JPS62129221A - アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 - Google Patents
アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤Info
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- JPS62129221A JPS62129221A JP60267315A JP26731585A JPS62129221A JP S62129221 A JPS62129221 A JP S62129221A JP 60267315 A JP60267315 A JP 60267315A JP 26731585 A JP26731585 A JP 26731585A JP S62129221 A JPS62129221 A JP S62129221A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はリボソーム製剤、殊にアドリアマイシンを包埋
したリボソーム製剤に間する。
したリボソーム製剤に間する。
（従来の技術）
アドリアマイシンは悪性ｍａ治療薬として汎用されてい
るが、生理ｐＨにおいて正電荷を有しているために細胞
やミトコンドリア等の膜構成成分。
るが、生理ｐＨにおいて正電荷を有しているために細胞
やミトコンドリア等の膜構成成分。
殊に負に荷電しているリン脂質と結合し、これが−因と
なって蓄積的な心臓毒性を呈し、従ってその使用量が制
限され、またアドリアマイシンは生体組織との親和性が
高く、静脈内に投与してもその後、血中より速やかに消
失してしまい、従って腫瘍に取り込まれる機会が少ない
という点に問題があった。
なって蓄積的な心臓毒性を呈し、従ってその使用量が制
限され、またアドリアマイシンは生体組織との親和性が
高く、静脈内に投与してもその後、血中より速やかに消
失してしまい、従って腫瘍に取り込まれる機会が少ない
という点に問題があった。
一方、リボソームは極性脂質薄膜を水溶液で懸濁させて
生成する脂質二重層膜より成る閉須小胞てあり、形態学
的には■小さな直径の一枚膜すポソーム、■大きな直径
の一枚膜すポソーム、及び■多重膜リボソームに分類さ
れる。これらのリボソームは生体膜の脂質二重層構造と
基本的に同じ構造を有しているために、生体膜の物理１
ヒ学的研究に際してそのモデルとして汎用されてきたが
。
生成する脂質二重層膜より成る閉須小胞てあり、形態学
的には■小さな直径の一枚膜すポソーム、■大きな直径
の一枚膜すポソーム、及び■多重膜リボソームに分類さ
れる。これらのリボソームは生体膜の脂質二重層構造と
基本的に同じ構造を有しているために、生体膜の物理１
ヒ学的研究に際してそのモデルとして汎用されてきたが
。
１９７０年代からリボソームを一種のマイクロカプセル
と見なしてこれに薬物や酵素等を封入し。
と見なしてこれに薬物や酵素等を封入し。
それを生体等への投与に応用する研究が始められた。即
ち、薬物や酵素等をリボソーム製剤となすことにより９
次のような効果の発現が期待され得るからである。
ち、薬物や酵素等をリボソーム製剤となすことにより９
次のような効果の発現が期待され得るからである。
■各種代謝酵素からの保護。
■標的組織以外の部位における副作用発現性の軽減。
■免疫反応の抑制。
■徐放性による効力の持続。
■標的組織への到達性の向上。
■細胞回数り込み量の増加。
■細胞質あるいはりソソーム系への選択的導入。
■生体の特定部位を外部から加熱することにより薬物や
酵素等をリボソームから放出させる等、生体外からの組
織到達性制御の可能性。
酵素等をリボソームから放出させる等、生体外からの組
織到達性制御の可能性。
一般にリボソームは、膜材として自然界に多く存在し物
性研究もすすんでいるホスファチジルコリン等の極性脂
質と、膜の流動性を調節するためのコレステロールとか
ら構成されており、必要に応じ臓器選択性を付与するた
めにその池の脂質が２合される。リボソームの一般的な
製造法としては、まずこれらの混合脂質溶液をつくり、
ロータリーエバポレーター（回転式蒸発器）で有Ｗ溶媒
を減圧除去し、ガラス容器内壁に薄い均一な膜をつくる
。これを十分乾燥した後、薬物或は酵素等の水溶液を加
えて膨潤させ、撮とうして膜をはがす、これを不活性気
体中で超音波処理し、超遠心法やゲルろ過性などを用い
てこのリボソームＦｊ Ｈｙ）液から遊雑の薬物や酵素
等を除く、薬物や酵素等はリボソーム内部空間に封入さ
れるが、更にそれらやリボソーム膜材の性質に応じてリ
ボソーム膜中にも埋め込まれたり、或はリボソーム膜内
外の表面に結合する場合もあり得る。
性研究もすすんでいるホスファチジルコリン等の極性脂
質と、膜の流動性を調節するためのコレステロールとか
ら構成されており、必要に応じ臓器選択性を付与するた
めにその池の脂質が２合される。リボソームの一般的な
製造法としては、まずこれらの混合脂質溶液をつくり、
ロータリーエバポレーター（回転式蒸発器）で有Ｗ溶媒
を減圧除去し、ガラス容器内壁に薄い均一な膜をつくる
。これを十分乾燥した後、薬物或は酵素等の水溶液を加
えて膨潤させ、撮とうして膜をはがす、これを不活性気
体中で超音波処理し、超遠心法やゲルろ過性などを用い
てこのリボソームＦｊ Ｈｙ）液から遊雑の薬物や酵素
等を除く、薬物や酵素等はリボソーム内部空間に封入さ
れるが、更にそれらやリボソーム膜材の性質に応じてリ
ボソーム膜中にも埋め込まれたり、或はリボソーム膜内
外の表面に結合する場合もあり得る。
さて１本発明者等はアドリアマイシンを含めた悪性腫瘍
治療薬の有効な投与法の開発を目的として従来から鋭意
研究を重ねてきており、その−環としてリボソームによ
