HU220759B1 - Eljárás HIV fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás HIV fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220759B1
HU220759B1 HU9201258A HU125892A HU220759B1 HU 220759 B1 HU220759 B1 HU 220759B1 HU 9201258 A HU9201258 A HU 9201258A HU 125892 A HU125892 A HU 125892A HU 220759 B1 HU220759 B1 HU 220759B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
alkyl
methyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9201258A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60713A (en
HU9201258D0 (en
Inventor
Walter G. Brouwer
Dong D. Cong
Mark A. Dekeyser
Ethel E. Felauer
William A. Harrison
Gary E. Jewell
James A. Mcguiness
Derek J. Mcphee
Anupama Mishra
Original Assignee
Uniroyal Chemical Co. Inc.
Uniroyal Chemical Co./Uniroyal Chemical Cie.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uniroyal Chemical Co. Inc., Uniroyal Chemical Co./Uniroyal Chemical Cie. filed Critical Uniroyal Chemical Co. Inc.
Publication of HU9201258D0 publication Critical patent/HU9201258D0/hu
Publication of HUT60713A publication Critical patent/HUT60713A/hu
Publication of HU220759B1 publication Critical patent/HU220759B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2475—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aralkylamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát az emberi immunhiányos tünetcsoportot okozó vírusok (Humán Immunodeficiency Virus=HIV) növekedését vagy replikálódását (DNS-ének lemásolódását) gátló kezelésre alkalmas hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.
A vírusok a fertőzést okozó ismert legkisebb szervezetek. Nukleinsavból [vagy dezoxiribonukleinsavból (=DNS), vagy ribonukleinsavból (=RNS)] és vírusfehérjéből állnak, amelyet fehérjeburok vesz körül.
A vírusos fertőzések csoportja a legnehezebben kezelhető fertőzések közé tartozik a vírusok replikációjának és a fertőzött sejtekkel való kölcsönhatásuknak módja miatt. így a vírusok növekedésének vagy replikációjának gátlására irányuló jelenlegi kezelési módszerek gyakran eredményezik a gazdasejt metabolizmusának bizonyos fokú zavarait, ami a gazdasejtre toxikusán hat.
A vírusok általában először az adott gazdasejt külső membránjához kötődnek. A kötődés megtörténte után a vírusnukleinsavak (DNS vagy RNS) a megfelelő vírusfehérjékkel együtt behatolnak a gazdasejtbe.
A vírusnukleinsavak ezután átveszik a gazdasejt anyagcseréje gépezetének irányítását, és arra kényszerítik a gazdasejtet, hogy vírusnukleinsavat és vírusfehéqeket termeljen, amelyek azután összeépülnek és végül kiszabadulnak a sejtből. Minthogy a vírus kiszabadulása a sejtmembrán felszakadásával jár, a vírus teljes replikációs ciklusa a gazdasejt pusztulását eredményezi.
A vírusokat általában DNS- és RNS-vírusokra osztják (attól függően, hogy milyen nukleinsavat tartalmaznak), további felosztásuk különböző víruscsaládokra történik.
A retrovirusok olyan RNS-vírusok, amelyek nagy molekulatömegű RNS-t, nyomnyi DNS-t és különböző enzimeket, köztük reverz transzkriptázt és nukleázokat tartalmaznak fehérjeburokba zárva. Az ilyen típusú vírus először megtapad a megfelelő sejt külső membránján, majd befecskendezi a gazdasejtbe a vírus-RNS-t és a reverz transzkriptázt.
A reverz transzkriptáz a vírus-RNS-t templátként használja a komplementer DNS-szál készítéséhez. Ez a DNS azután beépül a gazdasejt DNS-ébe, és a gazdasejtet arra kényszeríti, hogy vírus-RNS-t és vírusfehéijéket termeljen.
A retroviruscsalád egy alcsoportjába tartoznak az emberi immunhiányos tünetcsoportot okozó vírusok (HÍV), amelyekről tudott, hogy előszeretettel támadják meg az emberi immun- és idegrendszert. HIV-I-gyel jelöljük azt a vírust, amely az egyik kórokozója az emberi szervezet immunhiányos tünetcsoport [Acquired Immuné Deficiency Syndrome (=AIDS)] kifejlődésének. Tudjuk, hogy a HÍV testnedvek, így szexuális váladékok és vér cserélődésével, például nemi érintkezés, transzfúziók, injekcióstűk intravénás kábítószerélvezők általi közös használatának eredményeként teqed.
A HIV-csoportba tartozó vírusok fertőzik és elpusztítják a CD-4-T limfocitákat [az immunválaszt elősegítő T- (=helper T-) limfocitákat] és a központi idegrendszer sejtjeit.
A helper T-limfociták létfontosságúak az immunrendszer számára és szükségesek ahhoz, hogy az immunrendszer képes legyen leküzdeni az opportunista szervezeteket, így a Pneumocystis carinii-t (ami tüdőgyulladást okoz), a Toxoplasma gondii-t (ami toxoplazmózist okoz), a Herpes- és Varicellavirusok által okozott vírusos fertőzéseket és képes legyen meggátolni bizonyos rákos megbetegedések kialakulását, amelyek között a legjelentősebb a Kaposi-szarkóma.
