JPH0466575A - ２―ニトロイミダゾール誘導体及びそれを含有する抗原虫剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗原虫剤として有用な新規な２−ニドロイミグ
ゾール誘導体に関する。

（従来の技術） 原虫感染症は、人体寄生性の原虫による疾患で温帯・熱
帯の特定地方に流行する慢性感染症である。

病原性原虫とそれによる疾患の主なものには、赤痢アメ
ーバ−（Ｅ　ｎｔａｍｏｅｂａ　　ｈｉｓｔｏｌｙｔｉ
ｃａ）によるアメーバ赤痢、ランプル鞭毛虫（Ｇｉａｒ
ｄｉａａ鵬ｂｌ　ｉａ）による脂肪性下痢、膣トリコモ
ナス（Ｔ　ｒｉｃｌ＋ｏｍｏｎａｓ　　ｖａｇｉｎａｌ
　ｉｓ）による膣炎、尿道炎、ガルビアトリバ／ンーマ
（Ｔ　ｒｙｐａｎｏｓｏｍａＢａｍｂｉｅｎｓｅ）及び
ローデシアトリパノソーマ（Ｔ　ｒｙｐａｎｏｓｏｍａ
　　ｒｂｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）ｌこよるアフリカ催眠病
、クルーズトリバフソー７　（Ｔ　ｒｙｐａｎｏｓｏｍ
ａｃｒｕｚｉ）によるシャガス病、ド／バニリーシュマ
ア（１，、、ｅｉｓｌｕ＋ａｎｉａ　　ｄｏｎｏｖａｎ
ｉ）による内臓リーシュ７　ニア症、熱帯リーシュマニ
ア（Ｉｅｉ　！−Ｈｌ＋ｌｌ１ａｎ　ｉ　ａＩｒ（＋ｐ
ＩＣａ）による皮膚リーシュマニア症、ブラノルリーシ
ュマニア（Ｌ　ｅｉｓｈＩＩａｎｉａ　　ｂｒａｚｉ　
ｌ　１ｃｎＳｉＳ）によるアメリカ粘膜皮膚リーシュマ
ニア症、各種マラリア原虫による三日熱マラリア、四日
熱マラリア、熱帯熱マラリア、卵型マラリア、トキソプ
ラズマ（Ｔ　ｏｘｏｐｌａｓｍａ　　６ｏｎｄ口）によ
るトキソプラズマ４＼大腸バランチノウム（Ｂａｌａｎ
ｌｉｄｉｕｍ　　ｃｏｌｉ）による下痢等がある。

ニドロイミグゾール骨格を有する抗原虫剤は特公昭４ｆ
ｌ＋−３２２６６号及びアンチミクロバイアル　エイツ
エン・フ　ケモテラビイ（Ａ　ｎＬｉｍ１ｃｒｏＪＡＢ
ｅｎＬｓ　　Ｃ１＋ｅｍｏｊ、ｈｅｒ、）、　　１９６
８．　５２０−５３０に報告されている。

現在、：れらの寄生病原原虫に起因する疾患の治療剤と
して種々の薬剤が使用されているが、長期投与の必要性
による副作用の発現、原虫感梁症の流行する地域には発
展途Ｆ国が相対的に多く、これらの諸国の医療事情によ
る問題等のため、より有効で副作用が少なく、また簡便
に使用できる抗原虫剤の開発が強く望まれている。

（発明が解決しよ）とする課題） 本発明の目的は抗原虫剤として有用な新規な２−トロイ
ミグゾール誘導体、及びそれを有効成分とする副作用が
少な・３、また簡便に使用で・きる抗に１、主剤を提供
することにある。

（課題を解決するためのｌ　ＬＺ　） 本発明は戎 で表わされる２−ニドロイミグゾール誘導体及び該誘導
体を有効成分として含有する抗原虫剤に係る。

本発明化合物は下記反応工程式に従って製造することが
できる。

（Ｒは低級アルキル） ・丁Ａ工程〉 ２−二）ロイミグゾール（化合物■）とアルキルアクリ
レート（化合物■）を堪πの介在下に反応させることに
より一般式（Ｉｌｌ）で表わされる化合物を得る。

Ｒで示される低級アルキル基としては、例えばエチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅＣ−ブ
チル、１．　ｅ　ｒ　Ｌ−ブチル、ペンチル、へＮンル
基等の炭素数１−〇の直鎖又は分枝状の７九Ｎ九基が挙
げられる。

