JPH0219822B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規ニトロ脂肪族化合物に関するも
のであり、さらに詳細には、抗血栓作用、抗高血
圧作用等を有する新規ニトロ脂肪族化合物および
医薬として許容されるその塩類、それらの製造
法、それを含有する医薬組成物に関するものであ
る。 この発明のニトロ脂肪族化合物は下記式（）
で示される。 〔式中、R¹は水素、低級アルキル基または低
級アルコキシフエニル基、R²は水素または低級
アルキル基、R³およびR⁵はそれぞれ水素、また
は相互に結合して一重結合を形成する、R⁴は低
級アルキル基、R⁶は水素または低級アルキル基、
R⁷は水素、ヒドロキシイミノメチル基、シアノ
基、ホルミルピペラジンカルボニル基、アルカノ
イル基、エステル化されたカルボキシ基、ヒドロ
キシもしくは低級アルカノイルオキシを有してい
てもよい低級アルキル基、または式：

【式】（式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ水 素；カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、
ヒドロキシおよびフエニルから選ばれた１個以上
の置換基を有していてもよい低級アルキル基；を
意味するか、またはR⁸およびR⁹は相互に結合し
て、ピペリジン環を形成する）で示される基、
R¹⁰は水素または、カルボキシもしくはエステル
化されたカルボキシを有していてもよい低級アル
キル基をそれぞれ意味する〕 上記および下記の種々の定義の好ましい例を以
下詳細に述べる。 また、この明細書において「低級」とは、特に
ことわりのない限り炭素原子１〜６個を有する基
を意味するものとする。 (1) R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷ _a、R⁸、R⁹、R¹⁰、
R¹⁰ _a、R¹⁰ _bおよびR¹⁰ _cの低級アルキル基： 低級アルキル基の好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イ
ソプロピル、イソブチル、第三級ブチル等が挙
げられる。 (2) R¹の低級アルコキシフエニル基における低
級アルコキシ部分： 低級アルコキシ基の好ましい例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第
三級ブトキシ等が挙げられる。 (3) R⁷およびR⁷ _aのアルカノイル基： アルカノイル基の好ましい例としては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、第三級ブチリル、バレリル、ピバ
ロイル、ラウロイル、ステアロイル等が挙げら
れる。 (4) R⁷およびR⁷ _aのエステル化されたカルボキシ
基およびR⁸、R⁹、R¹⁰、R¹⁰ _aおよびR¹⁰ _bのエステ
ル化されたカルボキシ部分： エステル化されたカルボキシ基の好ましい例
としては、アルキルエステル、すなわち、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のよ
うなアルコキシカルボニル基が挙げられる。 (5) R⁷およびR⁷ _aの低級アルカノイルオキシ部
分： 低級アルカノイルオキシ基の好ましい例とし
ては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、第三級ブチリルオキシ等が挙げら
れる。 化合物（）の医薬として許容される塩として
は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばカルシウム塩等のアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩；エタノールアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩のような有機アミン塩等のような無機塩基と
の塩または有機塩基との塩が挙げられる。 この発明の化合物（）および医薬として許容
されるその塩は、以下に説明する種々の方法で製
造することができる。 〔上記式中、R⁷ _aはシアノ基、ホルミルピペラ
ジンカルボニル基、アルカノイル基、エステル化
されたカルボキシ基、ヒドロキシもしくは低級ア
ルカノイルオキシを有していてもよい低級アルキ
ル基、または式：

【式】（式中、R⁸および R⁹はそれぞれ水素；カルボキシ、エステル化さ
れたカルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルから
選ばれた１個以上の置換基を有していてもよい低
級アルキル基；を意味するか、またはR⁸および
R⁹は相互に結合してピペリジン環を形成する）
で示される基、R¹⁰ _aはカルボキシまたはエステル
化されたカルボキシを有していてもよい低級アル
キル基、R¹⁰ _bはエステル化されたカルボキシを有
する低級アルキル基、R¹⁰ _cはカルボキシを有する
低級アルキル基をそれぞれ意味し、R¹、R²、R³、
R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷はそれぞれ前と同じ意味で
ある〕 (1) 方法１：化合物（）→化合物（^a） 化合物（^a）およびその塩は、化合物（）
またはその塩を、三酸化二窒素と反応させるこ
とにより製造することができる。 化合物（）および（^a）の塩類の好まし
い例としては、化合物（）で例示したものと
同じ塩類が挙げられる。 この反応は化合物（）またはその塩を三酸
化二窒素と直接反応させることにより行なわれ
るが、三酸化二窒素は通常、亜硝酸またはその
塩と酸とを反応させて製造される。従つてこの
反応は三酸化二窒素を直接使用する代りに通
常、化合物（）またはその塩を酸の存在下に
亜硝酸またはその塩と反応させることにより行
なわれる。 亜硝酸塩類の好ましい例としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等が
挙げられる。 また酸の好ましい例としては、塩酸、硫酸、
硝酸、ギ酸、酢酸等のような無機酸もしくは有
機酸が挙げられる。 この反応は好ましくは、水、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロ
ロメタンのような溶媒またはそれらの混合物中
で行なわれる。 この反応は冷却下、室温または加温下のよう
な若干温和な条件下に行なうのが好ましい。 (2) 方法２：化合物（^b）→化合物（^c） 化合物（^c）およびその塩は、化合物（
^ｂ）またはその塩をアルキル化剤と反応させる
ことにより製造することができる。 化合物（^c）および（^b）の塩類の好まし
い例としては、化合物（）について例示した
ものと同じ塩類が挙げられる。 アルキル化剤の好ましい例としては、例えば
ジアゾメタン、ジアゾエタン等のジアゾ（低
級）アルカン、例えば第三級ブトキシカルボニ
ルメチルブロミド、メトキシカルボニルメチル
クロリド等のアルコキシカルボニルアルキルハ
ロゲン化物、例えばカルボキシメチルブロミ
ド、カルボキシメチルクロリド等のカルボキシ
アルキルハロゲン化物等が挙げられる。 この反応は、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、水のような溶媒またはそれらの混合溶媒中
で行なうのが好ましい。 この反応は通常、冷却下または室温で行なわ
