CN104546721B - 一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法 - Google Patents
一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，它涉及一种载药囊泡的制备方法。本发明的目的是要解决现有治疗肿瘤疾病的药物存在毒副作用大，对肿瘤组织靶向性差和对细胞杀伤选择性差的缺点。制备方法：一、制备磷脂溶液；二、制备表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃；三、药物和纳米粒子的混合溶液；四、组装密闭制备装置进行反应，得到具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡。本发明制备的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的尺寸可达1μm～100μm，载药量大，具有载体易于分离和纯化，生物安全性好，释放效率高及释放可控的特点。本发明可获得一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种载药囊泡的制备方法。
背景技术
肿瘤疾病是目前严重威胁人类生命健康的疾病之一。目前，主要采取病灶切除，放射治疗、化学治疗及免疫治疗等综合手段。而化学治疗方法中存在药物的毒副作用大，对肿瘤组织靶向性差，对细胞杀伤选择性差等缺点。因此，研究靶向给药载体及药物的可控释放显得尤为必要。
靶向给药，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地聚集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药方式。磁性纳米粒子具有特殊的超顺磁特性，为生物医学的发展提供了极具吸引力的机会。而脂质体独特的物理、生理和药理特征，如生物适应性好、毒性低、无免疫系统响应等特点使得脂质体逐渐成为靶向给药载体研究的重点。为降低外来材料的毒副作用和提高药物的疗效，将磁性纳米粒子和脂质体两者相结合的靶向药物载体材料研究已经成为新型生物材料的研究热点。
本发明的目的在于提供一种巨型靶向磁性载药囊泡的制备方法，相对于现有的载药脂质体，本发明的磁性药物载体特征在于它是由巨型磷脂囊泡与磁性纳米粒子结合而成的复合球形结构。球壳是由磷脂双层膜及其表面吸附的磁性纳米粒子组成，壳层结构中的磁性纳米粒子具有磁场应答特性。球形结构腔内为所载药物。这种结构使本发明的载体不仅在外界磁场下可被靶向引导至特定区域，亦可以在交变磁场下触发磁性纳米粒子产生磁热效应及振动效应，促使携载的药物进行释放。释放速度及释放量可以通过体外的磁场变化来控制，达到预想的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是要解决现有治疗肿瘤疾病的药物存在毒副作用大，对肿瘤组织靶向性差和对细胞杀伤选择性差的缺点，而提供一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法。
一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，具体是按以下步骤制备的：
一、制备磷脂溶液：将负电性的磷脂和中性磷脂溶解到氯仿中，得到总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液；
步骤一中所述的总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液中负电性的磷脂与中性磷脂的质量比为(0.005～0.2):1；
步骤一中所述的负电性的磷脂为磷脂酰乙醇胺类磷脂或荧光标记的乙醇胺类磷脂；
步骤一中所述的中性磷脂为胆碱类磷脂；
二、将步骤一中得到的总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液均匀的涂覆到洁净的ITO导电玻璃表面，再在温度为10℃～30℃的条件下真空干燥0.5h～3h，得到表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃；
三、将表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子和水溶性药物加入到蒸馏水中，得到药物和纳米粒子的混合溶液；
步骤三中所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子的质量与蒸馏水的体积比为(1.7μg～170μg):1mL；
步骤三中所述的水溶性药物的质量与蒸馏水的体积比为(0.01mg～10mg):1mL；
四、将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃和玻璃框架组成密闭制备装置，再向密闭制备装置中注入步骤三中得到的药物和纳米粒子的混合溶液；将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃的磷脂层面与信号发生器相连接，在波形为正弦波或方波、交流电压为1V～10V和频率为1Hz～1000Hz的条件下反应20min～300min，得到具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡。
本发明的优点：
一、本发明的方法在于利用电形成法快速简单的制备了具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡，且表面吸附表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子，在外界磁场可移动到靶向组织或靶细胞，并可在外加磁场的刺激下使得具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡内的药物可控释放；
二、本发明的方法操作简单，条件温和，制备周期短；
三、利用本发明的方法制备的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的尺寸可达1μm～100μm，载药量大，具有载体易于分离和纯化，生物安全性好，释放效率高及释放可控的特点。
本发明可获得一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法。
附图说明
图1为具体实施方式一所示的密闭制备装置的结构示意图；
图2试验一得到的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的明场显微镜图片；
图3为试验一得到的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的荧光显微镜图片。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式是一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法具体是按以下步骤制备的：
一、制备磷脂溶液：将负电性的磷脂和中性磷脂溶解到氯仿中，得到总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液；
