivelmente nl representa o número inteiro 1; n2, n3, n4 e n5 representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1; !d § R* são escolhidos 1 ndòpendentemente de entre H ou CH3; Y‘ representa um grupo ou um grupo de fórmula geral na qual na representa um número inteiro de 0 a 20, preferivelmente na e igual a zero;
Xi representa um grupo de fórmula geral WC(0)- ou -C(0)W-, na qual W representa um de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH, preferivelmente W representa um átomo iáSí oxigénio;
em que: nl representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 10;
Xi representa um grupo de fórmula geral WC(0)- ou -C{0)W-·, em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, preferivelmente M representa um átomo de enxofre ou um grupo NH, n6 representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 5, mais preferivelmente n6 representa o número inteiro 1, n7 representa um número inteiro de zero a 20, preferivelmente de zero a 5, mais preferivelmente n7 representa o número inteiro 1, O", o* e Or são escolhidos independentemente de entre o grupo constituído por: H, CH3, OH, NH2, Μ.;·'." , 700H, CH2SH e C(CH3)2SH; quando a ligação entre os carbonos C" e C:> é uma ligação dupla os llfeiss BOt: Oí ou lú e 00 não estão presentes; com a condição do grupo --000¾ se apresentar íigsóo ao grupo de fórmula geral rio.,.: quando c símbolo Y á escolhido de entre r&dxe&is bívalentes mencionados em c)-d);
χ·
em que Χ2 representa Ο ou S, nlOa, nlO e n!2 representam números inteiros escolhidos independentemente de entre 0 a 20, niOa â escolhido preferivelmente de entre 0 a 10, mais preferivelmente nlOa representa zero ou o número inteiro 1, nlO e nl2 são escolhidos preferivelmente de entre 1 a 10, mais preferivelmente nlO e nl2 representam o número inteiro 1 ou 2, nll representa um número inteiro de 0 a 6, preferivelmente de 0 a 4, mais preferivelmente nll representa zero ou o número inteiro 1, È'- representa H, ou um grupo CH3 ou nitrooxi, preferivelmente representa H ou um grupo nitrooxi e representa um grupo CH3 ou nitrooxi;
R.R representa um número inteiro de 0 a 10; n9 representa um número inteiro de 1 a 10; :&o·, R8, são iguais ou diferentes, r representam H ou um grupo alquilo Οχ preferivelmente Rl0, em que o grupo se 4 de cadeia linear ou ramificada,
Rn ψ; representam H; liga a um grupo de fórmula geral em que u9 tem os significados definidos antes; Y2 representa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático com 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomo{s) escolhido(s) de entre átomos de azoto, oxigénio, enxofre, e é escolhido de entre o grupo constituído por S: '-Cd·... fejg ^5 MW, vv^"'
Ir {Y1Í $< m r ^ i I kK fí ' "T j s {Wf (Y§)· ηκ H 's <.· v\>} 11 v Π .1. Ht* ^ Ϊ '-tv ir ir /1, X- -kx k k V,:/ wn
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fflSI
Uma forma de re fornece compostos de fórmula geral (I) na qual: s representa o número inteiro 2, A é escolhido de entre os : s restos de bioqueadores adrenérgic.os beta de fórmula geral (II):
m na qual é escolhido de entre o grupo constituído por:
R2 é escolhido de entre o grupo constituído por: ^ -C;CH:, a ou
pia) pib) quando a radical C; é escolhido de entre as fórmulas (Ha), I , (Ild), (Ilg), (llh) , (Ili), (Ilm) , :¾ representa um grupo -CH (CH3j;- quando o radical Ri é escolhido de entre as fórmulas uia;, (, I.If.i ou (Iln) o R2 representa um grupo -Cíthtij; quando p.:s representa o radical (Ilb), R2 representa o radical , representa o radical quando representa o radica? (IIL) Z representa um grupo capaz de se ligar a Y escolhido ae entre c grupo constituído por:
em que 8' e R'' são iguais ou diferentes e representam H ou um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada; Zx representa H ou um grupo —C (0) — capaz de se ligar a Y, preferivelmente Z e Ζχ representam um grupo -C(0)-; Y representa um radical bivalente com os seguintes significados: - grupo alquileno Crdog de cadeia linear ou ramificada, mais preferivelmente um grupo alquileno preferivelmente um grupo alquileno apresentando-se eventualmente substituído com ura ou mais substituinte (s) escolhido (s) de entre o grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, -0N02 ou o símbolo T, representando T um grupo -OC (0) (alquilo -ONO2, -0 (alquilo tiHlud ~0Ν02; - grupo cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono em um anel cícloalquílénico, apresentando-se o anel eventualmente substituído com cadeias lacerais Tíf gue 11. reprs.is&nts ® grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carBoncp representando T;. preferivelmente um goupt;
n representa um número inteiro de zero a 20, preferivelmente n representa um número inteiro de 0 a 10, mais preferivelmente n representa zero ou o número inteiro 1, nl representa um número inteiro ds 1 a 20, preferivelmente de 1 a 10, mais preferivelmente nl representa o número inteiro I; n2, n3, n4 e n5 representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1;
Ff! e á'! são escolhidos independentemente de entre H ou CH3; ?*' representa um grupo -(¾- ou um grupo de fórmula geral na qual na representa um número inteiro de 0 a 20, preferivelmente na é igual a zero;
Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou -C(0)W-, na qual W representa um átomo de oxigénio c-u de enxofre ou um gupo NH, preferivelmente W representa um átomo de oxigénio;
¥
em que: rii representa um número inteiro de I a 20, preferivelmente ete la 10;
Xi representa um grupo de fórmula geral WC(0)- ou -C(0)W-, em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, preferivelmente W representa um átomo enxofre ou um grupo NH, n6 representa um número Inteiro de I a 20, preferivelmente de 1 a 5, mais preferivelmente n6 representa o número inteiro 1, n7 representa um número inteiro de zero a 20, preferivelmente de zero a 5, mais preferivelmente n7 representa o númeio inteiro 1, R3 e R3’, R6 e R6 são escolhidos independentemente de entre o grupo constituído por: H* CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH e C(CH3)2SH; quando a ligação entre os carbonos C" e C" é uma ligação dupla os símbolos R5 e R6 ou e R5' não estão presentes; com a condição do grupo se apresentar ligado ao grupo de fórmula geral ,v quando o símbolo Y é escolhido de entre radicais bivalentes mencionados em c)-d); ÇH-íOi-fcjjXj— CH-') *58— ^ * ·*· D:S-53
hm FV
em que X2 representa O ou S
FsXOa.* nlO e nl2 representara números inteiros escolhidos independentemente de entre 0 a 20, nlOa é escolhido preferivelmente de entre 0 a 10, mais preferivelmente nlOa representa zero ou o número inteiro 1; nlO e n!2 são escolhidos pref erivelmente de entre Ia 10, mais preferivelmente nlO e ni2 representam o número inteiro i ...... r—, ·· '· ·'·; r nll representa um número inteiro de 0 a 6, preferivelmente de 0 a 4, mais preferivelmente nll representa zero ou o número inteiro 1, R" representa H, ou um grupo CH3 ou nitrooxi, preferivelmente representa H ou um grupo nitrooxi e f**'*"* representa um grupo CH3 ou nitrooxi;
em que n8 representa um número inteiro de 0 à líhí n9 representa um número inteiro de 1 a 10;
SiK ril £1 são iguais ou diferentes, e representam H ou um grupo alquilo Çv-Ç, de cadeia linear ou preferivelmente r-% .h:;, 1"' representam H; em que n9 tem cs significados definidos antes; ínsaturado ou Y2 representa um anel heterocíclico saturado, aromático zom 5 ou 6 membros, o um ou mais heteroátomo(s) escolhido(s) de entre átomos de azoto, oxigénio, enxofre, ΐ" à escolhido de entre o grupo constituído por
Ura outra forma de realização fornece compostos de fórmula geral (I) na qual: s representa o número inteiro 1, A e escolhido de entre 03 seguintes restos de bloqueadores
na quai &j. é escolhido de entre o grupo constituído por: Çtd \ϊν' Á ,.,0.. , ^ q. '\.>> ··..· ρ$) fs-t * H <' λ \J·· S-'\. íf"\ tr~\ A . J! jL.^ \- i pSíj í!§5) CH; ^V-V ;í\. / \ h VSíHr 5; .& i L Ϊ Y dk. ,· < $ t' ^ O-f q 1 í \ 0 Ox OHc" 1 J pd) íUã}
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Pi) W! U«l «i-í Ϊ a- -s., VU Wi § .<:Γ^ ;· 1 1 \ •’ t jC .As. ;fS; .,5j
;R:;: á escolhido de entre a grupo constituído por: -C(CH3)3 OU
OH j 1 S 1 v G : ξ ; | S roX 'ψ' mm X ^ quando o radical ; é escolhido de entre as fórmulas (lia), (IIC), (Ild), (Ilg), (Ilh), (Ui), (Ilm) , R2 representa um grupo — C H : · · ido quando o radical ig é escolhido de entre as fórmulas (lie), (11f) ou (Iln) , IP representa um grupo quando Ri representa o radical 1 , Po representa o radical (llla) ; quando JP representa o radical (IIL), R2 representa o radical (lllb) ; Z representa H e Ζχ representa um grupo C - capaz de se ligar a Y; Y representa um radical bivalente que significa o seguinte: - grupo alquileno de cadeia r ou ramificada, p:s«fã:r rvtrlí; mncr: um gmqpo alquileno pv-g;p:i, f s p:::rrÍcrlYòlc:én:tç um grupo alquileno íirYY, apresentando-se eventualmente substituído com um ou mais substituinte(s) escolhido(s) de entre o grupo constituído por: átomos de: halogéneo, grupos hidroxí, -0¾¾ ou o símbolo 01 representando T im grupo -0C (0) (alquilo (%¾¾} , "0 0» i tiiil O ;,'" 0 jf? ] y - çrupo cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono em um anel cicloalquilénico, apresentando-se o anel eventualmente substituído com cadeias laterais 00g em que Os, representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, representando 00 preferivelmente um grupo ch3;
em que: n representa um número inteiro de zero a 20, preferivelmente n representa um número inteiro de 0 a 10, mais preferivelmente n representa zero ou o número inteiro 1, e ei representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente de I a 10, mais preferivelmente nl representa o número inteiro 1; bl, n.3, n4 e n5 representam números inteiros iguíitíí ou iguais a teto ?>u ao número inteiro 1;
Th e F·4 rio independentemente :¾ otivre b ou Y1 representa 9rupo ou e grupo de fórmula aeral - íP/fr·. na qual na representa um número inteiro de 0 a 20, preferivelmente na é igual a zero;
Xl representa um grupo de fórmula geral mm- ou -C(0)W-, na qual d nn· átono d® aalp-nio d® enxofre ou um grupo NH, preferivelmente W representa um átomo de oxigénio;
em que: nl representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 10;
Xi representa um grupo de fórmula geral WC(0)- ou -C(0)W-, em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NM, preferivelmente W representa um átomo ae enxofre eu um grupo NH, n6 representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 5, mais preferivelmente n6 representa o número inteiro 1, n7 representa um nd»®;;:: inteiro de zero a 20, preferivelmente de zero a 5, mais preferivelmente nl representa o número inteiro 1, v" d d" , «d is r6' são escolhidos independentemente de entre o grupo constituído por: H, CH3, OH, NH2, NHCCd:®®, Ciddf, CH2SH e CcOH::tf:íS®.; ipSondO: ® ®hudC-áS) ®í'Ç;:.r® os ο:®·ϊό®00;ν* C” O O''1® Uffiâ iXífoç®® dl® estão presentes; dupla os sioèod®;® Rs ® r6 pb' e com a condição do grupo ~CN02 se apresentar ligado ao grupo de fórmula geral ······!<'&;>l-r?” quando o símbolo Y é escolhido de entre radicais bivalentes mencionados em c)-d);
R«* m
em que X2 representa O ou S, nlOa, nlO e nl2 representam números inteiros escolhidos Independentemente de entre 0 a 20, nlOa é escolhido preferivelmente de entre 0 a 10, mais preferivelmente nlOa representa zero ou o número inteiro 1; nlO e nl2 são escolhidos preferivelmente de entre 1 a 10, mais preferivelmente nlO e nl2 representam o número inteiro 1 ou 2, nll representa um número inteiro de 0 a 6, preferivelmente de 0 a 4, mais preferivelmente nll representa zero ou o número inteiro 1, ;ííu representa H, ou um grupo CH3 ou nitrooxi, preferivelmente R" representa H cu um grupo nitrooxi; representa um grupo CH3 ou nitrooxi;
em que T:'B representa um número inteiro de 0 a 10; n9 representa um número inteiro de 1 a 10; r, E'% iilsâo iguais ou diferentes, e representam H ou iiwi grupo olgulio CvKL; de cadeia linear iro ramificada, preferivelmente 0'1 iiE" representam H; em que o grupo ~yii se Liga a um grupo de fórmula geral
em que n9 tem os significados definidos antes; T: representa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático com 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomo(s) escolhido(s) de entre átomos de azoto, oxigénio, enxcfre, e é escolhido de entre o grupo constituído por
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Uma outra íorma de realização fornece compostos de fórmula geral (I) na qual s representa o número inteiro 1, A é etorhdtbio de entre os seguintes restos de bloqueadores adrenérgícos beta de fórmula geral (II):
5s X it é escolhido de entre o grupo constituído por:
%*' OV. vvV^\· $ ft "f ti i* ,t í . A ..···· ····, ,·;>· It Kpf Ν' jq 0$ λ χ
Vv V. .λ·λ ί; lllmí ρρ R2 é escolhido de entre o grupo constituído por: «*CH.íCH·*}ή
-C(CH;í'3 OU
quando o radical E; é escolhido de entre as fórmulas (lia), (IIc), (lid), (Ilg), (Hh), (11 i), (Hm), ·\, representa um grupo -Cii-CH.i,; quando o radical ;u 1 escolhido de entre as fórmulas (lie), {11f) ou (Iln), R2 representa um grupo -11 íPliaΐí quando ip representa o radical (IIL), R? representa o radical t um g:rgpo capaz cie entre c grupo constituído por:
OU ·, €©0 »ox ^ 1! i R-v Η©
em que Id e R' ' são iguais ou diferentes e representam H ou um grupo alquilo Cu-rh de cadeia linear ou ramificada; Y representa um radical bivalente que significa o seguinte:
em que: n representa um número inteiro de zero a 20, preferivelmente n representa um número inteiro de 0 a 10, mais preferivelmente n representa zero ou o número inteiro 1, nl representa um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 10, mais preferivelmente nl representa o número inteiro 1; n2, n3, n4 e n5 representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1; R são escolhidos independentemente de entre CH3; Y1 representa um grupo ~C%“· ou um grupo de fórmula geral - ((1¾¾ na-CH=CH- na qual na representa um número inteiro de 0 a 20, preferivelmente na à igual a zero;
Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou -C(G)W-, na qual u representa um àt&té de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH, preferivelmente W representa um ât-oifò de oxigénio;
pH* ||íts m em que X2 representa 0 ou S, nlOa representa zero ou o número inteiro 1; nll representa zero ou o número inteiro 1, nlO e n!2 representam o número inteiro 1 ou 2; ft;i' representa H, ou um grupo 0¾ ou nitrooxi; pis..s representa um grupo CH3 ou nitrooxi;
em que n8 representa um número inteiro C a 10; r9 representa um número inteiro de 1 a 10;
Rd Β'ρ t'd R' são iguais nu diferentes, e representam H ou um grupo alquilo de cadeia iouia-úr ou ramificada, preferivelmente R4, Rlu, RB, R' representam H; em gue c grupo se a v2 representa um anel heterocíclíco saturado, insaturado ou arcmâticc com 5 ou 6 membros, contnuodc· um 202 ossi a heteroátomo(s) escolhido(s) de entre átomos de azoto, oxigénio, enxofre, e é escolhido de entre o grupo constituído por
outra forma de utód iuaçâd fornece compostos de fórmula geral ÓU na qual s representa um número inteiro Ά. representa resto de axs bloqueador adrenérgico beta fórmula geral (TI):
(0) na qual
Bx representa o grupo (Ilb)
(
Bi representa o grupo (IIIa)
Z representa H ou um grupo capaz de se ligar a Y escolhido entre c grupo constituído por: em que R' e R” são iguais sns diferentes e representam e ou » grupo alquilo Ç-^C* de cadeia linear ou ramificada; Z1 representa H ou um grupo -C(O)- capaz de se ligar a Y; com a condição de Z ou de Zx representar H quando o símbolo s ca fórmula geral U.) representa o número inteiro 1; preferivelmente quando s da fórmula geral (I) representa o número inteiro 2, Z e Zlr representam o grupo -C(0)-; Y representa um radical bivalente que significa o seguinte: grupo alquileno CZ-Cuj de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente um sjrupo alquileno mais preferivelmente um grupo alquileno 03-05, apresentando-se eventualmente substituído com um ou mais substituinte(s) escolhido(s) de entre o grupe constituído por: átomos de: halogéneo, grupos hidroxi, -91¾ ou o símbolo f> representando T um grupo -0C(0) (alquilo -ONO2, -0 (alquilo Cr':'Ci;0 -ONO2; b) - grupo cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono em um anel cicloalquilénico, apresentando-se o anel eventualmente substituído com cadeias laterais I;, em que Ti representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, representando T; preferivelmente o grupo 0H3;
de zero a 20, n representa um numero preferivelmente n representa um número inteiro de 0 a 10, iKíiis preferivelmente n representa zero ou o numero irnsuis 1, nl representa um número meei ro de 1 a 20, re 1 a 10, mais nl representa o número intei.ro 1; n2, n3, n4 e n5 representam numeros intíUúmou; reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1; iuf u são escolhidos independentemente de entre H ou CH3; Y1 representa um grupo ou um grupo de fórmula gera? na qual na representa um numero inteiro de 0 a 20, preferivelmente na é igual a zero;
Xi representa um grupo de fórmula geral WCÍO)- ou -C(Q)W—, na qual W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH, preferivelmente W representa um átomo de oxigénio;
.« ;.v'»»>x\v>y
R" m
Rs' em que: nx representa um número Inteiro de i a 20, preferivelmente de 1 a 10; χι · tprcrúrta um grupo de fórmula geral PlfCU» ou -C ιρ'ίΐ'ρ em que W representa um âlusuus ae uti gen:. o ou ae enxofre op 5.¾ grupo NH, preferivelmente W representa um átomo ae enxofre ou um grupo NH, n6 representa um número inteiro ae I a 20, preferivelmente de 1 a 5, mais preferivelmente n6 representa ο inteiro 1, n7 representa um número inteiro de zero a 20, preferivelmente de zero a 5, mais preferivelmente nl representa o número inteiro I, -Si ^ são escolhidos independentemente de entre o grupo constituído por: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, ch2sh e cirnam; quando a ligação entre os carbonos C" e (T é uma ligação dupla os símbolos R5 e I:: ou V: e não estão presentes; com a conaição do grupo -ONO2 se apresentar ligado ao grupo de formula geral quando o símbolo Y é escolhido de entre radicais bivalentes mencionados em c)-d); :»'!1 (yi) i~· SU..V. ••xv- -GH- $ pi); 1 R'5* r« em que X2 representa O ou S, nlOa, nlO e nl2 representam números inteiros escolhidos independentemente de entre zero a 20, nlOa é preferivelmente escolhido de entre 0 a 10, mais preferivelmente nlOa representa 0 ou o número inteiro i; nlO e n!2 são pref«r.·.vèit&nbt escolhidos de entre 1 a 10, mais preferivelmente nlO e ni2 representam o Inteiro 1 ou 2, n.II representa um rí&«rc· inteiro de 0 a 6, "Cu; de 0 a 4, mais preferivelmente nll representa zero ou o número inteiro 1;
Ri-; representa H, um grupo Ορ ou nitrooxi, R''; representa H ou um grupo nitrooxi, representa um grupo CH3 ou nitrooxi;
em que n8 representa um número inteiro de 0 a 10; n9 representa um número inteiro de 1 a 10; p.% R10, R", R7 são iguais ou diferentes, e representam H ou um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente R9, R8, R7 representam H; em que o grupo "QMQà se liga a um grupo de fórmula geral
I em que n9 tem os significados definidos antes; F: representa um anel heterociclico saturado, insaturado ou aromático com 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroatomo(s) escolhido(s) de entre átomos de azoto, 0 R i o « o i <>, enxofre, e é escolhido de entre o grupo constituído por ,R í ^ ANSNvk-A ASVAVV.V. |. 1 x"' < t -v.q. I ^ “T , :5 NsF P' ο,!·· O isX s y . i (Y1) {¥» çy&;
Compostos preferidos são os de fórmula geral (I) na qual: s representa c número inteiro 2, A representa restos de bloqueadores adrenérgicos beta de fórmula geral (II) como definidos antes Z e Ζχ representam um grupo -- íCO) - Y representa um radical bivalente com os significados seguintes: grupo alquiieno Ci-C]0 de cadeia linear, preferivelmente alquiieno S- 4VWW v ''OaÍív vv :í 2 ao de s noa em que o grupe n, η2, η3, η4, η5 são iguais a zero, nl representa o número inteiro 1 e o grupo ae fórmula geral **»» liga-se ao anel fssilic:·© através ds; m>· ί€':χ| ou n, n2, n5 representam o número inteiro 1, n3 e n4 são iguais a zero, e nl representa um número inteiro de entre 1 a 10, v epfês&tts: um grupo de fíutúUlâ geral - PioUl na-CH=CH- em na representa zero, I· representa um grupo de fórmula geral WC(O)- em que W representa um átomo de oxigénio e o grupo de fórmula geral WC(O)- liga-se ao anel fenílico através de [C] 4, FU representa um grupo CH3 e o grupo de fórmula geral UIkU liga-se ao anel fenílico através de [C] | F wwWK1·1·' a Y | RS· \ Rs> ÍV) em que nl representa um número inteiro de 1 a 10, ηβ e n7 representa 0 número inteiro 1,
Xi representa um grupo de fórmula geral WC (0)-em que W representa um átomo de enxofre, R5, Fr' e representam H, rrprsusuuta um grupo o grupo «QSCu liga-se ao grupo de fórmula geral na X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, e nll representa zero, n1Oa representa um número inteiro de 0 a 10, n12 representa um número inteiro de entre 1 3 10, ?;r: representa H ou um grupo nitrooxi e o grupo Liga-se ao grupo de fõmuia geral
Um outro grupo de compostos preferidos abrange compostos de fórmula geral (I) na qual: s representa o número inteiro 1, A representa restos de bloqueadores adrenérgicos beta de fórmula geral (II) como definidos antes, Z representa H,
Zi representa um grupo -(CO)- Y representa um radical blvalente com os significados seguintes: t) grupo alquileno í preferivelmente alquileno Cd-ddí oe cadeia linear,
z ($OOH)U |l λ Τ'..... grupo se Liga ao grupo de fòssTl®
íCH2bnJ n3, n4, n5 sãc í.s o grupo de fórmula geral puais a zero, n_ "apresenta o numere -iaa-se so atei ou n, n2, n5 representam o número inteiro 1, n3 e al são iguais a zero, e nl representa um número inteiro de entre 1 a 10, f representa um grupo de fórmula geral >-{ íem que na representa zerc, X:1 representa um grupo de WC(O)- em que w representa um átomo de oxigénio e o grupo de fórmuLs úsiutil WC uúl'-· liga-se to anel fen5 lico através de ::d!ííe Ff representa um grupo CH3 e o grupo de fórmula geral (OR4) liga-se ai anel fenílíco através de [C]3; em que nl representa um número inteiro de 1 a 10,
Xi representa um grupo de fórmula geral WC(0)-em que W representa um átomo de enxofre, n6 representa o número inteiro 1, n7 representa o número inteiro 1, ús e r” representam Η, K representa um grupo NHCOCH3 e o grupo -011¾ liga-se ao grupo de fórmula gerai R1' gn átomo de oxigénio ou de enxofre, e nli X? representa o representa zero, nlOa representa um número inteire de 0 a 10, ?'·12 representa um número inteiro de entre i a 10 R" representa X ou um grupo niutuour e o grupo ---000¾ Liga-se ao grupo de fórmula geral outro grupo de compostos preteridos inclui compostos de fórmula geral (I) na qual s representa o número inteiro i, A representa restos de bloqueadores adrenérgicos beta de fórmula geral (II) como definiaos antes,
Zi representa H, Z representa um grupo - ICO)"- ou -C (0) 0- e Y representa um radical bivalente com os significados seguintes:
em que o grupo -010¾ se liga ao grupo de fórmula geral o, n2, n3, n4, n5 são iguais a zero, nl representa o número inteiro 1 e o grupo de fórmula geral iíga-se .no anel •uu na ntuarn.1¾ geral (:1; n, n.2, n,5 representam o número inteiro I, iguais a zero nl representa um número inteiro de entre 1 a 10, Y1 representa un grupo de fórmula geral --Kí!em que na representa zero, representa um grupo de fórmula geral WC(O)- em que W representa um átomo de oxigénio e c grupo de fórmula geral PC C0 j liga- se ao anel fenílico através de ΠΥΙίί 8* representa um grupo CH3 e o grupo de fórmula geral (OR4) liga- se ao anel fenílico através de 111;;;
Alguns outros grupos de compostos preferidos incluem compostos de fórmula geral (I)na qual: s representa o número inteiro 1, A representa restos de bloqueadores adrenérgicos beta de fórmula geral (II) em que Ri representa un grupo de fórmula
ó;. representa r >.·· .·. mm - ·- cm Y representa um radical bivalente com os seguintes significados: a) grupo alquileno Ci-Cic de cadeia linear, preferivelmente um grupo aiqui5.-:--:n c r
(IV) em que o grupo -0^0¾ se liga ao grupo de fórmula geral n, n2, n3, n4, n5 sãc iguais a zero, nl representa o número inteiro 1 e o grupo de fórmula geral ~ liga-se ao anel fenilíco através de ou ou ou na fórmula geral (IV) n, n2, n5 representam o número inteiro 1, n3 e n4 são iguais a zero, nl representa um número inteiro de entre 1 a 10, d' representa um grupo de fórmula geral -(CH2) na~CH=CH- em que na representa zero, Χχ representa um grupo de fórmula geral WC(0)- em que W representa um átomo de oxigénio e o grupo de fórmula geral WC(0)— liga-se ao anel fenilíco através de [C] 4, V representa um grupo CK3 e o grupo de fórmula geral COR*) liga-se ao anel fenílico através de
que nl representa um número inteiro de 1 a 10 inteiro n6 e n7 representam e
Xi representa um grupo de fórmula gaual 150::01--- em representa um átomo de enxofre, e F>:: representam H, R r u -iUdí' liga-se ao grupo Ht0 fgi v· OH-fC "'U! W.......V- lO-HCHg) í V w-Tíâ^kíi 1 . 1 Rl- 1 B- R5, '10' e Fi::' representam H, R representa um grupo llHC/OCl-v e m em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, e nll representa zero, nlOa representa um número inteiro de 0 a 10, rã?, representa um número inteiro de entre 1 a 10, 1": representa H ou um grupo nitrooxi e o grupo -ONO2 iiga-se a um grupo de fórmula geral ÍCOs'Ourí
Os compostos mais preferidos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são os seguintes:
à í $ vi vA. u /**\ Ϊ % 1 1 Μ 1 Ή H -¾¾ J I i v ;; j íí .··· .. m.·- m·- k mc /*=\% Ή
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Exemplos de "grupos alquiieno víTvíi* ramificada" incluem, embora sem caracter limitativo, grupos metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno e similares.
Como indicado antes, a presente invenção inclui também sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral (I) e dos seus estereoisómeros.
Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são ou os derivados de bases inorgânicas, como hidróxidos de sódio, potássio, cálcio, e alumínio, ou os derivados de bases orgânicas, como lísina, arginina, trietilamina, dibenzilamina, piperidina e outras aminas orgânicas aceitáveis.
Os compostos de acordo com a presente invenção, quando comportam na molécula um átomo de azoto salificável, podem transformar-se nos sais correspondentes mediante reacção no seio de solvente orgânico como acetonitrilc, tetra-hidro-furano com os ácidos orgânicos ou inorgânicos correspondentes.
Exemplos d® f-clorgânicos aceitáveis sob o ponto de succinico, cítrico. Exemplos de ácidos inorgânicos aceitáveis clorídrico, sul fosfórico. Preferem-se os sais derivados do ácido azótico.
