JP2007513114A - 抗高血圧薬としてのカルベジロール及びその他のベータ遮断薬のニトロオキシ誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式A-(Y-ONO2)s (I) [式中、sは1又は2に等しい整数であり;Aは、次の式(II) (式中、R1は式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)又は請求項1に規定されるその他の残基からなる群より選択され;R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は式(IIIa)、式(IIIb)からなる群より選択され;Zは、H又は請求項1で規定されるYに結合可能な基であり;Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-基である)のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され;他の置換基は請求項1で規定される]のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物及び高血圧、心臓血管疾患、緑内障、片頭痛及び血管疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
Description
これらは、心臓の受容体部位でのカテコールアミンの作用をブロックするように働くが、血管及び肺の受容体をブロックするそれらの能力は、いくらか異なる。選択的なβ遮断薬は、心臓に対して主な作用を有し、他のあるものはβ受容体の弱い刺激物質であるがカテコールアミンの主要な作用はブロックでき、あるものは心臓でのβ1及びβ2受容体の両方及び血管でのこれらをブロックするが刺激活性はなく、あるものは血管でさらなる血管性作用(vascular effects)を誘導し得る他のカテコールアミン受容体をブロックする。
さらに、アドレナリン作動系に対する感受性の増加が生じるので、β遮断薬での長期の治療後の突然の中止は避けなければならない。
A-(Y-ONO2)s
のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩であって、
式中、
sは1又は2に等しい整数であり;
Aは、次の式(II):
R1は:
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり;
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり;
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり;
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり;
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり;
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-であるが;
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ1はHであり、好ましくは式(I)のsが2であるとき、Z及びZ1は-C(O)-である)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yは、次の意味:
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン;
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい;
c)
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり;
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり;
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり;
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり;
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され;
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し;
e)
X2はO又はSであり;
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり;
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり;
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり;
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロオキシ基であり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である。
sが2であり;
Aが、次の式(II):
R1は:
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり;
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり;
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり;
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり;
Zは、-C(O)-、-C(O)O-若しくは
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり;
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-であり、好ましくは、Z及びZ1は-C(O)-である)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味:
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン;
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい;
c)
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり;
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり;
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり;
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり;
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され;
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し;
e)
X2はO又はSであり;
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり;
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり;
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり;
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロキシであり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である、式(I)の化合物を提供する。
sが1であり;
Aが、次の式(II):
R1は:
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり;
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり;
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり;
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり;
ZはHであり、
Z1はYに結合可能な-C(O)-である)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味:
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン;
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい;
c)
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり;
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり;
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり;
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり;
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され;
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し;
e)
X2はO又はSであり;
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり;
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり;
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり;
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロキシであり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である、式(I)の化合物を提供する。
sが1であり;
Aが、次の式(II):
R1は:
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり;
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり;
