JP2720177B2 - 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物 - Google Patents
新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアミノアルキル置換環状複素環硫黄化
合物、それらの製造に有用な方法及び中間体及び上記化
合物を含有する製剤組成物ならびに上記化合物で高血圧
を処置する方法に関するものである。
合物、それらの製造に有用な方法及び中間体及び上記化
合物を含有する製剤組成物ならびに上記化合物で高血圧
を処置する方法に関するものである。
より詳しくは、本発明は次の一般式のアミノアルキル
置換複素環硫黄化合物及びその製薬上受け入れられる酸
付加塩に関する 〔式中点線は任意付加的に二重結合が存在してもよいこ
とを示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
であり、 Ｚはメチレン又は硫黄であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンである
が、但しＺがメチレンであるときはＲがエチレンでなけ
ればならず、 R1は水素又は低級アルキルであり、 R2は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、又はア
ミジノであり、 R3は水素又は低級アルキルである〕。これらの化合物は
ドパミンβ−ヒドロキラーゼ阻害性又はそれらを高血圧
の治療に有用なものとする他の性質を有している。
置換複素環硫黄化合物及びその製薬上受け入れられる酸
付加塩に関する 〔式中点線は任意付加的に二重結合が存在してもよいこ
とを示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
であり、 Ｚはメチレン又は硫黄であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンである
が、但しＺがメチレンであるときはＲがエチレンでなけ
ればならず、 R1は水素又は低級アルキルであり、 R2は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、又はア
ミジノであり、 R3は水素又は低級アルキルである〕。これらの化合物は
ドパミンβ−ヒドロキラーゼ阻害性又はそれらを高血圧
の治療に有用なものとする他の性質を有している。
「メチレン」という用語が本明細書で出てくる場合に
は式−CH2−を指す。「低級アルキル」という用語が出
てくる場合は１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アル
キル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル及びヘキシル基を含むものである。R2がアミノ
であり、R3が水素であるときは−NR2R3部分はヒドラジ
ノ基であり、R2がアミジノであり、R3が水素であるとき
は−NR2R3部分はグアニジノ基である。
は式−CH2−を指す。「低級アルキル」という用語が出
てくる場合は１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アル
キル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル及びヘキシル基を含むものである。R2がアミノ
であり、R3が水素であるときは−NR2R3部分はヒドラジ
ノ基であり、R2がアミジノであり、R3が水素であるとき
は−NR2R3部分はグアニジノ基である。
R1が低級アルキルであるときは、ｍは好ましくは０で
あり、１〜３個の炭素原子の直鎖低級アルキル基がR1位
置に用いられる。別の好ましい具体例に於いてR1は好ま
しくは水素であり、R2は１〜３個の炭素原子の直鎖低級
アルキル基である。別の好ましい具体例に於いてR2及び
R3は好ましくは水素である。
あり、１〜３個の炭素原子の直鎖低級アルキル基がR1位
置に用いられる。別の好ましい具体例に於いてR1は好ま
しくは水素であり、R2は１〜３個の炭素原子の直鎖低級
アルキル基である。別の好ましい具体例に於いてR2及び
R3は好ましくは水素である。
好ましい化合物群の一つはＺがメチレンであるもので
ある。別の好ましい化合物群は、Ｚが硫黄であるもので
ある。Ｚが硫黄であるとき、Ｒは好ましくはエチレン又
はビニレンである。適当な化合物の全ての可能な立体異
性体及び幾何異性体は、本発明の範囲内にある。
ある。別の好ましい化合物群は、Ｚが硫黄であるもので
ある。Ｚが硫黄であるとき、Ｒは好ましくはエチレン又
はビニレンである。適当な化合物の全ての可能な立体異
性体及び幾何異性体は、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物の例は、以下のものを含む。
２−〔1,3−（ベンゾジチオラン−２−イリデン）〕
エタナミン、 ２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）エタナミ
ン、 〔２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）エチル〕
ヒドラジン、 ２−（1,3−ジチオール−２−イリデン）エタナミ
ン、 〔２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）エチル〕
グアニジン、 1,3−ジチオラン−２−エタナミン、 1,3−ジチオラン−２−プロパナミン、 １−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）−２−プロ
パナミン、 １−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）−２−ブタ
ナミン、 （Ｅ）−２−（ジヒドロ−２（3H）−チエニリデン）
エタナミン、 ２−（４−メチル−1,3−ジチオラン−２−イリデ
ン）エタナミン。
エタナミン、 ２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）エタナミ
ン、 〔２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）エチル〕
ヒドラジン、 ２−（1,3−ジチオール−２−イリデン）エタナミ
ン、 〔２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）エチル〕
グアニジン、 1,3−ジチオラン−２−エタナミン、 1,3−ジチオラン−２−プロパナミン、 １−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）−２−プロ
パナミン、 １−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）−２−ブタ
ナミン、 （Ｅ）−２−（ジヒドロ−２（3H）−チエニリデン）
エタナミン、 ２−（４−メチル−1,3−ジチオラン−２−イリデ
ン）エタナミン。
代表的な塩は無毒の有機又は無機酸、例えば次の酸か
ら形成される塩である。塩酸、臭化水素酸、スルホン
酸、硫酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息
香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸、
ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸。
ら形成される塩である。塩酸、臭化水素酸、スルホン
酸、硫酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息
香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸、
ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸。
本発明の化合物を製造するのに用いられる特定の方法
経路は、所望の特定化合物に依存する。複素環部分の飽
和又は不飽和、複素環部分中に一つの硫黄原子が存在す
るか又は二つの硫黄原子が存在するか、及びR1及びR2の
特定の置換基のような因子は全て本発明の特定化合物の
製造に於いて追及される経路に於ける役割を果たす。こ
れらの因子は当業者に容易に認識される。しかしながら
一般に本発明の化合物は、標準技術により、そしてこの
技術で知られた類似の方法によって製造し得る。
経路は、所望の特定化合物に依存する。複素環部分の飽
和又は不飽和、複素環部分中に一つの硫黄原子が存在す
るか又は二つの硫黄原子が存在するか、及びR1及びR2の
特定の置換基のような因子は全て本発明の特定化合物の
製造に於いて追及される経路に於ける役割を果たす。こ
れらの因子は当業者に容易に認識される。しかしながら
一般に本発明の化合物は、標準技術により、そしてこの
技術で知られた類似の方法によって製造し得る。
望まれる式Ｉの化合物がＺが硫黄、R1が水素、R2がア
ミジノ又は水素、そしてｍが０を含有するアミンで、そ
してＲがビニレンでないときには（以下のIa群）、適当
なニトリル、例えば1,3−ジチアン−又は1,3−ジチオー
ル−２−イリデンアセトニトリル（IVa）が有機溶媒、
例えばトルエン中で約70℃〜約110℃、好ましくは90℃
の温度で不活性雰囲気下で過剰のジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド（DIBAL−Ｈ）で還元され、Ia群の化