Os compcstcs da presente i nvençí··· que possuem t.:;:· ou sii átomos de carbono assimétricos podem existir sob a forma de enantiómercs puros sob o ponto de vista óptíco, diastereoisómeros puros, misturas de enantiómeros, misturas d® diastereoisómeros, misturas de enantiómeros racémicos, racematos ou misturas de racernatos. Englobados no âmbito da presente invenção encontram-se também todos os possíveis isómeros, estereoisómeros e as suas misturas dos compostos de fórmula geral (L).
Os compostos e as composições da presente invenção podem administrar-se através de um qualquer sistema de libertação disponível e eficaz incluindo, embora sem carácter limitativo, fórmulas posológicas unitárias para administração oral, bucal, parentérica, mediante inalação através de um spray, aplicação tópica, injecção, transdérmica, ou rectal (por exemplo, mediante a utilização de supositórios) que contêm portadores ("carriers"), adjuvantes, e veículos ("vehicles") convencionais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Fórmulas parentéricas incluem injecções subcutâneas, injecções endovenosas, intramusculares, intra-esternal, cu. técnica de per fusão.
Formas posológicas sólidas para administração oral podem iJKfiíbflr por exemplo, cápsulas, comprimidos, pílulas, , grânulos, e geles. Nessas formas posológicas sólidas, os compostos activos podem misturar-se com ptl'0 menos um diluente inerte como, sacarose, lactose ou amido. Essas formas posológicas podem incluir também, como prática inerte, por uma substância adicional além do diluente exemplo, um agente lubrificante como o estearato de magnésio.
Preparações injectáveis, por exemplo suspensões injectáveís estéreis aquosas ou oleaginosas podem formular-se de acordo com a arte conhecida utilizando agentes dispersantes apropriados, agentes molhantes e/ou agentes espessantes.
Uma composição de acordo com a presente invenção pode incluir ainda excipientes convencionais, isto é, substâncias orgânicas ou inorgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que não reagem perniciosamente com os compcstos activos.
As doses de derivados nitrooxi de bloqueadores adrenérgicos beta podem determinar-se utilizando uma técnica ciinica padrão e são de valores iguais ou inferiores aos descritos para os compostos disponíveis no comércio como relatado em: Physician's Desk Reference, Medicai Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 5E* Edição, 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J.G. Hardman, L. e. Limbird, 20a Edição.
EXPERIMENTAL Técnica de síntese
Os compostos da presente invenção poditm sintetizar-se como se mostra nos Esquemas 1 a 6. Os compostos de fórmula geral ΟΠ A- :í, definidos nos esquemas I a 3 como
compostos de fórmula geral D, em que s representa a número inteiro 1, '1 tem o aighlllcííviò definido arco e A rpprtsgqçA ot resto de um bloqueador adrenérgico beta ae fórmula geral (II), na qual Z representa um grupo -0(0)- e Zx represento um átomo de H, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem preparar--se como descrito nos Esquemas 1 a ?.
Esquema 1
Os compostos de fórmula geral (i) na qual Z e Y têm os significados definidos antes, Iq representa um grupo protector do radical amina como o éster ter-butíloxicarboní- líco (t-Boc) e X3 representa um átomo de halogéneo preferivelmente Cd, Br e 1, bdbvsrdóP-se em co.íppo&to» do fórmula (L) na qual )¾* )0, P,, Z e 1 t:ês os sianífícados definidos antes, rmuiçà.® cem AgNCb em um solvente orgânico apropriado como acetonitrilo, tetra-hidrofurano. Preferivelmente utiliza-se um excesso molar do nitrato do prata e a reacção reaiíza-se, no escuro, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Os compostos de ièísrilt geral (L) convertem-se em compostos de fórmula geral (D) mediante desprotecção do grupo amína (para remover o carbamato de t-butilo utílíza-se sm ácido forte, como HC1 em dioxano ou ácido trifluoroacético). Outros métodos preferidos para remover os grupos protectores do radical amina são os descritos em T. W. Greene "Protective groups ín organic synthesis", Harvard University Fress, 1980.
Os compostos de fórmula geral (H) na qual H, R2, Z, Pi e Y têm os significados definidos antes, convertem-se em ésteres de fórmula geral íió na qual R2, Y, Z, X3 e P2 tl® os significados definidos antes, mediante reacção com um ácido apropriado (Ql) de fórmula geral X3-Y-COOH na qual Y e X3 têm os significados definidos antes. A reacção realiza-se geralmente no seio de um solvente orgânico inerte como N,N'~ -dimetíIformamida, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura entre 0 f'O e 50 °C na presença de um agente de desidratação como diciclo-hexilcarbodiimida DCC ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbcdiimida (EDAC HC1) com um catalisador, como a 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP).
Os compostos de fórmula geral ifi} na qual Ri, fe e Pi têm os significados definidos antes, podem obter-se mediante desprotecção do grupo hidroxílico dos compostos de geral ÍG) na qual I®, R2 têm os significados definidos antes e P representa um grupe protector hidroxílico ο®::® éteres silílicos, como o trimetilsilílico ou o ter-butil- groups in organic synthesis", Harvard University Press, IMS-, para remover c O ião fluoreto representa o método grupo protector do áê.ar siiílico.
Os compostos de fórmula geral CSC na cpsi R-, R , P e p; têm os significados definidos antes, podem obter-se mediante reacção de compostos de fórmula geral iFl na ' P.;í e P têm os significados definidos antes com um grupo protector apropriado do radical amina (ρχ) como descrito antes.
Para se obterem os compostos de fórmula gerai (F) na qual R; e R2 têm os significados definidos antes, protege-se 0 grupo álcool dos compostos de fórmula geral íê: : na qual R·; e R2, têm os significados definidos antes. Os grupos protectores preferidos para 0 radical álcool são éteres silílicos, como 0 trimet ilsilílico ou 0 ter -butil- dimetilsilílico.
Os compostos de fórmula geral (A) na qual Po têm os significados definidos antes estão disponíveis no comércio, os ácidos de fórmula geral X3-Y-COOH na qual X3 tem os significados definidos antes, estão disponíveis no comércio.
Esquema 2 J5U K· --·*"· s 0 ^ /¾ H ft ... A ,nY^x8 é OH H \ • ^ , , m Compostos de gera 1 (B) na qual R<-# R2f Z e 1 têm om significados definidos antes e X3 representa um átomo de halogéneo, como Cl, w ts CD 1—1 convertem-se em compotcoç de fórmula geral (D) na qual P;Ví R2, Z e Y tit 08 significados definidos antes, mSíiimoto reacção com MW.'h em orgânico apropriado como acetonitrilo, tetra-bidrofursno. Preferivelmente, utiliza-se um excesso molar de nitrato de prata e realiza-se a reacção, nc escuro, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula geral (B) na qual Fô, R2, Z, Y e X3 têm os significados definidos antes podem obter-se mediante reacção de compostos de fórmula geral (A) com um cloreto de acilo apropriado (Q) de fórmula geral X3-Y-C(0)Cl, na qual se escolhe X3 entre átomos de cloro e de bromo, e Y tem os significados definidos antes. S esterificação realiza--se no seio de um solvente orgânico inerte como N,Ν'-dimetil-formamida, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, clorofórmio na presença de uma base como trietilamina, piridina a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 50 "C. A reacção fica concluída dentro de 30 minutos a 24 horas.
Alternativamente podem obter-se compostos de fórmula geral (B) mediante reacção de compostos de fórmula geral (A) com um ácido (Qlj de fórmula geral X3-Y-C(0)OH na presença de um agente de desidratação como diciclo-hexilcarbodiimida iDCC) ou cloridrato de Ν' -(3-dimetilaminopropil;-N-etilcarbodiimida (EDAC)e um catalisador, como a N,N-dimetilaminopíridina. A reacçãc reaiiza-se no seio de um solvente orgânico inerte corno N,N'-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático poii-halogenado a uma temperatura entre 0 *0 e 50 "C. A reacção fica concluí da ítsíYtro de 30 minutos a 36 horas.
Os compostos de fórmula geral (Ql), na ; , a χ3 representa um átomo de ItxlttótM podem adquirir-se no comércio 0¾ podem obter-se a partir do hidroxiácido correspondente que se pode adquirir no oambr ·.. :o através de reacções bem conhecidas, por exemplo mediante reacção com no seio de sol-~entesinertes como tolueno, clorofórmio, DMF, etc. .
Os compostos de fórmula geral :7U na qual >·.· tfe os iicàúm definidos antes estão disponíveis no comércio.
Esquema 3
Alternativamente os compostos de fórmula (D) podem obter-se como descrito antes. Os compostos da fórmula convertem-se em compostos (D) mediante reacção do grupo hidroxi com um derivado nitrooxi, que contem um grupo de acilação activado, de fórmula geral Cl (ΟΚΑ117170¾,
Os compostos nitrooxi podem obter-se a partir dos álcoois correspondentes de iCrmils Cl(O)C-Y-CH mediante reacção com ácido azótico e anidrido acético a uma temperatura e -50 "C e 3 °C ou a partir aos correspondentes derivados halogenados de fórmula geral Cl i;01 C-Y-halogéneo mediante υριυ-ίοΑι com nitrato de prata na presença de um solvente inerte como acetonitrilo, tetra-hi-drofurano. utiliza-se um excesso molar ae nitrato ae prata e realiza-se a reacção, no escuro, a uma. temperatura entre o ponto da ebulição e c ambiente. A fica concluída dentro de um período de 30 a;í: :;.;ί !, :’: U a 3 OlOS . definidos
Os compostos de fórmula geral (I) A-(Y-0N02)3, no Esquema 4 como compostos de fórmula (Dl), na qual s representa o número inteiro 1, Y tem os significados definidos antes e Ά representa um resto de um bloqueador beta de geral -115 na orna! Z representa um grupo -C (0) 0- e Zi representa um átomo de H, os seus ©n&ntiâtouraõ, diastereoisómeros e sais aceitáveis sob o ponte de vista farmacêutico, podem preparar-se como descrito no Esquema 4.
Esquema 4
Os compostos de fórmula (Bl) em que Ib, R2, Y têm os significados definidos antes e X3 representa um átomo de halogéneo, como Cl, Br e I, convertem-se em compostos de fórmula (Dl) na qual R2, e Y têm os significados definidos antes, mediante reacção com «gèbb: no seio de um solvente orgânico apropriado como acetonitrilo, tetra-hidro-furano. Utiliza-se preferivelmente um excesso molar de nitrato de prata e a reacção realiza-se, no escuro, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Os compostos de fórmula (A) na qual só; e R2 os significados definidos antes convertem-se em compostos (Bl) mediante reacção com um composto apropriado (Q2) de fórmula geral X3-Y-OC (0) Cl na qual X3 representa um átomo de Cl, Br ou I, e Y tem os significados definidos antes. A reacção realiza-se na generalidade na presença de una base em um solvente aprótico polar ou não polar como THF ;>x; CBjCl;: entre limites do isiperttaa Ca 0 :'"C a Só Í:C ou cr um sistema de duas fases %u/C;;:.;íQ a uma temperatura entre 20 :'"C e 4 0 "C. Os compostos de fórmula (Q2) podem adquirir-se no comércio ou podem obter-se a partir dos álcoois correspondentes mediante b&s-vd&ç com trifosgénio na presença de uma base orgânica.
Os compostos de fórmula geral (I) A- (Y-0¾¾; :s,< definida no Esquema 5 como compostos de fórmula (D), na qual s representa o número inteiro 1, Y os significados definidos antes e A representa um reste de um bloqueador adrenérgico beta de fórmula geral (II; em que Z representa um grupo
em que R' e R" representam H ou um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada e Zi representa H, os enantiómeros, os diastereoisómeros e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem preparar-se como descrito no Esquema 5:
Esquema 5 m a. í
PI ô ..i ÍC* St J oi __v | ·>>,' 'y%\' <K> •
Os compostos fórmula geral m no qual :ói:í. Po, 1 e I os r.: ;.uníuctOu,; definidos antes, px representa um grupo protector do radical amina corno éster ter-butiloxícarbonílico it-Boc) e X3 representa um átomo de halogéneo corno Cl, Br e I, convertem-se em compostos de dqqmidsa -11 na qual
Ro, Pi, Z e Y têm os significados definidos antes, mediante q&Boqlo com ό-'Οΐ.γ no seio de um solvente orgânico apropriado como acetonitrilo, tetra-hidrofurano. utiliza-se preferivelmente um excesso moltrr de nitrato de prata e realiza-se a reacção, no escuro, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e c ponto de ebulição do solvente. Os compostos de fórmula geral (L) convertem-se em compostos de fórmula geral (D) mediante desprotecção do grupo amina (para remover um carbamato de t-butilo, utiliza-se um ácido forte, corno HC1 em dioxano ou ácido trifluoroacético) . Outros métodos preferidos para remover os grupos protectores do radical amina são os descritos em T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980.
Os compostos de fórmula geral (i) na qual R2, Y, X3, Z e px t&S: os significados definidos antes, podem obter-se fazendo reagir os compostos de fórmula geral (M) na qual Ri, Pir R', R", e X3 têm os significados definidos antes, com um acido (Ql) de fórmula geral X3-Y-COOH na qual X3 representa um átomo de halogéneo e Y tem os significados definidos antes. A reacção realiza-se no seio de um solvente orgânico inerte como N,Ν'-dimetilformamida, tetra-hidrofura-no, benzeno, toiuenc, dioxano, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura variando entre 0 e 50 "C na presença de um agente de desidratação como diciclo-hexil-carbodíimida DCC ou cloridrato de I-etii-3-(3-dimetllamino-propil)carbodiimida s&iDAC HC1) com um catalisador, como 4--N,N-dimetilamínopiridína dlMIiiq , & reacção fica concluída durante um período variando entre 30 minutos e 24 horas.
Os compostos de thmúhâ geral na qual R;, ?i, R', R", e X3 têm os significados definidos antes, podem obter-se mediante reacção de Kojspsgto;* de fórmula gera? sH) com um composto (S) de fórmula geral X3-C(R' ) (R''} -OC(O)X3 em que >\ representa um âto-sM; de halogéneo. A reacção realiza-se na presença de uma base orgânica ou inorgânica em um solvente polar como DMF, THF, acetonítrilo a uma temperatura compreendida entre -5 °C e 60 °C ou em um sistema de duas fases de acordo com métodos bem conhecidos na literatura.
Para se obterem os compostos de fórmula (H) na qual Pi representa um grupo protector apropriado do radical amina como o éster ter-butiloxicarbonílico (t-Boc) protege-se o radical amina dos compostos A . Gs compostos (S) podem adquirir-se no comercio.