れる。 (3) 方法３：化合物（^d）→化合物（^e） 化合物（^e）およびその塩は、化合物（
^ｄ）またはその塩を脱エステル反応に付すこと
により製造することができる。 化合物（^e）および（^d）の塩類の好まし
い例としては、化合物（）の塩類と同じもの
が挙げられる。 脱エステル反応は加水分解、還元等のような
常法により行なわれる。その詳細を以下に説明
する。 １ 加水分解 加水分解は好ましくは酸または塩基の存在下
に行なわれる。 好適な酸としては、例えば塩類、臭化水素
酸、硫酸等の無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等が
挙げられる。 好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の水酸化物または対応するそれらの炭酸塩また
は炭酸水素塩、水酸化アンモニウム等のような
無機塩基；例えばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド等の前記金属のアルコキシド
またはフエノキシド、例えばメチルアミン、エ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロ
パンジアミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等のモノ−、ジ−またはトリ−アルキル
アミンのようなアミン等のような有機塩基が挙
げられる。 加水分解は好ましくは、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、すなわちその例として、水、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール等の
アルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等のような親水性溶媒中、冷却下また
は加温下のような若干温和な条件下に行なわれ
る。液状の前記酸および塩基も溶媒として使用
されうる。 ２ 還元 還元は、化学的還元および接触還元を含む。
そして、この反応は常法により行なわれる。 化学的還元に使用される好適な還元剤は、例
えばスズ、亜鉛、鉄等の金属またはそのような
金属および／または例えば塩化クローム、酢酸
クローム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸等の有機酸または無機
酸との組合わせである。 接触還元に使用される好適な触媒は、例えば
白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、
パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒
等のような慣用の触媒である。 還元は通常、水、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール等のような溶媒中で行なわ
れる。 還元は冷却下、常温または加温下のような若
干温和な条件下に行なうのが好ましい。 (4) 方法４：化合物（^f）→化合物（^g） 化合物（^g）およびその塩は、化合物（
^ｆ）またはその塩をヒドロキシルアミンまたは
その酸付加塩と反応させることにより製造する
ことができる。 化合物（^f）および（^g）の塩類の好まし
い例としては、化合物（）について例示した
塩類と同じものが挙げられる。 ヒドロキシアミンの酸付加塩類の好ましい例
としては、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩等のような有機酸または無機酸との塩類が挙
げられる。 反応は通常、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタンのような溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。 この反応は好ましくは、冷却下または室温の
ような若干温和な条件下に行なわれる。 (5) 方法５：化合物（^f）→化合物（^h） 化合物（^h）およびその塩は、化合物（
^ｆ）またはその塩を還元することにより製造す
ることができる。 化合物（^h）の塩類の好ましい例としては、
化合物（）について例示した塩類と同じもの
が挙げられる。 還元は接触還元および化学的還元を含み、そ
してこの反応は常法により行なわれる。 接触還元に使用される触媒の好ましい例とし
ては、前記方法３の触媒について例示したもの
と同じものが挙げられる。 また化学的還元に使用される還元剤の好まし
い例としては、前記方法３の化学的還元で説明
したものに加えて、水素化ホウ酸ナトリウム、
水素化ホウ酸カリウム等のような水素化ホウ酸
アルカリ金属が挙げられる。 還元の反応条件、すなわち反応溶媒、反応温
度等は、使用すべき還元法によつて任意に選択
することができるが、通常は、水、例えばメタ
ノール、エタノール等のアルコールのような溶
媒またはそれらの混合物を使用するのが好まし
い。 反応は好ましくは、冷却下または室温のよう
な若干温和な条件下に行なわれる。 (6) 方法６：化合物（）→化合物（ⁱ） 化合物（ⁱ）およびその塩は、化合物（）
またはその塩を、ヒドロキシルアミンまたはそ
の塩と反応させることにより製造することがで
きる。 化合物（ⁱ）の塩類の好ましい例としては、
化合物（）の塩類と同じものが挙げられる。 この反応は前記方法４と実質的に同じ方法で
行なわれる。 この発明に使用される原料化合物（）およ
び（）は新規化合物であり、それらのうち幾
つかは下記方法および後に述べる製造例の方法
によつて製造することができ、その他のはこれ
らの方法と実質的に同じ方法で製造することが
できる。 （上記式中、R¹、R²、R⁴、R⁸およびR⁹はそれ
ぞれ前と同じ意味） 化合物（^a）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を、式：

【式】（式中、R⁸およ びR⁹は前と同じ意味）で示されるアミン化合物
またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。 化合物（^a）の塩の好ましい例としては、化
合物（）の塩類と同じものが挙げられる。 アミン化合物の塩類の好ましい例としては、前
記方法４で例示したヒドロキシルアミンの酸付加
塩と同じものが挙げられる。 反応は通常、先づ化合物（）のカルボキシ基
を慣用の方法により、例えば活性エステル、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物等に活性化
し、次いで生成物をアミン化合物

【式】ま たはその塩と反応させることにより行なうのが好
ましい。 アミン化合物を塩の形で使用する場合、この反
応を塩基の存在下に行なうのが好ましい。そのよ
うな塩基の好ましい例としては、前記方法３で例
示した塩基と同じものが挙げられる。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、ジオキサン、水のような溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。 この反応は好ましくは、冷却下または室温のよ
うな若干温和な条件下に行なわれる。 ニトロ脂肪族化合物（）ならびに原料化合物
（）および（）については、これらの化合物
それぞれに１個以上の立体異性体が存在し、その
ような異性体はすべてこの発明の範囲内に包含さ
