JP2008037868A - 細胞親和性の非均質分子脂質（ｃｈｍｌ）とその製造方法及びその製薬の用途 - Google Patents

細胞親和性の非均質分子脂質（ｃｈｍｌ）とその製造方法及びその製薬の用途 Download PDF

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Abstract

【課題】細胞親和性の非均質分子脂質（CHML) は種々の癌患者に対する治療に用いる。
【解決手段】細胞実験研究、動物実験研究、臨床前及び臨床実験研究において、細胞親和性の非均質分子脂質はバイオ分子のミサイルとして、ターゲットの癌細胞に進入し、癌細胞のアポトーシスを促進することが可能であり、且つ癌細胞血管生成を抑制する作用と人体免疫機能を高める作用を示している。細胞親和性の非均質分子脂質は既に592 名の癌患者の治療に用いられている。その結果、患者に対し、当該薬は無毒、高い効率、高い生活品質と高い生存率の面において、有益な役割を果たしていることを実証している。治療案は局所注射、動脈点滴注射と静脈点滴注射を含み、肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、悪性リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫、骨髄腫及び転移癌等の治療に用いる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、細胞親和性の非均質分子脂質とその製造方法及びその製薬の用途に関するものである。細胞親和性の非均質分子脂質は、ターゲットの癌細胞に進入し、癌細胞をアポトーシスさせる作用を行使することができる。また、細胞親和性の非均質分子脂質は、さらに癌細胞血管生成を抑制でき、人体免疫機能を高める作用を有する。
ホスファチドは水に分散して多重層の嚢を形成できる。且つ各層ではともに二分子の脂質によって水が分離され、二分子層の厚さは約４０Åであることが実証されている。その後、このような生体膜の構造と類似する微粒状の嚢はリポソームと呼ばれる。リポソームは親水性又は親脂性の小胞を含んでいるため、水に溶解可能な、及び脂液に溶解可能な分子、イオンはすべてリポソーム顆粒の小胞に包まれる。このユニークな性質によって、リポソームは特に薬物のキャリアとして、用途の広いキャリアとなっている。又、リポソームは薬物代謝のメカニズムを変えることができるため、選択的に薬物をターゲットまで運び、薬物を治療する必要のある適切な部位で放出する。このように、薬物の正常細胞への毒性を減らすばかりではなく、薬物が有害細胞を攻撃する治療効果を大いに高めることができる。また、リポソームはもう一つの特性を持っている。それは遊離状態で血液循環に入るにしろ、細胞及び組織と結合するにしろ、乃至食細胞作用によって細胞内に入るにしろ、リポソームに包含される薬物を全て局所でゆっくりと放出することで、有効な薬物の半減期を延長し、治療効果を明らかに改善させる。さらに、リポソームは天然のホスファチド又はコレステロール等から作られているため、毒性が低く、免疫原性がなく、生体適合性と生物分解性を有する。
従来のリポソームはすべて骨組み材料としてのホスファチド及び付加物からなる。ホスファチドは両性物質であり、その構造上、親水基及び親油基を有し、天然のホスファチド（レシチンと大豆レシチン）及び合成ホスファチド（例えば、ホスファチジル・コリン、ジパルミトイル・ホスファチジル・コリンとジステアリル・ホスファチジル・コリン）を含む。これらのホスファチドは共に二本の疎水鎖を有しており、その親水基構造がどのようなものであっても、水中において二分子層のリポソームを形成する。用いられる付加物はコレステロール、オクタデシルアミン、ホスファチド酸等である。コレステロールは二分子層の流動性と透過性等の調節に用いられるが、人体には良くないものである。オクタデシルアミンとホスファチド酸はリポソーム表面電荷の性質を変えるのに用いられる。多相リポソームの成分はホスファチド、オレイン酸、コレステロール及び例えばポリビニルピロリドン（PVP ）のような非イオン表面活性剤を含む。
リポソームは薬物のキャリア及び生体膜のモデルの研究および応用として、その製造方法が既に知られている。多相リポソームの形成はホスファチドが水と接触した後、その極性基と疎水性のアルキル基の作用によるもので、閉鎖式の多二分子層の球形構造に配列する。二分子層の間に水層があり、水溶性薬物はこの水層に包含され、脂溶性薬物は二分子層に包含されてもよい。リポソームの表面の特性、例えば、粒径の大きさ、形態、表面電荷は、生体内における安定性及び包まれる薬物のパーセンテージに直接に影響するもので、前記特性は製造方法及びホスファチド類の組成によって決まるものである。