Os compostos de fórmula geral (I) A-íY-ONCh) s, definida no Esquema 6 como compostos de fórmula (E), na qual s representa o número inteiro 2, Y tem os significados definidos antes e A representa um resto de um bloqueador adrenérgico beta de fórmula 1 , na qual Z: e Z representam um grupo -C(Q)-, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem sintetizar-se como se mostra no Esquema 6.
-S
Compostos de fórmula geral (C) na pil 3o, 30., Z, Zi e Y tte: os significados definidos antes e x3 representa um átomo de halogéneo, como Cl, Br e I, convertem-se em compostos de fórmula geral f&| em que E:.» Ei» Z e Y têm os significados .ο·?;gidos antes, mediante :í ó com em um solvente orgânico apropriado como acetonitrilo, tetra-hidrofurano. Preferivelmente utiliza-se uo excesso molar de nitrato de prata e a reacção realiza-se, no escuro, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula geral (Cd na qual Ri, R2, Z, Z\, Y, e X3 tãtXí os significados definidos antes podem obter-se mediante reacção de compostos de fórmula geral (A) com um halogeneto de acilo apropriado (Q) de fórmula geral X3-Y-C(0)Cl, em que X3 d escolhido entre átomos de cloro, bromo, e Y tem os significados definidos antes. A reacção realiza-se no seio de um solvente orgânico inerte como N,N'--dimetilforiiiamida, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, clorofórmio na presença de uma base como trietilamina, piridina a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 50 °C. A reacção fica concluída entre 30 minutos e 24 horas.
Alternativamente os compostos de fórmula geral (C) podem obter-se mediante reacção dos compostos de fórmula geral (A) com um ácido (Ql) de fórmula geral X3-Y-COOH na presença de um agente de desidratação como diciclo-hexil-carbodiimída (DCC) ou cloridrato de N' - (3-dimetilamiriopro-pll; 'diosOIlbElitedllíSlds (EDAC) e ηοο quantidade cotolitiod bc N,idiEà =. A reacção realiza-se no seio de um solvente cooáittto inerte como a N, Ν' -dimetilformamida, o tetra-hidrofurano, o benzeno, o tolueno, o dioxano, um a uma temperatura entre 0 °C e 50 °C. h fica concluída em um período de rompo entre 30 minutos e 36 horas.
Os compostos de fórmula geral (Ql), em que X3 representa um átomo de balogéneo estão disponíveis no comércio ou podem obter-se a partir do correspondente hidroxiácido que se pode adquirir no comércio ou que se pode obter através de reacções bem conhecidas, por exemplo, mediette reacção com oloubbve de tionilo ou de oxalilo, halogenetos de ΡιΓι ou de Pv em solventes inertes como o tolueno, o clorofórmio, a DMF, esc..
Os compostos de fórmula geral (A) na qual «1, R2 têm os significados definidos antes estão comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula geral (E) podem também obter-se como descrito seguidamente. Os compostos de fórmula geral A convertem-se em compostos de fórmula geral (E) mediante reacção com um derivado nitrooxi de fórmula geral Cl(0)C-Y-ONO2 que contem um grupo de acilação activado.
Os compostos nitrooxi podem obter-se a partir de álcoois correspondentes de fórmula geral C1(0)C-Y-0H mediante reacção com ácido azótico e anidrido acético entre limites de temperatura de -50 °C a 0 :;'C ou a partir de derivados halogenados correspondentes de fórmula geral Cl(0)C-Y-Hal mediante reacção com nitrato de prata na presença de um solvente inerte como acetonitrilo, tetra-hidrofurano.
Preferivelmente, utiliza-se ϊμ excesso molar de nitrato de prata e realiza-se a reacção, no escuro, a uma temperatura entre o ponto de ebulição e a temperatura ambiente. A reacção fica concluída em um período entre 30 minutos e 3 dias.
Exemplos
Os exemplos seguintes não limitativos descrevem detalhadamente e possibilitam que qualquer perito na arte realize e utilize a presente invenção.
Exemplo 1 1 '· „··'3ν V —....... i Js A | vs·. \ > 1 1 % la. 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]ami-no]-2-propanoato do ácido 4-(clorometil)benzóico A uma solução de 2 g (5 mmoles) de carvedilol em 50 ml de clorofórmio adicionaram-se 0,9 g (5,5 mmoles) de ácido 4--clorometil-benzóico, 1,15 g (6 mmoles) de ECAC e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 24 horas. Tratou-se a solução com água e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o sclvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição n-hexano/acetato de etilo 6/4 (Rf=0,2). Obteve-se 0,27 g do produto do título sob a forma de um pó branco. no]-2-prcpanoato do ácido 4-(nitrooximetil)benzóico A temperatura de 60 "C, agitou-se durante 36 noras, no escuro, uma de 0,27 g (0,22 mmodsS do produto do
Exemplo ’1:¥ o de 0,16 g ;d)n o | ' ;3 de nitrato de prata om 10 ml de acetonitrilo. Separou-se o precipitado (sais de prata) resíduo com clorofórmio e Seco?;-se a camada d-.rgàni.&® sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição acetato de etilo/n-hexano 6/4. Obteve-se 0,03 g do produto do título sob a forma de um pó branco.
Exemplo 2 xi}etil][(4-ni- 1- (9H-carbazol-4-iloxi)-3-í[2 trooximeti1)benzoi11anxino] 2 propanoato do acido 4—(nitrooxi— metil}benzóico de fórmula (x1)-
-clorometil)benzoí1]amino]-2 propanoato do ácido 4 (clorome til)benzóico A urra solução de 2 g (5 td de carvedilol em 50 ml de clorofórmio metilbenzóico, reaccional durante oi tíMXxtmts: o:·< g (5,5 4-cloro- 1,15 g (6 mmoles) de CDAÇ e uma quantidade 24 horas à temperatura ambiente. Tratou-se
Se sódio e fíltrou-se. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografía rápida utilizando como agente de eluição η u de etilo 1/1 (Rf=0,42). 00 v;-vo--· vic 0,06 g do produto do titulo sob a forma de um pó branco. 2b. 1- ί;ί/Β“ί::'^ΓΡ:έΐ.ίαΙ·-4·“·:ί:1οκ1ό -3- ; [2- (2-metoxifenoxí) stil] [ (4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanoato do ácido 4--(nitrooximetil)benzóico A temperatura de 60 °C, agitou-se durante 36 horas, no escuro, uma solução de 0,06 g (0,08 mmole) do produto do exemplo 2a e de 0,06 g (0,32 mmole) de nitrato de prata em 20 ml de acetonitrilo. Eliminou-se o precipitado (sais de prata} por filtração. Concentrou-se o filtrado e tratou-se o resíduo com clorofórmio e água. Secaram-se os extractos reunidos das camadas orgânicas sobre sulfato de sódio e filtraram-se. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição n-he-xano/acetato ae etilo 6/4. Obteve-se 0,015 g do produto do título sob a forma de um pó. fgpy·: ; 104 (10,- SÇ y Kf-liJHíb ·. ··>: ·>':·. ·< ·>! .·:··< v v ...v. ·' ' : :i ‘ í >0- i 'c H f í*:> · .· b-Sy/ i Óílyffi ) # 0 f 0 5 CI !4 í ff) J 0 < 0 S í «i 4 !i, z 0; 4, 30 1310 mi;? £ r,l B 0330¾ í 3y'01 i ? , 1- ( 9H-carbazol”4-íloxi) -3- [ [L («α&χχ} etil] [ (4- -nitrooximetil)benzoiljamino]-2-propanol de fórmula (15). A uma solução de 2 g (5 rmnoies) de carvediiol em 50 mi de clorofórmio adicionaram-se 0,9 g (5,5 mmoles) de ácido 4--clorometí1-benzóico, 1/15 g € mmoles) de EDAC e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura reacciona] durante 24 horas à temperatura ambiente. Tratou-se a solução com água e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como agente de eluíção n-hexano/acetato de etilo 6/4 (Rf=0,42). Obtiveram-se 1/05 g do produto do título sob a forma de um pó branco. À temperatura de 65 "C, agitou-se durante 32 horas, no escuro, uma solução de 1,0 g (i, 78 mmoles) do hrgddto do exemplo 3a e de 0,6 g (3,6 mmoles) de nitrato de prata em 100 ml de aeetonirrilo. í/rid/ihttores: c pugcipítado (sais de prata) por flifvgpdç. Concentrou-se o filtrado e tratou-se o resíduo com cloreto dê metileno e água. Secaram-se os extractos reunidos das camadas orgânicas sobre sulfato de sódio.
Evaporou-se ο e purificou-se o por cromatografia rápida utilizando corno agente de eluição n-he- xano/acetatc de etilo 1/1. Obteve-se Cp 4 g dó proPrsro do titulo sob a forma de um pó amarelo. i δ tppíp : 11,24 i/Ç.l·· s d ρ Cp % (P- td:ICC PC ; >, 51 (lH,m) ; 5, 36(lH,m) ; 3,74-
Exemplo 4 L- -3- i [2- (2-metoxifenoxi; etil] { (3- -nítrooxipropanoil)amino]-2-propanol de fórmula (112)
Sintetizou-se o composto sob condições análogas as da técnica descrita no exemplo 3 a partir de carvedilol e de ácido 3-bromopropanóico. (DMSO) ê (ppm) : ll,24(lH,s); 8,25(lH,dd); 7,46 (1H, dd) ; l.aiçlppt: i lfDêm fin)s 6,70( 1H, dd) ; 5,50(lH,d); '?f ·:.·ν y , 4,3θ ( 1 H , Itl j } U > iy V"' V V :V?0 ( Jaí j p S i: t p y 'SÍ-j
Exemplo 5
Sintetizo;—se o composto sob condições anarogas às aa técnica descrita no exemplo 3 a partir de carvediiol e de ácido 6-bromo~hexanóico. RMN-1!! (DMSO) δ (ppm) : 11,24 (lH,s); 8,25(lH,dd); 7,46(lH,dd); 7.08 (2H,m); '{ 18, áú) í ; 4,5Q-3,50(13H,m); 2, 6-2,3(2H,m); 1,70-0,50(6H,m).
Exemplo 6 1- -3- [ [2- (2-metoxifenoxi) etil] - [ (6- -nitrooxi-hexanoil)amino]-2-propanol do ácido 6-(nitrooxi)--hexanóico de fórmula (111}
Sintetizou-se o composto sob condições líiáloftâ «M da ήδόπίϊΐ descrita no exemplo 2 a partir de carvediiol e de 6-bromo-hexanó.ico. RMN-:H (DMSO) δ (ppm): 13,24 (lH,s) = 8,15(IIi;dd) ; Tt U llth< Μ] ; 7,29 ; 7,08 i2n,m); 6, 90 m<< ió ^ ílM, <11; ; 5, «7; Ο,-ο ; ο*. ''·>·<·.·;!< ·::·· 7 ·· -0, 60 ίΙΟΙΙ,ίίΟ . > · 2: JQ-
Exemplo 7
Sintetizou-se o composto sob condições análogas às da técnica descrita no exemplo 1 a partir de carvedilol e de ácido 6-bromo-hexanóico. ÇOMCSi t ϊρρ^ϊ i 11, l^vmfrn I.Í (.1¾ Gd) ·: C? ÍVV < : j· .ç .vi 5. . «:·. t* :::: ( <V3.: ,· CS ·; 1 pc pernil 3 ., 33 ~ , 3 3(7Η,Mi: 11401 3m>«U ; 1,fv ·· .11:0 í 6 H, iiç .
Exemplo 8
Determinações de cGMP em uma linha celular PC12 murina. 0 cGMP ("monofosfato de guanosina cíclico") contribui para a função e a interacção de alguns tipos de células vasculares e a sua disfcntlo gãti associada às principais doenças cardiovasculares como hipertensão, complicações a-sfíBieii aterosclerose, e infarto em um tecido.
Consequentemente avaliou-se o grau de formação de cGMP induzido pelos compostos das invenções nc linha celular de rato PCI2 de feocromocitoma.
Compostos avaliados 1} Carvedilol (fármaco precursor} [(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanol (composto do exemplo 3); 3) 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]-amino]-2-propanoato do ácido u- po :sooo; cor,: · bur .dd o-o (composto do exemplo I); 4) 1-(9H-carbazol-4-iloxi;-3-;[2-(2- metoxifcnoxi)etil]-[(3-nitrooxipropanoil)amino]-2-propanol (composto do exemplo 4); 5) 1- (9H-carbazol-4-iloxi) -3-1 [2- etil] - [[β-nitrooxi-hexanoil]amino]-2-propanol (composto do exemplo 5 j. Método
Mantiveram-se as células a temperatura de 37 °C em meio DMEM ("Meio de Eag.le Modificado por Dulbeccos") enriquecido com soro equino a 10% e soro fetal de bovino a 5% sob atmosfera de 0% a 5%. Durante as . . ..js lavaram-se as células uma vez com Solução Salina Equilibrada de Kank [Harik's Balanced Salt Solution (HESS)] suplementada com ácido ascórbíco a 0,05% e pré-incubadas no mesmo tampão durante 10 minutos em um banho aquoso flutuante. Após a fase de pré-incubação expusera=-se as cdòudsá durante mais 45 minutos ou nas condições ae controlo ou sob concentracões crescentes dos compostos em ensaio variando entre 0,L e 25 μΜ, na presença dó das IBMX QM dd: i do activador da guanílíl ciclase solúvel independente do NO, fCmlidd pio . A reacçáo tpmíoâú mediante a remoção ao tâcudlo cfe e adiçlP consecutiva de 100 μΐ de etanol até absoluto. Evaporaram-se depois os secura e dissolveram-se os resíduos em um £&r$$h«c.: aquoso tendo em testo a determinação quantitativa ik>t Toivois intracelulares do cGMP utilizando o kit de imunodoseamento enzítnático do cGMP.
Os resultados obtidos apresentados no Quadro i expressam-se sed a forma de (00¾ 1:,.:.¾¾ e de titlpátrl-a I4, dc veiculo). Como se mostra no quadro os derivados nitro de carvediloi induziram um aumento consistente da formação intracelular de cGMP em uma linha de células PC12. Em contrapartida, esse efeito não foi induzido pelo composto precursor.