合物を製造する。ニトリル類（IVa）は、二硫化炭素（C
S2）をリチウムジイソプロピルアミド（LDA）の存在下
でエーテル中で約−70℃でアセトニトリル（IIa）と反
応させ、ジチオアニオン（IIIa）を製造する。IIIaは次
に適当なアルファ、オメガジブロモ化試薬、又はオルソ
ジブロモベンゼン（RBr2）を有機溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド（DMF）又はヘキサメチルホスホルアミド
（HMPA）中で高温に於いてアルキル化し、IVaを製造す
る。この合成経路は、反応経路Ａに於いて描かれる。
ミジノ又は水素、そしてｍが０を含有するアミンで、そ
してＲがビニレンでないときには（以下のIa群）、適当
なニトリル、例えば1,3−ジチアン−又は1,3−ジチオー
ル−２−イリデンアセトニトリル（IVa）が有機溶媒、
例えばトルエン中で約70℃〜約110℃、好ましくは90℃
の温度で不活性雰囲気下で過剰のジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド（DIBAL−Ｈ）で還元され、Ia群の化
合物を製造する。ニトリル類（IVa）は、二硫化炭素（C
S2）をリチウムジイソプロピルアミド（LDA）の存在下
でエーテル中で約−70℃でアセトニトリル（IIa）と反
応させ、ジチオアニオン（IIIa）を製造する。IIIaは次
に適当なアルファ、オメガジブロモ化試薬、又はオルソ
ジブロモベンゼン（RBr2）を有機溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド（DMF）又はヘキサメチルホスホルアミド
（HMPA）中で高温に於いてアルキル化し、IVaを製造す
る。この合成経路は、反応経路Ａに於いて描かれる。
ビニレンであるＲ、硫黄であるＺを含有する化合物
（Ib）はジチオリリデンエチルフタルイミド（VIb）を
高度に極性の有機溶媒、例えばメタノール（MeOH）中で
約25℃〜約65℃の温度に於いてヒドラジンと反応させる
ことによって製造できる。VIbは、エタノール（EtOH）
中で還流条件下に於いてジエステル、即ち1,3−ジチオ
−２−イリデンプロパンジ酸ジエチルエステル（IIb）
を還流下にエタノール中で水酸化カリウム（KOH）でジ
酸モノエステル（IIIb）に部分的加水分解をし、次にエ
タノール中で約40℃〜約80℃、好ましくは約60℃でｐ−
トルエンスルホン酸（pTSA）で（IIIb）をそのモノ酸エ
ステル（IVb）にデカルボキシル化することによってつ
くられる。このエステルを約−100℃〜約−40℃、好ま
しくは−70℃の温度でDIBAL−Ｈで還元し、次にアルコ
ール（Vb）をテトラヒドロフラン（THF）中で約25℃に
於いてトリフェニルホスフィン（φ3P）、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（DEAD）、及びフタルイミドと反応
させることによってVIbに転換される。この合成経路は
反応経路Ｂに描かれる。
（Ib）はジチオリリデンエチルフタルイミド（VIb）を
高度に極性の有機溶媒、例えばメタノール（MeOH）中で
約25℃〜約65℃の温度に於いてヒドラジンと反応させる
ことによって製造できる。VIbは、エタノール（EtOH）
中で還流条件下に於いてジエステル、即ち1,3−ジチオ
−２−イリデンプロパンジ酸ジエチルエステル（IIb）
を還流下にエタノール中で水酸化カリウム（KOH）でジ
酸モノエステル（IIIb）に部分的加水分解をし、次にエ
タノール中で約40℃〜約80℃、好ましくは約60℃でｐ−
トルエンスルホン酸（pTSA）で（IIIb）をそのモノ酸エ
ステル（IVb）にデカルボキシル化することによってつ
くられる。このエステルを約−100℃〜約−40℃、好ま
しくは−70℃の温度でDIBAL−Ｈで還元し、次にアルコ
ール（Vb）をテトラヒドロフラン（THF）中で約25℃に
於いてトリフェニルホスフィン（φ3P）、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（DEAD）、及びフタルイミドと反応
させることによってVIbに転換される。この合成経路は
反応経路Ｂに描かれる。
Ｚが硫黄であり、Ｒがビニレン以外であり、R1が低級
アルキル（Ic）である化合物は、１−（1,3−ジチオラ
ン−２−イリデン）−２−プロピルアジド（VIc）など
の適当なアジドをエーテル中で約−40℃〜約０℃、好ま
しくは−５〜−10℃の温度で水素化リチウムアルミニウ
ム（LiAlH4）で還元することにより得られる。適当なア
ジドはメチルケトン、例えばアセトン（IIc）をナトリ
ウムｔ−アミルアルコレート（Na−アミルアルコレー
ト）を含有するベンゼン中で二硫化炭素（CS2）と反応
させることによって作られ、IIIcを生成し、これを次に
適当なアルファ、オメガジブロモ化試薬（RBr2）とアセ
トニトリル（CH3CN）中で反応させ、ケトンIVcを生成
し、これを次にメタノール中で約25℃〜約60℃の温度、
好ましくは40〜50℃の温度で水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH4）で還元し、そのアルコール（Vc）とし、これ
を次にジメチルホルムアミド（DMF）中で約−10℃と60
℃の間の温度に於いてφ3P、四臭化炭素（CBr4）及びリ
チウムアジド（LiN3）によって所望のVIcに転換する。
この合成経路は反応経路Ｃに描かれている。
アルキル（Ic）である化合物は、１−（1,3−ジチオラ
ン−２−イリデン）−２−プロピルアジド（VIc）など
の適当なアジドをエーテル中で約−40℃〜約０℃、好ま
しくは−５〜−10℃の温度で水素化リチウムアルミニウ
ム（LiAlH4）で還元することにより得られる。適当なア
ジドはメチルケトン、例えばアセトン（IIc）をナトリ
ウムｔ−アミルアルコレート（Na−アミルアルコレー
ト）を含有するベンゼン中で二硫化炭素（CS2）と反応
させることによって作られ、IIIcを生成し、これを次に
適当なアルファ、オメガジブロモ化試薬（RBr2）とアセ
トニトリル（CH3CN）中で反応させ、ケトンIVcを生成
し、これを次にメタノール中で約25℃〜約60℃の温度、
好ましくは40〜50℃の温度で水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH4）で還元し、そのアルコール（Vc）とし、これ
を次にジメチルホルムアミド（DMF）中で約−10℃と60
℃の間の温度に於いてφ3P、四臭化炭素（CBr4）及びリ
チウムアジド（LiN3）によって所望のVIcに転換する。
この合成経路は反応経路Ｃに描かれている。
Ｚがメチレンであり、Ｒがエチレンである化合物群
（Id）の合成に好ましい方法経路は、反応経路Ｄによっ
て描かれている。ニトリル（Vd）をTHFなどの溶媒中で
約０℃〜約50℃、好ましくは25℃の温度に於いて、LiAl
H4及び硫酸（H2SO4）から製造された還元剤に加えてId
群の化合物のＥ及びＺ立体配置の混合物を生成する。こ
のニトリル類はTHF中でのIIdとLDAの反応から誘導さ
れ、IIIdを生成し、これは更にTHF中で と反応させてIVdを生じる。IVdは環化され、ベンゼン中
で還流条件下にカンファースルホン酸（CSA）で脱水さ
れてVdを生成する。
（Id）の合成に好ましい方法経路は、反応経路Ｄによっ
て描かれている。ニトリル（Vd）をTHFなどの溶媒中で
約０℃〜約50℃、好ましくは25℃の温度に於いて、LiAl
H4及び硫酸（H2SO4）から製造された還元剤に加えてId
群の化合物のＥ及びＺ立体配置の混合物を生成する。こ
のニトリル類はTHF中でのIIdとLDAの反応から誘導さ
れ、IIIdを生成し、これは更にTHF中で と反応させてIVdを生じる。IVdは環化され、ベンゼン中
で還流条件下にカンファースルホン酸（CSA）で脱水さ
れてVdを生成する。
別の手順は実施例６に記載されており、これは上のニ
トリルに対応するカルボン酸エステルを利用する。これ
らは対応するアルコールに還元され、アルコールは次に
実施例６に記載されている手順によって所望のアミンに
転換される。
トリルに対応するカルボン酸エステルを利用する。これ
らは対応するアルコールに還元され、アルコールは次に
実施例６に記載されている手順によって所望のアミンに
転換される。
更に、グアニジノ化合物（R2がアミジノでR3が水素）
は、任意のグループＩの化合物（即ち、Ia、Ib、など）
を高温でシアナミドと反応させることによってつくるこ
とができる。ｎが２である化合物は、任意のグループＩ
の化合物を約−20℃〜約40℃、好ましくは20℃の温度に
於いてトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランによって
酸触媒還元により製造することが出来る。
は、任意のグループＩの化合物（即ち、Ia、Ib、など）
を高温でシアナミドと反応させることによってつくるこ
とができる。ｎが２である化合物は、任意のグループＩ
の化合物を約−20℃〜約40℃、好ましくは20℃の温度に
於いてトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランによって
酸触媒還元により製造することが出来る。
ヒドロキシルアミン化合物（R2がヒドロキシでR3が水
素）は約−40℃〜約−100℃、好ましくは−70℃の温度
で適当なニトリルIVaをDIBAL−Ｈで還元し、次にH2Oを
加えてアルデヒドを形成し、次にこれをヒドロキシルア
ミンの存在下で対応するオキシムに転換する。このオキ
シムは約４〜６のpHでナトリウムシアノボロハイドライ