一方、レシチンおよび大豆レシチンなどのホスファチドはともに不飽和脂肪酸鎖を有し、化学的性質は十分に安定しているものではなく、酸化・水解されやすく、プロパンジオール及びリゾホスファチド等の過酸化物が生成し易い。レシチンの酸化は、膜の流動性を
低下させ、安定性の上昇及び陰電性をもたらし、包含される薬物の漏出を促進する。それによって、保持される薬物が減少し、リポソームは結集して沈殿を生じ易くなり、毒性が現れる。従って、リポソーム膜材料として用いるレシチンが高純度で0.2 以下の酸化指数を有すると好都合である。
リポソームの製造において、大量の薬物を包含することはずっと容易に解決できない難題である。例えば、水溶性と脂溶性が共に小さい薬物はその包含量も小さい。又、分子が小さく且つ漏れ易い薬物はその包含量も低い。要するに、従来のリポソーム技術は薬物を精確な治療部位まで運ぶための十分な安定性が足りない。抗癌分子を適宜に運ぶ薬物キャリアは多くの人々が切に願うものである。
従来、受入れられている癌治療方法には様々な方法が有る。即ち、手術、化学療法、放射線治療法と生物治療法がある。現代に発展しているバイオ技術により既に様々な生物の機能が深く理解され、悪性細胞の増殖及び特殊遺伝子の欠陥による腫瘍の生長をコントロールすることを指導できるようになっている。
化学療法の薬物は癌細胞の破壊を意図したものであるが、非選択的に人体細胞を大量に壊滅させる。昨今の研究開発は、選択的に癌細胞を殺すことができると同時に、正常な細胞に対する毒性が小さい薬物に関心が集まっている。
いずれにしても、リポソーム技術は新しい癌治療のイノベーションに用いる発展技術を提供している。
米国特許第５，２６０，０６７号明細書
上述したように、本発明の目的はリポソーム技術の不足を克服することにある。
上記目的を達成するために、請求項１に記載の発明は、9 〜12重量% のアラキドン酸と、5 〜7 重量% のリノレン酸と、12〜26重量% のドコサヘキサエン酸と、8 〜14重量% のエイコサペンタエン酸と、28〜38重量% のオレイン酸と、8 〜15重量% のパルミチン酸と、4 〜10重量% のステアリン酸と、0.7 〜1.5 重量% のビタミンA と、0.3 〜1.0 重量% のビタミンD と、0.8 〜3.1 重量% のビタミンE と、0.5 〜2.1 重量% のスクワレンとからなる医薬組成物を特徴とする。
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の発明において、各組成成分が、自然界の動物と植物から抽出されて得られることを特徴とする。

請求項３に記載の発明は、請求項１に記載の医薬組成物を、腫瘍を治療する薬の製造に用いることを特徴とする薬物の用途を特徴とする。
請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の発明において、腫瘍は肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、悪性リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫、骨髄腫又は転移癌から選ばれることを特徴とする。
請求項５に記載の発明は、請求項３に記載の発明において、薬物のタイプは局所注射剤タイプ、動脈点滴注射剤タイプ又は静脈点滴注射剤タイプから選ばれることを特徴とする。
本発明は細胞親和性の非均質分子脂質からの薬物組成物を含む。本発明では、細胞親和性の非均質分子脂質は癌細胞血管生成を抑制でき、且つ人体免疫機能を高めることができる。実験結果として、細胞親和性の非均質分子脂質による治療は、無毒、高い腫瘍抑制率、患者の生活の質の向上、患者の生存期間の延長などの有益な貢献を有することがわかる。治療案は局所注射、動脈点滴注射と静脈点滴注射を含む。肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、悪性リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫、骨髄腫及び転移癌等の治療に用いる。