れる。 この発明の新規ニトロ脂肪族化合物（）およ
び医薬として許容されるその塩類は、例えば心血
管拡張作用等の平滑筋に対する弛緩作用および血
圧低下作用等を有し、さらに血小板凝集を阻止し
うることが判明した。 すなわち、新規ニトロ脂肪族化合物（）およ
び医薬として許容されるその塩類は、冠不全、狭
心症および心筋梗塞の治療に使用される血管拡張
剤として有用であり、かつ高血圧症治療に使用さ
れる抗高血圧剤としても有用である。さらにま
た、前記化合物は脳卒中、血栓症および肺動脈塞
栓症の治療のための抗血栓症剤として使用され
る。 新規ニトロ脂肪族化合物（）の薬理作用を以
下に示す。 抗血小板凝集活性： この発明のニトロ脂肪族化合物（）の家兎
血小板凝集に対する阻止活性を下記方法により
測定した。 血小板凝集： 体重2.5〜3.0Kgの日本白色在来種家兎（雄）
の中耳動脈から血液を採取した。血液を血液９
容に対して3.8％クエン酸ナトリウム１容によ
り凝固防止処置した。血液を10℃、1300rpmで
10分間遠心分離して、血小板の豊富な血漿
（PRP）を調整した。PRPを、さらに血液を
3000rpmで10分間遠心分離して得た血小板の少
ない血漿で希釈した。凝集試験に使用した希釈
PRP中の血小板数は約4.0×10⁵個／mm³であつ
た。凝集測定は、シエンコ社製アグレゴメータ
ー（Dp−2.47E）を使用し、37℃で小型シリン
ダー型のガラスキユベツトPRP、試薬を総量
0.3ml入れ、小型の磁石撹拌棒による撹拌下に
血小板凝集剤を加えて行つた。血小板凝集は凝
集によるPRPの光透過度の変化を記録するこ
とにより、濁度法で測定した。阻止剤の活性度
をIC₅₀値、すなわち血小板凝集反応を50％阻止
するのに必要な薬剤濃度で表わした。コラーゲ
ンを反応誘発に充分な量、すなわちPRPに対
して２〜20μｇ／ml、使用した。この場合、最
高凝集の80〜90％の凝集反応が誘発された。ア
ラキドン酸を5μMの終濃度で使用した。同様
にアデノシン二燐酸（ADP）を通常１〜5μM
の終濃度で使用した。この場合最高凝集の75％
の凝集を誘発することができた。トロンビンを
終濃度0.3U／mlで使用した。 結果を第１表および第２表に示す。

【表】

【表】

【表】 血管拡張活性（試験管内試験） ニトロ脂肪族化合物（）の血管拡張活性を
潅注（superfusion）法により測定した。 測定法： 生後８〜10週齢のSD系雄ラツトを頭部打撃
により屠殺し、胸大動脈を速やかに切除した。
脂肪組織除去後、大動脈から旋状条片（幅２
mm、長さ50mm）を作製し、下記組成のタイロー
ド溶液を含む臓器浴30ml中に37℃、酸素通気下
（95％O₂、５％CO₂）、１ｇの静止張力下に懸垂
した。組成：塩化ナトリウム137mM（８ｇ／
）、塩化カリウム2.7mM（0.2ｇ／）、塩化カ
ルシウム（2H₂O）1.8mM（0.264ｇ／）、塩化
マグネシウム（6H₂O）1.02mM（0.208ｇ／）、
炭酸水素ナトリウム11.9mM（１ｇ／）、りん
酸ナトリウム（2H₂O）0.42mM（0.066ｇ／）
およびぶどう糖5.55mM（１ｇ／）。 組織をほゞ90分間平衡化し、次いでタイロー
ド溶液（10ml／分）、および組織の張力を約500
mg増大せしめるノルアドレナリン−食塩水溶液
（0.6μｇ／ml）（0.5ml／分）を潅流した。組織
の張力変化はポリグラフに接続した圧トランン
スジユーサーにより同時測定した。血管拡張活
性を、組織の張力を50％減少せしめる各化合物
量（ED₅₀）として表わす。 結果を次の第３表に示す。

【表】 実験動物における血圧低下活性 生後８週齢のSD系ラツトをウレタン0.7ｇ／
Kg静脈内注射により麻酔した。血圧は、バイオ
フイジオグラフ180システム（三栄測器社製）
に接続したトランスジユーサーを使用して大腿
動脈から記録した。大腿動脈にカニユーレを挿
入して試験化合物の静脈内注射ができるように
した。試験化合物を食塩水に溶解して0.2mlの
容量で注射した。 結果を次の第４表に示す。

【表】 急性毒性 試験動物：DDYマウス 投与方法：腹腔内投与 試験化合物：実施例１の化合物 試験結果：500mg／Kgで異常なし この発明の医薬組成物は、例えば、外用、経口
投与用または非経口投与用に適した有機もしくは
無機担体または賦形剤と混合してこの発明の有効
物質を含有する固体状、半固体状または液状の医
薬製剤の形で使用することができる。有効成分
は、例えば、錠剤、ペレツト、カプセル、坐剤、
溶液、エマルジヨン、懸濁液およびその他の使用
に適したあらゆる形に用いる通常の、無毒性の医
薬として許容される担体と混合することができ
る。使用されうる担体は水、ぶどう糖、乳糖、ア
ラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、でん粉ペ
ースト、マグネシウムトリシリケート、タルク、
とうもろこしでん粉、ケラチン、コロイドシリ
カ、じやがいもでん粉、尿素その他、固体状、半
固体状または液体状の、製剤製造上適した担体で
あり、さらに補助剤、安定剤、濃厚化剤および着
色剤ならびに芳香剤を使用してもよい。医薬製剤
はまた有効成分の活性を所望の製剤中安定に維持
するために保存剤または静菌剤を含有しているこ
ともできる。医薬組成物中の有効物質は疾患の程
度または状態に応じて所望の治療効果を発揮する
のに充分な量含有される。 この医薬組成物を人に適用するに当つては、静
脈内、筋肉内または経口投与により行うのが好ま
しい。この発明の目的化合物の投与量または治療
有効量は、処置すべきそれぞれ個々の患者の年齢
と条件とによつて変化するが、通常は１日約0.1
〜100mg／Kg投与され、一般的には平均１回約10
mg、50mg、100mg、250mg、500mgが投与される。 以下この発明を実施例により説明する。 製造例 １ ホスホノ酢酸トリエチル（448ｇ）を無水ベン
ゼン（２）中の水素化ナトリウム（60％、88
ｇ）に、０℃で撹拌下乾燥窒素雰囲気中で滴下す
る。混合物を室温で30分間撹拌後、これに（Ｅ）
−２−エチル−２−ブテナール（196ｇ）を０℃
で徐々に加える。この混合物を室温で30分間放置
し、水（２）で希釈し、次いで酢酸エチル（１
）で２回抽出する。抽出液を合わせて水および
食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、得られる油状物を減
圧蒸留により精製して、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−
２，４−ヘキサジエン酸エチル（290ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
6.07−5.67（2H，ｍ），4.2（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），2.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.78
（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.27（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），0.97（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX2960，2930，2870，1690，1620，1470，
1450，1390，1370，1310，1275，1265，