ドで還元出来、適当なヒドロキシルアミンを形成する。
ヒドラジノ化合物（R2がアミンでR3が水素）は、適当な
上記のアルデヒドを約−40℃〜約−100℃、好ましくは
−70℃の温度でDIBAL−Ｈで還元することによりそれか
ら誘導することが出来、アルコールを生成し、これをト
リフェニルホスフィンの存在下で約０℃〜約40℃、好ま
しくは25℃の温度で四臭化炭素と反応させ、適当な臭素
化化合物を生成し、これをメタノール中でヒドラジンと
化合させると適当なヒドラジノ化合物に転換される。本
発明の範囲内に包含される種々の化合物は、慣用のそし
て良く知られた方法を用いて本明細書に一般的に記載さ
れた出発物質から得ることが出来る。
素）は約−40℃〜約−100℃、好ましくは−70℃の温度
で適当なニトリルIVaをDIBAL−Ｈで還元し、次にH2Oを
加えてアルデヒドを形成し、次にこれをヒドロキシルア
ミンの存在下で対応するオキシムに転換する。このオキ
シムは約４〜６のpHでナトリウムシアノボロハイドライ
ドで還元出来、適当なヒドロキシルアミンを形成する。
ヒドラジノ化合物（R2がアミンでR3が水素）は、適当な
上記のアルデヒドを約−40℃〜約−100℃、好ましくは
−70℃の温度でDIBAL−Ｈで還元することによりそれか
ら誘導することが出来、アルコールを生成し、これをト
リフェニルホスフィンの存在下で約０℃〜約40℃、好ま
しくは25℃の温度で四臭化炭素と反応させ、適当な臭素
化化合物を生成し、これをメタノール中でヒドラジンと
化合させると適当なヒドラジノ化合物に転換される。本
発明の範囲内に包含される種々の化合物は、慣用のそし
て良く知られた方法を用いて本明細書に一般的に記載さ
れた出発物質から得ることが出来る。
本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の化学的方法によ
って容易に得ることが出来る。
って容易に得ることが出来る。
上記の反応経路は更に次の特定の実施例によって説明
される。
される。
実施例 １ ２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）エタナミン N,N−ジイソプロピルアミン（28.0ml、0.2モル）を12
5mlのエーテル中に窒素下で機械撹拌機、温度計、及び
窒素バブラーを備えた三首フラスコ中で溶解した。溶液
を−10℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中3.1M、64.5ml、0.2モル）を撹拌しながら滴下し
た。10分後溶液を−70℃に冷却し、15mlのエーテル中の
CH3CN（5.2ml、0.1M）を温度を65℃以下に保ちながら滴
下した。添加が完了したとき、15mlのエーテル中のCS2
（6.0ml,0.1モル）を滴下し、再度温度を−65℃以下に
保った。添加が完了したとき溶液を０℃に暖め、１時間
撹拌した。粗製塩を瀘過し、数回エーテルで洗浄し、溶
媒を真空で除去し、13.43gのIIIaの塩を製造した。
5mlのエーテル中に窒素下で機械撹拌機、温度計、及び
窒素バブラーを備えた三首フラスコ中で溶解した。溶液
を−10℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中3.1M、64.5ml、0.2モル）を撹拌しながら滴下し
た。10分後溶液を−70℃に冷却し、15mlのエーテル中の
CH3CN（5.2ml、0.1M）を温度を65℃以下に保ちながら滴
下した。添加が完了したとき、15mlのエーテル中のCS2
（6.0ml,0.1モル）を滴下し、再度温度を−65℃以下に
保った。添加が完了したとき溶液を０℃に暖め、１時間
撹拌した。粗製塩を瀘過し、数回エーテルで洗浄し、溶
媒を真空で除去し、13.43gのIIIaの塩を製造した。
780ml（0.6モル）のDMF中の0.769MのIIIa塩の溶液を
０℃に冷却し、100mlのDMF中の1,2−ジブロモエタン（7
0ml、0.81モル）を滴下した。添加が完了したとき、溶
液を25℃で１時間撹拌し、次に水で希釈しエーテルで抽
出した。エーテルを水で洗浄し、次に塩水で洗浄し、K2
CO3上で乾燥し蒸発した。ニトリル生成物を110℃/0.05
トールに於いて蒸留（バルブ ツー バルブ）し、40％
収率で黄色の油を生成した。このニトリル（10.95g、0.
077モル）の25mlのトルエン中のものを窒素下で90℃に
加熱しておいたDIBAL−Ｈ（トルエン中1.5M、153.8ml、
0.23モル）の溶液に滴下した。この混合物を５分間90℃
で撹拌し、次に０℃に冷却し、5N水酸化ナトリウムの滴
下によって停止させた。生じるゲルを水で希釈し、エー
テルで抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、K2CO
3上で乾燥し蒸発させると黄色の油を生成した。油を100
℃/0.1トールに於いて（バルブ ツー バルブ）蒸留
し、3.95g（35％）の生成物を生じた。トシレート塩を
エタノール中の1M pTSAを加えることによってエーテル
から沈殿させ、酢酸エチル／エタノールから再結晶させ
てトシレート塩として表題化合物4.7g（19％）を生成し
た。
０℃に冷却し、100mlのDMF中の1,2−ジブロモエタン（7
0ml、0.81モル）を滴下した。添加が完了したとき、溶
液を25℃で１時間撹拌し、次に水で希釈しエーテルで抽
出した。エーテルを水で洗浄し、次に塩水で洗浄し、K2
CO3上で乾燥し蒸発した。ニトリル生成物を110℃/0.05
トールに於いて蒸留（バルブ ツー バルブ）し、40％
収率で黄色の油を生成した。このニトリル（10.95g、0.
077モル）の25mlのトルエン中のものを窒素下で90℃に
加熱しておいたDIBAL−Ｈ（トルエン中1.5M、153.8ml、
0.23モル）の溶液に滴下した。この混合物を５分間90℃
で撹拌し、次に０℃に冷却し、5N水酸化ナトリウムの滴
下によって停止させた。生じるゲルを水で希釈し、エー
テルで抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、K2CO
3上で乾燥し蒸発させると黄色の油を生成した。油を100
℃/0.1トールに於いて（バルブ ツー バルブ）蒸留
し、3.95g（35％）の生成物を生じた。トシレート塩を
エタノール中の1M pTSAを加えることによってエーテル
から沈殿させ、酢酸エチル／エタノールから再結晶させ
てトシレート塩として表題化合物4.7g（19％）を生成し
た。
融点 155〜156℃（分解）;C12H17NO3S3の分析 計算値:C,45.12;H,5.36;N,4.38; 実測値:C,45.31;H,5.43;N,4.50。
実施例 ２ 1,3−ジチオラン−２−エタナミン 実施例１に記載された生成物（200mg、0.626ミリモ
ル）、トリフルオロ酢酸（0.36ml、4.72ミリモル）、及
びトリエチルシラン（0.18ml、1.14ミリモル）を2m1の
塩化メチレン中で一緒にし、25℃で10分間撹拌した。溶
液を1N水酸化ナトリウムで希釈し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出物で塩水で洗浄し、（K2CO3）乾燥
し、そして蒸発させて粗製表題アミンを残した。表題化
合物のトシレート塩をエタノール中の0.6ml 1M pTSAの
添加によりエーテルから沈殿させ、110mg（55％）を生
成した。
ル）、トリフルオロ酢酸（0.36ml、4.72ミリモル）、及
びトリエチルシラン（0.18ml、1.14ミリモル）を2m1の
塩化メチレン中で一緒にし、25℃で10分間撹拌した。溶
液を1N水酸化ナトリウムで希釈し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出物で塩水で洗浄し、（K2CO3）乾燥
し、そして蒸発させて粗製表題アミンを残した。表題化
合物のトシレート塩をエタノール中の0.6ml 1M pTSAの
添加によりエーテルから沈殿させ、110mg（55％）を生
成した。
融点 119〜121℃（昇華）;C12H19NO3S2の分析 計算値:C,44.83;H,5.96;N,4.36; 実測値:C,44.82;H,6.11;N,4.39。
実施例 ３ ２−（1,3−ジチオール−２−イリデン）エタナミン 1,3−ジチオ−２−イリデンプロパンジ酸ジエチルエ
ステル（IIb）を米国特許4,327,223に記載された手順に
従って製造した。ジエステル（7.8g、30ミリモル）を10
0mlのエタノール中の水酸化カリウム（3.37g、60mM）と
一緒にし、４時間還流で加熱した。反応混合物を冷却
し、1N塩酸中に注いだ。生じる沈殿を瀘過し、乾燥して
4.67gのジ酸モノエステル（67％）を生成した。モノエ
ステル（16.79g、72.4ミリモル）をpTSA（0.5g、2.63ミ
リモル）を含有する無水エタノール250ml中に懸濁し、6
0℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、未溶解固
体を瀘過によって除去した。瀘液を水で希釈し、エーテ
ルで抽出し、後者を塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し蒸発
した。生成物を150℃/1.0トールに於いて蒸留し（バル
ブ ツー バルブ）、10.24gの純粋なモノ酸エステル
（75％）を生成した。モノ酸エステル（1.41g、7.5ミリ
モル）を10mlのCH2Cl2中に溶解し、窒素下で−70℃に冷
却し、そしてDIBAL−Ｈ（トルエン中1.5M、15.5ml、23.