本発明では、細胞親和性の非均質分子脂質は抗癌効果を有することが証明されている。且つ実験時間を延長しても高度な安定性を有することが確認されている。プログラム細胞死（アポトーシス）によって、腫瘍細胞の自殺を導くことは、腫瘍の生長をコントロールするメカニズムの研究に広く用いられている。メカニズム研究に基づいて、細胞親和性の非均質分子脂質は癌のプログラム細胞死（癌アポトーシス）を引起すことができることが既に証明されている。細胞と動物実験によって、細胞親和性の非均質分子脂質は腫瘍細胞に対して高度且つ特異的な攻撃力を有すると同時に、正常な細胞に対する毒性が低いことが証明されている。
本発明では、細胞親和性の非均質分子脂質は臨床第Ｉ期での正常な人に対する実験において、臨床有効用量（細胞および動物での薬学研究に基づく用量）が安全であることを実証している。
当然ながら、以上の一般的な説明および以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものであり、本発明をさらに深く説明することを意図したものである。
細胞親和性の非均質分子脂質は既に1993年11月9 日付の米国特許第5,260,067 号で論議したが、米国特許第5,260,067 号では、不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸の各々の成分を開示していない。本発明では、不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸における各々の成分を説き明かす。このように細胞親和性の非均質分子脂質の薬物効果を更に理解し易いようになり、細胞親和性の非均質分子脂質の質をコントロールし易いようになる。製造の方法も過去の特許製造方法より簡単である。従って、改善された製造方法はエネルギー、費用及び時間を節約できる。更に重要なのは米国特許第5,260,067 号では患者に関する治療法の開示がされておらず、というのは当時正式な臨床実験をしなかったからである。本発明では、細胞親和性の非均質分子脂質は既に臨床上592 名の患者に用いられた。結果として、細胞親和性の非均質分子脂質は無毒、高い有効率、高い生活の質、及び高い生存率を含む患者に対する有益な面を生み出したことを確認した。治療案は局所注射、動脈点滴注射と静脈点滴注射を含み、肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、悪性リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫、骨髄腫及び転移癌等の治療に用いる。
細胞親和性の非均質分子脂質の開発につれて、新しい医薬製剤、新しい製造工程、及び新たな多種の癌患者の治療に用いる方法が開発されつつある。細胞実験研究、動物実験研究、前臨床及び臨床試験研究では、細胞親和性の非均質分子脂質はバイオ分子ミサイルとして、ターゲットの癌細胞に進入し、癌細胞のアポトーシスを引起すことが可能であり、且つ癌細胞血管生成を抑制すること及び人体免疫機能を高める作用を示している。細胞親和性の非均質分子脂質は既に592 名の癌患者の治療に用いられた。その結果、患者に対して当該薬は無毒、高い有効率、高い生活の質と高い生存率の面において、有益な役割を果たしていることを実証した。治療案は局所注射、動脈点滴注射と静脈点滴注射を含み、肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、悪性リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫、骨髄腫及び転移癌等の治療に用いる。
細胞親和性の非均質分子脂質の英文名はCytotropic Heterogeneous Molecular Lipids (CHML)である。「細胞親和性(Cytotropic)」とは、該脂質が細胞に対して親和性を有し、特に癌細胞膜構造に対して親和性を有することを意味する。「非均質(Heterogeneous) 」とは、該脂質が物理、化学及び生物特性において、癌細胞膜構造脂質と一致することを指す。「分子(Molecular) 」とは、該脂質の分子重量（分子量は約300 ）と分子サイズ（20〜30）×(8〜10) ×(4〜6)Åを提示し、それは少なくともリポソームのサイズの十分の一より小さい。従って、この「スーパーマイクロミサイル」は静脈にそそぎ込む場合の全身微小循環障害の問題を免れる。これらの問題は平均サイズを有するリポソームにおいて現れる。「脂質(Lipids)」とは、本発明による分子構造の成分と治療効果を有する脂質を表すものであり、それは特に従来のリポソームと異なる特徴を有する。CHMLは一種の真新しい及びユニークな抗癌新薬であるため、それは多種の癌細胞膜に能動的に進入できると同時に、癌細胞に高選択的に吸収されることもできる。