1250，1180，1100，1080，1060，1040，
980，940，870，820cm^-1 製造例 ２ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸エチル（134ｇ）をメタノール（200ml）に溶
解し、1N水酸化ナトリウム水溶液（880ml）をこ
の溶液に加える。この混合物を窒素雰囲気中室温
で20時間撹拌する。メタノールを留去後、残る水
溶液をエーテルで洗浄する。水層を濃塩酸で酸性
にし、次いで酢酸エチル（500ml）で３回抽出す
る。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して得られる白
色粉末をエーテルから結晶化させて、（Ｅ，Ｅ）−
４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（108ｇ）
を得る。 融点79〜81℃ NMR：δ（CDCl₃）11.2（1H，ブロードｓ），
7.33（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.00（1H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），5.80（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
2.29（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.83（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX2970，2930，2880，2700，2600，1680，
1620，1470，1460，1420，1380，1310，
1290，1270，1200，1130，1080，1060，
990，960，940，870，820cm^-1 製造例 ３ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（108ｇ）をテトラヒドロフラン（２）に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン（108ml）
を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで
これにクロロギ酸エチル（74ml）を−20℃で撹拌
下に滴下する。混合物を同温で60分間撹拌し、反
応混合物に乾燥アンモニアガスを−20℃で、混合
物がアンモニアで飽和されるまで吹込む。混合物
を同温で60分間撹拌後、濃縮する。濃縮液を水で
希釈して酢酸エチル（500ml）で２回抽出する。
抽出液を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
蒸発乾固して淡黄色油状物（79ｇ）を得る。油状
物をエーテルから結晶化させて、（Ｅ，Ｅ）−４−
エチル−２，４−ヘキサジエンアミド（34ｇ）を
無色の結晶として得る。 融点57〜58℃ NMR：δ（CDCl₃）7.13（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
6.2−5.7（4H，ｍ），2.27（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），1.78（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.0（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX3550，3500，3430，3350，3200，3020，
3000，2950，2900，1670，1620，1590，
1460，1400，1380，1310，1280，1240−
1220，1100，1080，1060，990，970，860，
820cm^-1 製造例 ４ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（５ｇ）をテトラヒドロフラン（300ml）に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン（５ml）を
加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこ
れにクロロギ酸エチル（3.4ml）を撹拌下−20℃
で滴下する。混合物を同温で60分間撹拌する。ｎ
−ブチルアミン（3.6ml）を反応混合物に−20℃
で加える。反応混合物を同温で60分間撹拌する。
反応混合物を濃縮して濃縮液を水で希釈し、次い
で酢酸エチル（100ml）で２回抽出する。抽出液
を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾
固して得られる油状物（6.5ｇ）をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール２％を含むクロロホルムで溶出して、（Ｅ，
Ｅ）−Ｎ−ｎ−ブチル−４−エチル−２，４−ヘ
キサジエンアミド（5.8ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）7.05（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
6.33（1H，ブロードｓ），5.75（1H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），5.7（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），3.4−
3.1（2H，ｍ），2.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
1.77（3H，ｄ，Ｊ＝＝７Hz），1.7−1.2
（4H，ｍ），1.1−0.8（6H，ｍ） IR：ν^CHCl3 _MaX3450，3300，2960，2930，2870，1660，
1610，1510，1470，1450，1440，1320，
1300，1260，1200，980，820cm^-1 製造例 ５ 製造例４の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（５
ｇ）およびメチルアミン（水中40％、11ml）か
ら、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−４−エチル−２，４
−ヘキサジエンアミド（２ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）7.13（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
7.0（1H，ｍ），5.9（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
5.87（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.85（3H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），2.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