るアドリアマイシンの包埋を試みた。
治療薬の有効な投与法の開発を目的として従来から鋭意
研究を重ねてきており、その−環としてリボソームによ
るアドリアマイシンの包埋を試みた。
アドリアマイシンをリボソームに包埋する場合。
ホスファチジルコリンとコレステロールのみを構成脂質
とする薄膜にアドリアマイシン溶液を加えてリボソーム
を製造すると、アドリアマイシンの溶解度に限度がある
ためにその包埋ｆｆｉをさほど大きなものとは成し得な
いことが判明した。そこで本発明者等は、アドリアマイ
シンが正電荷を有していることに着目し、且つこの正電
荷は従来アドリアマイシンの副作用である心毒性発現の
一因となっていたがこの正電荷を有利に利用するべく。
とする薄膜にアドリアマイシン溶液を加えてリボソーム
を製造すると、アドリアマイシンの溶解度に限度がある
ためにその包埋ｆｆｉをさほど大きなものとは成し得な
いことが判明した。そこで本発明者等は、アドリアマイ
シンが正電荷を有していることに着目し、且つこの正電
荷は従来アドリアマイシンの副作用である心毒性発現の
一因となっていたがこの正電荷を有利に利用するべく。
負電荷をもつ種々の脂質をリボソーム膜に挿入すること
によってアドリアマイシン包埋率を高めることについて
鋭意研究した結果、酸性糖脂質であるサルファタイトを
併用すればアドリアマイシンを効率よく包埋し得ること
、更に、このリボソームに包埋されたアドリアマイシン
はこの葉物本来の抗腫陽作用を維持しており、動物に投
与すると。
によってアドリアマイシン包埋率を高めることについて
鋭意研究した結果、酸性糖脂質であるサルファタイトを
併用すればアドリアマイシンを効率よく包埋し得ること
、更に、このリボソームに包埋されたアドリアマイシン
はこの葉物本来の抗腫陽作用を維持しており、動物に投
与すると。
アドリアマイシンを単独で投与した場合に比べて血中１
度を高く維持てきるので１！傷への取り込みの機会が増
加することが期待でき且つ心臓への集積が少ないので心
毒性を軽減し得ることを見い出し、この旨の学会発表を
なしたく第２６回日本神経学会総会、１９８５年５月２
４日）。
度を高く維持てきるので１！傷への取り込みの機会が増
加することが期待でき且つ心臓への集積が少ないので心
毒性を軽減し得ることを見い出し、この旨の学会発表を
なしたく第２６回日本神経学会総会、１９８５年５月２
４日）。
（発明が解決しようとする問題点）
上記の学会発表に係るアドリアマイシン包埋リボソーム
はその構成脂質がホスファチジルコリン。
はその構成脂質がホスファチジルコリン。
コレステロール及びサルファタイトであり、その構成モ
ル比は通常よく用いられている７：２：１であった。こ
のリボソームはアドリアマイシンの包埋量を高め且つ心
臓への集ｆｌ孟を低減させる上で有効ではあったが、そ
の嵌受に研究を１ねた結果、リボソーム構成脂質の上記
モル比は必ずしも最良のものではないことが判明した。
ル比は通常よく用いられている７：２：１であった。こ
のリボソームはアドリアマイシンの包埋量を高め且つ心
臓への集ｆｌ孟を低減させる上で有効ではあったが、そ
の嵌受に研究を１ねた結果、リボソーム構成脂質の上記
モル比は必ずしも最良のものではないことが判明した。
即ち、悪性Ｉｔ［治療薬であるアドリアマイシンを有効
且つ適切に利用するリボソーム製剤としては。
且つ適切に利用するリボソーム製剤としては。
■アドリアマイシンの包埋量が多いこと、叩ち必然的に
もたらされる脂質投与量を極力抑え得ること。
もたらされる脂質投与量を極力抑え得ること。
■心臓へのアドリアマイシンの集積量が少なく。
心毒性の発現を極力抑え得ること。
■アドリアマイシンの血中１度を高いレベルに維持でき
、これによって薬効の安定且つ持続的な発現をもたらし
得ること。
、これによって薬効の安定且つ持続的な発現をもたらし
得ること。
等が要求され且つこれらの要件をバランス良く充足する
ものであることが肝要であるが、上記の学会発表に係る
リボソームはこれらの要件に間して充分なものとはいえ
なかったのである。
ものであることが肝要であるが、上記の学会発表に係る
リボソームはこれらの要件に間して充分なものとはいえ
なかったのである。
従って２本発明が解決しようとする問題点は上記の諸要
件を最もバランス良く充足させることにあり、殊にアド
リアマイシンの血中１度を更に向上させることにある。
件を最もバランス良く充足させることにあり、殊にアド
リアマイシンの血中１度を更に向上させることにある。
（問題点を解決するための手段及び作用）本発明によれ
ば、上記の問題点は、リボソームの構成脂質がホスファ
チジルコリン、コレステロール及びサルファタイトてあ
りその構成モル比が約５：４：１であることを特徴とす
るアドリアマイシン包埋リボソーム製剤によって達成さ
れる。
ば、上記の問題点は、リボソームの構成脂質がホスファ
チジルコリン、コレステロール及びサルファタイトてあ
りその構成モル比が約５：４：１であることを特徴とす
るアドリアマイシン包埋リボソーム製剤によって達成さ
れる。
本発明によるリボソーム製剤においてリボソーム構成脂
質のモル比を約５：４：１に規制した理由は下記の通り
である。
質のモル比を約５：４：１に規制した理由は下記の通り
である。
リボソームに包埋されたアドリアマイシンの血中１度を
高く維持するためには、血中におけるリボソームの破壊
或はリボソームからのアドリアマイシンの漏出を極力抑
え、リボソームの安定化を図る必要がある。コレステロ
ールはリボソームを安定化させ得る作用があることに着
目し、リボソーム構成脂質のうちまずコレステロールの
含量について検討した結果、コレステロール含量が低い
場合（ホスファチジルコリン：コレステロール：サルフ
ァタイト＝７：２：１）、即ち上記学会発表に係るリボ
ソームの場合２本発明によるリボソーム製剤と比較して