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり;
Z1はHであり、
Zは-C(O)-、-C(O)O-若しくは
からなる群より選択されるYに結合可能な基である)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味:
c)
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり;
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
e)
X2はO又はSであり;
n10aは0又は1であり;
n11は0又は1であり;
n10及びn12は1又は2であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である、式(I)の化合物を提供する。
sが1又は2に等しい整数であり;
Aが、次の式(II):
R1は(IIb):
R2は(IIIa)
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり;
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-であるが;
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ1はHであり、好ましくは式(I)のsが2であるとき、Z及びZ1は-C(O)-である)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Yは、次の意味:
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくはC1〜C10アルキレン、より好ましくはC3〜C6アルキレン;
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T1は好ましくはCH3である)で任意に置換されていてもよい;
c)
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0又は1であり;
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり、より好ましくはn1は1であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄又はNHである)であり;
n6は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり、より好ましくはn6は1であり;
n7は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり、より好ましくはn7は1であり;
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され;
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し;
e)
X2はO又はSであり;
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり;
n10aは好ましくは0〜10から選択され、より好ましくはn10aは0又は1であり;
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され、より好ましくはn10及びn12は1又は2であり;
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり、より好ましくはn11は0又は1であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり、好ましくはR11はH又はニトロオキシ基であり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはR9、R10、R8、R7はHであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である式(I)の化合物を提供する。
sが2であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Z及びZ1が-(CO)-であり、
Yが次の意味:
a) 直鎖状のC1〜C10アルキレン、好ましくはC3〜C6アルキレン;
c)
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
d)
n1は1〜10の整数であり、
n6及びn7は1であり、
X1は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'はHであり、R6はNHCOCH3であり、
-ONO2は、-(CH2)n1-基に結合する)
e)
X2はO又はSであり、n11は0であり、
n10aは0〜10の整数であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基であり、
-ONO2基は(CH2)n12に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物である。
sが1であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
ZがHであり、
Z1が-(CO)-であり、
Yが次の意味:
a) 直鎖状のC1〜C10アルキレン、好ましくはC3〜C6アルキレン;
c)
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
d)
n1は1〜10の整数であり、
X1は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
n6は1であり、
n7は1であり、
R5、R5'及びR6'はHであり、R6はNHCOCH3であり、
-ONO2は、-(CH2)n1-基に結合する)
e)
X2はO又はSであり、n11は0であり、
n10aは0〜10の整数であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基であり、
-ONO2基は(CH2)n12に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物を含む。
sが1であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Z1がHであり、
Zが、-(CO)-又は-C(O)O-であり、
Yが次の意味:
c)
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
式(IV)において、
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物を含む。
sが1であり、
Aが、
R1が
R2が
Z1がHであり、Zが-(CO)-又は-C(O)O-である
式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Yが次の意味:
a) 直鎖状のC1〜C10アルキレン、好ましくはC3〜C6アルキレン;
c)
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、n1は1であり、-(CH2)n1-基は、[C]2又は[C]3又は[C]4を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
式(IV)において、
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y1は、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X1は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]4を介してフェニル環に結合する)であり、R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合する)
d)
n1は1〜10の整数であり、
n6及びn7は1であり、
X1は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'はHであり、R6はNHCOCH3であり、
-ONO2は、-(CH2)n1-基に結合する)
e)
X2はO又はSであり、n11は0であり、
n10aは0〜10の整数であり、
n12は1〜10の整数であり、
R11はH又はニトロオキシ基であり、
-ONO2基は(CH2)n12に結合する)
を有する2価の基である式(I)の化合物を含む。
医薬的に許容される塩の例は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウム、又は有機塩基、例えばリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジン及びその他の許容される有機アミンとの塩のいずれかである。
医薬的に許容される有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。医薬的に許容される無機酸の例は、硝酸、塩化水素酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。
合成方法
本発明の化合物は、スキーム1〜6に示すようにして合成できる。
スキーム1〜3に式Dの化合物として規定される一般式(I) A-(Y-ONO2)s (式中、sは1であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Zが-C(O)-であり、Z1はHである)のβ-アドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム1〜3に概説するようにして製造できる。
スキーム1
ニトロオキシ化合物は、式Cl(O)C-Y-OHの対応するアルコールから、硝酸及び無水酢酸との-50〜0℃の温度範囲での反応によるか、又は式Cl(O)C-Y-Halの対応するハロゲン誘導体から、硝酸銀との不活性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの存在下での反応により得ることができる。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、沸騰温度から室温までの温度で行なわれる。反応は、30分から3日の時間範囲内で完了する。
スキーム4
スキーム5
反応は、30分から24時間の時間範囲内で完了する。
スキーム6
次の限定的でない実施例はさらに説明するものであり、当業者が本発明を作製し使用することを可能にする。
実施例1