1.75（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），0.95（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX3440，3270，2950，2900，2850，1640，
1600，1520，1410，1320，1260，1050，
980，820cm^-1 製造例 ６ 製造例４の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（５
ｇ）および１−ピペラジンカルボアルデヒド
（7.4ml）から、１−ホルミル−４−〔（Ｅ，Ｅ）−
４−エチル−２，４−ヘキサジエノイル〕ピペラ
ジン（6.8ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）8.08（1H，ｓ），7.23（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz），6.17（1H，ｄ，Ｊ＝16
Hz），5.92（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.7−3.3
（8H，ｍ），2.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
1.78（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.0（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX2970，2950，2900，2850，1660，1630，
1610，1590，1450，1420，1390，1290，
1270，1260，1230，1000cm^-1 製造例 ７ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（2.8ｇ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド（2.3ｇ）のジオキサン（20ml）溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（4.32ｇ）を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで過す
る。液を減圧下に蒸発乾固して得られる残渣を
テトラヒドロフラン（100ml）に溶解する。この
溶液にグリシン（4.5ｇ）およびトリエチルアミ
ン（8.34ml）の水（60ml）溶液を加える。混合物
を常温で５時間撹拌し、1N塩酸で酸性にし、次
いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾
固して結晶性残渣を得る。この残渣をクロロホル
ムとヘキサンとの混合物中で粉砕して、Ｎ−
〔（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イル〕グリシン（1.72ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1720，1640，1580cm^-1 製造例 ８ 製造例７の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（1.4
ｇ）およびピペリジン（10ml）から、Ｎ−〔（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノイル〕
ピペリジン（1.8ｇ）を得る。 IR：ν^CHCl3 _MaX3250，1685，1640，1600cm^-1 製造例 ９ （Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエ
ン酸（７ｇ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイミ
ド（5.75ｇ）のジオキサン（100ml）溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（1.08ｇ）を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで過す
る。液を減圧濃縮して得る残渣をエーテルと石
油エーテルとの混合物から再結晶して、Ｎ−
〔（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ〕サクシンイミド（10.73ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）7.45（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
6.1（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.9（1H，ｄ，Ｊ
＝16Hz），2.8（4H，ｓ），2.3（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），1.83（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.0
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 製造例 10 Ｎ−〔（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサ
ジエノイルオキシ〕サクシンイミド（1.19ｇ）
の、テトラヒドロフラン（50ml）およびジメチル
ホルミアミド（30ml）の混合物溶媒にＬ−スレオ
ニン（2.38ｇ）およびトリエチルアミン（2.78
ml）の水（50ml）溶液を加える。混合物を常温で
６時間撹拌し、次いで1N塩酸で酸性にする。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、
Ｎ−〔（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジ
エノイル〕−Ｌ−スレオニン（640mg）を得る。 IR：ν^CHCl3 _MaX3400，3300，2950，2900，1715，1650，
1600，1500cm^-1 製造例 11 製造例10の方法と実質的に同じ方法で、Ｎ−
〔（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ〕サクシンイミド（1.19ｇ）およびベ
ンジルアミン（１ml）から、（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−ベン
ジル−４−エチル−２，４−ヘキサジエンアミド
（１ｇ）を得る。 IR：ν^CHCl3 _MaX3400，1650，1605，1500cm^-1 製造例 12 製造例４の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエン酸（10
ｇ）およびグリシンメチルエステル（12.8ｇ）か
ら、２−〔（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキ
サジエノイルアミノ〕酢酸メチル（11.5ｇ）を得
る。 NMR：δ（CDCl₃）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
６，33（1H，ブロードｓ），5.9（1H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