リボソームへのアドリアマイシンの包埋量は同程度であ
るが、動物に投与すると血中濃度が低かった。逆にコレ
ステロール含量を増すと（ホスファチジルコリン：コレ
ステロール：サルファタイト＝４：５：１）、アドリア
マイシンの薬効を保護するうえで必要な４℃の条件では
リボソームが形成されず且つ敢えて室温で製造されたリ
ボソームはほとんどが多重膜であり。
高く維持するためには、血中におけるリボソームの破壊
或はリボソームからのアドリアマイシンの漏出を極力抑
え、リボソームの安定化を図る必要がある。コレステロ
ールはリボソームを安定化させ得る作用があることに着
目し、リボソーム構成脂質のうちまずコレステロールの
含量について検討した結果、コレステロール含量が低い
場合（ホスファチジルコリン：コレステロール：サルフ
ァタイト＝７：２：１）、即ち上記学会発表に係るリボ
ソームの場合２本発明によるリボソーム製剤と比較して
リボソームへのアドリアマイシンの包埋量は同程度であ
るが、動物に投与すると血中濃度が低かった。逆にコレ
ステロール含量を増すと（ホスファチジルコリン：コレ
ステロール：サルファタイト＝４：５：１）、アドリア
マイシンの薬効を保護するうえで必要な４℃の条件では
リボソームが形成されず且つ敢えて室温で製造されたリ
ボソームはほとんどが多重膜であり。
小さな一枚膜リボソームの製造は困難であった。
従って、コレステロール含量は全脂質の約４０モル％が
適当と考えられる１次に、サルファタイト含量を増すと
（ホスファチジルコリン：コレステロール：サルファタ
イト＝４：４：２）、この場合も４℃の低温ではリボソ
ームが形成されず且つ室温で製造した多重膜リボソーム
に包埋されたアドリアマイシンの量は、サルファタイト
含量が増えたにもかかわらず本発明によるリボソーム製
剤と同程度であり、更に動物に投与した場合血中濃度が
著しく低かった。従って、サルファタイト含量は全脂質
の約１０モル％が適当と考えられる。
適当と考えられる１次に、サルファタイト含量を増すと
（ホスファチジルコリン：コレステロール：サルファタ
イト＝４：４：２）、この場合も４℃の低温ではリボソ
ームが形成されず且つ室温で製造した多重膜リボソーム
に包埋されたアドリアマイシンの量は、サルファタイト
含量が増えたにもかかわらず本発明によるリボソーム製
剤と同程度であり、更に動物に投与した場合血中濃度が
著しく低かった。従って、サルファタイト含量は全脂質
の約１０モル％が適当と考えられる。
以上のことより１本発明によるリボソーム製剤を構成す
る脂質のモル比を約５：４：１と、規制した。
る脂質のモル比を約５：４：１と、規制した。
ところで、酸性脂質としてサルファタイトの代わりにホ
スファチジルセリンを用いると（ホスファチジルコリン
：コレステロール：ホスファチジルセリン＝５：４：１
）、本発明によるリボソーム製剤に比ベアドリアマイシ
ンの包埋量が少なく。
スファチジルセリンを用いると（ホスファチジルコリン
：コレステロール：ホスファチジルセリン＝５：４：１
）、本発明によるリボソーム製剤に比ベアドリアマイシ
ンの包埋量が少なく。
また動物に投与した時、心臓に多く集積し逆に血中１度
は低かった。
は低かった。
本発明によるリボソーム製剤の製造に用いられる原料素
材としては格別に限定すべき条件はないが、ホスファチ
ジルコリンに間しては人手の容易さ及び物性研究がすす
んでいるという点において卵黄由来のものを用いるのが
好ましい。
材としては格別に限定すべき条件はないが、ホスファチ
ジルコリンに間しては人手の容易さ及び物性研究がすす
んでいるという点において卵黄由来のものを用いるのが
好ましい。
（発明の効果）
本発明によるアドリアマイシン包埋リボソーム製剤は多
量のアドリアマイシンを包埋しているために、その投与
に際して脂質量を相対的に減少させることができ、更に
アドリアマイシンはリボソーム膜中のサルファタイトと
予め結合しているため細胞の膜構成成分中の酸性リン脂
質と自由に結合することが少なく且つ心臓への集積も少
ないので、心毒性の発現を抑制することができ、従って
より多量のアドリアマイシンの投与が可能であり。
量のアドリアマイシンを包埋しているために、その投与
に際して脂質量を相対的に減少させることができ、更に
アドリアマイシンはリボソーム膜中のサルファタイトと
予め結合しているため細胞の膜構成成分中の酸性リン脂
質と自由に結合することが少なく且つ心臓への集積も少
ないので、心毒性の発現を抑制することができ、従って
より多量のアドリアマイシンの投与が可能であり。
そのうえ、リボソームに包埋されたアドリアマイシンは
血中濃度が高く維持されるので、ｍｓへの取り込みの機
会が大幅に増加するという効果を有しており、しかもこ
れらの効果のバランスが最も良好である。従って２本発
明はアドリアマイシンの副作用を極力抑制し且つその薬
効を最大限発現させるアドリアマイシン製剤を提供する
ものである。
血中濃度が高く維持されるので、ｍｓへの取り込みの機
会が大幅に増加するという効果を有しており、しかもこ
れらの効果のバランスが最も良好である。従って２本発
明はアドリアマイシンの副作用を極力抑制し且つその薬
効を最大限発現させるアドリアマイシン製剤を提供する
ものである。
（実施例等）
次に、実施例、試験例等に関連して本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
尚、実施例等において用いられた原料、試験法等は下記
の通りである。
の通りである。
■アドリアマイシン
東京在、協和醗諺工業株式会社より市販の「アトリアジ
ン注」 （商標）。
ン注」 （商標）。
■ホスファチジルコリン
Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、第４２巻第