式(8)の4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノエート
クロロホルム (50ml)中のカルベジロール (2g, 5mmol)の溶液に、4-クロロメチル安息香酸(0.9g, 5.5mmol)、EDAC (1.15g, 6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応物を、室温で24時間攪拌した。溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 6/4 (Rf=0.2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.27gを白色粉末として得た。
アセトニトリル (30ml)中の実施例1aの物質(0.27g, 0.48mmol)及び硝酸銀(0.16g, 0.96mmol)の溶液を、暗所にて60℃で36時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をクロロホルム及び水で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン 6/4で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.03gを白色粉末として得た。
式(11)の4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノエート
クロロホルム (50ml)中のカルベジロール(2g, 5mmol)の溶液に、4-クロロメチル 安息香酸(0.9g, 5.5mmol)、EDAC (1.15g, 6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 1/1 (Rf=0.42)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質(0.06g)を白色の粉末として得た。
アセトニトリル (20ml)中の実施例2aの物質(0.06g, 0.08mmol)及び硝酸銀(0.06g, 0.32mmol)の溶液を、暗所にて60℃で36時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過により回収した。ろ過物を濃縮し、残渣をクロロホルム及び水で処理した。合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 6/4で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.015gを粉末として得た。
式(15)の1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-2-プロパノール
クロロホルム(50ml)中のカルベジロール(2g, 5mmol)の溶液に、4-クロロメチル 安息香酸(0.9g, 5.5mmol)、EDAC (1.15g, 6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 6/4 (Rf=0.42)で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。表題の物質1.05gを白色の粉末として得た。
アセトニトリル(100ml)中の実施例3aの物質(1.0g, 1.78mmol)及び硝酸銀(0.6g, 3.6 mmol)の溶液を、暗所にて65℃で32時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過により回収した。ろ過物を濃縮し、残渣を塩化メチレン及び水で処理した。合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 1/1で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。表題の物質0.4gを黄色粉末として得た。
式(112)の1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(3-ニトロオキシプロパノイル)アミノ]-2-プロパノール
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.24 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.29 (2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H, dd); 5.50 (1H, d); 4.80 (2H, m); 4.35 (1H, m); 4.20-3.6(9H, m); 3.6-2.8 (4H, m).
式(113)の1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(6-ニトロオキシヘキサノイル)アミノ]-2-プロパノール
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.24 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.29 (2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H, dd); 5.40 (1H, d); 4.50-3.50 (13H, m); 2.6-2.3 (2H, m); 1.70-0.50 (6H, m).
式(111)の6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]-[(6-ニトロオキシヘキサノイル]アミノ]-2-プロパノール
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.24 (1H, s); 8.15 (1H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.29 (2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H, dd); 5.65 (1H, m); 4.6-4.20 (6H, m); 4.2-3.5 (9H, m); 2.50 (2H, m); 2.29 (2H, m); 1.70-0.60 (12H, m).
式(110)の6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノール 塩酸塩
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 11.30(1H, s); 8.15 (1H, dd); 7.44 (1H, dd); 7.32 (2H, m); 7.10-6.90 (6H, m); 6.70 (1H, dd); 5.65 (1H, m); 4.50-4.20 (7H, m); 3.90-3.40 (7H, m); 2.40 (2H, m); 1.60-1.10 (6H, m).
ラットPC12細胞系でのcGMPの測定
cGMPは、いくつかの血管の細胞タイプの機能および相互作用に寄与し、その機能障害は、主要な心臓血管疾患、例えば高血圧、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び組織の梗塞に関係する。よって、本発明の化合物により誘導されるcGMP形成の程度を、ラットクロム親和性細胞腫(PC12)細胞系で評価した。
1) カルベジロール(親の薬剤)
2) 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル] アミノ]-2-プロパノール (実施例3の化合物);
3) 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノエート (実施例1の化合物);
4) 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(3-ニトロオキシプロパノイル)アミノ]-2-プロパノール (実施例4の化合物);
5) 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(6-ニトロオキシヘキサノイル)アミノ]-2-プロパノール (実施例5の化合物)。
細胞を、10%ウマ血清及び5%胎児ウシ血清を補充したDMEM培地中に、37℃で、5% CO2雰囲気中に維持した。実験のときに、細胞を、0.05%アスコルビン酸を補ったハンクス液(Hank's Balanced Salt Solution;HBSS)で1回洗浄し、同じバッファー中に10分間、浮遊水浴(floating water bath)中でプレインキュベートした。プレインキュベーション工程の後に、さらに45分間、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるIBMX (100μM)及び可溶性グアニリルシクラーゼのNO依存性活性化剤であるYC-1 (20μM)の存在下で、コントロール条件又は0.1〜25μMの範囲の増加する濃度の試験化合物のいずれかに細胞を曝露した。反応は、インキュベートバッファーを除去し、続いて無水エタノール100μlを加えることにより停止させた。次いで、有機抽出物を蒸発させて乾燥し、残渣を、cGMP酵素イムノアッセイキットを用いる細胞内cGMPレベルの定量測定用の水性バッファーに溶解した。
Claims (98)
- 一般式A-(Y-ONO2)s (I)
[式中、
sは1又は2に等しい整数であり;
Aは、次の式(II):
R1は:
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり;
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり;
R1が(IIb)基であるとき、R2は(IIIa)であり;
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり;
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり;
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-基であるが;
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ1はHである)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yは、次の意味:
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン;