本発明のCH MLの組成(formulation) は、以下のように示す。
アラキドン酸 9 〜12重量%
リノレン酸 5 〜7 重量%
ドコサヘキサエン酸 12〜26重量%
エイコサペンタエン酸 8 〜14重量%
オレイン酸 30〜38重量%
パルミチン酸 8 〜15重量%
ステアリン酸 4 〜10重量%
ビタミンＡ 0.7 〜1.5 重量%
ビタミンＤ 0.3 〜1.0 重量%
ビタミンＥ 0.8 〜3.1 重量%
スクワレン 0.5 〜2.1 重量% 。
製造方法は下記の通りである。
CHMLの作り出しは上述の成分をホモジナイズすることである。調製して二種類の医薬品：（1 ）CHML 100g/殺菌注射用水2,000ml として、アンプル一本あたり2ml に100mg のCHMLを含むもの；（2 ）CHML 100g/殺菌注射用水4,000ml として、アンプル一本あたり10mlに250mg のCHMLを含むもの、とする。以下のステップに基づき、二種類の薬品を調製する。
１．十分に混合させて振り混ぜる。
２．活性炭を加える。
３．100 ℃まで加熱し、15〜30分間沸騰させる。
４．15〜30℃まで温度を下げる。
上述の混合物を０．４５μｍの膜でろ過し、遠心して、０．２２μｍの膜でろ過することによって、二種類の澄み切った透明な薬品を得る。
複数の癌の治療方法を下記のように示す。
局所注射について、腫瘍であることが明らかな患者に、35〜70mg/cm2（腫瘍面積）の局所注射で治療を行う。2 〜3 回/ 週、3 〜4 週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。脳腫瘍患者の治療は1.4 〜1.8mg/cm3 （腫瘍体積）の局所注射を用いる。3 〜4 回/ 週、4 週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
動脈点滴注射について、肝臓癌及び胃癌の患者には、7 〜14mg/kg/回/ 日、7 回/ 週、25〜30日で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。結腸直
腸癌の患者には、7 〜10mg/kg/回/ 日、7 回/ 週、10〜15日で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
静脈点滴注射について、14〜28mg/kg/回/ 日、7 回/ 週、25〜40日で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
皮膚癌、乳癌、肉腫、悪性黒色腫及びその他の可視腫瘍に対して好適な局所注射治療であって、その具体的な治療案が次の通りである。
１．腫瘍辺縁1 cmを含むように腫瘍の範囲を標記する。
２．メチレンブルー(methylene blue)を用いて腫瘍を0.5 ×0.5 cmに画線する。
３．CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、2%の塩酸リドカイン5ml 、5%のブドウ糖塩化ナトリウム注射液(5%GNS)15ml を十分均等に混ぜる。
４．各桝目0.5cm2の腫瘍毎に0.5ml のCHML混合液を均等注射で注入する。毎週2 回、3 週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。腫瘍が完全に消失するまで治療を続ける。
脳腫瘍に対して好適な局所注射治療であって、その具体的な治療案が次の通りである。
１．脳腫瘍腔内にオンマヤ(OMMAYA)リザーバを置く。
２．CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、5%のGNS 200ml を十分均等に混ぜる。
３．3 〜10mlのCHML混合液を注入し、腫瘍腔全体を充満させる。
４．毎週3 回注射する。4 週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。腫瘍が完全に消失するまで治療を続ける。
肝臓癌及び胃癌に対して好適な動脈点滴注射治療であって、その具体的な治療案が次の通りである。