５３−５６頁（１９６５年）に記載の方法に従って卵黄
から精製されたもの。
５３−５６頁（１９６５年）に記載の方法に従って卵黄
から精製されたもの。
■コレステロール
市販の精製品。
■サルファタイト
Ｊ、Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ、第３巻第４８３−４８５頁（
１９６２年）に記載の方法に従ってウシ脳から抽出、精
製され、ナトリウム塩として得られたもの。
１９６２年）に記載の方法に従ってウシ脳から抽出、精
製され、ナトリウム塩として得られたもの。
■ホスファチジルセリン
米国セントルイス在、シグマケミカル社より市販のもの
。
。
■アドリアマイシンの定量
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、Ｒｅｐｏｒｔｓ第
５４巻第８９−９４頁（１９７０年）に記載の方法に従
フて定量。
５４巻第８９−９４頁（１９７０年）に記載の方法に従
フて定量。
■リボソームの定量
リボソームの主要構成成分であるホスファチジルコリン
を、大阪在、和光純薬工業株式会社製の「リン脂質Ｂ−
テストワコー」を用いて定量。
を、大阪在、和光純薬工業株式会社製の「リン脂質Ｂ−
テストワコー」を用いて定量。
■リボソームの大きさの測定
均一で既知の直径を有する４種のラテックスビーズ（東
京在、偵水化学工業株式会社製及び米国インディアナポ
リス在、ダウケミカルスフｔｈ？４のもの）をセファク
リルＳ−１０００（スウェーデン王国つプサラ在、ファ
ルマシアフ７−（ンケミカルス社製）カラムにかけ、そ
れぞれのピークの溶出体積より分配係数（にａｖ）
を求め。
京在、偵水化学工業株式会社製及び米国インディアナポ
リス在、ダウケミカルスフｔｈ？４のもの）をセファク
リルＳ−１０００（スウェーデン王国つプサラ在、ファ
ルマシアフ７−（ンケミカルス社製）カラムにかけ、そ
れぞれのピークの溶出体積より分配係数（にａｖ）
を求め。
検量線を作製し、この検ｍ線と照合して測定。
実」Ｌ廐」エエ
構成脂質がホスファチジルコリン、コレステロール及び
サルファタイトであり、そのモル比が５：４：ｌのアド
リアマイシンを包埋した多重膜及び小さな一枚膜のリボ
ソーム製剤は以下のように製造された。
サルファタイトであり、そのモル比が５：４：ｌのアド
リアマイシンを包埋した多重膜及び小さな一枚膜のリボ
ソーム製剤は以下のように製造された。
卵黄ホスファチジルコリン２０μｍｏｌ、 コレステ
ロール１６μｍｏｌ及びサルファタイト４μｍｏｌをク
ロロホルムに溶解してナス型フラスコに入れ。
ロール１６μｍｏｌ及びサルファタイト４μｍｏｌをク
ロロホルムに溶解してナス型フラスコに入れ。
ロータリーエバポレーター（回転式蒸発器）を用いて溶
媒を減圧除去してガラス内壁面に脂質薄膜を作り、水酸
化カリウムを入れたデシケータ−中で真空乾燥した。こ
れに、２ｍ１の生理食塩水に；３解した４μｍｏｌのア
ドリアマイシンを加え、アルゴンガス雰囲気下でゆ、つ
くり攪はんして脂質薄膜をガラス壁面よりはがし取り、
脂質懸；；液とした。
媒を減圧除去してガラス内壁面に脂質薄膜を作り、水酸
化カリウムを入れたデシケータ−中で真空乾燥した。こ
れに、２ｍ１の生理食塩水に；３解した４μｍｏｌのア
ドリアマイシンを加え、アルゴンガス雰囲気下でゆ、つ
くり攪はんして脂質薄膜をガラス壁面よりはがし取り、
脂質懸；；液とした。
この懸濁液を、アルゴンガス雰囲気下でプローブ型の超
音波照射装置（米国ニューヨーク在、ヒートシステムズ
ーウルトラソニックスン土製、ｔＶＶ−２２５Ｒ型）に
て＋ ２５ ｋ Ｈｚ 、出力３０Ｗで。
音波照射装置（米国ニューヨーク在、ヒートシステムズ
ーウルトラソニックスン土製、ｔＶＶ−２２５Ｒ型）に
て＋ ２５ ｋ Ｈｚ 、出力３０Ｗで。
氷水中、５０％効率の間欠照射で８０分間、正味４０分
間の超音波処理を行った後、４°ＣにてセファロースＣ
Ｌ−２Ｂ（ファルマシアファインケミ示す通りで、まず
直径の大きな多重膜リボソームが１２１付近に溶出され
２次いで小さな一枚膜リボソームのピークが２１ｍ１付
近に溶出された。最後に遊λ１のアドリアマイシンは３
３１付近に溶出され、アドリアマイシンを包埋したリボ
ソームから除かれた。動物への投与実験に供するため、
それぞれのリボソームの部分を集め、セントリフローＣ
Ｆ−２５（アメリカ合衆国ダンバース在、アミコン社製
）を用いてアドリアマイシンの濃度が０．５ｍＭになる
まで濃縮した。
間の超音波処理を行った後、４°ＣにてセファロースＣ
Ｌ−２Ｂ（ファルマシアファインケミ示す通りで、まず
直径の大きな多重膜リボソームが１２１付近に溶出され
２次いで小さな一枚膜リボソームのピークが２１ｍ１付
近に溶出された。最後に遊λ１のアドリアマイシンは３
３１付近に溶出され、アドリアマイシンを包埋したリボ
ソームから除かれた。動物への投与実験に供するため、
それぞれのリボソームの部分を集め、セントリフローＣ
Ｆ−２５（アメリカ合衆国ダンバース在、アミコン社製
）を用いてアドリアマイシンの濃度が０．５ｍＭになる
まで濃縮した。
このようにして製造された多重膜及び小さな一枚膜リボ
ソーム製剤をセファクリルＳ−１０００示される検量線
と照合してその直径はそれぞれ約８５及び３０ｎｍであ
ることが判明した５またこのリボソーム製剤に包埋され
たアドリアマイシンの量は、後記の表１第１段及び第２
段に示す通りであった。
ソーム製剤をセファクリルＳ−１０００示される検量線
と照合してその直径はそれぞれ約８５及び３０ｎｍであ
ることが判明した５またこのリボソーム製剤に包埋され
たアドリアマイシンの量は、後記の表１第１段及び第２
段に示す通りであった。
実施例２゜
アドリアマイシンを包埋したリボソーム製剤は以下のよ
うにしても製造された。
うにしても製造された。