4.15（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.77（3H，ｓ），
2.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.8（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX3430，3000，1740，1660，1610，1510，
1440，1380cm^-1 製造例 13 水素化ナトリウム（油中60％、7.5ｇ）と乾燥
ベンゼン（200ml）との混合物に、シアノメチル
ホスホン酸ジエチル（30ｇ）を、窒素雰囲気中０
℃で撹拌下に滴下する。室温で60分間撹拌後、こ
れに（Ｅ）−２−エチル−２−ブテナール（16.6
ｇ）の乾燥ベンゼン溶液を、０℃で撹拌下に加え
る。この混合物を室温で60分間放置し、水で希釈
し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を順次
に水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる油状物
を減圧蒸留により精製して、（Ｅ，Ｅ）−４−エチ
ル−２，４−ヘキサジエンニトリル（8.4ｇ）を
得る。 NMR：δ（CDCl₃）6.97（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
5.93（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz、5.27（1H，ｄ，
Ｊ＝16Hz），2.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
1.83（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.0（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX3000，2250，1630，1605，1480，1460，
1400，1380，1230，975cm^-1 製造例 14 水素化アルミニウムリチウム（1.8ｇ）の乾燥
エーテル（150ml）懸濁液に、（Ｅ，Ｅ）−４−エ
チル−２，４−ヘキサジエン酸エチル（10ｇ）の
乾燥エーテル（10ml）溶液を０℃で滴下する。混
合物を室温で30分間撹拌し、これに少量の水を加
えて過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解
し、次いで過する。液を酢酸エチルで希釈
し、順次に水および食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して油状
物を得る。油状物をクロロホルム（200ml）に溶
解し、二酸化マンガン（60ｇ）をこの溶液に加え
る。混合物を室温で24時間撹拌して過する。
液を減圧下に蒸発乾固して、（Ｅ，Ｅ）−４−エチ
ル−２，４−ヘキサジエナール（4.2ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）9.53（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
7.03（1H，ｑ，Ｊ＝16Hz、6.3−5.9（2H，
ｍ），2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.83（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX2980，2730，1670，1625，1140，970cm
^-1 製造例 15 水素化アルミニウムリチウム（0.18ｇ）の乾燥
エーテル（20ml）懸濁液に、（Ｅ，Ｅ）−４−エチ
ル−２，４−ヘキサジエン酸エチル（１ｇ）のエ
ーテル（５ml）溶液を０℃で加える。混合物を室
温で15分間撹拌する。反応混合物に少量の水を加
えて過し、液を順次に水および食塩水で洗浄
する。溶媒を留去して油状物を得る。この残渣に
ピリジン（１ml）および無水酢酸（0.5ml）を加
え、混合物を室温で一夜放置する。反応混合物を
冷1N塩酸（50ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を順次に炭酸水素ナトリウム５％水
溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、蒸発乾固して、（Ｅ，Ｅ）−１−アセトキ
シ−４−エチル−２，４−ヘキサジエン（0.48
ｇ）を得る。 IR：ν^CHCl3 _MaX2980，1720，1640，1460，1380，1240
cm^-1 製造例 16 ニトロエタン（56ml）および水酸化ベンジルト
リメチルアンモニウム（メタノール中40％、７
ml）のジオキサン（80ml）溶液に、（Ｅ）−２−ペ
ンテン酸メチル（20ｇ）を撹拌下70℃で加える。
この混合物を70℃で２時間撹拌する。冷却後、反
応混合物を1N塩酸で酸性にし、水で希釈してエ
ーテルで抽出する。抽出液を順次水および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾固
して、３−エチル−４−ニトロペンタン酸メチル
（30ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）4.8（1H，ｍ），3.75（3H，
ｓ），2.6−2.4（3H，ｍ），1.8−1.3（5H，
ｍ），1.0（3H，ｍ） IR：ν^CHCl3 _MaX2960，1730，1545，1460，1440，1390，
1200，1180cm^-1 製造例 17 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中
25％、39ml）を３−エチル−４−ニトロペタン酸
メチル（8.5ｇ）の乾燥トルエン（300ml）溶液
に、窒素雰囲気中撹拌下−70℃で加える。混合物
を−70℃で１時間撹拌し、2N塩酸（40ml）を反
応混合物に加える。混合物を酢酸エチルで希釈し
て過する。液を順次水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発乾固
する。 得られる油状物をジクロロメタン（100ml）に
溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（14ｇ）を
この溶液に加える。混合物を室温で１時間撹拌
し、エーテル５容で希釈する。混合物を傾斜して
上澄液を取り、ケイ酸マグネシウムのカラムを通
過させる。通過させた溶液を減圧下に蒸発乾固し
て、３−エチル−４−ニトロペンタナール（５
ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）9.8（1H，ブロードｓ），4.9
−4.5（1H，ｍ），2.8−2.3（3H，ｍ），1.7−
1.3（5H，ｍ），0.95（3H，ｍ） IR：ν^CHCl3 _MaX2960，2720，1720，1550，1460，1390，
1360cm^-1 製造例 18 シアン化ナトリウム（4.5ｇ）および３−エチ
ル−４−ニトロペンタナール（7.5ｇ）のエーテ
ル（50ml）中懸濁液に、濃塩酸（7.5ml）を撹拌
下０℃で加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、
エーテルで希釈して順次に水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発乾