１．血管造影法(DSA) を用いて、カテーテルを腫瘍動脈に挿入し、動脈ポンプで点滴注射する。
２．CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、5%のGNS 500ml を十分均等に混ぜる。
３．CHML混合液を毎日8 時間腫瘍動脈に点滴し、毎週7 日間注射し、25〜30日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
結腸直腸癌に対して好適な動脈点滴注射治療であって、その具体的な治療案が次の通りである。
１．血管造影法(DSA) を用いて、カテーテルを腫瘍動脈に挿入し、動脈ポンプで点滴注射する。
２．CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、5%のGNS 500ml を十分均等に混ぜる。
３．CHML混合液を毎日10時間腫瘍動脈に点滴し、毎週7 日間注射する。10日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
肺癌、悪性リンパ腫、白血病、骨髄腫、頭頸部癌及び転移性癌に対して好適な静脈点滴注射治療であって、その具体的な治療案が次の通りである。
１．CHML 200〜400mg/2 〜4 本、CHML 500〜1,000mg/2 〜4 本、5%のGNS 400 〜800ml を十分均等に混ぜる。
２．CHML混合液を毎日8 時間静脈点滴注射し、毎週7 日間注射する。25〜30日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
癌治療における薬物の効果を増加させ、且つ毒性反応・副作用を減少させるために、生物薬品CHMLは592 名の各種の癌を有する患者に用いられ、その治療効果、毒性反応・副作用、生活の質及び生存率が評価された。
実験の設計
局所注射について、視覚的に腫瘍ということがわかる患者に対して、35〜70mg/cm2（腫瘍面積）の局所注射で治療を行う。2 〜3 回/ 週、3 〜4 週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。脳腫瘍患者の治療は1.4 〜1.8mg/cm3 （腫瘍体積）の局所注射を用いる、3 〜4 回/ 週、4 週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
動脈点滴注射について、肝臓癌及び胃癌の患者に、7 〜14mg/kg/回/ 日、7 回/ 週、25〜30日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。結腸直腸癌の患者に、7 〜10mg/kg/回/ 日、7 回/ 週、10〜15日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
静脈点滴注射について、14〜28mg/kg/回/ 日、7 回/ 週、25〜40日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
腫瘍治療の有効率（完全緩和CR＋部分緩和PR）は次の通りである。肝臓癌77% 、肺癌68% 、皮膚癌94% 、乳癌83% 、脳腫78% 、結腸直腸癌80% 、胃癌50% 、頭頸部癌78% 、白血病83% 、悪性リンパ腫71% 、肉腫43% 、悪性黒色腫67% 、及び骨髄腫50% 。II級又はII級以上の毒性反応・副作用はなかった。実証によれば、CHMLは有効であり、患者の耐性が良く、II級又はII級以上の毒性反応・副作用が生じなかった。
好適なCHMLの組成は9 〜12% 重量のアラキドン酸と、5 〜7 重量% のリノレン酸と、12〜26重量% のドコサヘキサエン酸と、8 〜14重量% のエイコサペンタエン酸と、28〜38重量% のオレイン酸と、8 〜15重量% のパルミチン酸と、4 〜10重量% のステアリン酸と、0.7 〜1.5 重量% のビタミンA と、0.3 〜1.0 重量% のビタミンD と、0.8 〜3.1 重量% のビタミンE と、0.5 〜2.1 重量% のスクワレンとを含む。
好適なCHMLの製造方法は以下の通りである。CHMLの製造方法は上述の組成を均等に混ぜることである。二種類の医薬品：（1 ）CHML 100g/殺菌注射用水2,000ml とし、アンプル一本あたり2ml にCHML 100mgを含むもの；（2 ）CHML 100g/殺菌注射用水4,000ml とし、アンプル一本あたり10mlにCHML 250mgを含むもの、に調合する。以下のステップに基づいて二種類の医薬品に調合する。