卵黄ホスファチジルコリン２０μｍｏｌ、 コレステ
ロール１６μｍｏｌ及びサルファタイト４μｍｏｌの混
合脂質溶液に、メタノールに溶解したアドリアマイシン
４μｌｌ１ｏ１を加え、実施例１と同様の操作でナス型
フラスコの内壁面にアドリアマイシンを含む脂質薄膜を
作った。これを水酸化カリウムを入れたデシケータ−中
で真空乾燥した後、２１の生理食塩水を加えてアルゴン
ガス雰囲気下でゆっくり攪はんしてアドリアマイシンを
含む脂質薄膜をガラス壁面よりはがし取り、脂質懸濁液
とした。これを実施例１と同様の操作によって、アドリ
アマイシンを包埋した多重膜リボソーム及び小さな一枚
膜リボソームを製造し、道通のアドリアマイシンから分
難した。この溶出曲線は第１図とほぼ同様であった。ま
たアドリアマイシンの包埋量も実施例１の場合とほぼ同
じであった。
ロール１６μｍｏｌ及びサルファタイト４μｍｏｌの混
合脂質溶液に、メタノールに溶解したアドリアマイシン
４μｌｌ１ｏ１を加え、実施例１と同様の操作でナス型
フラスコの内壁面にアドリアマイシンを含む脂質薄膜を
作った。これを水酸化カリウムを入れたデシケータ−中
で真空乾燥した後、２１の生理食塩水を加えてアルゴン
ガス雰囲気下でゆっくり攪はんしてアドリアマイシンを
含む脂質薄膜をガラス壁面よりはがし取り、脂質懸濁液
とした。これを実施例１と同様の操作によって、アドリ
アマイシンを包埋した多重膜リボソーム及び小さな一枚
膜リボソームを製造し、道通のアドリアマイシンから分
難した。この溶出曲線は第１図とほぼ同様であった。ま
たアドリアマイシンの包埋量も実施例１の場合とほぼ同
じであった。
！１肘」エエ
脂質組成を変えてアドリアマイシン包埋リボソームを製
造し、実施例において製造したものと比較した。
造し、実施例において製造したものと比較した。
まずコレステロール金遣が少ないアドリアマイシン包埋
リボソーム（ホスファチジルコリン：コレステロールニ
サルファタイト＝７：２：１）は以下のように製造され
た。
リボソーム（ホスファチジルコリン：コレステロールニ
サルファタイト＝７：２：１）は以下のように製造され
た。
卵黄ホスファチジルコリン２８μｍｏｌ、 コレステ
ロール８μ＋ｌｌ０１及びサルファタイト４μｍｏｌの
混合脂質溶液から実施例１と同様の操作で製造したとこ
ろ、大部分が小さな一枚膜のリボソームとして得られた
。このリボソームに包埋されたアドリアマイシンの量は
後記の表１第３段に示す通りであった。
ロール８μ＋ｌｌ０１及びサルファタイト４μｍｏｌの
混合脂質溶液から実施例１と同様の操作で製造したとこ
ろ、大部分が小さな一枚膜のリボソームとして得られた
。このリボソームに包埋されたアドリアマイシンの量は
後記の表１第３段に示す通りであった。
型４厩」Ｌエ
コレスチロール含量を増したアドリアマイシン包埋リボ
ソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サル
ファタイト＝４：５：１）は以下のように製造された。
ソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サル
ファタイト＝４：５：１）は以下のように製造された。
卵黄ホスファチジルコリン１６μｍｏｌ、 コレステ
ロール２０μｍｏｌ及びサルファタイト４μｉ＋０１の
混合脂質溶液を実施例１と同様の操作で脂質悲、藁１α
とした。この脂質懸１Ｉｉｔ液を実施例Ｉと全く同じ条
件で超音波処理を行ったが、実施ηりで示されたような
リボソームは形成されなかった。一方。
ロール２０μｍｏｌ及びサルファタイト４μｉ＋０１の
混合脂質溶液を実施例１と同様の操作で脂質悲、藁１α
とした。この脂質懸１Ｉｉｔ液を実施例Ｉと全く同じ条
件で超音波処理を行ったが、実施ηりで示されたような
リボソームは形成されなかった。一方。
超音波処理を氷水中ではなく室温の水中で１テい。
セファロースＣＬ−２Ｂカラムによるゲルろ過クロマト
グラフィーも室温で行うと、リボソームは形成されたが
大部分が多重膜リボソームであった。
グラフィーも室温で行うと、リボソームは形成されたが
大部分が多重膜リボソームであった。
またアドリアマイシンの包埋量は後記の表１第４段に示
す通りであった。
す通りであった。
１１五ユエ
サルファタイト含量を増したアドリアマイシン包１里リ
ボソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サ
ルファタイ！”＝４：４：２）は以下のように製造され
た。
ボソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サ
ルファタイ！”＝４：４：２）は以下のように製造され
た。
卵黄ホスファチジルコリン１６μｍｏ１． コレステ
ロール１６μｎｏｆ及びサルファタイト８μｍｏｌの混
合脂質溶液に実施例１と同じ操作を加えて脂ｌ ｉｌ、
、％濁液とした。これを実施例１と全く同じ条件で超音
波処理を行ったが、この場合もリボソームは形成されな
かったので、参考例２と同様に室温の水中で超音波処理
を行い、室温でセファロースＣＬ−２Ｂカラムによるゲ
ルろ過クロマトグラフィーを行った。得られたリボソー
ムは参考例２と同様、大部分が多重膜リボソームであっ
た。この多重膜リボソームの大きざを測定したところ、
実施例１て製造した多重膜リボソーム製剤と同程度であ
った。またアドリアマイシンの包埋量は後記の表１第５
段に示す通りであった。
ロール１６μｎｏｆ及びサルファタイト８μｍｏｌの混
合脂質溶液に実施例１と同じ操作を加えて脂ｌ ｉｌ、
、％濁液とした。これを実施例１と全く同じ条件で超音
波処理を行ったが、この場合もリボソームは形成されな
かったので、参考例２と同様に室温の水中で超音波処理
を行い、室温でセファロースＣＬ−２Ｂカラムによるゲ
ルろ過クロマトグラフィーを行った。得られたリボソー