Quadro 1: Efeitos dos derivados nítroxí de carvediloi e do carvediloi sobre a acumulação do cGMP em células PC12 ) Composto CE50 (pM) (% de veículo) j
Carvediloi
Composto do exemplo 3 i eficaz 565 I Composto do exemplo 4 rh 1,7
Lisboa, 25 de Junho de 2007
Claims (87)
- seus 1. Composto ti® fórmula geral (I) e os «οοο.οΐόΐοκο/ΐοΐρ diastereoisómeros e sais aoeitaisaia síod o de vista farmacêutico, em que s representa o número inteiro 1 ou 2; A é escolhido entre os seguintes restos de agentes bloqueadores adrenérgicos beta de fúrmuUa geral (τχ(ii) na qual C: é escolhido no grupo constituído por:i íã *N:V ^.κΟ.’ν. Γ·^Μ···'Λ fS Ju v is ;:!· ^ |i: 1 o*° V\. v ^ l .ff NW V" - >4^ * ?,XiM V** ’Vk’ ft l :! ,v'\x .v‘VA, “ ' - lysy γ-κ X.iC·· '\s_.··-· Hl ç<<q r ,'v-'v Nu \. // \ íáoA: y \ / t. k...y.y / í J&K, .. ..-k vr-.rv.· \ VH-( m k·:· é escolhido ro grupo csnsiitstPs por : cH ICHc *, ou OH ih^h''0' c^ t· í V Μ.νΜλ „.·'·ρ·\ ...·0~, ,..·····χ.. f' v C|4>» ff I | >2 V--' :· Y& ff J ! .,vKkV\„ C> V 0l!s) pb) quando o radical jq é escolhido a partir das fórmulas (iIa) , (He) , (Hd) , (Hg) r (Ilh), (11i) , (Ilm), 1½ representa um grupo CHíCIbh; - quando o radical k; é escolhido a partir das fórmulas (11e) , (Ilf o (Tln), :¾ representa um grupo -CíCh;;) 3; qutndó kí representa o radical (Ilb), fc representa o Ri representa c radical (IIL), R2 representa o < represente H ou um grupo capar cr as ligar s γ éscclhido de entre o çrcpc rchstit tdrk:· rrc; -C(0)p -€(0)0 ou em que R' e R' ' são iguais ou diferentes, e .representam H ou um grupo alquilo Ci~C4 de cadeia linear ou ramificada; Z1 representa H ou um grupo -C ?OJ-capaz de se ligar a Y; com a condição de Z ou Z-, H quando s de fórmula geral (I) representa 1; Y representa um radical bivalente com c seguinte significado: - grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, 'dioPr ou T, em que T representa um grupo -0C (0) (alquilo -0 (alquilo Ç!xwÇf&) “0101? γ·\ - grupo cicloaIquileno com 5 a 7 átomos de carbono em um anel apreçentandc-se c anel eventualmente substituído com cadelas laterais fv, em que T; representa um grupo alquilo de cadela linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono,a 20 n representa um número inteiro de η1 representa um número inteiro de 1 a 20; a2, n3, n4 e uó representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro I, ff u ST sã3 escolhidos irdeõumior-ç: ~2:ouuoe de entre R ou CH3; x! representa um grupo ---01:2- ou um grupo de fórmula geral na qual rda representa um número inteiro de 0 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(0)- ou -C i9'í na qual W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH; F te* f OS? *(Ç& nl representa um número inteiro de 1 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral blu O;!-v- ou -C (0)W-, em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH; ηδ representa um número inteiro de 1 a 20; ou representa um número utl.ouro de ouro a Kg ?;u -.:> tu'' são escolhidos independentemente de UUue 3 ;p'upo U: po-sfc H, Cifií DH, UHS, uHuCCiúií uQói-u CH2SH e CfCdUsidi; quando a ligação entre os curoíuurs CA e C": ê uno ligação dupla os símbolos Rs e R6 ou rv e R5" não estão quando o símbolo Y é escolhido de entre radicais bivalentes mencionados em r)-d), o grupo •blbO;.; liga-se a um grupo de fórmula geral -(Cn2)ni“;R11a Rii" R11i em que Xa representa 0 ou S, nlOa, nlO e nl2 representam números inteiros escolhidos independentemente de entre 0 a 20, nll representa um número inteiro de 0 a 6; ir" representa H, ou um grupo CH3 ou nitrooxi; representa um grupo CIi3 ou nitrooxi;em que n8 representa um número inteiro de 0 a 10; tJ representa um rulfbttò inteiro de 1 a 10; , lib SI' são iguais nu diferentes, e representam H 0:.s um grupo alquilo (qmn. q* cadeia linear ·γ;.:. ramificada; I em que c grupo se a um de fórmula gera? em que tem os significados definidos antes; Yz representa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou wisâtiièr:· com 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomo(s) escolhidoís) de entre átomos de azoto, oxiqénio, enxofre, e é escolhido de entre o grupo constituído por
- 2. Composto e seus enantíómeros, e sois aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a .K-iSi.v%.ouí.uapaç; i., em que s representa c número iufei.ro! 2 e 2 e Zi representa um grupo -C(Q)-
- 3. Composto e seus ' , e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 2., em que Y representa um grupo alquileno de cadeia linear ou têSiíltxmâê, eventualmente como substituinte um ou mais substituinte (s) escolhido(s) de entre c grupo constituído por: átomos de * - ao, grupos r i KilCh ou T, em que T representa vs& grupo de fórmula geral -OC(O) (alquilo -G ; ; ; qui h": C::riní;) -0(¾..,
- 4. Composto e seus enantiómeros, e sais aceitáveis sob c ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 3., em que Y representa um grupo alquileno C,-Cio de cadeia linear ou ramificada.
- 5. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 3., em que Y representa um grupo de fórmula geralem que n representa um número inteiro de 0 a 28, nl representa um número inteiro de I a 20; n2, n3, nl e nó representam nútwradK inteiros reciprocaroente iguais ou diferentes, umeia a vero 0¾ ao 1. * .v. .·. .* V. .V. .V". -.ν' mL· f W e R4 são escolhidos dê entre H no γορ; Y" representa um gacapo -□ΐ;— ou um dYYnan de fórmula - ό:ΥίηΡ,::ρ··'€Ιί··:·'1ο'ί·;·· na qual nn representa rir número inteiro de 0 a 20; X, representa um grupo de fórmula geral WC(Q)- ou -C(0)W-, na qual W representa um êXÍ&ÊÔ de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NU;
- 6. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto ae vista de acorao som a reivindicação em que n2, n3, n4, n5 são Iguais e representam zero; nl representa c número inteiro i; n representa um número inteiro de entre C e 13; Y1 representa um grupo CH2.
- 7. Composto e seus enantiómeros, avivimo::. rçst e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 5., em que n, n2, n5 representam o ftúíMto inteiro 1; n3 e n4 são iguais e representam zerc; e nl representa um número inteiro de entre 1 a 10; Y1 representa um grupo de fórmula geral - f€1½!:!«-€rt*· em que na representa zero; Xi representa um grupo de fórmula geral -WC (0) - em que & representa um átomo de oxigénio e Xi liga-se ao anel fenílico através de iClhu ái representa um grupo CH3 e o grupo de fórmula geral liga-se ao anel fenílico através de IC; >
- 8. Composto o seus Ptaót.lâaYivioní e saís aceitáveis sob o ponto dê vates iaspi;sóY;bt:i;b:ó de com a reivindicação 2., em que i representa um grupo do fórmula geral ív? < $V m f¥í) R11a m* m em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; nlOa, nlO e n!2 representam números inteiros escolhidos independentemente de entre 0 a 20; nll representa un numero inteiro de entre 3 a 6; R**' representa H, ou um grupo CH3 ou nitrooxi; sr'" representa um grupo CH3 ou nitrooxi.
- 9. Composto e seus enantiórneros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 8., em que >' representa-ÍC HE*tóaar R11 st ¥ÍI X2 representa um átomo de oxigénio ou de en nlOa representa um numero inteiro Se entre 0 a 10 nll representa zero; n!2 representa um nPuuutú inteiro de entre 1 a 10; R" representa H em que o grupo um grupo nitrooxi; líga-se a um grupo de
- 10. Composto e seus diastereoíscmeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 2., em que Y representaIV) et que: nl representa um número inteiro de 1 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(G)- ou -C(0)W-, em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH; n6 representa um número inteiro de entre 1 a 20; ml representa um número inteiro de zero a 20; ilh , ;sv -a R6' Mú escolhidos independentemente de entre o grupo constituído por: H, CH3, OH, NH2, COOH, e C ÍGvò quando a entre os carbonos C" e CÍf é uma ligação dupla, Rv d E* ou e ã:í não se encontrarem presentes.
- 11. Composto e seus enantiómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 10., em que nl representa um número inteiro de 1 a 10; Xi representa um grupo de fórmula psu-sÍ WC (O) - em que W representa um Mulmo de enxofre; R5, R~' e R" representam um átomo de hidrogénio, Pi representa um grupo 12 e seus e aceit_.„ „ob o ponto de vista de acordo com a s è igual ao número inteiro i A é esttslhidt· de entre os restos de adrenérgicos beta de fórmula geral (II): JL em que cg é escolhido de entre o grupo constituído por: B í ff % -t / s., ^ iCiHs llli *V íMQ,.. \.s .-B' h — ί \ ¥ >, : jf 'NV £ ;1 \f? 1 f •λ Xú· CHir i « («guv. ...· '···:·> H M ií 5 X fvi o. .. w . . YV>‘ \\B,C H Ra é escolhido ""C íCila) a ou de entre 0 grupo constituído por -CHfCHx!quando o radical Ri R escolhido de entre as fórmulas (lia), (11 c), (Ild), (Ilg), (Hh), (Ui), (Um), R2 representa um grupo -CH(CH3h; quando o radical 1¾ é escolhido de entre as fórmulas (lie), (IIf) ou (Iln), .¾ representa um grupo -C\0ih)%s írxtiúú U representa o radical (IIL), Ra representa o radical Z representa um grupo capaz de se ligar a Y escolhido íííit que R' e Ri' são rgut.tp ou diferentes e :c epzztto:!p::ít,sti H ou um grupo alquilo Ci -Ci de cadela linear ou ramificada; Ζχ representa Hei representa um rgdictl bivalente que significa o seguinte: (IV) em que: n representa um número inteiro de zero a 20, nl representa um número inteiro de 1 a 20; n2, n3, n4 e n5 representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1; I" e R” são escolhidos independentemente de entre H ou CH3; Y1 representa um grupo -CH2- ou um grupo de fórmula geral -{€1¾)na qual na representa um número inteiro ae 0 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou ~C;:Q)W-, na qual W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NW;l:ín m.- (VII Xa representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, nlOa representa zero oro o número i; nll representa zero ou o número inteiro I, nlO e nl2 representam o numero inteiro 1 ou. 2; RX1 representa um. átomo de hidrogénio, ou um grupo CH3 ou nitrooxi; representa um grupo CH3 ou nitrooxi;em que n8 representa um número inteiro de 0 a 10; n9 representa um número inteiro de 1 a 10; ug, o: 5 R8, o' são iguais ou diferentes, e representam H ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada; em que o grupo se liga a um grupo de fórmula geral I I Π| em que n9 tem os significados definidos antes; Y2 representa um anel heterocíelico saturado, insaturado ou ffiEnúâl com 5 ons C membros, u:ont«.n.d0í um ou ;sao.o heteroátomo(s) escolhido(s) de entre átomos de azoto, oxigénio, enxofre, e é escolhido de entre o grupo constituído porf¥'S) 4|v. -f- 1 to ai ν <>· Μ" V ’ (Y3) TO ^v. ·-· .··-, O'" \Υχ ,··· XN si JL. ·νν.:«£χ.ν.. ff " r P M ter' tevf* tef ite f ·;:· TO&’ί Çte |Y7| TO
- 13. Composto e seus enantíómeros, diastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a rslp.i.u.d.i-caçào I, f em que Z represe-ta um grupo -C (0) -.
- 14. Composto e seus enantíómeros, diastereoísómeros, e sais ,· ; v ' ,.. sob o ponta de vista í.'oirr;ooérP::ioo de acordo com as ’.iPao>" 12. e 13., mm que Y representa um qrupo de fórmula gera] V SPV Si ^Vívvvcvvv -í S;'.\vw.v.\v.\ ·ί t Icco: . & \,L V^Ssàte .'.Λχ .> Λί\*νΑ O % * % o-* *· ter W'!> .te m em que n representa um número inteiro de zero a 20, e nl representa um número inteiro de 1 a 20; nl representa um número inteiro de 1 a 20; n2, n3, n4 e nõ representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro I; 1' 4· l·? são escolhidos independentemente de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3; Y1 representa um grupo -(¾- ou um grupo de fórmula geral na qual ria representa um número inteiro de 0 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou -C(0)W-, na gual W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH;
- 15. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 14., em que n2, n3, n4, n5 são iguais e representam zero, nl representa o número inteiro 1, n representa zero ou um número Inteiro de 1 a 10, T representa um grupo CH2.
- 16. QgíBpgpdt o seus e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a c:çí.1 -cb.tíd:fdtil:gpíl14., em que n, n2, í'-;S representam o número inteiro 1, n3 e n4 são iguais e representam puçun nl representa um número inteiro de 1 a 10, na: representa zero, Xi representa um grupo de fórmula geral iilçfo- mm W representa um átomo de oxigénio e Xj Liga-se ac- anel fenílico através de [%l u ál representa grupo CH3 e c grupo de fórmula geral. tOR*) liga-se »o anel fenílico vcuavéo do ICó;,
- 17. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e PSic aceitáveis soo o ponto de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 12. e 13., em que Y representa ura grupo de fórmula geral •V>V.\\\VV "1.íH “em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, nlOa e nll representam zero, nl2 representa o número inteiro 1 a1'1 representa um átomo de hidrogénio; em que o grupo -ONO2 se liga a um grupo de fórmula geral
- 18. Composto e seus íSSPtitsI:: 1 íostiSí:£o-rg diastereoisómeros, e saio aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 12., em que Z representa um grupo —C(0)0-.
- 19. Composto e seus enantiómeros, e sais aceitáveis soo o ponta de vista fsstseéuiico de acordo com as titi-mtváicáçot.ò 12. e 18., que Y representaem qm* n representa um sáiftít) inteiro de zero a 20, e nl representa um número inteiro de I a 20; n2, n3, ·· i e n5 representam números inteiros reciproeamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1; E'í: è ÍÈ sáo escolhidos independentemente de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3; Y' representa um grupo -CHg- ou um grupo de fv;mo.li geral - (CH2) na-CH-CH- na qual na representa um número inteiro de 0 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou -C(O)W-, na qual W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH;
- 20. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 19., em que n2, n3, n4, n5 são iguais a zero, nl representa o número inteiro 1, n representa um número inteiro de C a ID, Y1 representa um grupo -CH2-.