A. 十分に混合させて振り混ぜる。
B. 活性炭を加える。
C. 100 ℃まで加熱し、15〜30分間沸騰させる。
D. 15〜30℃まで温度を下げる。
E. 上述の混合物を０．４５μｍの膜でろ過し、遠心して、０．２２μｍの膜でろ過することによって、二種類の澄み切った透明な薬品を得る。
好適な多種の癌患者に対する治療方法は下記の通りである。
材料及び方法
１．CHML薬品：医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）［米国食品医薬品監督管理局（FDA ）文書、企業向けガイダンス、E6 Good Clinical Practice: Consolidate Guidanc
e, 1996 ］に基づき、米国のグローリー食品薬品社（Glory F & D Co Ltd）より次のロットの薬品9709147 、9803077 、9907077 、20000707、20010707及び20020707が提供された。CHMLの全ての成分は植物及び動物から抽出され、バイオ脂質技術によって調製された。
２． FDAの医薬品の臨床試験の実施の基準に基づいた方法
2.1 患者の資料：癌のステージ分類標準は国際対がん連合（UICC）TNM 悪性腫瘍ステージ分類、世界保健機関（WHO ）脳腫瘍ステージ分類、及びフランス〜アメリカ〜イギリス（FAB ）白血病ステージ分類に基づく。全ての患者の情報は表１を参照。患者の選択の標準は以下の通りである。
A. 臨床において病理又は生検を通じてはっきり癌と診断された。X 線写真、CT、MRI 、又は超音波検査によって腫瘍の大きさが測定可能。化学療法又は放射線療法後4 週間以上経ていなければならない。
B. 生活の質に関する得点（Karnofsky ）≧60。
C. 生存見込み時間≧3 ヵ月。
D. 年齢：成年、14〜81歳。
2.2 主な臓器（心臓、肺、肝臓、腎臓、胃、腸及び骨髓）の機能はWHO 毒性標準0 〜1 級指針に基づき適切である。
2.3 患者は必ず以下の倫理規定を理解しなければならない。つまり、患者は、他の腫瘍専門家の評価により「がんが既に末期であり、その患者に対する現時点での有効な治療方法がない」と告知された者を除き、臨床試験に参加している腫瘍病院で利用可能かつ現在利用可能な方法論で為されうる他の有効な治療を受けることができる。。
2.4 全ての患者はインフォームドコンセントの同意書にサインしなければならない。
2.5 投与方法及び使用量。
A. 局所注射。皮膚癌、乳癌、肉腫、悪性黒色腫及びその他の可視腫瘍に対する治療に用いられ、その具体的な治療案は以下の通りである。
a. 腫瘍辺縁1cm を含むように腫瘍の範囲を標記する。
b. メチレンブルー(methylene blue)を用いて腫瘍を0.5 ×0.5cm に画線する。
c. CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、2%の塩酸リドカイン5ml 、5%のブドウ糖塩化ナトリウム注射液(5%GNS)15ml を十分均等に混ぜる。
d. 各0.5cm2の腫瘍毎に0.5ml のC HML混合液を均等注射で注入する。毎週2 回、3
週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。腫瘍が完
全に消失するまで治療を続ける。
B. 脳内注射。脳腫瘍の局所注射に用いられ、その具体的な治療案は以下の通りである。
a. 脳腫瘍腔内にオンマヤ(OMMAYA)リザーバを置く。
b. CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、5%のGNS200mlを十分均等に混ぜる。
c. 3 〜10mlのCHML混合液を注入し、腫瘍腔全体を充満させる。
d. 毎週の月、水、金曜にそれぞれ１回、週に3 回注射する。4 週間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。腫瘍が完全に消失するまで治療を続ける。
C. 動脈点滴注射で肝臓癌及び胃癌に対する治療であり、その具体的な治療案は以下
の通りである。
a. 血管造影法(DSA) を用いる。
b. カテーテルを腫瘍動脈に挿入し、動脈ポンプで点滴注射する。
c. CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、5%のGNS500mlを十分均等に混ぜる。
d. CHML混合液を毎日8 時間腫瘍動脈に点滴し、毎週7 日間注射し、25〜30日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
D. 動脈点滴注射で結腸直腸癌に対する治療であり、その具体的な治療案は以下の通りである。
a. 血管造影法(DSA) を用いる。
b. カテーテルを腫瘍動脈に挿入し、動脈ポンプで点滴注射する。
c. CHML 100mg/ 本、CHML 250mg/ 本、5%のGNS500mlを十分均等に混ぜる。
d. CHML混合液を毎日10時間腫瘍動脈に点滴し、毎週7 日間注射する。10日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
E. 静脈点滴注射で肺癌、悪性リンパ腫、白血病、骨髄腫、頭頸部癌及び転移性癌に対する治療であり、その具体的な治療案は以下の通りである。
a. CHML 200〜400mg/2 〜4 本、CHML 500〜1,000mg/2 〜4 本、5%のGNS400〜800ml を十分均等に混ぜる。
b. CHML混合液を毎日8 時間静脈点滴注射し、毎週7 日間注射する。25〜30日間で１クールの治療とする。2 〜4 週間休憩後、次のクールの治療を行う。
2.6 治療効果の評価はWHO がん治療結果報告標準に基づく。
完全緩和（CR）：あらゆる腫瘍病変が完全に消失し、且つ4 週間以上維持する。
部分緩和（PR）：腫瘍病巣最大の垂直両径の積の縮小は50% 以上、又は肝肥大の単一な径の縮小は少なくとも30% 及び新病巣無し、且つ4 週間以上維持する。
好転（MR）：腫瘍の縮小は25% 以上、但し50% より小さい。
安定（NC）：腫瘍の縮小は25% 以下、又は腫瘍治療開始後その増大が25% より小さい。
発展（PD）：腫瘍の増大は25% 以上、又は腫瘍治療期間の4 週間以内に新病巣出現。
2.7 毒性反応及び検査、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）毒性反応・副作用報告指針に基づき、全ての患者に以下の検査を行わなければならない。
A. 一般健康検査：体重、飲食、睡眠、吐き気、嘔吐、下痢及び脱毛を観察する。毎日検査し、3 ヵ月間観察する。もし不良反応があれば、毎日報告する必要があり、及び毒性反応を改めて評価する。
B. 血液検査：毎週１回白血球（WBC ）、血小板（PLT ）、及び血色素（Hgb ）を治療完了後1 週間まで検査する。もし正常ならば、2 週間に１回前述検査を行い、3 ヵ月間追跡調査する。
C. 肝機能検査：毎週１回血清グルタミン酸- オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）、血清グルタミン酸- ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）、アルカリ性ホスファターゼ（AKP ）、及び総ビリルビン量（TBIL）を治療完了後1 週間まで検査する。もし正常ならば、2 週間に１回前述検査を行い、3 ヵ月間追跡調査する。
D. 腎機能検査：毎週１回クレアチニンと蛋白尿を治療完了後1 週間まで検査する。もし正常ならば、2 週間に１回前述検査を行い、3 ヵ月間追跡調査する。
E. 呼吸器系検査：毎週１回異常肺症状（BRMP）と肺機能（BRMP）を治療完了後1 週間まで検査する。もし正常ならば、2 週間に１回前述検査を行い、3 ヵ月間追跡調査する。
F. 心臓血管系検査：不整脈（Cardiac dysrhythmias）、心臓機能（Cardiac function）、心臓虚血（Cardiac ischemia）、及び血圧（Blood pressure）を検査する。もし異常反応があれば、毎日改めて検査する必要がある、もし異常反応がなければ、2 週間に１回前述検査を行い、3 ヵ月間追跡調査する。
G. 神経系検査：感覚神経（Neurosensory）、運動神経（Neuromotor）、皮質神経（Neurocortical ）、小脳神経（Neurocerebellar ）、情緒神経（Neuromood ）、神経性頭痛（Neuroheadache ）、神経性便秘（Neuroconstipation ）、聴神経（Neurohearing）、及び視神経（Neurovision ）を検査する。もし異常反応があれば、毎日改めて検査する必要がある、もし異常反応がなければ、2 週間に１回前述検査を行い、3 ヵ月間追跡調査する。