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルである)で任意に置換されていてもよい;
c)
nは0〜20の整数であり;
n1は1〜20の整数であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
d)
n1は1〜20の整数であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり;
n6は1〜20の整数であり;
n7は0〜20の整数であり;
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され;
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し;
e)
X2はO又はSであり;
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり;
n11は0〜6の整数であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である]
の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - sが2であり、Z及びZ1が-C(O)-である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C10アルキレンである請求項3に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項5に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項5に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項10に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - sが1に等しく、
Aが次の式(II):
R1は:
R2は、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又は
R1基が式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)から選択されるとき、R2は-CH(CH3)2であり;
R1基が式(IIe)、(IIf)又は(IIn)から選択されるとき、R2は-C(CH3)3であり;
R1が(IIL)基であるとき、R2は(IIIb)であり、
Zは、-C(O)-、-C(O)O-若しくは
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり、
Z1はHである)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yが、次の意味:
c)
nは0〜20の整数であり;
n1は1〜20の整数であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
e)
X2はO又はSであり;
n10aは0又は1であり;
n11は0又は1であり;
n10及びn12は1又は2であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - Zが-C(O)-である請求項12に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項14に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項14に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - Zが-C(O)O-である請求項12に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項19に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - nが0であり、n1が1である請求項23に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- sが1であり、ZがHであり、Z1が-C(O)-である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項26に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C10アルキレンである請求項27に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項29に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項29に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項34に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - sが1又は2に等しい整数であり、
Aが式(II):
R1は:
R2は:
Zは、Hであるか又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり、
Z1は、H又はYに結合可能な-C(O)-基である)
のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Yが、次の意味:
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレン;
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T1 (ここで、T1は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルである)で任意に置換されていてもよい;
c)
nは0〜20の整数であり;
n1は1〜20の整数であり;
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり;
R3及びR4は、H又はCH3から独立して選択され;
Y1は、-CH2-又は-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
d)
n1は1〜20の整数であり;
X1は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり;
n6は1〜20の整数であり;
n7は0〜20の整数であり;
R5、R5'、R6及びR6'は、H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH及びC(CH3)2SHからなる群より独立して選択され;
CA炭素とCB炭素との間の結合が二重結合であるときに、R5及びR6又はR6'及びR5'は存在しない)
Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合し;
e)
X2はO又はSであり;
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり;
n11は0〜6の整数であり;
R11は、H、CH3又はニトロオキシ基であり;
R11aは、CH3又はニトロオキシ基である)
f)
n8は0〜10の整数であり;
n9は1〜10の整数であり;
R9、R10、R8、R7は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルであり;
ここで、-ONO2基は
に結合し;
Y2は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、
を有する2価の基である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - sが2であり、Z及びZ1が-C(O)-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項37に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC3〜C6アルキレンである請求項38に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項40に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項40に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項45に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - sが1であり、ZがHであり、Z1が-C(O)-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C10アルキレンである請求項48に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項50に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項50に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項55に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - sが1であり、Z1がHであり、Zが-C(O)-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項57に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC3〜C6アルキレンである請求項58に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項60に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項60に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項65に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - sが1であり、Z1がHであり、Zが-C(O)O-である請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2、-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC1〜C20アルキレンである請求項67に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC3〜C6アルキレンである請求項68に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y1がCH2である請求項70に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y1が、-(CH2)na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX1が、[C]4を介してフェニル環に結合し、