- 21. CJtYífo e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais sc-fitiYás.i·® sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 12. e 18., em que Y representa um grupo de fórmula geral fÇKK"FT em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, nlOa e nll representam zero, n!2 representa o numero inteiro I, ,μ:. representa um átomo de !d.droq'éu :1:::, em que o grupo -0N02 se liga a um grupo de fórmula geral iCH2 her-u
- 22. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 12., em que Z representa um grupo de fórmula geral X.. >*'
- 23. Composto c seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 12. e 18., em que Y representa um grupo de fórmula geral 'V -s íí l 1* .¾ ·' 1 ' íssS í n representa um número inteiro de C a 20; nl reppaqppíUí um tqmípru inteiro d® i a 20; ρΟό,ίύ.ϊ^η·! e n5 são iguais a zero;
- 24. Composto e seus díastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 23., em que n representa zero e nl representa o número inteiro I.
- 25. Composto e seus * ' e tcsit aceitáveis sob o ponto ae vista farmacêutico ds acordo com as reivindicações 12. e 22., em que Y representa un grupo de fórmula geralem que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, nlOa e nll representam zero, nl2 representa o número inteiro Ίξ R11 representa un átomo de hidrogénio, em que o grupo -0-1¾¾ se liga a un grupo de fórmula geral 26J Composto e seus enantiómeros, díastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, * em que s representa o número inteiro 1, Z representa um átomo de ' e Zi representa um grupo -C(0)-.
- 27, Composto e seus enantiómeros, Çftatt;rι-ρο.sétwDtsá e sais aceitáveis sob o ponto de vista l&rmàbilítlep de acordo com a vviniiiaçín 26., em que representa um grupo alquileno C1--C20 de cadeia Linear ou comportando um ou t-ats " V, . ' escolhido (s) de entre o qrupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, -·ΥΜί>:; ss T, «;« que f representa um grupo de fórmula -OC(0)(alquilo ' t ·· U (ráslqt i la Cu-C;o5 " 1111" ·
- 28. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista fasrgjãcèstti-csa de acordo com a reivindicação 27., em que Y representa um grupo alquileno C:r~Cxí5 de cadeia linear ou ramificada.
- 29. Composto e seua enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista fmrmàdfet.ieo de acordo com a reivindicação 26., em que ¥ represenua um grupo de fórmula geralem que n representa um número inteiro de zero a 20; nl representa um número inteiro de 1 a 20; n2, n3, n4 e n5 representam números inteiros reciprocamente rguais ou diferentes, issMs a zero ou ao número inteiro I; ae %m.m átomo de IMbcgérido ou um grupo CH3; Y1 representa um grupa '"O:!;?™ cm x-m grupo de íllrréci.c geral na qual cm representa um número iSuúg irp de C a 20; Xi representa um grupo de fórmula e idilp- ou -C(0)W~, na W representa um âtcmo ae c>:uu c ou ae ou um gupu NH;
- 30. Composto e seus enantiómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 29., em que n2, n3, n4 e n5 são iguais e representam zero; nl representa o nfsmzõ inteiro 1; n representa um número inteiro de zero a 10; Y" representa um grupo 0¾.
- 31. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 29-, em que η, ηΖ,ϊν) representam o número inteiro 1; n3 e n4 são iguais e representam zero; nl representa um número inteiro de 1 a 10; Y; representa um grupo de fórmula geral ~ Yvt} em que na representa zero; Xi representa um grupo de fórmula geral -WC(O)- em que W representa um átomo de oxigénio e X, liga-se ao anel fenilico através de ú.'! representa um grupo CH3 e o grupo de fórmula geral íOElg liga-se ao anel fenilico através do [C]3.
- 32. Composto 0 seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 26., em que Y representa um grupo de fórmula geralX2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; niOa, ti i) e nl2 representam oorturuuí inteiros escolhidos independentemente de entre zero a 20; nll representa um oò.:»ro inteiro de zero a 6; R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3 ou tfiu representa um grupo CHi qe nitrooxi;
- 33. Composto e seus enantiómeros, diastereoiscmeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 32., em gue Y representa um grupo de fórmula gerals oii 1 ’......< f 1 «VVVW..V em gue X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; nlOa representa zero dt o número inteiro 1; nll representa zero ou o número inteiro 1; nlO e nl2 representam o inteiro I ou 2; representa um z de hidrogénio ou um grupo nitrooxi; em que o grupo se liga a um grupo de fórmula geral
- 34. Composto e seus ' e s-ris aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a Y representa grupo de fórmula geral WWWW ^vtwvwvvw- í \Υ*Μ Vf Rw em que: nl representa um número inteiro do 1 a 20; A: representa um grupo de fórmula geral WC(Q)- os -C(0)W-, em que 1 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou un grupo NW; n6 representa um número inteiro de 1 a 20; n7 representa um número inteiro de zero a 2C; F. r F:: , Bs e F':r são escolhidos independentemente de entre o grupo constituído por: H, CH3, OH, NHj, BjiC&Q&i» COOH, CH2SH e C fCHú lo·:; quando a ligação entre os carbonos C" e C" é uma ligação dupla, Hf e R6 ou F* e F" não se encontrarem presentes.
- 35. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a yyyçIudicnfHHi 34., em que nl representa um número inteiro de 1 a 10; n6 e n7 representam c número inteiro 1; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- cm que W representa um átomo ae enxofre; F.", R5’ e R6' representam um átomo de H; :F .reprsçFííts um grupo HHCíffYfF com a condição do grupo HflíF se ligar a um grupo de fórmula e sais
- 36. Composto e seus enantiómeros o<OPÍtècci-:í: sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação I,., em que s representa o número Inteiro A representa um resto de um fórmula geral (II): I ou 2; bloqueador odrfsnqrdlcç beta de ív< Γsó. representa um grupo de fórmulaR2 representa um grupoZ íuedreuontu H cm um ; entre o grupo d:ou:Yfifcci ligar Y O0 por: 0(0)-, -0(0)0 V ,-r Osao em que R1 e R'' são xgu&xs -cm -áit§tPSL« e representam E cr um grupo alquilo Cr*C$ de cadeia linear c ramificada; Ζχ representa « ou um grupo -0(0)- capaz de se ligar a Y; com a condição de Z ou de Zi representar H quando o símbolo s ca ΐ s geral · l · repreívrrcu o número inteiro 1; Y representa um radical bivalente que significa o sequinte: a)- grupo alquileno 0 de cadeia linear ou ramificada apresentando-se eventualmente substituído com um ou mais substítuínte(s) escolhido(s) de entre o orapo constituído por: átomos de: halogéneo, grupos hidroxi, ™OM;k ou o símbolo T, representando T um grupo -OC(O) ,' -O (alquilo Cg*<%«) -'ΟΡΟ:.:: - grupo cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono em um anel cícloalquilénico, apresentando-se o anel eventualmente substituído com cadeias laterais em que lí representa 5Μ grupo alquilo de cadeia I:Uvoar ou ramificada com I a 10 átomos de carbono; f&r. vr vXV<N Z«-\ Y $ p· ·°Γ!- .½ em que: n representa um número inteiro de zero a 20; inteiros nl representa um tbmgto immiuo de i a 20; n2, n3, n4 e n5 representam números reciprocamente iguais ou iguais a zero ou ao número inzesra 1; K':: e dd são ts vC.v.v-.v ;.·· etits de isííi H ou representa um grupo tifc» ou ura grupo de tÒTMilã geral na qual nu representa um número inteiro ae 0 a 2C; Xi representa um grupo de fórmula geral SfC*0)> ou -C(0)W-, na qual « representa am átomo d-s d&If&n.íó ou do enxofre ou um gupo NH;em qce: nl representa um número inteiro de 1 a 20; οχ representa um grupo de fórmula geral tu t':; - cu ~C(0)W-, em que W representa um átomo de oxiqénio ou ae enxofre ou um grupo NH; ηβ representa um numero inteiro de I a 20; n7 representa um numero i.ntMlzo dn zero a 20 Rb, dd , sr e sP são escolhidos independentemente de stitnss o grupo Otitt V.t. m.dò por: H, Ç%., d-ç NH2, dHdOCdso COOH, 2½¾ e C-CSsjjSHí qusodo a : fígsçdo entre os íP e Cb é um ligngikí ;'tdp:ia os símbolos :?: Jb ou ir e #' não estão presentes; quando o símbolo Y θ * ' j de entre radicais bivalentes mencionados em c)-d}, o grupo -0¾¾ liga-se ao grupo de geral - í€Kd ui-;WNAW ^ WW.WVV 1«. (VM) &«a em que X2 representa 0 ou S, nlOa, nlO e nl2 representam números inteiros escolhidos independentemente de entre zero a 20, nll representa um número inteiro de 0 a 6, s-d"'1 representa H, ou um grupo CH3 ou nitrooxi, j:d:v'·' representa um grupo CH3 ou nitrooxi;0;· n8 representa xtm número inteiro de 0 a 10; n9 representa um número inteiro de 1 a 10/ ou ír, k;:'5 o' são iguais ou diferentes, e representam H íjm ί'χχιρο alquilo Ι'γ'μ de cadeia linear ou ífiiiíisss; em que c grupo sí>; se liga a um grupo de fórmula lys * em que n9 tem os significados definidos sntes; T representa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático com 5 ou 6 membros, contendo um ou sis heteroátomo(s) escolhido(s) de entre átomos de azoto, í>;íí:i aéno, enxofre, e é escolhido de entre o grupo constituído porI s •vt ^ Ny.. Nh : f 1 ií ·Μί^·>Μ|»Μ ~i” T“ § | íT p *' j V X X K nr ......ΙΓ 1 " K NT II s 01| Y* *'>* > V-s&5 .^V· · ll: A X -I" 3 1 •Xj· / "i . li' x·' B V" II II (V6) m XE| C«l {YlHl
- 37. Composto ss seus enantiómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a :os;ivtndíd&cfc 36. , em qu-a s representa o isçaoa:; íoíaao 2 e Z e Zi representam w grupo -C(0)
- 38. Composto e seus enantiómeros, díastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 37., em que Y representa um: grupo alquíleno Cdçdt;,; de cadeia linear ou comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por: átomos de halogéneo, grupos hidroxi ou grupos representados pels símbolo T em que T significa um grupo -0C (0) (alquilo Cjovlip f -0 (alquilo Cv<u;d
- 39. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a tíid/titdithçâs 38., em que Y representa um grupo alquíleno CisKY de cadeia linear ou ramificada.
- 40. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 37., em que Y representa um grupo de fórmula geraln representa um número inteiro de zero a 20; n! representa um número inteiro de 1 a 20; n2, n3, n4 e n5 representam ?.&$:? mzuii inteiros ou a zero ao número inteiro V'- :< íík x-CH2- ou o® grupo de foriíwila creral na qual na representa um número inteiro V òí :v:; .-· Xi representa um grupo de fórmula geral W€i (0) - ou -C(0)W-, :0¾ ::1¾¾]. d rtpnttòr^:': :r 0¾¾¾¾ de OcOio- ou: d® enxofre ou um gapo NH; IS Composto e seus ' " ' v ' e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 40., em que n2, n3, n4, n5 representam zero; nl representa 0 número inteiro 1; n representa zero ou rm numero inteiro de I a 10; Y1 representa um grupo CH2.
- 42. Composta e seus diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutica de acordo cem a reivindicação 40., em que n, ’ rx5 representam 0 número inteiro 1; n3 e n4 representam zero; e nl representa 0 número inteiro de 1 a 10; 'Γ representa grupo de fórmula geral - Ç-CIfe em que na representa zero; Xi representa um grupo de fórmula geral •'PCΒόρ·ν· em que W representa um át-d» de v. ' e Xj liga-se ao anel fenílico através de [CJ 4; R4 representa um ifrí.ipv CB® e o :p;:p:po 10BÍB lí§&~à&. ao anel feníiíco através de [€']: 3,
- 43. Composto e seus õí Pí ti ti: 1;:. i. <úõte· f: ta £0 > diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a 37., o® dt® Y representa grupos de fórmula geral í íyá’ \ ',w·' 1 ! m em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, pTua., nlO e nl2 representam zero ou inteiros escolhidos independentemente de entre 1 a 20; nll representa zero ou im numero inteiro de i a 6; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3 ou nitrooxi; representa im grupo CH3 ou nitrooxi.
- 44. Composto e seus enanticmeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 43., em que Y representa um grupo de fórmula geralX2 representa um átomo ds oxigénio tu de enxofre, niO-s representa zero ou um sruuiuuu tateitu uu i a IS.; nil representa zero; Tf-.ir representa ii ; trrrto. ro íí-s a ír? R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ir';'! oue o grupo se liga a um grupo de fórmula geral (CH2);,,r
- 45. Composto e seus enantiómeros, díastereoisómeros, e sais uuò.i f.iví-oos sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 37., em que Y representa um grupo de fórmula geralem que: nl representa um número inteiro de 1 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou -C(0)W-, em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH; 116 representa um número inteiro de 1 a 20; n7 representa zero cu um número inteiro de 1 a 20 R5, RV:', ir e R6' são essolnidos independentemente de entre o grupo constituído por: H, CH3, OH, NH2, UHCOCIà» COOH, PHpJH e C (CH3) 2 8 H; quando a ligação entre os cartonos Cf: e 0® é -o» dupla os ÚifÉíídusí t* ou R" e i45’ não estão presentes;
- 46. Composto e seus diusfótdóisósióstoiú. e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a r® .i vi siíii csp:âo- 45., em que nl representa um número IstMrd de i a 10; n6 e n7 c número inteiro 1; Xi representa um grupo de fórmula geral PCdOi— em quõ u representa um átomo ae enxofre; ló W e R" são átomos de hidrogénio; d: representa um grupo NHCOCH3; cr-fit a condição do grupo -ONO2 liga-se ao grupo - íCH;;; í;r" -
- 47. Composto e seus diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo asm a reivindicação 36., em que s represeata o número inteiro 1, 2 representa um átomo de hidrogénio e Ζχ representa um grupo -C(0)-.