3ミリモル）を反応温度を−60℃以下に保つために滴下
した。反応を次に7.2mlの5N水酸化ナトリウムを−70℃
に於いて添加することによって停止させ、水で希釈し、
エーテルで抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、
K2CO3で乾燥し、25℃で蒸発させてトルエン中の粗製不
安定なアルコールの溶液とした。
ステル（IIb）を米国特許4,327,223に記載された手順に
従って製造した。ジエステル（7.8g、30ミリモル）を10
0mlのエタノール中の水酸化カリウム（3.37g、60mM）と
一緒にし、４時間還流で加熱した。反応混合物を冷却
し、1N塩酸中に注いだ。生じる沈殿を瀘過し、乾燥して
4.67gのジ酸モノエステル（67％）を生成した。モノエ
ステル（16.79g、72.4ミリモル）をpTSA（0.5g、2.63ミ
リモル）を含有する無水エタノール250ml中に懸濁し、6
0℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、未溶解固
体を瀘過によって除去した。瀘液を水で希釈し、エーテ
ルで抽出し、後者を塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し蒸発
した。生成物を150℃/1.0トールに於いて蒸留し（バル
ブ ツー バルブ）、10.24gの純粋なモノ酸エステル
（75％）を生成した。モノ酸エステル（1.41g、7.5ミリ
モル）を10mlのCH2Cl2中に溶解し、窒素下で−70℃に冷
却し、そしてDIBAL−Ｈ（トルエン中1.5M、15.5ml、23.
3ミリモル）を反応温度を−60℃以下に保つために滴下
した。反応を次に7.2mlの5N水酸化ナトリウムを−70℃
に於いて添加することによって停止させ、水で希釈し、
エーテルで抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、
K2CO3で乾燥し、25℃で蒸発させてトルエン中の粗製不
安定なアルコールの溶液とした。
トリフェニルホスフィン（4.2g、15ミリモル）及びフ
タルイミド（4.72g、32ミリモル）を10mlのTHF中に溶解
し、5mlのTHF中のジエチルアゾジカルボキシレート（2.
95g、16ミリモル）を滴下した。この溶液を30分間撹拌
し、次に1mlのTHF中の前のパラグラフに記載されたよう
にして得た粗製アルコールを25℃で滴下した。反応混合
物を10分間撹拌し、次に300mlの1N水酸化ナトリウムで
希釈し、エーテルで抽出した。エーテル溶液をK2CO3上
で乾燥し、蒸発して生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン中20％ジエチルエーテル:2
0％酢酸エチル）によって分離し、ヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶して510mgのフタルイミドを与えた。この
生成物（340mg、1.23ミリモル）を26mlのメタノール中
に懸濁し、ヒドラジン一水和物（0.67ml、13.8ミリモ
ル）を加え、混合物を25℃で20分間撹拌した。混合物を
高真空下に濃縮し、次に1N水酸化ナトリウムで希釈し、
エーテルで抽出した。このエーテルを塩水で洗浄し、K2
CO3で乾燥し、25℃で蒸発させて130mgの黄色の油を生成
した。この油をエーテル中に溶解し、エーテル中の0.5m
l 1N pTSAを加えてトシレート塩として130mg（33％）の
表題化合物を生成した。
タルイミド（4.72g、32ミリモル）を10mlのTHF中に溶解
し、5mlのTHF中のジエチルアゾジカルボキシレート（2.
95g、16ミリモル）を滴下した。この溶液を30分間撹拌
し、次に1mlのTHF中の前のパラグラフに記載されたよう
にして得た粗製アルコールを25℃で滴下した。反応混合
物を10分間撹拌し、次に300mlの1N水酸化ナトリウムで
希釈し、エーテルで抽出した。エーテル溶液をK2CO3上
で乾燥し、蒸発して生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン中20％ジエチルエーテル:2
0％酢酸エチル）によって分離し、ヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶して510mgのフタルイミドを与えた。この
生成物（340mg、1.23ミリモル）を26mlのメタノール中
に懸濁し、ヒドラジン一水和物（0.67ml、13.8ミリモ
ル）を加え、混合物を25℃で20分間撹拌した。混合物を
高真空下に濃縮し、次に1N水酸化ナトリウムで希釈し、
エーテルで抽出した。このエーテルを塩水で洗浄し、K2
CO3で乾燥し、25℃で蒸発させて130mgの黄色の油を生成
した。この油をエーテル中に溶解し、エーテル中の0.5m
l 1N pTSAを加えてトシレート塩として130mg（33％）の
表題化合物を生成した。
融点 95〜125℃（分解）;C12H15NO3S3の分析 計算値:C,45.40;H,4.76;N,4.41; 実測値:C,45.82;H,4.88;N,4.71。
実施例 ４ １−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）−２−プロパ
ナミン ＲがエチレンでR1がメチレンであるケトンIVc（反応
経路Ｃ）をスリエル，エー．及びヴィアレ，ジェイ．の
Bull.Soc.Chem.Fr.、1962、2182に記載された方法によ
って製造した。このケトン（3.0g、18.75ミリモル）を4
5mlの無水メタノールに溶解し、NaBH4（3.6g、93.75ミ
リモル）を固体として少量づつ加え、温度を50℃以下に
保った。反応混合物を30分間25℃で撹拌した。これを水
で希釈しジクロロメタン（CH2Cl2）で抽出した。抽出物
をK2CO3で乾燥し、蒸発して3.0g（99％）の粗製アルコ
ールを生成した。このアルコール（10.37g、63.97ミリ
モル）及びトリフェニルホスフィン（50.35g、191.4ミ
リモル）を250mlのDMF中に溶解し、０℃に冷却した。四
臭化炭素（50.76g、210.4ミリモル）を２回に分けて加
え、溶液を45℃に暖めた。
ナミン ＲがエチレンでR1がメチレンであるケトンIVc（反応
経路Ｃ）をスリエル，エー．及びヴィアレ，ジェイ．の
Bull.Soc.Chem.Fr.、1962、2182に記載された方法によ
って製造した。このケトン（3.0g、18.75ミリモル）を4
5mlの無水メタノールに溶解し、NaBH4（3.6g、93.75ミ
リモル）を固体として少量づつ加え、温度を50℃以下に
保った。反応混合物を30分間25℃で撹拌した。これを水
で希釈しジクロロメタン（CH2Cl2）で抽出した。抽出物
をK2CO3で乾燥し、蒸発して3.0g（99％）の粗製アルコ
ールを生成した。このアルコール（10.37g、63.97ミリ
モル）及びトリフェニルホスフィン（50.35g、191.4ミ
リモル）を250mlのDMF中に溶解し、０℃に冷却した。四
臭化炭素（50.76g、210.4ミリモル）を２回に分けて加
え、溶液を45℃に暖めた。
反応混合物の温度を10℃に低めた後、リチウムアジド
（15.18g、312ミリモル）を加え、反応物を暗所で４時
間撹拌した。これを次に水で希釈し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水洗し、次に塩水で洗い、K2CO3
上で乾燥させた。溶媒を25℃で蒸発し、生じる粗製アジ
ドをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ペン
タン中５％エーテル）によって精製した。更に、アスピ
レーター真空下に於けるぬるま湯浴上で蒸発させて7.12
g（60％）のアジドを精製した。50mlのエーテル中のこ
のアジド（7.13g、38.07ミリモル）を窒素下でエーテル
中に懸濁させておいた、そして−７℃に冷却させておい
た水素化リチウムアルミニウム（2.1g、55.4ミリモル）
に暗所で滴下した。反応混合物を−７℃で30分間撹拌し
た。これを次に０℃に暖め2.1mlの水の添加によって、
続いて2.1mlの15％水酸化ナトリウムの添加、そして最
後に6.3mlの水の添加によって停止させた。生じる固体
を珪藻土を通して瀘過し、エーテルで洗浄した。瀘液を
集め溶媒を蒸発させた。粗生成物を125℃/0.5トールに
於いて蒸留し（バルブ ツー バルブ）、2.27g（37
％）の純粋な生成物を生じた。表題化合物のトシレート
塩を純粋なアミンをエーテル中に窒素下で溶解し、ゆっ
くりとエタノール中の0.95当量の1M pTSAを加えること
によって形成させた。
（15.18g、312ミリモル）を加え、反応物を暗所で４時
間撹拌した。これを次に水で希釈し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水洗し、次に塩水で洗い、K2CO3
上で乾燥させた。溶媒を25℃で蒸発し、生じる粗製アジ
ドをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ペン
タン中５％エーテル）によって精製した。更に、アスピ
レーター真空下に於けるぬるま湯浴上で蒸発させて7.12
g（60％）のアジドを精製した。50mlのエーテル中のこ
のアジド（7.13g、38.07ミリモル）を窒素下でエーテル
中に懸濁させておいた、そして−７℃に冷却させておい
た水素化リチウムアルミニウム（2.1g、55.4ミリモル）
に暗所で滴下した。反応混合物を−７℃で30分間撹拌し
た。これを次に０℃に暖め2.1mlの水の添加によって、
続いて2.1mlの15％水酸化ナトリウムの添加、そして最
後に6.3mlの水の添加によって停止させた。生じる固体
を珪藻土を通して瀘過し、エーテルで洗浄した。瀘液を
集め溶媒を蒸発させた。粗生成物を125℃/0.5トールに
於いて蒸留し（バルブ ツー バルブ）、2.27g（37
％）の純粋な生成物を生じた。表題化合物のトシレート
塩を純粋なアミンをエーテル中に窒素下で溶解し、ゆっ
くりとエタノール中の0.95当量の1M pTSAを加えること
によって形成させた。
融点 165〜170℃（分解）;C13H19NO3S3の分析 計算値:C,46.82:H,5.74;N,4.20; 実測値;C,47.02;H,5.91;N,4.18。
実施例 ５ （Ｅ）−２−（ジヒドロ−２（3H）−チエニリデン）エ
タナミン シアノアセトンのジリチオアニオンを800mlのTHF中の
49.3ml（0.6モル）の５−メチルイソキサゾールから
（ヴィニック，エフ．ジェイ.;ペイ，ワイ.;グシュベン
ド，エッチ．ダブリュー．、Tetrahedron Letters、197
8、44、4221に記載された手順に従って）製造した。こ
のアニオンを−16℃に冷却し、エチレンスルフィド（3
2.2ml、9.54モル）を45分間かけて滴下した。反応混合
物を次に25℃に暖め18時間撹拌した。これを１リットル
の水を冷却しながら添加することによって停止させ、氷
酢酸で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し蒸発させた。生じる油を160℃/0.4トールに於
いて（バルブ ツー バルブ）蒸留し、22.8gの中間生
成物（IVd）を生成し、これをカンファースルホン酸（2
2g、0.095モル）を含有する500mlのジクロロメタン中に
溶解し、そして25℃で15分間撹拌した。反応混合物を1N
水酸化ナトリウムで洗浄し、水層を塩化ナトリウムで飽
和させ酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、MgSO
4で乾燥させ蒸発した。生成物を液体クロマトグラフィ
ー（ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製し、個々の純粋
なニトリルのＺ及びＥ異性体を得た。
タナミン シアノアセトンのジリチオアニオンを800mlのTHF中の
49.3ml（0.6モル）の５−メチルイソキサゾールから
（ヴィニック，エフ．ジェイ.;ペイ，ワイ.;グシュベン
ド，エッチ．ダブリュー．、Tetrahedron Letters、197
8、44、4221に記載された手順に従って）製造した。こ
のアニオンを−16℃に冷却し、エチレンスルフィド（3
2.2ml、9.54モル）を45分間かけて滴下した。反応混合
物を次に25℃に暖め18時間撹拌した。これを１リットル
の水を冷却しながら添加することによって停止させ、氷
酢酸で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し蒸発させた。生じる油を160℃/0.4トールに於
いて（バルブ ツー バルブ）蒸留し、22.8gの中間生
成物（IVd）を生成し、これをカンファースルホン酸（2
2g、0.095モル）を含有する500mlのジクロロメタン中に
溶解し、そして25℃で15分間撹拌した。反応混合物を1N
水酸化ナトリウムで洗浄し、水層を塩化ナトリウムで飽
和させ酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、MgSO
4で乾燥させ蒸発した。生成物を液体クロマトグラフィ
ー（ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製し、個々の純粋
なニトリルのＺ及びＥ異性体を得た。
水素化リチウムアルミニウム（0.31g、8.06ミリモ
ル）を10ml THF中に窒素下で懸濁し、濃硫酸（0.22μ
ｌ、4.06ミリモル）をゆっくりと加え、溶液を１撹拌し
た。6mlのTHF中の上記ニトリルのＥ異性体（0.5g、4.06
ミリモル）をゆっくりと加え、この反応混合物を３時間
25℃で撹拌した。反応混合物の280μｌの水、509μｌの
15％水酸化ナトリウム及び765μｌの水の連続した添加
によって停止させた。生じる固体を珪藻土を通して瀘過
し、THFで洗浄した。瀘液を一緒にし、蒸発させ、生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％
水酸化アンモニウム:18％メタノール クロロホルム
中）によって精製し、200mg（38％）の純粋な生成物を
生じた。表題化合物のトシレート塩は、生成物を水中に
溶解し、エタノール中の1M pTSAの添加によって上記塩
を沈殿させ、これを酢酸エチル／エタノールから再結晶
させることによって形成させた。
ル）を10ml THF中に窒素下で懸濁し、濃硫酸（0.22μ
ｌ、4.06ミリモル）をゆっくりと加え、溶液を１撹拌し
た。6mlのTHF中の上記ニトリルのＥ異性体（0.5g、4.06
ミリモル）をゆっくりと加え、この反応混合物を３時間
25℃で撹拌した。反応混合物の280μｌの水、509μｌの
15％水酸化ナトリウム及び765μｌの水の連続した添加
によって停止させた。生じる固体を珪藻土を通して瀘過
し、THFで洗浄した。瀘液を一緒にし、蒸発させ、生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％
水酸化アンモニウム:18％メタノール クロロホルム
中）によって精製し、200mg（38％）の純粋な生成物を
生じた。表題化合物のトシレート塩は、生成物を水中に
溶解し、エタノール中の1M pTSAの添加によって上記塩
を沈殿させ、これを酢酸エチル／エタノールから再結晶
させることによって形成させた。
融点 135〜137℃（分解）;C13H19NO3S2の分析 計算値:C,51.80;H,6.35;N,4.65; 実測値:C,51.64;H,6.46;N,4.67。
実施例 ６ （Ｚ）−２−（ジヒドロ−２（3H）−チエニリデン）エ
タナミン エチルアセトアセテートのモノナトリウム、モノリチ
ウムジアニオンをウィーラー，アイ．、J.Amer.Chem.So
c.、92、6702（1970）の方法によって生成した。200ml
のTHF中の0.1モルのジアニオン懸濁液を５℃に窒素下で
冷却し、エチレンスルフィド（5.65ml、0.095モル）を
ゆっくりと滴下した。反応混合物を次に100mlの水で希
釈し、5NHClでわずかに塩基性のpHにした。有機層を分
離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を一緒にし、
飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥した（NaSO4）。溶媒
を蒸発させ16.55gの黄色の油を得た。この油を800mlのC
H2Cl2中に溶解し、16.55gの修酸と共に３時間還流させ
た。これを次に冷却し、固体を瀘過した。瀘液を1N NaO
Hで洗浄し、K2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生じる
生成物混合物を150℃/0.6トールに於いて（バルブ ツ
ー バルブ）蒸留し、明るい黄色の油（4.81g、30％）
を得た。
タナミン エチルアセトアセテートのモノナトリウム、モノリチ
ウムジアニオンをウィーラー，アイ．、J.Amer.Chem.So
c.、92、6702（1970）の方法によって生成した。200ml
のTHF中の0.1モルのジアニオン懸濁液を５℃に窒素下で
冷却し、エチレンスルフィド（5.65ml、0.095モル）を
ゆっくりと滴下した。反応混合物を次に100mlの水で希
釈し、5NHClでわずかに塩基性のpHにした。有機層を分
離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を一緒にし、
飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥した（NaSO4）。溶媒
を蒸発させ16.55gの黄色の油を得た。この油を800mlのC
H2Cl2中に溶解し、16.55gの修酸と共に３時間還流させ
た。これを次に冷却し、固体を瀘過した。瀘液を1N NaO
