JPS60222447A - エイコサポリエン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なエイコサポリエン酸誘導体に関する。

〔技術水準〕

エイコサポリエン酸は、炭素数２０個で３個以上（通常
は３〜６個）の二重結合を有する脂肪酸であり、これに
属するものとしては、たとえば、アラキドン酸（エイコ
サテトラエン酸、Ａ　Ａ、）エイコサベンクエン酸（Ｅ
　Ｐ　Ａ） ドコサヘキサエン酸（Ｄ　ＨＡ） などがあげられる。

かかるエイコサポリエン酸誘導体は、プロスタグランジ
ン（ＰＧ）　、）ロンホキサン、ロイコトリエンと呼ば
れる一群の生理活性物質（これらはそれぞれ特徴ある強
力な生理活性を持ち、たとえば、ＰＣは血小板凝集抑制
作用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、血栓
、動脈硬化の予防、制癌作用などが期待されている）の
前駆物質（アラキドン酸カスケード、エイコサペンクエ
ン酸カスケードなどと呼ばれている）として働く重要な
物質である。

〔技術的課題〕

ところが、かかるエイコサポリエン酸誘導体は、人体中
では作り出すことが出来ないので、体外から有効な形と
して供給しなければならず、近年特に注目されているも
のであり、そのより効果的な誘導体の出現が待望されて
いる。

〔発明の開示〕

従って、本発明はエイコサポリエン酸の新規誘導体を提
供することを目的とするものであり、その要旨は、一般
式 ％式％（） （ＲＣＯ−はエイコサポリエン酸残基を、Ｒ１はヒドロ
キシル（−ＯＨ）又は式 で表わされる基を示す。ここにＲ２、Ｒ３はそれぞれア
ルキル基を、ｎは３以下の整数を示す。〕で表わされる
エイコサポリエン酸アミド誘導体である。　′ 本明細書において、アルキル基としては炭素数１〜４の
低級アルキル基が好ましく、具体的にはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−メチルなどが
例示される。Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なるも
ののいずれでもよい。

一般式（１）において、−ＮＨＲ１部分の好ましい具体
例としては、たとえば、ヒドロキシルアミン、２−ジメ
チルアミノエチルアミン、３−ジエチルアミノプロピル
アミン等が例示される。

本明細書においてＲＣＯ−で示されるエイコサポリエン
酸残基とは、前述の通り炭素数２０個で、３個以上、好
ましくは３〜６個の二重結合を有する脂肪酸残基であり
、当該脂肪酸に由来するアシル基を意味する。その好ま
しい例としては、ＡＡ残基、ＥＰＡ残基、ＤＨＡ残基な
どが列挙される。

本発明の化合物（１）は、通常エイコサポリエン酸の反
応性誘導体（例えば、酸無水物、エステル、酸ハロゲニ
ドなど）と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１は前記と同意義） で表わされる化合物とを反応させることによって製造さ
れる。

なお、例えば酸無水物はＳｅｌｉｇｅｒらの方法（Ｊ。

Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、、２．　１７４　（１９６６）　
）またはこれに準する方法によって製造される。

本アミド化反応は、反応を阻害しない溶媒（例えばクロ
ロホルム、四塩化炭素、エーテル、アルコール、水等）
の存在下又は不存在の下で行われ、通常、４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン、キノリン、トリエチルアミンなど
の縮合剤の下で実施される。反応温度は通常−１Ｏ℃〜
室温程度である。

かくして得られたエイコサポリエン酸誘導体（１）は、
濃縮、転溶、再結晶、クロマトグラフィー等自体既知の
手段にて単離、精製することができる。

エイコサポリエン酸誘導体（１）は、血小板凝集抑制作
用、動脈壁に対する収縮、拡張作用などを有し、たとえ
ば血栓、動脈硬化などの予防治療剤、抗炎症剤、抗癌剤
等として有用である。

当該エイコサポリエンＭ誘導体（１）は、化学的に不安
定であるため、安定化剤としてレシチンを１〜１０％程
度添加して保存、使用することが好ましい。

参考例 ５ｎ−１，２−ジ（５，８，１１，１４，１７−ニイコ
サペンタエノイル）グリセロ−３−ホスホリルコリンの
合成 ＋ｌ）５．　８．　ｌ　ｌ、１４．　１７−ニイコサペ
ンクエン酸（Ｅ　Ｐ　Ａ）の合成 ＥＰＡのトリグリセライド１’Ｏｇを水酸化カリウムの
１０％メタノール溶液（メタノール：水−９：１）に溶
かし、アルゴン気流中３０〜４０　’Ｃで２時間攪拌す
る。メタノールを減圧下濃縮し、残渣を５％硫酸にて中
和する。エーテルにて抽出し、水洗乾燥後、エーテルを
減圧下留去する。ＥＰＡ含量約５０％の無色粘稠な液体
を得る。このものは未精製のまま次反応に使用する。

ＮＭＲ（ＣＣβ４）　δ： ５．３８　（ｔ、Ｊ＝４’Ｈｚ、オレフィンＨ）１２．
１２　（ｓ、Ｃ００Ｈ） ５．３８と１２．１２のプロトン積分比＃５：１（２）
無水５，８，１１，１４．１７−ニイコサペンクエン酸
の合成 上述の反応で得たＥＰＡ１５ｇ（含量５０％）を無水四
塩化炭素２５０ｍ１に溶カニす。この溶液にジシクロへ
キシルカルボジイミド４．９ｇを無水門塩化炭素５０ｍ
１に熔かした溶液を滴下する。滴下終了後、５時間室温
にて攪拌後、生成したジシクロへキシルウレアを濾過し
て除く。濾液を室温にて減圧上濃縮し、無色粘稠な液体
として無水５゜８．１１，１４．１７−ニイコサベンク
エン酸を得る。収１１３ｇ（ＥＰＡ無水物含量５０％）
。