固して、４−エチル−２−ヒドロキシ−５−ニト
ロヘキサンニトリル（8.1ｇ）を得る。 IR：ν^CHCl3 _MaX3600，3400，2960，2250，1550，1460，
1390cm^-1 製造例 19 濃塩酸（2.4ml）よび濃硫酸（0.38ml）の混合
物を、４−エチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロ
ヘキサンニトリル（１ｇ）のエーテル（２ml）溶
液に撹拌下０℃で加える。混合物を室温で一夜放
置し、冷水で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水および炭酸水素ナトリウム５％水溶液で
順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
減圧下に蒸発乾固して、４−エチル−２−ヒドロ
キシ−５−ニトロヘキサンアミド（0.46ｇ）を得
る。 NMR：δ（CDCl₃）6.8（1H，ブロードｓ），6.3
（1H，ブロードｓ），4.75（1H，ｍ），4.3−
4.0（2H，ｍ），2.4−2.1（1H，ｍ），1.9−
1.3（7H，ｍ），0.95（3H，ｍ） IR：ν^CHCl3 _MaX3550，3500，3400，3000，1680，1550，
1400，1100cm^-1 製造例 20 製造例10の方法と実質的に同じ方法で、Ｎ−
〔（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−２，４−ヘキサジエノ
イルオキシ〕サクシンイミド（1.19ｇ）および４
−アミノ酪酸（２ｇ）から、Ｎ−〔（Ｅ，Ｅ）−４
−エチル−２，４−ヘキサジエノイル〕−４−ア
ミノ酪酸（１ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）7.2（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），
6.3−5.7（4H，ｍ），3.5（2H，ｍ），2.7−
2.0（6H，ｍ），1.8（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX3400，2800−2400，1700，1650，1600，
1520cm^-1 製造例 21 ホスホノ酢酸トリエチル（11.52ｇ）を水素化
ナトリウム（60％、2.08ｇ）のベンゼン（80ml）
中懸濁液に０℃で滴下する。混合物を室温で１時
間撹拌し、これに２−エチル−３−メチル−２−
ブテナール（4.8ｇ）を０℃で徐々に加える。混
合物を室温で２時間撹拌し、次いで同温で一夜放
置する。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽
出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に濃縮乾固して、（Ｅ）−４−エチル
−５−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸エチル
（7.6ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）7.8（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
5.8（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），4.25（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.95
（3H，ｓ），1.88（3H，ｓ），1.3（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX2950，1700，1620cm^-1 製造例 22 製造例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ）−
４−エチル−５−メチルヘキサ−２，４−ジエン
酸エチル（６ｇ）から（Ｅ）−４−エチル−５−
メチルヘキサ−２，４−ジエン酸（2.5ｇ）を得
る。 NMR：δ（CDCl₃）8.4（1H，ブロードｓ），7.9
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），5.8（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.95
（3H，ｓ），1.85（3H，ｓ），1.0（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX3000，3200−2400，1690，1615cm^-1 製造例 23 製造例４の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ）−
４−エチル−５−メチルヘキサ−２，４−ジエン
酸（2.34ｇ）から、（Ｅ）−４−エチル−５−メチ
ルヘキサ−２，４−ジエンアミド（1.2ｇ）を得
る。 NMR：δ（CDCl₃）7.7（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
5.8（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），5.7（2H，ブロー
ドｓ），2.3（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.9（3H，
ｓ），1.85（3H，ｓ），1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX3550，3450，3000，1720，1670，1615，
1590cm^-1 製造例 24 水素化ナトリウム（60％、1.3ｇ）の無水ベン
ゼン（150ml）中懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエ
チル（6.72ｇ）を、窒素雰囲気中０℃で滴下す
る。混合物を室温で１時間撹拌し、（Ｅ）−３−エ
チル−３−ペンテン−２−オン（3.36ｇ）を反応
混合物に加える。混合物を60℃で20時間撹拌し、
水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキ
サンとクロロホルムとの混合溶媒（１：１）で溶
出する。目的化合物を含む画分を合わせ、蒸発乾
固して、（Ｅ，Ｅ）−４−エチル−３−メチル−
２，４−ヘキサジエン酸エチル（3.3ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）5.88（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
5.73（1H，ｓ），4.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
2.37（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.30（3H，ｓ），
1.76（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.30（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），0.97（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：ν^CHCl3 _MaX2960，2930，2870，1690，1620cm^-1 製造例 25 製造例２の方法と実質的に同じ方法で、（Ｅ，