Hで洗浄し、K2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生じる
生成物混合物を150℃/0.6トールに於いて（バルブ ツ
ー バルブ）蒸留し、明るい黄色の油（4.81g、30％）
を得た。
前のパラグラフの生成物として得たZ/Eエステルの混
合物（3.95g、22.97ミリモル）を20mlのCH2Cl2と混合
し、この混合物をN2下で−70℃に於いてDIBAL−Ｈ（ト
ルエン中1.5M、45.92ml、68.76モル）に滴下した。反応
温度を−55℃以下に保った。添加が完了したとき反応混
合物を−70℃で15分間撹拌し、5N NaOH（−70℃）で停
止させ25℃に暖めた。溶液を水で希釈し、CH2Cl2で抽出
した。CH2Cl2をNa2SO4で乾燥させ、わずかに加熱するこ
とによって蒸発させた。Z/Eアルコール類をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中40％ EtOA
c）によって分離させ、20:1のZ/E比を収率72％で得た。
このＺアルコール（0.2g、1.5ミリモル）をトリフェニ
ルホスフィン（0.8g、3.07ミリモル）及びベンゼン中の
0.95Mアジ化水素酸（6.45ml、6.13ミリモル）を含有す
る24mlのTHF中に溶解した。2.4mlのTHF中のジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（0.62g、3.07ミリモル）
を０℃に於いて滴下した（暗所中）。添加が完了したと
きに反応混合物を０℃で45分間撹拌し、次に水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥し蒸発した。生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン中３％エー
テル）で精製し、分離できない混合物としてZ/Eアジド
を得た（0.17g、73％）。
合物（3.95g、22.97ミリモル）を20mlのCH2Cl2と混合
し、この混合物をN2下で−70℃に於いてDIBAL−Ｈ（ト
ルエン中1.5M、45.92ml、68.76モル）に滴下した。反応
温度を−55℃以下に保った。添加が完了したとき反応混
合物を−70℃で15分間撹拌し、5N NaOH（−70℃）で停
止させ25℃に暖めた。溶液を水で希釈し、CH2Cl2で抽出
した。CH2Cl2をNa2SO4で乾燥させ、わずかに加熱するこ
とによって蒸発させた。Z/Eアルコール類をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中40％ EtOA
c）によって分離させ、20:1のZ/E比を収率72％で得た。
このＺアルコール（0.2g、1.5ミリモル）をトリフェニ
ルホスフィン（0.8g、3.07ミリモル）及びベンゼン中の
0.95Mアジ化水素酸（6.45ml、6.13ミリモル）を含有す
る24mlのTHF中に溶解した。2.4mlのTHF中のジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（0.62g、3.07ミリモル）
を０℃に於いて滴下した（暗所中）。添加が完了したと
きに反応混合物を０℃で45分間撹拌し、次に水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥し蒸発した。生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン中３％エー
テル）で精製し、分離できない混合物としてZ/Eアジド
を得た（0.17g、73％）。
Z/Eアジド（1.15g、7.42ミリモル）の混合物を16mlの
エーテル中に溶解し、N2下に於いて−５℃で（暗所中）
で水素化リチウムアルミニウム（0.41g、10.72ミリ）の
懸濁液に滴下した。添加が完了したとき反応混合物を−
10℃で30分間撹拌し、次に0.41mlの水の添加により、そ
して0.41mlの15％NaOH、そして次に1.23mlの水の添加に
より停止させた。生じる固体を珪藻土を通して瀘過し、
エーテルで洗浄した。瀘液を25℃で蒸発させて不透明の
油を得た。Ｚアミンをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、エーテル中20％MeOH/5％NH4OH）によって分
離し、そのトシレート塩をエタノール中の1M pTSAの添
加によってエーテルから沈殿させ表題のアミン塩を白色
の固体（1.08g、48％）として得た。
エーテル中に溶解し、N2下に於いて−５℃で（暗所中）
で水素化リチウムアルミニウム（0.41g、10.72ミリ）の
懸濁液に滴下した。添加が完了したとき反応混合物を−
10℃で30分間撹拌し、次に0.41mlの水の添加により、そ
して0.41mlの15％NaOH、そして次に1.23mlの水の添加に
より停止させた。生じる固体を珪藻土を通して瀘過し、
エーテルで洗浄した。瀘液を25℃で蒸発させて不透明の
油を得た。Ｚアミンをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、エーテル中20％MeOH/5％NH4OH）によって分
離し、そのトシレート塩をエタノール中の1M pTSAの添
加によってエーテルから沈殿させ表題のアミン塩を白色
の固体（1.08g、48％）として得た。
融点 134〜136℃（分解）;C13H19NO3S2の分析 計算値:C,51.80;H,6.35;N,4.65; 実測値:C,51.79;H,6.36;N,4.61。
本発明の化合物はドパミン−β−ヒドロキシラーゼ
（DBH）阻害剤であるか又は他の機構によって血圧を低
下させ、従ってこれらは高血圧の治療に有用な貴重な治
療剤であることが期待される。本発明の具体例は従って
哺乳類を式Ｉの化合物の抗高血圧有効量を含有する組成
物を内部的に哺乳類に投与するための哺乳類の高血圧の
治療剤を含んでいる。
（DBH）阻害剤であるか又は他の機構によって血圧を低
下させ、従ってこれらは高血圧の治療に有用な貴重な治
療剤であることが期待される。本発明の具体例は従って
哺乳類を式Ｉの化合物の抗高血圧有効量を含有する組成
物を内部的に哺乳類に投与するための哺乳類の高血圧の
治療剤を含んでいる。
抗高血圧剤としての本発明の化合物の有用性は、次の
手順によって実証できる。
手順によって実証できる。
DBHはノルエピネフリン（NE）の合成経路に於ける主
要な酵素であるのでDBH阻害剤の存在は製造されるNEの
量を減少させるように作用し、従って抗高血圧効果を有
する。本発明の化合物のDBH阻害性は、標準のそして良
く知られた手順によって容易に決定できる。例えば時間
に対するDBH阻害の決定は、DBH阻害剤の時間に依存する
反応速度論を実証する役目をし、そしてDBHによる基質
の酵素的なオキシゲネーションが分子状の酸素、アスコ
ルビン酸塩などの電子供与体、及び酵素に対する必要な
共同因子の存在下でpH4.5〜5.5、好ましくはpH5.0に於
いて20℃〜40℃の温度で、好ましくは37℃に於いて水溶
液中に於いて決定される手順によって例示される。試験
化合物は、所望の濃度に於いて加えられ系が培養され
る。培養液の一部が異なる時間間隔で取り出され、DBH
活性が基質としてチラミンを使用して測定される。反応
をポーラログラフ電極及び酸素モニターを用いてメイ
等、J.Biol.Chem.、256、2258（1981）の方法によって
酸素消費を測定することによって追跡される。上に記載
の手順を用いる試験に於いて、試験化合物のDBH阻害活
性が表Ｉにまとめられるように培養時間の関数として増
加することが見出された。
要な酵素であるのでDBH阻害剤の存在は製造されるNEの
量を減少させるように作用し、従って抗高血圧効果を有
する。本発明の化合物のDBH阻害性は、標準のそして良
く知られた手順によって容易に決定できる。例えば時間
に対するDBH阻害の決定は、DBH阻害剤の時間に依存する
反応速度論を実証する役目をし、そしてDBHによる基質
の酵素的なオキシゲネーションが分子状の酸素、アスコ
ルビン酸塩などの電子供与体、及び酵素に対する必要な
共同因子の存在下でpH4.5〜5.5、好ましくはpH5.0に於
いて20℃〜40℃の温度で、好ましくは37℃に於いて水溶
液中に於いて決定される手順によって例示される。試験
化合物は、所望の濃度に於いて加えられ系が培養され
る。培養液の一部が異なる時間間隔で取り出され、DBH
活性が基質としてチラミンを使用して測定される。反応
をポーラログラフ電極及び酸素モニターを用いてメイ
等、J.Biol.Chem.、256、2258（1981）の方法によって
酸素消費を測定することによって追跡される。上に記載
の手順を用いる試験に於いて、試験化合物のDBH阻害活
性が表Ｉにまとめられるように培養時間の関数として増
加することが見出された。
表Ｉの結果は化合物１が試験された化合物のうち最も
活性の化合物であることを示し、これはDBHを不活性化
するのにそれが要する最も短い期間によって証拠づけら