- 48. Composto e seus enantiómeros, d i ddr'drvo \ ;·?, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 47., em que Y representa um qrupo alquileno Ci~C2o de cadeia linear ou. ramificada comportando eventualmente um ou mais substiruinte(s) escolhido(s} de entre o grupo constituído por átomos de halc-géneo, grupos hidroxi ou -ON02 ou grupos representados pelo símbolo T, em que T significa um grupo de fórmula -0C (0) (alquilo rONOs* ou -0 (alquilo -cidOc,,
- 49. Composta e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis óóte o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 48., em que Y representa um grupo alquileno C\-CCí; de cadeia linear ou ramificada.
- 50. Composto e esos: enantiómeros, e sais aceitáveis sob c ponto de vista farmacêutico ào&réú com a r&i 47., em que Y representa um grupo do fórmula geralem que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 20; nl representa um número inteiro de í a 20; n2, n3, n,4 e n5 representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais o zero ou ao número inteiro I; R' e Pr escolhidos independentemente de entre H ou v > > 9 ϊ representa um grupo -0¾ ou um grupo de fórmula geral -·· Ç)%1 na qual na representa zero ou un número inteiro de I a 2%; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou -C(0)W-, na qual W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH;
- 51. Composto e seus enantiómercs, diastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 50., em que n2, n3, n4 e n5 representam zero; nl representa o número inteiro 1; n representa zero ou um número inteiro de 1 a 10; Γ representa o grupo CM;.,
- 52. Composto e seus enantiómeros, θ sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 50., em que "P n2, uú representam o núuseun -u I, n3 e n4 são ;mpaa.rs e representam zero; nl representa um tzúmuru inteiro ae 1 3 10; representa zero ou um número inteiro de i a 10; Y" um grupo de fúurmiua geral - ::0¾) s:u ítoa na representa zero; Xi representa s®, sf.rap© ae formula gerar WC (u) em que * representa um átomo de oxigénio X> liga-se ao anel fenilicc líitrisvés do [C]á. gú. um grupo Sm e um grupo de fórmula geral (OR4) liga-se s<; anel fenílico usriiií:·; do íoís-
- 53. Composto e seus enantiómeros, díastereoisómeros, e sais de acordo com a aceitáveis sob o ponto de vista reivindicação 4?., em que Y representa um grupo de fórmula geraln m:· em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; nlOa, nlO e n!2 representam zero ou números inteiros escolhidos independentemente de entre 1 a 20; nli representa zero ou um número inteiro de I a 6; Ψ** ZMpmmmg um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3 ou nitrooxi; ΙΓ**6 representa um grupo CH3 ou nitrooxi.
- 54. Composto r seus e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a c \· v - . > em que f representa um grupo de fivmiys R1 ? R·' em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; nlOa e nll representam zero; n!2 representa o número inteiro I; representa um m tem de hidrogénio; em que o grupo ---01¾¾ liga-se a um grupo de fórmula geral
- 55. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 47., em que Y representa %m grupo de fórmula geral Rê R* Cvj em que nJ representa um número inteiro de 1 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- ou -C(0)W-, em que W representa um átomo de o^.k|ériio ou de enxofre ou um grupo NH; n6 representa cus número inteiro de I a 20; nl representa zero ou m T.ir.-r_ irte:re de 1 a 70 ii , Rb ã Ri s.-.o *' : r d^pc-ndc-ncemerite de RRtu:.R; o grupo constituído por: hg CH3, CH, ha-, -- . COOH, ChigiM e C 5¾ gibi; 0¾¾¾¾¾ a IírRíoRr entre os 00:1¾¾¾¾¾ íb e C:í é uses iig&çâís dupla os aihigíihÍí R5 e n: ou Rb' _ ..........0 chilo presentes; 56. gchggghvg e seus e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 55., em que nl representa um número inteiro de 1 a 10; n6 e n7 representam o número inteiro 1; Xx representa um grupo de fórmula geral o)ó em que W represento um átomo de enxofre; Rp $*” e Rb representam um átomo de hidrogénio; R':' representa um grupo tútύ>Π·Κ; com a : çóo do grupo -QNCo se ligar a um grupo de fórmula geral ·· u:H.,·
- 57. Composto e seus enantiómeros, díastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 36., em que s representa o número inteiro 1, Z-L representa um átomo de hidrogénio e Z representa um grupo -C(0)-.
- 58. Composto e seus enantiómeros, díastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 36., em que Y representa um grupo alquíleno Ci-C2q de cadeia linear ou ra mificada comportando eventualmente um ou mais substituinte(s) escolhido(s) de entre 0 grupo constituído por átomos de balo-géneo, grupos hidroxi ou ou grupos representados pelo símbolo T, em que T significa um grupo de fórmula -OCu.g 10.--0.:00 ou -0 (alquilo 0::.---0:::3 --νοούν
- 59. Composto e seus enantiómeros, díastereoísómeros, e sais ásStiM&é&S sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a 58., em que Y representa um grego 01 g0i 1 ce0 c3-"00 de cadela linear ou ramificada.
- 60. Composto e seus e sais sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a te:iv.vs:-ídi-í;agâ;i':s 57., em que V representa um grupo de fórmula geralem que n representa zero ou un número inteiro de 1 a 20; nl representa un número inteiro de 1 a 20; n2, n3, n4 e n5 representam números inteiros reciprocamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1; !f íí k' são escolhidos independentemente de entre H ou CH3; Y* representa un grupo ou un grupo de fômulu geral na qual na representa zero ou un número inteiro de 1 a 20; Xi representa un grupo de fórmula geral WC{0)- ou -C(O)W-, na qual W representa un átomo de oxigénio ou de enxofre ou un gupo NH;
- 61. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 60., em que n2, n3-t n4, n5 representam zero; nl representa 0 número inteiro 1; o representa zero ítt um número inteiro de 1 a 10; Y1 representa mm grupo CH2.
- 62. Composto e seus «iíioti&sm::03.y diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob v ponto de vista " acordo com a reivindicação 60., em que n, n2, n5 riçprt-SÃSi» 0 número inteiro 1, n3 e n4 ate iguais e representam zero; nl representa um número inteiro de 1 o 10; Ψ' um grupo de fórmula geral - ÍCH-I na-CH=CH- na qual na representa zero; Xi representa um grupo de fórmula geral. WC{0}- na qual W representa um itrs-c de bsbgénbo *» Xj liga-se as sssl fenilico através do iCiu; iií1 rspírígsngttíis um friq?b CH3 e um grupo de fórmula ípora! ;rbCg líga-se ao anel fenilico através do p3q;j»
- 63. Composto e seus * diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a rsi/viuólçiitflo 57., em que Y representa os grupos de fórmulas geraisem suo X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; nlOa, nlO e rA2 representam zero ou números inteiros escolhidos independentemente de entre 1 a 26; nll representa zero ou um ^Sai:g inteiro de 1 a 6; RlL representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3 ou niϊr ;í'::í 1; R11a representa um grupo CH3 ou nitrooxi.
- 64. Composto e seus aceitáveis sob c ponto de vista de ,:ibbrdb com a reivindicação 63., em que representa um grupo de fórmula geral 'U-h ^(½¾)¾^½ »n ^¾½¾ y Ψ*· Í #*** &11 f¥f) em que X2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; nlOa e ti! representam zero; nl2 representa o número inteiro 1; R' representa um â forni de ti<òoogè:n.:o;g· em que o grupo -0¾¾ liga-se a um grupo de Fórmula geral
- 65. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 57., em que Y repreçenta vm grupo de fórmula geralS\\\\\wrtvç>Vnwvd Ía"?Rrnl representa um número inteira de 1 a 20; Xi representa um grupo de fórmula geral st: 1D) '· ou -C (0)W-, em que W representa um úlõoo ao mgigétilo ou de enxofre ou um grupo NH; n€ representa um número inteiro de 1 a 20; n7 representa zero ' R5, R5', ir o ir’ são escolhidos qe CH2SH quando a Xiqaqin entre os carbonos iC* e Γ: é uma itf&yte dupla os símbolos Fb e ?'r ou R6' e R5' não estão presentes;
- 66. Composto e seus çjbirl:,e sais aceitáveis sob o ponto de vista tirmãeteties::; de acordo com a rdiu,Lld'i cação 65,, em que nl representa um número inteiro de 1 a 13; no e n7 representam o número I:; ·: >·· if,,· 1; Xi representa um grupo de fórmula geral WC (0) - em que W representa um átomo de enxofre; ?<’ t i(' e R':s representam átomos de hidrogénio; ?r representa um grupo iiiÇilll; com a condição do grupo -bllCl ligar-se a um grupo de fórmula geral - tCB:l ;n·"?
- 67. Composto e seus enantiórneros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 36., em que s representa o número inteiro 1, Zi representa um átomo de hidrogénio e Z representa um grupo -C(G)0-.
- 68. Composto e seus enantiórneros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 67,, em que Y representa um grupo alquileno C^Cao de cadeia Linear ou ra- escolhido(s) de entre o grupo constituído por átomos de halo-géneo, grupos hidroxí ou --0711¾ ou ' ' representados pelo símbolo T, em que T significa um grupo de fórmula
- 69. Otttpoato e seus diastereoisómeros, e a aceitáveis sob c ponto de vista farmacêutico de acttrto cc reivindi cação 68., em que Y representa um grupo siquiltóe C3-Cí; de cadeia Linear ou ramificada.
- 70. CmmxmtQ e seus enantiómeros, diastereoísómeros, e sais aceitáveis sob c ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 67., em que Y representa ua grupo de fórmula geralem que n representa zero ou um cúmero Inteiro de 1 a 20; nl representa um número inteiro de 1 a 20; n2, n3, n4 e n5 representam números inteiros reciprccamente iguais ou diferentes, iguais a zero ou ao número inteiro 1; R:í e B* slò escolhidos independentemente de entre i-! ou CH3; ou um grupo de geral -(CHo) na-CH=CH- na qual na representa zero ou um número inteiro de 1 a 2C; Xi representa um grupo de fórmula geral WC|0·) ** ou ...(3 (Q) W-, na qual W representa mi átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gupo NH;
- 71. Composto e seus íKptòtIòsí-is, e sais aceitáveis βού c ponto de visf-i farmacêutico de acordo som a reivindicação 70., em que n2, n3, n4, n5 representam zero; ni representa o número inteiro 1; n representa zero ou ms número inteiro de 1 a iOç Yx representa um grupo CH2
- 72. Composto e seus diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acorao com a reivindicação ?tu, or· que n, n2, n5 representam o número inteiro i, a3 e n4 são iguais e :;::g:pri;íss';rv:/í5:"i zero; nl representa um número inteiro de i a Xv; Y1 representa um grgpss de fórmula geral - na qual na representa zero; Xx representa um grupo de íúYdtnd.;;; geral WC (0) - na qual W representa um átomo de oxigénio e Χχ liga-se ao anel fenílico itera vé® do gl] ρ R" representa um grupo CH3 e um grupo de fórmula geral (OR4) liga-se ao anel fenílico através m [C]3.
- 73. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 67., em que Y representa grupos de fórmulas gerais•Ri Uiz: X2 representa um átomo ·»· oxigénio t-x; oa enxofre; nlQa, nlO e nl2 repríSYtuxtam teru ou aaaaacrs imtgiioi escolhidos independentemente de entre 1 a 20; nll representa zero ou uís número inteiro de 1 a 6; R11 representa átono de hidrogénio ou um grupo CH3 ou '·· Ί’ yxyvy x R"" ixe (rr upa Cdi-paR rgfztttarr. >.