上記化合物の反応割合は通常、２−二Ｆロイミグゾール
１モルに灼してアルキルアクリレートを大過剰モル使用
するのが好ましい。塩基としてはトリエチルゴーミン、
ビリノン、４−ツメチルアミ７ビリノン等の有機アミ／
類或いは水素化ナトリ′タム、水素化カリウム、ナトリ
ウムアミド等の無機塩基類又は）リドンＦ３等が例示で
きる。使用する塩基の匂は化合物（１）に対し、］・］
’６−１倍モル量好ましくは１／′５〜】７３倍モル量
で７）る。

反応温度は８０〜ｌｏｏ’ｃが好ましい。反応時間は通
常２〜６時間で反応は完結する。

得ら１１た一般式（川）の化合物は再結晶、カラムクＵ
？トゲラフイー等の通常の分離ｆｈ製■−段により単離
することができる。

〈Ｂ工程〉 船人（■）の化合物にヒドロキシルアミン或いはその誘
導体を溶媒の介在下に反応させることにより本発明化合
物（１）を製造することができる。

反応割合は通常、化合物（Ｊｌｌ）１モルに対し、ヒド
ロキシルアミン類を３０−４０モルとするのが好ましい
。溶媒としては本反応に彰萱を′Ｊ疋ないものであれば
良いが、例えばメタノール、エタ／−ル等のアルコール
類が好ましい。反応温度は０へ３５℃、好ましくは＋８
−２５−Ｃである。反応時間は通常１〜４８時間で、好
ましくは２０〜３００〜３０時間かくして得られた本発
明化合物（Ｉ）１ま再結晶、カラムクロマ）グラフィー
等の通常の分離精製手段で単離する：とができる。

本発明化合物はそれだけの用独投与；こおいて抗原虫剤
として石川であるが、更にインブチルビニルエーテルと
アクリル酸のフボリマーと−“緒に投すする二とによ！
）更に優れた抗原虫効果を示すことを見出した。イソブ
チルビニルエーテル：アクリル酸のモル比は１：１〜１
：１０、平均分子量は約５０００〜５００００の範囲が
好ましい。本発明化合物とインブチルビニルエーテルと
アクリル酸のコポリマーの配合割合は化合物（１）に対
して０．００１〜１０倍重量とすることが望ましい。

本発明の２−二）ｅｙイミグゾール誘導体を有効成分と
する抗原虫剤、及び本発明組成物は治療目的に応じて各
種の投与形態を採用できる。該形態としては、例えば、
経口剤、注射剤、平削等のいずれでも良く、これらの投
与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方法により製造
できる。

経口用固型製剤をｌｌｌ製する場合は、本発明化合物に
賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することがで
きる。

注射剤をｌｌＩ製する場合は、本発明化合物にＩＩＨ調
節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造
することができる。平削をｌｌｌ製する場合には、本発
明化合物に基剤、更に必要に応じて界面活性剤を加えた
後、常法により平削を製造することができる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用いら
れる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、マンニトール
、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶
セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ヒトｃＩキシプロピルセルロース、グリセリン
、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、トウモロコシ
デンプン等が、結合剤としてはポリビニルアルコール、
ポリビニールエーテル、エチルセルロース、アラビアゴ
ム、シェラツク、白糖等が、滑沢剤としてはステアリン
酸マグネシウム、タルク等が、その他、着色剤、崩壊剤
等は通常公知のものを用いることができる。尚錠剤は周
知の方法によりコーティングしてもよい。

平削を製造する際の基剤としては、例えばカカオ脂、ポ
リエチレングリフール、うグリフ、脂肪酸トリグリセラ
イド、ウイテツブゾール（登録商標、ダイナマイト７−
ベル社）等の油脂性基剤を用いることができる。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物
の量は、これを適用すべき患者の症状により或いはその
剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経
口剤では約１００〜２０００＋ｇ。

注射剤テｌｉ約１０−５００ｍｇ、平削ｔ’　ハ約１０
０−２０００ｍ＋＠とするのが好ましい。又、上記投与
形態を有する薬剤の１日当りの投与量は、患者の症状、
年齢等によって異なり一概に決定できないが、通常成人
１日当り約１０〜３０００Ｉｌ１ｇとするのが好ましい
。