れる。（Ｚ）−２−（ジヒドロ−２（3H）−チエニリデ
ン）エタナミンは、時間に依存する検定に於いて活性で
はないが、これは生体内に於ける抗高血圧剤として以下
に述べるように活性である。
活性の化合物であることを示し、これはDBHを不活性化
するのにそれが要する最も短い期間によって証拠づけら
れる。（Ｚ）−２−（ジヒドロ−２（3H）−チエニリデ
ン）エタナミンは、時間に依存する検定に於いて活性で
はないが、これは生体内に於ける抗高血圧剤として以下
に述べるように活性である。
本発明の化合物のDBH阻害性はまたフェイルシェンフ
ェルド，エヌ．ビー．、リヒター，エッチ．ダブリュ
ー．及びワデル，ダブリュー．エッチ．によって「高圧
液体クロマトグラフィーを用いたドパミンベータヒドロ
キシラーゼ活性の時間分割検定Ｊ、Analyt.Biochem.、1
22、124〜128（1982）に記載された手順などのようなDB
Hの存在下に於いてチラミンのオクトパミンへの転換を
検定する標準の良く知られた手順によってインビトロに
於いて容易に測定することが出来る。DBH阻害の反応速
度論の決定は、酵素によって助けられたチラミンのオク
トパミンへの転換が試験化合物の種々の濃度のものを一
定の濃度の基質、酵素（DBH）、分子状酸素、アスコル
ビン酸塩などの電子供与体及び酵素に対する必要な共同
因子と共に最適温度及びpHに於いて培養することによっ
て決定される手順によって例示される。培養の後、生成
物を高性能液体クロマトグラフィーによって分離し、蛍
光的に定量し、そこから阻害定数（ki）を容易に計算す
ることが出来る。1,3−ジチオラン−２−エタナミンを
この方法で試験し、11ミクロモルのkiを測定し、DBH阻
害剤としての強力な活性を示す。
ェルド，エヌ．ビー．、リヒター，エッチ．ダブリュ
ー．及びワデル，ダブリュー．エッチ．によって「高圧
液体クロマトグラフィーを用いたドパミンベータヒドロ
キシラーゼ活性の時間分割検定Ｊ、Analyt.Biochem.、1
22、124〜128（1982）に記載された手順などのようなDB
Hの存在下に於いてチラミンのオクトパミンへの転換を
検定する標準の良く知られた手順によってインビトロに
於いて容易に測定することが出来る。DBH阻害の反応速
度論の決定は、酵素によって助けられたチラミンのオク
トパミンへの転換が試験化合物の種々の濃度のものを一
定の濃度の基質、酵素（DBH）、分子状酸素、アスコル
ビン酸塩などの電子供与体及び酵素に対する必要な共同
因子と共に最適温度及びpHに於いて培養することによっ
て決定される手順によって例示される。培養の後、生成
物を高性能液体クロマトグラフィーによって分離し、蛍
光的に定量し、そこから阻害定数（ki）を容易に計算す
ることが出来る。1,3−ジチオラン−２−エタナミンを
この方法で試験し、11ミクロモルのkiを測定し、DBH阻
害剤としての強力な活性を示す。
本発明の化合物が血圧を低下させる能力は、意識のあ
る動物中に於ける動物血圧の連続した記録に於いて用い
られる標準の良く知られた手順を用いて生体内で測定す
ることが出来る。例えば、試験化合物を腹腔内（ip）か
ら自発的高血圧の麻酔していないラットに投与し、動脈
血圧を連続してモニターする。上記の手順を用いる試験
に於いて試験化合物の抗高血圧効果は表IIに認められる
ように平均血圧（MBP）の低下の程度によって示される
ように明らかである。
る動物中に於ける動物血圧の連続した記録に於いて用い
られる標準の良く知られた手順を用いて生体内で測定す
ることが出来る。例えば、試験化合物を腹腔内（ip）か
ら自発的高血圧の麻酔していないラットに投与し、動脈
血圧を連続してモニターする。上記の手順を用いる試験
に於いて試験化合物の抗高血圧効果は表IIに認められる
ように平均血圧（MBP）の低下の程度によって示される
ように明らかである。
このように、これら及び他のDBH阻害剤を評価するの
に知られた標準の実験技術に基づいて、そして標準の毒
性試験及び哺乳類の抗高血圧活性の測定のための標準の
薬理学的検定により、そしてこれらの結果を既知の抗高
血圧剤の結果と比較することによって本発明の化合物の
抗高血圧投与量は容易に決定できる。一般に効果的な抗
高血圧結果は、一日当り体重キログラム当り約５〜約10
0mgの投与量で達成できる。もちろん各患者に対する特
定の初期及び連続投与レギメンは、めんどうを見ている
診断者によって決定される高血圧の性質及びひどさに従
って変化し得る。
に知られた標準の実験技術に基づいて、そして標準の毒
性試験及び哺乳類の抗高血圧活性の測定のための標準の
薬理学的検定により、そしてこれらの結果を既知の抗高
血圧剤の結果と比較することによって本発明の化合物の
抗高血圧投与量は容易に決定できる。一般に効果的な抗
高血圧結果は、一日当り体重キログラム当り約５〜約10
0mgの投与量で達成できる。もちろん各患者に対する特
定の初期及び連続投与レギメンは、めんどうを見ている
診断者によって決定される高血圧の性質及びひどさに従
って変化し得る。
治療上有用な化合物としてのそれらの機能に於いて化
合物を宿主動物に投与に適した受け入れられる製薬担体
との混合物として投与するのが有利である。そのような
製剤は、例えば錠剤、カプセル及び座薬などの形態、又
は例えばエルキシル、エマルジョン、スプレー及び注射
可能物などの液体形であり得る。製剤の処方は活性成分
と反応しない基質、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルア
ルコール、ガム類、ポリアルキレングリコール類、石油
ジェリーなどの用いることが出来る。そのような製剤の
活性成分は、好ましくは投与される活性成分の重量割合
が0.1％と50％の間にくるような重量割合で製剤中に存
在するのが好ましい。
合物を宿主動物に投与に適した受け入れられる製薬担体
との混合物として投与するのが有利である。そのような
製剤は、例えば錠剤、カプセル及び座薬などの形態、又
は例えばエルキシル、エマルジョン、スプレー及び注射
可能物などの液体形であり得る。製剤の処方は活性成分
と反応しない基質、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルア
ルコール、ガム類、ポリアルキレングリコール類、石油
ジェリーなどの用いることが出来る。そのような製剤の
活性成分は、好ましくは投与される活性成分の重量割合
が0.1％と50％の間にくるような重量割合で製剤中に存
在するのが好ましい。
本発明に記載した本発明の精神又は範囲からそれるこ
となしに本発明に対して変更及び修正をすることが出来
ることは、当業者に明白なことである。
となしに本発明に対して変更及び修正をすることが出来
ることは、当業者に明白なことである。
フロントページの続き (72)発明者 ロバート ジェー．ブラースマ アメリカ合衆国 46060 インディアナ 州 ノブレスビル ウィロー ウエイ 1233 (56)参考文献 Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ. Ｓｏｅｄｉｎ．，Ｖｏｌ．９（1975) Ｐ．1206−1207
Claims (18)
- 【請求項１】式 〔式中点線は二重結合が存在することもあり得ることを
示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
であり、 Ｚはメチレン又は硫黄であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンである
が、但しＺがメチレンであるときはＲがエチレンでなけ
ればならず、 R1は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
り、 R2は水素、１〜６個の炭素原子の低級アルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、又はアミジノであり、 R3は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルである
が、但し、R2とR3の両方が同時に低級アルキルであって
はならないことを条件とする。〕の化合物及びその製薬
上受け入れられる酸付加塩。 - 【請求項２】式 〔式中点線は二重結合が存在することもあり得ることを
示し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは二重結合が存在するかどうかによって整数１又は２
であり、 Ｒはエチレン、ビニレン又はオルソ−フェニレンであ
り、 R1は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
り、 R2は水素、１〜６個の炭素原子の低級アルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、又はアミジノであり、R3は水素又は１〜
６個の炭素原子の低級アルキルであるが、但し、R2とR3
の両方が同時に低級アルキルであってはならないことを
条件とする。〕を有する特許請求の範囲第１項に記載の