步骤一中所述的总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液中负电性的磷脂与中性磷脂的质量比为(0.005～0.2):1；
步骤一中所述的负电性的磷脂为磷脂酰乙醇胺类磷脂或带荧光的乙醇胺类磷脂；
步骤一中所述的中性磷脂为胆碱类磷脂；
二、将步骤一中得到的总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液均匀的涂覆到洁净的ITO导电玻璃表面，再在温度为10℃～30℃的条件下真空干燥0.5h～3h，得到表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃；
三、将表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子和水溶性药物加入到蒸馏水中，得到药物和纳米粒子的混合溶液；
步骤三中所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子的质量与蒸馏水的体积比为(1.7μg～170μg):1mL；
步骤三中所述的水溶性药物的质量与蒸馏水的体积比为(0.01mg～10mg):1mL；
四、将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃和玻璃框架组成密闭制备装置，再向密闭制备装置中注入步骤三中得到的药物和纳米粒子的混合溶液；将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃的磷脂层面与信号发生器相连接，在波形为正弦波或方波、交流电压为1V～10V和频率为1Hz～1000Hz的条件下反应20min～300min，得到具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡。
图1为具体实施方式一所示的密闭制备装置的结构示意图；图1中1为表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃，2为玻璃框架，3为信号发生器。
本实施方式的优点：
一、本实施方式的方法在于利用电形成法快速简单的制备了具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡，且表面吸附表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子，在外界磁场可移动到靶向组织或靶细胞，并可在外加磁场的刺激下使得具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡内的药物可控释放；
二、本实施方式的方法操作简单，条件温和，制备周期短；
三、利用本实施方式的方法制备的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的尺寸可达1μm～100μm，载药量大，具有载体易于分离和纯化，生物安全性好，释放效率高及释放可控的特点。
本实施方式可获得一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一的不同点是：步骤一中所述的磷脂酰乙醇胺类磷脂为二油酰基磷脂酰乙醇胺；所述的荧光标记的乙醇胺类磷脂为TR-DHPE或NBD-PE。其他与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二的不同点是：步骤一中所述的中性磷脂为胆碱类磷脂；所述的胆碱类磷脂为磷脂二油酰磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱。其他与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三的不同点是：步骤二中所述的表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃中磷脂层的厚度为50nm～250nm。其他与具体实施方式一至三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四的不同点是：步骤三中所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子是以共沉淀法制备的；所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子的直径为5nm～15nm。其他与具体实施方式一至四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五的不同点是：步骤三中所述的水溶性药物为盐酸阿霉素或表阿霉素。其他与具体实施方式一至五相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六的不同点是：步骤四中所述的药物和纳米粒子的混合溶液的体积为300μL～400μL。其他与具体实施方式一至六相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七的不同点是：步骤四中所述的密闭制备装置的尺寸为17mm×6mm×2mm。其他与具体实施方式一至七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八的不同点是：步骤四中所述的密闭制备装置中玻璃框架的上下表面分别与两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃的磷脂层面接触。其他与具体实施方式一至八相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九的不同点是：步骤四中所述的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的直径为1μm～100μm。其他与具体实施方式一至九相同。
采用以下试验验证本发明的有益效果：
试验一：一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，具体是按以下步骤制备的：
一、制备磷脂溶液：将负电性的磷脂和中性磷脂溶解到氯仿中，得到总磷脂浓度为5mg/mL的磷脂溶液；
步骤一中所述的总磷脂浓度为5mg/mL的磷脂溶液中负电性的磷脂与中性磷脂的质量比为0.005:1；
步骤一中所述的负电性的磷脂为带荧光的乙醇胺类磷脂；所述的荧光标记的乙醇胺类磷脂为TR-DHPE；
步骤一中所述的中性磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱；
二、将步骤一中得到的总磷脂浓度为5mg/mL的磷脂溶液均匀的涂覆到洁净的ITO导电玻璃表面，再在温度为26℃的条件下真空干燥3h，得到表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃；
步骤二中所述的表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃中磷脂层的厚度为120nm；
三、将表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子和水溶性药物加入到蒸馏水中，得到药物和纳米粒子的混合溶液；