（発明の効果） 本発明化合物は、原虫の中でも特に鞭毛虫のクルーズト
リパ７ソーマ（Ｔ、　ｃｒｕｚｉ）に高い薬効を示し、
急性期のみならず慢性期のシャガス病の治療薬として有
用である。１２０日以上という長期連日投与を必要とす
るシャガス病においては、急性期の治療に留まらず慢性
期においても感染防止を含む治療効果、即ち急性諸症状
を耐過できるだけでなく、感染源がなくなることで被感
染者は新しい感染源になり得ないという点、本感染症の
新しい伝搬を連断することができる。現在治療薬が存在
しない慢性期のシャガス病の発生を未然に防止できると
いう点においても本発明化合物は極めて有用性の商いも
のである。

（実　施　例） 次に本発明化合物の製造例、製剤例及び抗原虫効果試験
結果を示す。

製造例１ ２−二トロイミグゾール−１−プロピオン酸メチルの合
成 ２−ニドロイミグゾール１．Ｏｇ（８，８４＋＊ｓｏｌ
　）とメチルアクリレート２．７−ｇ（０，３飴０１）
の懸濁液に氷冷下、トリトンＢ　ノｌり／−／１＝４０
％液を］、ＯｍＩ（２，２ｍｍｏｌ）滴下し、滴下終了
後４時間加熱還流した。

溶媒留去後ンリカデル力ラムクロマ）　グミフィー（展
開溶媒；クロロホルム）にて分＃！！精製し、黄色針状
晶の２−ニドロイミグゾール−１−プロピオン酸メチル
１．２５８（収率７１％）を得た。

融点　６６〜６７゛Ｃ ＮＭＲ入ベクトル　（ＣＤＣ／：ｌ）　　δ（ｐｐ＠）
７．＋８．　　７．０６（Ａ　　Ｂｑ、　　　　２　　
Ｈ，Ｊ　　＝］、ＩＨｚ）４．６４（＋＋　　　２Ｈ＋
　　　Ｊ＝５．５４Ｈｚ）３．６３（ｓ、　　　３　Ｈ
） ２．８７（ｔ、　　　２Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）赤外吸
収久ベクトル　（ＫＢｒ） ｖ　ｗａｘ（ｃｍ−’　）”　１７５５．　　　］４８
５．　　１３５０ト〕Ｉ　　　Ｍａｓｓスペクトル Ｍ’−Ｎｏ２１５３ 製造例２ ２−ニドロイミグゾール−１−プロピオ／ヒドロキサム
酸の合成 窒素雰囲気下、ヒドロキンアミン塩酸塩８．４Ｅ（０，
１２ｓｏｌ）を溶解した無水〆り／−ル溶液１０ＩＩｅ
にカトリウムメトキンド７，２Ｈ（０，１３ｓｏｌ　）
を溶解した熱メタ／−ルＩＯ曽１ヲ７工／−ル７タレイ
ンノ赤色が持続するまで滴下した。さらに少量のヒドロ
キンアミン塩酸塩を加え赤色を消失させ１．後、窒素気
流１：生成した沈殿を濾過した、枦液に２トロイミグゾ
ール−１−プロピオン酸６００町（３，０ｍｍｏｌ）を
溶解した無水ツタノール溶液５−１を少しずつ滴下し、
室温に゛〔２８時間撹拌した。溶媒留去後シリカゲルカ
ラムクσマドグー７フイー（展開溶媒：クロロホルム：
メタノール＝８：１）にて分離精製し黄色結晶の２−二
トロイミグゾール−１プロピオ／ヒトｒｙキサム酸４９
０ｍｇ（収率８２％）を得た。

融点　１４４−４４５℃ Ｎ　ＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ）　　δ（ｊｕｌｌ艶
）７．２９．　７．０２（ＡＢｑ、　　２Ｈ，Ｊ＝１．
］Ｈｚ）４．６４（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）２
．５７（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．４）（ｚ）赤外＠収ス
ペクトル　（ＫＢｒ） νＩＩａｘ（ｃｍ−’　）＝　１６７０．　１４９８．
　１３５５Ｅ　Ｉ　　Ｍ　ａｒ、ｓスペクトル Ｍ”　　−ＮＯ−１５４ 製剤例１　　錠剤 化合物（１） 乳糖 ５０１１Ｆ 〕６匍ε トウモロコシデンプン 結晶セルロース ヒドロキシプロピルセルロース タルク ステアリン酸マグネシウム １錠当り 上記配合割合で錠剤をｌＩｉ製した。