化合物又は製薬上受け入れられるその酸付加塩。 - 【請求項３】式 〔式中ｍは０〜４の整数であり、 Ｒはエチレン又はビニレンであり、 R1は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
り、 R2は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
り、 R3は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルである
が、但し、R2とR3の両方が同時に低級アルキルであって
はならないことを条件とする。〕を有する特許請求の範
囲第１項に記載の化合物又は製薬上受け入れられるその
酸付加塩。 - 【請求項４】1,3−ジチオラン−２−エタナミンである
特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 - 【請求項５】式 〔式中ｍは０〜４の整数であり、 Ｒはエチレン又はビニレンであり、 R1は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
る〕を有する特許請求の範囲第２項に記載の化合物又は
製薬上受け入れられるその酸付加塩。 - 【請求項６】２−（1,3−ジチオール−２−イリデン）
エタナミンである特許請求の範囲第５項に記載の化合
物。 - 【請求項７】式 〔R1は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
る〕を有する特許請求の範囲第５項に記載の化合物又は
製薬上受け入れられるその酸付加塩。 - 【請求項８】２−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）
エタナミンである特許請求の範囲第７項に記載の化合
物。 - 【請求項９】１−（1,3−ジチオラン−２−イリデン）
−２−プロパナミンである特許請求の範囲第７項に記載
の化合物。 - 【請求項１０】式 〔式中R1、R2、R3、ｍ、ｎ及び点線は特許請求の範囲第
１項に記載されるように定義される〕の特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】式 〔R2は水素又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
り、 R1、R3及びｍは特許請求の範囲第１項に記載されたよう
に定義される〕を有する特許請求の範囲第10項に記載の
化合物。 - 【請求項１２】２−（ジヒドロ−２（3H）−チエニリデ
ン）エタナミンのＥ及びＺ異性体の両方である特許請求
の範囲第11項に記載の化合物。 - 【請求項１３】特許請求の範囲第１項に記載の化合物の
有効量を含む哺乳類の高血圧治療剤。 - 【請求項１４】式 〔Ｒはエチレン又はオルソ−フェニレンである〕の化合
物を、有効溶媒中で70℃〜110℃の温度で不活性雰囲気
下で過剰のジイソブチルアルミニウムハイドライド（DI
BAL−Ｈ）で還元することを含んでいる、式 の化合物、又はその製薬上受け入れられる酸付加塩を製
造する方法。 - 【請求項１５】式 の化合物を高度に極性の有機溶媒中で25℃〜65℃の温度
に於いてヒドラジンと反応させることを含む、式 の化合物、又はその製薬上受け入れられる酸付加塩を製
造する方法。 - 【請求項１６】式 〔式中Ｒはエチレン又はオルソ−フェニレンであり、R1
は１〜６個の炭素原子の低級アルキルである〕の化合物
をエーテル中で−40℃〜０℃の温度で水素化リチウムア
ルミニウムで還元することを含んでいる、式 〔式中ＲとR1は上記定義の通り〕の化合物、又はその製
薬上受け入れられるその酸付加塩を製造することからな
る方法。 - 【請求項１７】式 の化合物をVdをテトラヒドロフラン中の水素化リチウム
アルミニウム及び硫酸に０℃〜50℃の温度に於いて加え
ることによって還元することを含んでいる、式 の化合物を製造することからなる方法。 - 【請求項１８】請求項14〜17の何れか一に記載の、式
Ia、Ib、Ic、又はId、からなる群から選ばれる化合物を
−20℃〜40℃の温度でトリフルオロ酢酸及びトリエチル
シランで還元することからなる、請求項14〜17項に於い
てｎが２である式Ｉの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/104,195 US4894389A (en) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds |
| US104,195 | 1987-10-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01106880A JPH01106880A (ja) | 1989-04-24 |
| JP2720177B2 true JP2720177B2 (ja) | 1998-02-25 |
Family
ID=22299159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63244656A Expired - Lifetime JP2720177B2 (ja) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4894389A (ja) |
| EP (1) | EP0310109B1 (ja) |
| JP (1) | JP2720177B2 (ja) |
| KR (1) | KR970001490B1 (ja) |
| CN (1) | CN1032792A (ja) |
| AT (1) | ATE71374T1 (ja) |
| AU (1) | AU606213B2 (ja) |
| CA (1) | CA1329618C (ja) |
| DE (1) | DE3867583D1 (ja) |
| DK (1) | DK547088A (ja) |
| ES (1) | ES2038264T3 (ja) |
| FI (1) | FI884454A (ja) |
| GR (1) | GR3003547T3 (ja) |
| HU (1) | HU202221B (ja) |
| IL (1) | IL87909A0 (ja) |
| NO (1) | NO884367L (ja) |
| NZ (1) | NZ226369A (ja) |
| PH (1) | PH25378A (ja) |
| PT (1) | PT88636B (ja) |
| ZA (1) | ZA887235B (ja) |
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| US4970228A (en) * | 1989-10-23 | 1990-11-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds |
| DE69431596T4 (de) * | 1993-06-10 | 2003-10-30 | University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill | (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion |
| JP4259611B2 (ja) | 1994-08-29 | 2009-04-30 | ウェイク フォレスト ユニバーシティ | ウィルス感染を治療するための脂質アナログ |
| US7135584B2 (en) | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
| MXPA04001917A (es) | 2001-08-31 | 2004-06-15 | Thomson Licensing Sa | Contador de secuencia para una corriente audio-visual. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3859308A (en) * | 1973-05-07 | 1975-01-07 | Velsicol Chemical Corp | Heterocyclic anilids |
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1987
- 1987-10-02 US US07/104,195 patent/US4894389A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-09-25 IL IL87909A patent/IL87909A0/xx unknown
- 1988-09-27 ZA ZA887235A patent/ZA887235B/xx unknown
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