ムは参考例２と同様、大部分が多重膜リボソームであっ
た。この多重膜リボソームの大きざを測定したところ、
実施例１て製造した多重膜リボソーム製剤と同程度であ
った。またアドリアマイシンの包埋量は後記の表１第５
段に示す通りであった。
麦１阿Ａエエ
本発明によるアドリアマイシンを包埋したサルファタイ
ト挿入リボソーム製剤と比較するため。
ト挿入リボソーム製剤と比較するため。
散性ＰｉＮ質であるサルファタイトの代わりに酸性リン
脂質であるホスファチジルセリンを挿入したリボソーム
、及び卵黄ホスファチジルコリンとコレステロールのみ
より成るリボソームを、実施ηす１と同様の方法にて製
造したところいずれも大部分が小さな一枚膜リボソーム
として得られた。これらのリボソームの大きさは２本発
明によるサルファタイトを挿入した小さな一枚膜すポソ
ーム讐剤と同程度であり、包埋されたアドリアマイシン
の量は後記の表１第６段及び第７段に示す通りであった
。
脂質であるホスファチジルセリンを挿入したリボソーム
、及び卵黄ホスファチジルコリンとコレステロールのみ
より成るリボソームを、実施ηす１と同様の方法にて製
造したところいずれも大部分が小さな一枚膜リボソーム
として得られた。これらのリボソームの大きさは２本発
明によるサルファタイトを挿入した小さな一枚膜すポソ
ーム讐剤と同程度であり、包埋されたアドリアマイシン
の量は後記の表１第６段及び第７段に示す通りであった
。
試験ｉ７リ １ 。
体重３０ないし３５ｇの雄性ｄｄＹマウスを用い、遊離
のアドリアマイシン、或は実施例１，２及び参考例１．
３及び４記載のリボソームに包埋されたアドリアマイシ
ン１５０ ｎｍｏｌを尾静脈より投与して３０分後に挿
置し、各臓器を摘出した。
のアドリアマイシン、或は実施例１，２及び参考例１．
３及び４記載のリボソームに包埋されたアドリアマイシ
ン１５０ ｎｍｏｌを尾静脈より投与して３０分後に挿
置し、各臓器を摘出した。
各臓器を冷生理食塩水にて洗浄し、肝臓については更に
冷生理食塩水にてｉｆ！流した。各臓器に５倍量の冷水
を加えてホモジナイズした後、その一定量をとり、水を
加えて全量を２１とした。これに０．８ｇ の食塩を加
え、更に４１のブタノールを加えて１００℃で１０分間
加熱した９次にこれを１５分間激しく娠とうした後、１
分間あたり３０００回転の速度で１０分間遠心処理した
。ブタノール層に抽出されたアドリアマイシンを４７０
ｎ１ｍの光で励起し＋ ５９０ ｎｉ＋の蛍光強度を
分光蛍光光度計（東京在１日立製作所製、６５０−１０
Ｓ型）を用いて測定することにより、各臓器重量あたり
に取り込まれたアドリアマイシンの１Ｘを計算した。
冷生理食塩水にてｉｆ！流した。各臓器に５倍量の冷水
を加えてホモジナイズした後、その一定量をとり、水を
加えて全量を２１とした。これに０．８ｇ の食塩を加
え、更に４１のブタノールを加えて１００℃で１０分間
加熱した９次にこれを１５分間激しく娠とうした後、１
分間あたり３０００回転の速度で１０分間遠心処理した
。ブタノール層に抽出されたアドリアマイシンを４７０
ｎ１ｍの光で励起し＋ ５９０ ｎｉ＋の蛍光強度を
分光蛍光光度計（東京在１日立製作所製、６５０−１０
Ｓ型）を用いて測定することにより、各臓器重量あたり
に取り込まれたアドリアマイシンの１Ｘを計算した。
なお、既知量のアドリアマイシンを各臓器のホモジネー
トに加えて上記と同条にアドリアマイシンを抽出したと
ころ、抽出効率はほぼ１００％であった・ 検討した各臓器のうち特に心臓と血液についての結果は
後記の表２に示される通りであり、透通のアドリアマイ
シンや参考例１．３及び４記載のアドリアマイシン包埋
リボソームに比べ９本発明によるリボソーム製剤の場合
は、アドリアマイシンの血中濃度を高め且つ心臓への集
積量を抑えるという要件を最もバランス良く充足するも
のであった。特に小さな一枚膜リボソーム製剤よりも多
重膜リボソーム製剤においてこの特徴が顕著であった・ 表 １ ネＰＣ，ホスファチジルコリン； Ｃｈｏｌ、コレス
テロール。
トに加えて上記と同条にアドリアマイシンを抽出したと
ころ、抽出効率はほぼ１００％であった・ 検討した各臓器のうち特に心臓と血液についての結果は
後記の表２に示される通りであり、透通のアドリアマイ
シンや参考例１．３及び４記載のアドリアマイシン包埋
リボソームに比べ９本発明によるリボソーム製剤の場合
は、アドリアマイシンの血中濃度を高め且つ心臓への集
積量を抑えるという要件を最もバランス良く充足するも
のであった。特に小さな一枚膜リボソーム製剤よりも多
重膜リボソーム製剤においてこの特徴が顕著であった・ 表 １ ネＰＣ，ホスファチジルコリン； Ｃｈｏｌ、コレス
テロール。
表 ２
ネＰＣ，ホスファチジルコリン； Ｃｈｏｌ、コレス
テロール。
テロール。
↓ネリボソームに包埋せずにアドリアマイシンを生理食
塩水に溶解してそのまま投与した。
塩水に溶解してそのまま投与した。
第１図は実施例１記載のリボソーム製剤の製造に際して
のセファ０−スＣＬ−２Ｂカラムの溶出曲線である。第
２図は、直径が既知の４種のラテックスビーズな用いて
作製したセファクリルＳ−１０００カラムの検量線であ
り、実施例１記載の小さな一枚膜及び多重膜リボソーム
製剤の直径がそれぞれ約３０及び８５ｎｍであることを
示す。 特許出願人 株式会社 応用生（ヒ学研究所第１ 口 溶出体積 （ｍｌ、）
のセファ０−スＣＬ−２Ｂカラムの溶出曲線である。第
２図は、直径が既知の４種のラテックスビーズな用いて
作製したセファクリルＳ−１０００カラムの検量線であ
り、実施例１記載の小さな一枚膜及び多重膜リボソーム
製剤の直径がそれぞれ約３０及び８５ｎｍであることを
示す。 特許出願人 株式会社 応用生（ヒ学研究所第１ 口 溶出体積 （ｍｌ、）
Claims (1)