步骤三中所述的水溶性药物为阿霉素；
步骤三中所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子的质量与蒸馏水的体积比为70μg:1mL；
步骤三中所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子是以共沉淀法制备的；所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子的直径为9nm～12nm；
步骤三中所述的水溶性药物的质量与蒸馏水的体积比为0.05mg:1mL；
四、将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃和玻璃框架组成密闭制备装置，再向密闭制备装置中注入步骤三中得到的药物和纳米粒子的混合溶液；将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃与信号发生器相连接，在波形为正弦波交流电压为4V和频率为10Hz的条件下反应180min，得到具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡；
步骤四中所述的药物和纳米粒子的混合溶液的体积为300μL；
步骤四中所述的密闭制备装置的尺寸为17mm×6mm×2mm；
步骤四中所述的密闭制备装置中玻璃框架的上下表面分别与两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃的磷脂层面接触。
试验一步骤四中得到的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的直径为20μm～50μm。
使用显微镜对试验一得到的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡进行测试，如图2所示，图2试验一得到的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的明场显微镜图片；从图2可知表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子已经吸附到形成的磷脂囊泡表面。
使用荧光显微镜对试验一得到的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡进行测试，如图3所示，图3为试验一得到的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的荧光显微镜图片；从图3可知水溶性药物阿霉素已经包入到磷脂囊泡中。
Claims (8)
1.一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法具体是按以下步骤制备的：
一、制备磷脂溶液：将负电性的磷脂和中性磷脂溶解到氯仿中，得到总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液；
步骤一中所述的总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液中负电性的磷脂与中性磷脂的质量比为(0.005～0.2):1；
步骤一中所述的负电性的磷脂为带荧光的乙醇胺类磷脂；所述的带荧光的乙醇胺类磷脂为TR-DHPE或NBD-PE；
步骤一中所述的中性磷脂为胆碱类磷脂；所述的胆碱类磷脂为磷脂二油酰磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱；
二、将步骤一中得到的总磷脂浓度为1～20mg/mL的磷脂溶液均匀地涂覆到洁净的ITO导电玻璃表面，再在温度为10℃～30℃的条件下真空干燥0.5h～3h，得到表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃；
三、将表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子和水溶性药物加入到蒸馏水中，得到药物和纳米粒子的混合溶液；
步骤三中所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子的质量与蒸馏水的体积比为(1.7μg～170μg):1mL；
步骤三中所述的水溶性药物的质量与蒸馏水的体积比为(0.01mg～10mg):1mL；
四、将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃和玻璃框架组成密闭制备装置，再向密闭制备装置中注入步骤三中得到的药物和纳米粒子的混合溶液；将两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃的磷脂层面与信号发生器相连接，在波形为正弦波或方波、交流电压为1V～10V和频率为1Hz～1000Hz的条件下反应20min～300min，得到具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡。
2.根据权利要求1所述的一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于步骤二中所述的表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃上磷脂层的厚度为50nm～250nm。
3.根据权利要求1所述的一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于步骤三中所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子是以共沉淀法制备的；所述的表面修饰有氨基的Fe3O4纳米粒子的直径为5nm～15nm。
4.根据权利要求1所述的一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于步骤三中所述的水溶性药物为盐酸阿霉素或表阿霉素。
5.根据权利要求1所述的一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于步骤四中所述的药物和纳米粒子的混合溶液的体积为300μL～400μL。
6.根据权利要求1所述的一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于步骤四中所述的密闭制备装置的尺寸为17mm×6mm×2mm。
7.根据权利要求1所述的一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于步骤四中所述的密闭制备装置中玻璃框架的上下表面分别与两块表面覆盖有磷脂层的ITO导电玻璃的磷脂层面接触。
8.根据权利要求1所述的一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法，其特征在于步骤四中所述的具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的直径为1μm～100μm。
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