０−ｇ ］Ｏ曽６ １０論ｇ ２−町８− ３００＋＋ｇ ７Ｌ糖 トウモロコシデンプン 結晶セルロース タルク ステアリン酸マグネシウム １カプセル当り ８ＩＩＢ ７０曽６ ７０蒙ε ］０＋＋６ 一−−−−−釦「−−− ００１１ｇ 上記配合割合でカプセル剤を調製した。

Ｖ削例２　　顆粒剤 化合物口） マンニトール トウモロコシデンプン 結晶セルロース ヒドロキンプロピルセルロース タルク 】包当り Ｌ記配合割合で顆粒剤を／１４製した、ｇＲ剤ｊ例３ カプセル剤 ００Ｂ １００１Ｉｆｔ ００Ｂ ５０軒 】Ｏ叶 ＋０００−８ 製剤例４　　注射剤 化合物（１） 汀射　　留水 １管中 土泥配合割合で注射剤を調製した。

製剤例５　　生態 化合物ＣＩ） ウイテツブゾールＷ ；（５ １個当ｌ） 上記配合割合て゛平削を調製した。

１０（ｈ６ −［呈− ｈ汀 ＋２００−ε ３０喪１１．１１−− １５００１１ｇ 化合物（＋） ５０ＩＩＨ 製剤例６　　錠剤 化合物（１） インブチルビニルエーテルと アクリル酸のコポリマー 乳糖 結晶セルロース タルク ステアリン　マグネシウム １錠当り 上記配合割合で錠剤をｌｌ製した。

製剤例７　　顆粒剤 化合物（１） インブチルビニルエーテルと アクリル酸のコポリマー マンニトール ヒドロキシプロピルセルロース タルク １包当り 上記配合割合で顆粒剤をｌｉｌ製した。

００Ｂ ６ｍｇ ５０論８ ６ｍｇ ２鎗 ３００１１１ｇ ３００吋 １（閉側８　　注射剤 化合物（１） インブチルビニルエーテルと アクリル酸のコポリマー 注射用蒸留水 １Ｗ中 上記配合割合で注射剤を調製した。

製剤例９　　平削 化合物（１） インブチルビニルエーテルと アクリル酸のコポリマー ライテップゾールＷ−３５ １００１１ｇ ０００Ｂ Ｏ００Ｂ ５０（１ｍ６ ］０＠Ｈ ００１１Ｅ ８０顛Ｅ ］０Ｉ１ １個当り 上記配合割合で平削を調製した。

く抗原虫効果試験〉 １、実験動物 ２５００−ε ５００１１＋Ｅ 実験にはＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒＪ７ウス、体重２０へ ３０、の４〜５週齢の雄を使用した。

２、実験方法 〔実験１〕　対照群はＣ３Ｈマウスを２匹、治療群は４
匹を一群とし、クルーズトリパ／ソーマ（Ｔ、ｃｒｕｚ
ｉ）２　Ｘ】０５血液型虫体を腹腔接種した。

接種後、４日目から５日１ｉｆｅ！続的に２−ニドロイ
ミグゾール−１−プロピオニルヒドロキサム１１２ヲ４
　ｍｇ／　ｍｏｕｓｅＩＩＩ腔内投与し、薬剤を投与し
ない対照群と比較した。

対照群は感染１２２日目２匹とも死亡したが、投与群は
１００％生存した。更に１１５日（観察終了日）以上の
延命効果を示した。

〔実験２〕　上記実験１と同様の方法で、化合物（１）
　４　ｍｇ／　ｍｏｕｓｅ及び化合物（１）とインブチ
ルビニルエーテルとアクリル酸のコポリマー（イソブチ
ルビニルエーテル：アクリル酸のモル比２２：Ｉｏｏ、
平均分子量的１２０００＞を夫々４　ｓａｇ／　ｗ＋ｏ
ｕｓｅ及び０．１３−ｇ　／　１１０　ＬＩ　Ｓ　ｅ腹
腔内投与し感染１１５日目０血液内虫体数を求めた。結
果を第１表に示す。

第１表 〈急性毒性試験〉 急性毒性試験はアップグラン法によってＬＤ９．、値を
求めた。結果は１５００１１ｇ／　ｋｇ以上と低毒性で
あった。

以上の結果より本発明化合物は効力、安全性の高い優れ
た抗原虫剤であることが明らかになった。

（Ｌ、’、上） 出　願　人　　大区薬品工業株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体。
2. （２）請求項１の化合物を有効成分とする抗原虫剤。
3. （３）請求項１の化合物及びイソブチルビニルエーテル
   とアクリル酸のコポリマーを含有する抗原虫剤。