Ｅ）−４−エチル−３−メチル−２，４−ヘキサ
ジエン酸エチル（1.82ｇ）から、（Ｅ，Ｅ）−４−
エチル−３−メチル−２，４−ヘキサジエン酸
（1.28ｇ）を得る。 NMR：δ（CDCl₃）9.70−8.70（1H，ブロード
ｓ），5.95（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.90（1H，
ｓ），2.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.30（3H，
ｓ），1.78（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.06（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） IR：νヌジヨ哀

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素、低級アルキル基または低
   級アルコキシフエニル基、R²は水素または低級
   アルキル基、R³およびR⁵はそれぞれ水素、また
   は相互に結合して一重結合を形成する、R⁴は低
   級アルキル基、R⁶は水素または低級アルキル基、
   R⁷は水素、ヒドロキシイミノメチル基、シアノ
   基、ホルミルピペラジンカルボニル基、アルカノ
   イル基、エステル化されたカルボキシ基、ヒドロ
   キシもしくは低級アルカノイルオキシを有してい
   てもよい低級アルキル基、または式：
   【式】（式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ水 素もしくはカルボキシ、エステル化されたカルボ
   キシ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれた１
   個以上の置換基を有していてもよい低級アルキル
   基を意味するか、またはR⁸およびR⁹は相互に結
   合してピペリジン環を形成する）で示される基、
   R¹⁰は水素またはカルボキシもしくはエステル化
   されたカルボキシを有していてもよい低級アルキ
   ル基をそれぞれ意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるそ
   の塩。 ２ 一般式 （式中、R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷およびR¹⁰はそ
   れぞれ特許請求の範囲第１項に記載のものと同じ
   意味） で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ３ R⁷がカルバモイル基、R¹⁰が水素、R¹、R²、
   R⁴およびR⁶がそれぞれ特許請求の範囲第２項に
   記載のものと同じ意味である特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。 ４ R¹が低級アルキル基、R²が水素、R⁴が低級
   アルキル基、R⁶が水素、R⁷がカルバモイル基、
   R¹⁰が水素である特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ５ R¹がメチル基、R²が水素、R⁴がエチル基、
   R⁶が水素、R⁷がカルバモイル基、R¹⁰が水素であ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ 化合物が（Ｅ）−４−エチル−２−ヒドロキ
   シイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミドであ
   る特許請求の範囲第２項の化合物。 ７ 式 で示される化合物またはその塩に三酸化二窒素を
   反応させるか、または該化合物に酸の存在下亜硝
   酸もしくはその塩を反応させて式 で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とする一般式 ［上記式中、R¹は水素、低級アルキル基また
   は低級アルコキシフエニル基、R²は水素または
   低級アルキル基、R⁴は低級アルキル基、R⁷ _aはシ
   アノ基、ホルミルピペラジンカルボニル基、アル
   カノイル基、エステル化されたカルボキシ基、低
   級アルカノイルオキシ低級アルキル基、または
   式：【式】（式中、R⁸およびR⁹はそれぞ れ水素；カルボキシ、エステル化されたカルボキ
   シ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれた１個
   以上の置換基を有していてもよい低級アルキル
   基；を意味するか、またはR⁸およびR⁹は相互に
   結合してピペリジン環を形成する）で示される基
   をそれぞれ意味する。］ で示される化合物またはその塩の製造法。 ８ 一般式 ［式中、R¹は水素、低級アルキル基または低
   級アルコキシフエニル基、R²は水素、R³および
   R⁵はそれぞれ水素、または相互に結合して一重
   結合を形成する、R⁴は低級アルキル基、R⁶は水
   素または低級アルキル基、R⁷は水素、ヒドロキ
   シイミノメチル基、シアノ基、ホルミルピペラジ
   ンカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アル
   コキシカルボニル基、ヒドロキシもしくは低級ア
   ルカノイルオキシで置換された低級アルキル基、
   または式：【式】（式中、R⁸およびR⁹は それぞれ水素もしくはカルボキシ、低級アルコキ
   シカルボニル、ヒドロキシおよびフエニルから選
   ばれた１個以上の置換基を有していてもよい低級
   アルキル基を意味するか、またはR⁸およびR⁹は
   相互に結合してピペリジン環を形成する）で示さ
   れる基、R¹⁰は水素をそれぞれ意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるそ
   の塩を有効成分とする血管拡張剤。 ９ 一般式 ［式中、R¹は低級アルキル基または低級アル
   コキシフエニル基、R²は水素、R³およびR⁵はそ
   れぞれ水素、または相互に結合して一重結合を形
   成する、R⁴は低級アルキル基、R⁶は水素、R⁷は
   水素、ヒドロキシイミノメチル基、シアノ基、ホ
   ルミルピペラジンカルボニル基、低級アルカノイ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
   もしくは低級アルカノイルオキシで置換された低
   級アルキル基、または式：【式】（式中、 R⁸およびR⁹はそれぞれ水素もしくはカルボキシ、
   低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびフ
   エニルから選ばれた１個以上の置換基を有してい
   てもよい低級アルキル基を意味するか、または
   R⁸およびR⁹は相互に結合してピペリジン環を形
   成する）で示される基、R¹⁰は水素をそれぞれ意
   味する］ で示される化合物または医薬として許容されるそ
   の塩を有効成分とする抗血栓症剤。 １０ 式 で示される化合物または医薬として許容されるそ
   の塩を有効成分とする抗高血圧剤。