実施例Ｉ Ｎ−（２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）　
−５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ−エイコサペン
タエンアミドの合成 無水エイコサペンタエン１％ｔ６　ｇ　（１０ｎ　ｍｏ
ｌ　）を、アルゴン気流中、無水エーテル３０ＩＩｌｌ
に熔かし、このものに２−　（Ｎ’、Ｎ”　−ジメチル
アミノ）エチルアミン１．７　ｇ　（２０ｍ　ｍｏｌ　
）を滴下する。

３０分間室温にて攪拌後、反応液を飽和炭酸水素カリウ
ムおよび飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をアルミナカラ
ムクロマトにて付す。カラムをエーテルにて溶出後、ク
ロロホルムにて溶出し、ドラーゲンドルフ試薬にて呈色
するフラクションを減圧上濃縮して、無色油状物の目的
化合物３ｇ（収率６８％）を得る。

ＩＲＤＮｕｊｏｌａｍ−１：３３００，１６４０ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）　δ： ２．２７　（ｓ、　Ｎ　（ＣＨ３）　２　）、３．３５
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４５　（Ｉ　Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ、ＣＯＮ且）実施例２ ５Ｚ、８Ｚ、１１２，１４２，１７２−エイコサペンフ
ェノヒドロキサン酸の合成 ＮＨ２０Ｈ−ＨＣｌ１２　ｇ　（３０ｍ　ｍｏｌ　）を
メタノール（１４ｍｌ）に、水酸カリウム２ｇ（３５ｍ
Ｈｏｌ　）をメタノール（５ｍｌ）にそれぞれ熱時溶解
する。３０〜４０℃まで温度が下がったら、水酸化カリ
ウム溶液をＮＨ２０Ｈ−ＨＣＩ！溶液に氷冷しながら滴
下する。このものに無水エイコサペンクエン酸Ｌｏｇ（
１６ｍｍｏｌ）を一度に加える。

５分間攪拌した後、希酢酸で酸性とした後エーテルにて
抽出する。エーテル層をｉ和炭酸水素カリウム溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−石油エーテル（１：　４）にて溶出した後、
酢酸エチル−石油エーテル（１：　１）にて溶出し、無
色油状物の目的化合物３．２ｇ（収率６３％）を得る。

Ｉ　ＲＤ　泡λ？１ｃＩ１１−１：３２５０，１６４Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ：８．９６（ｓ、Ｎ且０且）
特許出願人　関　本　博 〃　中　西　美智夫 穐吉正孝 代　理　人　弁理士　商品　− 手続補正書く自船 １、事件の表示 昭和５９年特許願第７８１３８号 ２、発明の名称 エイコサポリエン酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名　開本　博 中　西　美智夫 穐吉正孝 ４、代理人■５４１ 住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 置（０６）　２２７−１１５６ 願書の「発明の名称」の欄、 ６、補正の内容 （１）願書を別紙のとおりに訂正する。

（２）明細書第１、発明の名称を下記の通りに訂正する
。

「ポリエン酸誘導体」 （３）同書第１頁、特許請求の範囲を下記の通りに訂正
する。

「一般式 ％式％ （ＲＣＯ−は炭素数２０〜２２のポリエン酸残基を、Ｒ
１はヒドロキシル（−ＯＨ）又は式で表わされる基を示
す。ここにＲ２、Ｒ３はそれぞれアルキル基を、ｎは３
以下の整数を示す。〕で表わされるポリエン酸誘導体。

　」 （４）同書第１頁、下から第４行の「エイコサ」を削除
する。

（５）同書第１頁、最終行の「エイコサポリエン酸は、
を削除する。

（６）同書第１頁、最終行の「２０」の次に「〜２２」
を加入する。

（７）同書第２頁、第１行の「脂肪酸」の次に「（即ち
、ポリエン酸）」を加入する。

（８）同書第２頁、第２行の１であり」を削除する。

（９）同書第２頁の構造式 （１０）同書第２頁の構造式 「 する。

（１１）同書第２頁、下から第７行の「エイコサ」を削
除する。

（１２）同書第２頁、下から第７行の「誘導体」の前に
「及びその」を加入する。

（１３）同書第３頁、第５行の「エイコサ」を削除する
。

（１４）同書第３頁、第５行の「誘導体」の前に［及び
その」を加入する。

（１５）同書第３頁、第１１行の「エイコサ」を削除す
る。

（１６）同書第３頁、第１５行の「エイコサ」を「炭素
数２０〜２２の」に訂正する。

（１７）同書第４頁、第２行の「エイコサ」を削除する
。

（１８）同書第４頁、第１９行の「エイコサ」を削除す
る。

（１９）同書第５頁、第１５行の「エイコサ」を削除す
る。

（２０）同書第５頁、第１８行の「エイコサ」を削除す
る。

（２１）同書第６頁、第２行の「エイコサ」を削除する
。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （ＲＣＯ−はエイコサポリエン酸残基を、Ｒ”はヒドロ
   キシル（−ＯＨ）又は式 で表わされる基を示す。ここにＲ２、Ｒ３はそれぞれア
   ルキル基を、ｎは３以下の整数を示す。〕で表わされる
   エイコサポリエン酸誘導体。