R4がCH3でありかつ(OR4)基が、[C]3を介してフェニル環に結合している請求項70に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X1が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R5、R5'及びR6'がHであり、
R6がNHCOCH3であるが、
但し、-ONO2基が-(CH2)n1-基に結合している請求項75に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。 - nが0であり、n1が1である請求項78に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ) エチル]アミノ]-2-プロパノエートである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ-2-プロパノエートである請求項36又は57に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル] アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ) エチル]アミノ]-2-プロパノール 塩酸塩である請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 6-(ニトロオキシ)ヘキサン酸 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ) エチル]-[(6-ニトロオキシヘキサノイル] アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(6-ニトロオキシヘキサノイル)アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 1-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル][(3-ニトロオキシプロパノイル)アミノ]-2-プロパノールである請求項36又は47に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 医薬として用いるための請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩の、高血圧、心臓血管疾患及び血管疾患の治療又は予防に用い得る薬剤を製造するための使用。
- 請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩の、緑内障及び高眼圧の治療に用い得る薬剤を製造するための使用。
- 請求項1〜94のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩と少なくとも医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
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---|---|---|---|---|
ATE437637T1 (de) | 2001-05-02 | 2009-08-15 | Nitromed Inc | Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
WO2007090733A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Nicox S.A. | Nitrooxy derivatives suitable as alpha2 adrenergic receptor agonists |
EP1981852A1 (en) | 2006-02-06 | 2008-10-22 | NicOx S.A. | Nitrooxy-comprising derivatives of apraclonidine and brimodnidine as al pha2 -adrenergic receptor agonists |
WO2008112287A1 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Nektar Therapeutics | Oligomer-beta blocker conjugates |
US8425972B2 (en) | 2007-05-14 | 2013-04-23 | Covidien Lp | Antimicrobial materials and coatings |
US8062653B2 (en) * | 2009-02-18 | 2011-11-22 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers |
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54122235A (en) * | 1978-02-09 | 1979-09-21 | Merck Patent Gmbh | 11aryloxyy33nitratoalkylaminoo22propanol and its manufacture |
JPS61236758A (ja) * | 1985-04-06 | 1986-10-22 | ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 新規アミノプロパノ−ル誘導体、その製法およびこれを含有する心臓−および循環器疾患の治療および予防のための薬剤 |
JP2002531395A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-09-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 医薬合剤 |
WO2002078692A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
JP2002541236A (ja) * | 1999-04-13 | 2002-12-03 | ニコックス エス エイ | 医薬化合物 |
JP2002541233A (ja) * | 1999-04-13 | 2002-12-03 | ニコックス エス エイ | 医薬化合物 |
WO2002100824A1 (en) * | 2001-05-28 | 2002-12-19 | Chemtech Research Incorporation | A novel alkaloid derivative and a pharmaceutical composition containing the same |
JP2003515526A (ja) * | 1999-08-12 | 2003-05-07 | ニコックス エス エイ | 医薬化合物 |
JP2005516070A (ja) * | 2002-01-29 | 2005-06-02 | ニコックス エス エイ | 新規なコルチコステロイド類 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3443998A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
ES2065291B1 (es) * | 1993-07-30 | 1995-10-01 | Prodesfarma Sa | "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente" |
US5932538A (en) * | 1996-02-02 | 1999-08-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
IT1295694B1 (it) | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
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Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54122235A (en) * | 1978-02-09 | 1979-09-21 | Merck Patent Gmbh | 11aryloxyy33nitratoalkylaminoo22propanol and its manufacture |
JPS61236758A (ja) * | 1985-04-06 | 1986-10-22 | ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 新規アミノプロパノ−ル誘導体、その製法およびこれを含有する心臓−および循環器疾患の治療および予防のための薬剤 |
JP2002531395A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-09-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 医薬合剤 |
JP2002541236A (ja) * | 1999-04-13 | 2002-12-03 | ニコックス エス エイ | 医薬化合物 |
JP2002541233A (ja) * | 1999-04-13 | 2002-12-03 | ニコックス エス エイ | 医薬化合物 |
JP2003515526A (ja) * | 1999-08-12 | 2003-05-07 | ニコックス エス エイ | 医薬化合物 |
WO2002078692A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
JP2004525941A (ja) * | 2001-04-02 | 2004-08-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 治療方法 |
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