結果としては、以下の通りである。
１．治療効果について、計1,424 クールの治療を行った。352 名の患者に2 クールの治療を行った。240 名の患者に3 クールの治療を行った。各患者に対する6 ヵ月間の追跡調査観察については表3 〜15を参照されたい。患者に対する治療の有効率は表2 を参照し、詳細は表3 〜15を参照されたい。異なるタイプの癌患者に対する治療の有効率は以下の通りである。肝臓癌は135 名で77% 、肺癌は102 名で68% 、皮膚癌は67名で94% 、乳癌は65名で83% 、脳腫瘍は65名で78% 、結腸直腸癌は61名で80% 、胃癌は30名で50% 、頭頸部癌は23名で78% 、白血病は18名で83% 、悪性リンパ腫は14名で71% 、肉腫は7 名で43% 、悪性黒色腫は3 名で67% 、及び骨髄腫は2 名で50% となっている。
２．毒性反応・副作用について、計1,424 クールの治療を行った。352 名の患者に2 クールの治療を行った。240 名の患者に3 クールの治療を行った。各患者に対する6 ヵ月間の追跡調査観察は表3 〜15を参照されたい。表3 〜15において、7 名の患者はＩ級の吐き気毒性反応・副作用が現われ、及び11名の患者はＩ級の肝機能SGPT上昇の毒性反応・副作用が現われることに注意されたい。
まとめとしては、臨床で肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍，結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、悪性リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫、骨髄腫、及び転移癌と診断された592 名の患者を治療し、効果と毒性反応・副作用が評価された。実験によればCHMLは有効であり、患者の耐性が良く、II級又はII級以上の毒性反応・副作用は発生しなかったことを証明している。
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 本発明の上述のあらゆる内容は、あらゆる専門用語、実施例及び付属図を含めて、単に本発明をある程度具体的に説明するものにすぎない。あらゆるいかなる具体的な細部内容も単なる例示を供するだけで、限定を意味するものではない。
必ず理解しなければならないのは、本発明の様々な形式、サイズ、構造、成分、純度、組合せ、組成上の多くの変更、変化及び改善を作り出すことができることである。本発明の特許出願した請求項に保護を求める本質及び範囲から逸脱しない。
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Claims (5)

  1. 9 〜12重量% のアラキドン酸と、5 〜7 重量% のリノレン酸と、12〜26重量% のドコサヘキサエン酸と、8 〜14重量% のエイコサペンタエン酸と、28〜38重量% のオレイン酸と、8 〜15重量% のパルミチン酸と、4 〜10重量% のステアリン酸と、0.7 〜1.5 重量% のビタミンA と、0.3 〜1.0 重量% のビタミンD と、0.8 〜3.1 重量% のビタミンE と、0.5 〜2.1 重量% のスクワレンとからなる医薬組成物。
  2. 前記各組成成分が、自然界の動物と植物から抽出されて得られることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 請求項１に記載の医薬組成物を、腫瘍を治療する薬の製造に用いることを特徴とする薬物の用途。
  4. 前記腫瘍は肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、悪性リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫、骨髄腫又は転移癌から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の用途。
  5. 前記薬物のタイプは局所注射剤タイプ、動脈点滴注射剤タイプ又は静脈点滴注射剤タイプから選ばれることを特徴とする請求項３に記載の用途。
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