- リボソームの構成脂質がホスファチジルコリン、コレス
テロール及びサルファタイトであり、その構成モル比が
約５：４：１であることを特徴とする、アドリアマイシ
ン包埋リボソーム製剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60267315A JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US06/934,589 US4756910A (en) | 1985-11-29 | 1986-11-25 | Adriamycin-entrapping liposome preparation |
| CA000524002A CA1278516C (en) | 1985-11-29 | 1986-11-27 | Adriamycin-entrapping liposome preparation |
| EP86309321A EP0226370B1 (en) | 1985-11-29 | 1986-11-28 | Adriamycin-entrapping liposome preparation |
| DE8686309321T DE3678913D1 (de) | 1985-11-29 | 1986-11-28 | Zubereitung mit in liposome eingeschlossenem adriamycin. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60267315A JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62129221A true JPS62129221A (ja) | 1987-06-11 |
| JPH0617309B2 JPH0617309B2 (ja) | 1994-03-09 |
Family
ID=17443109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60267315A Expired - Lifetime JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4756910A (ja) |
| EP (1) | EP0226370B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0617309B2 (ja) |
| CA (1) | CA1278516C (ja) |
| DE (1) | DE3678913D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05194191A (ja) * | 1990-07-16 | 1993-08-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム製剤 |
| JP2012162577A (ja) * | 1999-12-09 | 2012-08-30 | A Nattermann & Co Gmbh | がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4873088A (en) * | 1983-09-06 | 1989-10-10 | Liposome Technology, Inc. | Liposome drug delivery method and composition |
| JPH0825869B2 (ja) * | 1987-02-09 | 1996-03-13 | 株式会社ビタミン研究所 | 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤 |
| US5246707A (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US6060080A (en) * | 1990-07-16 | 2000-05-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposomal products |
| ATE386506T1 (de) * | 1995-10-17 | 2008-03-15 | Jagotec Ag | Verabreichung unlöslicher arzneistoffe |
| US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US5827533A (en) * | 1997-02-06 | 1998-10-27 | Duke University | Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants |
| WO1999040906A2 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Research Triangle Pharmaceuticals | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
| CN1221249C (zh) | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
| ID29270A (id) | 1998-11-20 | 2001-08-16 | Rtp Pharma Inc | Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar |
| EP1214059B1 (en) * | 1999-09-21 | 2005-05-25 | Skyepharma Canada Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| CA2407027C (en) | 2000-04-20 | 2011-02-15 | Rtp Pharma Inc. | Improved water-insoluble drug particle process |
| CA2420597C (en) | 2000-08-31 | 2011-05-17 | Rtp Pharma Inc. | Milled particles |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| ATE357216T1 (de) * | 2001-02-22 | 2007-04-15 | Jagotec Ag | Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen |
| JP4555569B2 (ja) * | 2001-11-13 | 2010-10-06 | セレーター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
| US20030129224A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-07-10 | Paul Tardi | Lipid carrier compositions and methods for improved drug retention |
| ES2290333T3 (es) * | 2001-11-13 | 2008-02-16 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de vehiculos lipidicos y metodos para la retencion mejorada de farmacos. |
| MX2023001274A (es) | 2020-07-28 | 2023-04-24 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Sintesis quiral de inhibidores de raf biciclicos fusionados. |
| CA3187514A1 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Andrew BELFIELD | Fused bicyclic raf inhibitors and methods for use thereof |
| US11980636B2 (en) | 2020-11-18 | 2024-05-14 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Treatment of hematological disorders |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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|---|---|---|---|---|
| WO1985000968A1 (en) * | 1983-09-06 | 1985-03-14 | Health Research, Inc. | Liposome delivery method for decreasing the toxicity of an antitumor drug |
-
1985
- 1985-11-29 JP JP60267315A patent/JPH0617309B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-25 US US06/934,589 patent/US4756910A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-27 CA CA000524002A patent/CA1278516C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-28 EP EP86309321A patent/EP0226370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-28 DE DE8686309321T patent/DE3678913D1/de not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
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| JP2012162577A (ja) * | 1999-12-09 | 2012-08-30 | A Nattermann & Co Gmbh | がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4756910A (en) | 1988-07-12 |
| EP0226370A3 (en) | 1987-11-25 |
| DE3678913D1 (de) | 1991-05-29 |
| EP0226370B1 (en) | 1991-04-24 |
| CA1278516C (en) | 1991-01-02 |
| EP0226370A2 (en) | 1987-06-24 |
| JPH0617309B2 (ja) | 1994-03-09 |
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