- 74. Composto e seus ηοοη:: i 7u;vr·,e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a rsiivindisaçit· 7 3., em que Y representa um grupo de fórmula geralX2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; nlOa representa zero ou o número inteiro i; nll representa zero ou o número inteiro I; nl2 representa o número ir-tslro 1 ou 2; 71'' representa um átomo de hidrogénio; em que o grupo -¾¾¾ liga-se a um grupo de fórmula geral sais com a
- 75. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo reivindicação 67., em que 7 representa um grupo de fórmula geral m m-«\íí< t# CVS nl representa um número inteiro de 1 a 20; representa um grupo ae fcuunps ^erax -fC: - ou em que W representa um átomo de oxiaénio ou o:o enxofre ou nm grupo NH; n€ representa um número de χ a 23; η7 representa zero ou um número íntMr?:; de 1 a 23 Rí: e Pi', Ψ* e ãu; são escolhidos independentemente de entre o grupo constituído por: H, CH3, OH, NH2, JSBÇíQCHs» C00Hf CH2SH e C(CH3)#Hí quando a ligação entre os carbonos CA e C* e uma li-pcrúSo dupla os símbolos *7: d R* SC lo' e 10' não estão presentes;
- 76. Composto e seus enantiómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a K&iviinidieitçlõ 75., em que nl representa um número inteiro de L a 10; n6 e n? representam c número inteiro 1; Xi representa um grupo de fórmula geral WC(O)- em que W representa um átomo de enxofre; íÇú e R6' representam átomos de hidrogénio; i" í ò-íú-: t-.-0: .·λ um grupo NHCOCH3; com a condição do grupo --01-¾ ligar-se a um grupo de fórmula geral - 17 ú ,.·.·'··;
- 77. Composto e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 36., em que s representa o número inteiro 1, 7.i representa um átomo de hidrogénio e Z representa78. tQ e seus sdt:V!'7:iód;dtcci, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a túd/titdlúòçlií:: 77..,. em que Y representa um grupo de fórmula geral ; ·· ··; j··> I ΐφ ϊΤί.ίΐ ΑΤφΙηφή ap ρρρ;ρ ; Ρί V <b pM ·>. ,ν-ίν.·.-, ·' -· · ; 1 ’ __ ; 1 ρ 0 ' ^ : tPAOfe «τρ^.·ο;|· «; qpppp ϊί® ΡφΡΡΡΡΦρ ΐ anb ma ' - í;§;b>?otppps,ρα e moo opjooe ap w%&y& ap oquod o qos stos a Po:pppçp:pppa snas a Dqsodbfòp 'yg ' τ ο^ρρρρτ ojauinu o eq.uasojda.i τ\: a o.iaz pquasajdaj u anb ma ·* · ·> .·_ e uiod opaooç ap bcvip;pfb:;bpis;| pppa ap oquod o qos pmf "Γρορ stps a ysc:Síí^qs¥pLíaJ.s:¥.'s::*vp díPlPip T PISaí*? snas a casodPPO 'g£ *·--%> pdnPP SsP TpUS&Pídíipi ...x sp páTpqaq: ΐ:ΦΦΡ;Ρ mx X2UàSà±úê:3. rd anb ma
- 81. Compostos e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico do acomo í:;s uma qualquer das reivindicações 36. o 57 a 67., sj «ue os compostos são: võ · γ « : Sísíí ^ 8 I J l* λ·-·-χΌ ví> .ã>x.í 1 I \ i j \ % T X CT^i V .λ! ;Xav\ i-s !í| i4l m . , ,-·Ό .m SSsS i | j ÍS^XjjSí' ÍS 4 •‘VW-rf' vV%«áj im m f Í lí I i t ] \ X». V í«$ <i Μ í:-?> CSfcO. pSÇ § if SSis Λ f SSSSSSCSS; a% ^rYs* hj «Ar ÍXíwÇí g £· s d ^ Y *Χ#ί: ®\ T /s-\ f t Jh^S \. " ' N & S ·"< 1 1 ρ·:-Άχ;Α VA/ fli! (li) A Λ A-K. A'-·.·. r\, .Αχs V kr õí * CACb :y ^ /to fS1 --rS y®s ^
- 82. Compostos e seus enantíómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com uma qualquer das reivindicações 12. a 17., em que os compostos são: Υϊ § ?Y " θ'·' S Μ f f | fr\ W 0>iO, I , 1 X-.X pCf iib! 9¾ S#NA.. r '' jH ynyny r ' 1 «*. & Y ? 'fY* |4I) Y" 1 fS Ύ V ΛΝ í ΝγΝΥ>γ m CYY, ! N| 0 I **%1 J Sf^·*'V .γΥ 0» CMS, i ·* a^. ó sy fyi" í! | h Λ A* !f I Ar _*s> m> ^ I ^ λ 'S#'t Y s Y © isíí^' Ssí*S«yV OH (S8) 112} yy :»3,, í * γιγWVs i J * γγ. 4$%á jf Yr T «A ✓'V'N*V'‘V*n j « ~ í ΥΥΡ,ΡΥ. ,.ΥΎ;' f 1 “S&.. jVi-M·^ Y,-S\ ..;.·>· VvV y '& I 1 h 0 Y Υγγγγγ,, H H Wl fTi í if M C?S) :p% KyYYX 5' K> ργ y-y y*V*V 1 H I Á Y ϊ '-'Vv >'V I V‘ (YS y,W.*Vi. í Λ ·>. PY P) 1CMi, $ (m\ ivv\f 1 * .J Λ mú* i κ ^V.v.1 ι J* Γν·····: / ΐ 1Κ^. mjfr méf Srf %/NY V^YsY ^Qá.^ y w1·^ <fí | ;H 0 . .<.··' |ícS1 J (10¾110¾
- 83. Compostos e seus enantiómeros, aceitáveis sob o ponto de vista fa uma qualquer das compostos são: 36. e eíti sotas tos:, e sais de acordo com a 70v, em que os ·* x ,AA i vv SN .';'v v>v <« '·. γ'Υ. γΝν VV"Y Y Y V V Ay 8 t i i *· ê í 0 Y -0 J Y. .qM-;*«/ s·'5·' ?5: \ γΑΡ csçsos J5 ' Λ ‘ ' v /dV:V"V'“ § | i I YY ÍJ γ \V ^ - γγ. ν:· y.«w.. ·.·,*.·. ,·.·Ύ γγ Μ' N'~ •>A
- 84. Compostos e seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com uma qualquer das reivindicações 36. a 46., em que os compostos são:I 1 · i| & | õjYY Yí css» . . /í ...l 1 Ύ·>1 1 YÔ 5f .¾. v#$& tlft V*vr u Ύ' í:í-í.««ç m m ψι\ Yy-γ t ! ] * 'YY YY ’ 1 j 1 J .«&y A. <v ciS* $· , Y‘ ίΥ V' Yv, \Y "5; $ l /Y \ Ύ ..vjv· % á·. .-e Yí ST X Y ? -? ' * I J qsss •yfcfc f®*m· g f Λ .1, p P "Ύ** * * » , ν^ g J •Λ.*' OSX ’\ " ΐ! ΐί , ί....... $, 5#$853»Η, <$·ν >·£ν •V? X 4 J tess" X ; ί «. ί · t Λ * J ΐ S. •λ. \χ£·ν> Ν V -•••o···'·' iM K 1 ví;^ |111) Χ’«*2''Λ νί&ίνίψ tf>,\, ,.·.<·>* V v !0Ν£Χ t 1 | <Μ* ,/V ? I ·. ,} om |ί I ^ / :?> è> J V>‘ X#‘X^ X ϊί ' \ N /η Y V >vS VO h; Α*“""Λ Λ\\\νν, ,2 . \ /—\ . “ Yp ÍSSás X ae, Pi C^yYT^Y^ *f e*S Y & 1 L '<S>'!C5, «1 v^w
- 85. Compostos e seus mxMiíMMZi>oy diastereoísómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acorda com uma qualquer dai reivindicações 2. a 11.y em que os compostos são; fsa ff '·»··' Nt * I ^ | d j .L ^3 λ'·' Y V> i» δ XX, , fS^v-S-ΝΛ $ ΐ ‘ν.'.'Ύ' Λ m. I *. „··>χ. ,Αν «.Λ. Α r V V τ & w'^ ma, ί I ι ι........5 am,. q j .a 5 O *" X- vM x> %A. >$* Q /'V ,/s vA, ^ |.^Nv ξ*£?€Η* v^mj*··; ΜΠ (41) Ú i I I /Χ,Ρρρ H OP* Q 3 ' || ν\Α/^Λ/\Λ 1 I í fl J Jf ti ^ ^*L i-5 ?f I I WHS p^ X#··* I (42) m »1 l 0 * Λ s 1 SIpNO, II | | S : i J V i o v x.-^ (61) sm\ ί 4 Α AV Ο -XJ Q SL Κ Λ ί| ^Y^rSf^ I ? I .1 Ά ν-Α ^3%Α0^ I # I; I 1 1 ^ If < Α J .#50' <5«* ò ί«Λ5 \ί •/Sm A ^y^uA/V®^ 1 1 ror fc \ &o A /\ /‘t-ílfX ?'·> j 0 .,·'··“Χ c A f^*" A o x A A 0 ^ A i l í vS^v^ ..,A,A #50 '·· (&*$% v * s W) Q H'#.. ^γ €#1¾.. I I ! I A AjN ''A^eap^ Vv^w , yv δ / .A·, f \' $si Pi) 0¾. I ‘ Q 'Ψ Aa^^oís^ AAyy^A w 1 T f òi'dO.< 0 ,<·> ,^V ' o ··· a A*. «"** ^ΐ#'I I I v\A« 0 A V * :fíS A ^N: *N»W V V^*· ivy>'v 03 AA ΌΎΙ £»» Γ " „ li k ! 1 Ví xy XX «k ,-s 1 ,ν'Χ.ν .>1 . .«.«-V f » rYT' •ò». ú J .X ^ fV ^>' \ 1 f !| 1 Λ ,Ai ._, I Ύ \ X. ~#!x.fe'' X·'* f< X.v$X^X s 171¾¾ ^ v V«VX iSt) A m sa, Q oms, s !,? S: ^ NY I l l I I n /% sY% I ! 1 “ <Λ, Λ* í J $ Y;A ί4Ύ tmW Y Y >1 1¾¾. íâ ,4. L tf 1 X#! I x.<;.A: V-XV·. # x> m O m □NO, Υ>Ύ«Χ X I 1 i X: ^ ΥΛ X U Ν~. >'N 1 1 Jl X'·' ΧΧΧ|; xs»” A, ,,Αν ρ%&% •5 t X yS’NX V X-A Xv τ' .tf- ’ >v N.#1 L N-^>' AS I . χ,#' ? (104] ^ λ JK X -í-V \f V* m ^ x WW!» s», I “ 1 ! I .A n l V J3MS: V íto?!
- 86. Compostos e seus «matXdmtaí·;* diastereoisómeros, e saís aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com uma qualquer das reivindicações 36. e 47. a 55., *sm que os compostos são: .^5¾¾Oyh ís XX .,.-·' X-V v-^v. t> fd ^ A 4 j «Λ J X tm&J JQSssí '$ ^ Γ ' -w C ?X ifV <&w X t vn í J SSÃs .A :f^VsV :0¾% m ιίιι w xç, •'X·· \> Aa v* ·$ /t; y |; s>í^ A. X ,-::¾¾ v í IX V"X: 5» Yp^ . y*'’· ->À\ XX;, A,. ? " 1 1 ' 'x*·'·'· "skíxu (11¾ r> f t xH v*''^ í X "'f X m \ ,-^Χν. >«'vn2s.-. $ 1 g SS ,í 3* ví ^Λν. ^sUy' V.'~ T X Xí^ * sv · t 1 !u SJ -v?' s * 5 *5: <->Λ 11¾ s?x ^ V* v 1 - t *> i mSiÇiCH,. X I “: · V ν^Λϊ\. fltl £U j ΐ)ΐΠ \....<Λ'. .uíí U$ I ^•v. sf I *., ...**'N%. .-^Sr í ,< I ..-, m **^P**-fi?* •'•w* Is*· * òsss í<m í ;?· r
- 87. Compostos e seus enantíómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de aos7do com uma qualquer compostos são: 26. em que os II .. a·,. Ί ...#v .. I í ¥ &41 ' λ *· í*«$* XX ;.: #* Ifk jL i /v%x ’aai >*;«*>* XvX si j 1 • y'· X. X"y „y--.. .A,. /¾ X* ....... S .''V .·:> X* X». <5$*’ 1 1 l y'y \.Λ (47) íyXn rX X τ -X ϊ». 0' Axx ΧΧΧΧΧΧ X '^ΧΧ ΟΧ^Λ \ s>>,>'f. 5 «v^Èí^Vv^ ®vVv% J Λ, t*y χ x. XX II 1 Μ © Λ .¾¾ ^ X v ...^v ».·'·''. y v V íX »x >'<;>. a\\ Í «X^ v W\íí C§1| X*' 1 I tX X X. j: j I $* -XX ifS 1 1 xxs 1 1 I γ a >i\,,>···· iSS I 1 «0'^v'· Í1S) i I A i § I X^X^-X Icjír! (70)a m J .4 a1"X oXs. >s 1 f 1 ϊ L ú* -- ^- i . ^ X. m (74) f7§) SfeiO, I ΐ ΐ ί Λ X ί 1 ϋ J I X.. <o^S*5\: . .·"·' mim ί'····;ν··'·\ I I > ΓΥ\ ν·:·Χ. Íi3| owt \νΧν!·| Μ»χ·. κ y' 'ίκ ΐ νΙΤ' **%> /'·- ίν.·. . ν·^ν^ X: Λ tf* ^ Χ^Τ^£Μ>, iAyk ^ J 'χ ·#· C®} ίΡΙ pi ^Υχί /•ν·^ <Γ ^ \>< 1 ;. Ò. .:;> À.,, ,.ν\ tfíJ.v. χ^ν. ,Λ·.ν ,.··'·Χχ ,, a V·-" <®C^. S^· ·ΐ®· "-' *> Τ 'SÍ' ^ ί ,Ρ ...-''Vx. y \ Çl€^ (101) sm Λ TT ,Ό'" ,yíΛ ϊί -Λ •v. 0.^<· HCL ,^ν . *> V :?S: íf t! £S$a$& CIOS!
- 88. Composto e seus snsítHé^ffirasp díastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 36. e 47., que é o 1 - çyii-vvcrp.aaoiΡ·ρΐ.οχ:Π·™Τ~ 89. Composto e seus enantíómeros, diastereolsómeros, e sais aceitáveis sob o popt-o de vista · acordo com as reivindicações 36. e 57., que é o -propanoato do ácido 4-í ui yoydmiueti iyoy uèi oo, e sais
- 90. Composto e seus enantíómeros, * aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 36. e 47., que â o 1 i-·-r:a:···4--iif-·d^ - {[2- (2-metoxif enoxi ) 0:0.111 [ (4-nitrooximetii) benzoil] amíno] -2-
- 91. Composto e seus - ' " ·.·..· diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o poptc? de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 36. e 47., que é o cloridrato de 1-(9H- giOlHML.·!©**1 -3- [ [2- (2-metoxif enoxi) etil] amino] -2-propa-nol do ácido 6-(nitrooxi)-hexanóico.
- 92. Composto e seus enantíómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 36. e 47., que e O 1.- * ' ; - - [ [2- (2-metoxif enoxi) Ptilj - [ (6-nitrooxi-hexanoil] amino] -2- do ácido 6-(nitrooxi)-hexanóico.
- 93. Composto e seus enantíómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com as reivindicações 36. e 47., que é o 1- (Sh-cax:óa:^cl-'i"ilvxii ···!" ~ t i 3'·· (7 —xcaaT: O «X tpqOx1) qf i 11 [ |d-q 11. t :cxi "f:qx-.P;ο11) ssml -ην|-3*-pfO···· panol 34. Composto e seus pnanfióíftdióiy diastereoisómeros, e sais acr;).-sv-r;: ir sob a ponto de vista farmacêutico de acordo com as 2p. Sr 47. , φ.η>; q 6 Ic-Ç ria*pd.“4~il-Sx:Í} -1 ; 2 - ? 2 -wçí. o>:: I. f 0¾ 1.1 q 11.1] [ i 3 ·· q i t rov* i p r o pá q<:> XI} ρρ i π o J - 2 - p r c - piSpsSi - ÍS PO MpoxX ·:.· ® ppíjp tmxf&xòmzsas> a ípliS Sólí ç ps:í:p.0: dp vipiP dpp!yp7dutd.pn dís tnotd'· ··:: ::· p p V.‘V''.V Λ.Χ CC7: das I. a 94. , f tendo em a 96. it 41 i taca·;:: de um ζοζψΏ-stQ de fámcls geral ili e aos seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com csa qualquer aas reivindicações i_a 94. na p:r:êpá.raç:I.o de um fármaco que se pode utilizar no tratamento ou na profilaxia de hipertensão, doenças cardiovasculares s vasculares.
- 97. Utilização de um composto de fórmula geral (_} e dos seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo c.am uma qualquer das Ήfsdi1. a 94. na preparação de um fármaco que se pode utilizar no tratamento de glaucoma e pressão intra-ocular elevada.
- 98. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula geral (I) e/ou seus enantiómeros, diastereoisómeros, e sais aceitáveis sob c ponto de vista farmacêutico de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 94. e pelo menos um veiculo aceitável sob o ponte de vista farmacêutico. Lisboa, 25 de Junho de 2007
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