Ezeknek a sejteknek a HIV-fertőzés folytán bekövetkező akár mennyiségi, akár funkcionális elvesztése végső soron oda vezet, hogy az emberi immunrendszer elveszti azt a képességét, hogy leküzdje ezeket a betegségeket. A helper T-limfociták ahhoz is szükségesek, hogy leküzdjék a HIV-fertőzést. A helper T-sejtek hiánya eredményezi a súlyos immunhiányt, ami egyik jellemzője az AIDS-nek. A központi idegrendszer HIV-fertőzése az agyi funkciók fokozódó kiesését eredményezi, ami az AIDS-eredetű dementia complexben éri el csúcspontját.
A HIV-fertőzés által okozott AIDS jelenleg a világ különböző részein, beleértve az Amerikai Egyesült Államokat, járvány szerű arányokat ért el.
A HIV-fertőzések megelőzésére és kezelésére különböző ismert vírusellenes gyógyszereket próbáltak ki, beleértve az a-interferont, γ-interferont, azimexont, izopinozint és azido-timidint (AZT-t). Eddig az egyedüli olyan hatóanyag, amellyel sikerült némi klinikai eredményt elérni, az AZT. Ez a vegyület egy olyan szintetikus timidinanalóg, amely beépül a DNS-be, és a DNS szintézisének idő előtti befejeződését okozza. Ez a vírus replikációjának gátlásával jár, minthogy a vírus-RNS termeléséhez szükséges DNS nem termelődik.
A DNS-szintézis azonban a gazdasejt folyamatos normális funkciójához is szükséges. Következésképpen az AZT alkalmazása a gazdasejt DNS-szintézisét is gátolja, és ennek velejárójaként súlyos mellékhatásokat, így vérszegénységet, granulocitopéniát és trombocitopéniát okoz.
így folyamatosan fennáll az igény jobb HIV-ellenes kezelésre és jobb HIV-ellenes gyógyszerekre.
A GB 1,451,299 számú szabadalmi leírás herbicid hatású (alkoxi-karbonil)-fenil-karbamátokat ismertet. Az EP-A-0 104 070 számú leírás füngicid N-fenil-karbamátokra vonatkozik. Az EP-A-0 099 822 számú leírás gyógyászati hatású l-[2-alkoxi-karbonil-4-(tienilalkil-amido)-fenoxi]-3-amino-2-propanolokat ír le.
Az oxatiinvegyületek különböző karbonil-aminoszármazékai ismertek. így különböző 5,6-dihidro-3-karboxamido-2-metil-l,4-oxatiinek (amelyeket nevezhetünk 2,3-dihidro-5-karboxamido-6-metil-l,4-oxatiineknek is) előállítását, baktericidként, fungicidként és növényi vírusölő anyagként, különösen mezőgazdasági célokra való felhasználását az US 3,249,499, 3,402,241, 3,454,391, 3,657,449, 3,806,332, 4,182,716, 4,247,707 és 4,359,579 számú szabadalmi leírások ismertetik.
Egy ilyen vegyület, a karboxin, azaz N-fenil-5,6dihidro-3-karboxamido-2-metil-l,4-oxatiin szisztémás növényi fungicidként kereskedelmi forgalomban van, mivel növényi magvak kezelésére számos gomba ellen hatásos.
HU 220 759 Bl
Egyes analóg szerkezetű oxatiinszármazékokat White és munkatársai ismertetik a Pesticide Biochemistry and Physiology 9,165 (1978) közleményben. Nevezetesen, White és munkatársai közlik, hogy a 3-{[(5,6dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-metil-észter és 3-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter (a 8. példa cím szerinti vegyülete) inhibitorai az Ustilago maydis, a gabonaüszögöt okozó gomba mitokondriumaiban lévő szukcinát-dehidrogenáz-komplexnek.
Ez a közlemény és az előzőkben említettek sem ismertetik és nem vetik fel azt, hogy a vegyületek közül bármelyik is hatásos lenne a HIV-osztály vírusai növekedésének vagy replikációjának gátlásában.
A találmány szerinti, HIV-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására használható vegyületek újak.
Megállapítottuk, hogy a következőkben meghatározott I általános képletű vegyületek hatásosak HlV-növekedés vagy -replikáció gátlására.
Találmányunk tárgya tehát eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületeket tartalmazó, HÍV-fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-,
1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése (i) -COOR5 általános képletű csoport, amelyben
R5 3-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent;
(ii) -(CH2)n 3-Y-Rd általános képletű csoport, amelyben n3 értéke 0 vagy 1, Y -0- vagy -S-, és Rd 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoportot vagy -CH2COOR5 általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 a fenti jelentésű;
(iii) -G-COOR5 általános képletű csoport, amelyben G-CH2- és R5 a fenti jelentésű, (iv) -CH=NORa általános képletű csoport, amelyben Ra 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R jelentése (1) a vagy b általános képletű csoport, amelyekben
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy
X jelentése oxigénatom és Y jelentése -CH2-, (2) c általános képletű csoport, amelyben
R10, RU, R12 és R13 hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R14 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy aminocsoportot jelent, és
Y1 a fenti jelentésű, (3) R15-C(0)-NH- vagy RiO-W-C(S)-NH- általános képletű csoport, amelyekben
R151-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoportot,
W —O— atomot vagy -NH(l-4 szénatomos alkil)csoportot és
R10 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
(4) R18-Y3-C(SRa)=N- általános képletű csoport, amelyben
R18 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot,
Y3 oxigénatomot és
Ra 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerint különösen előnyösek HIV-fertőzés ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállításához a II általános képletű vegyületek. A képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése (i) -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R5 halogénatomot, 3-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent;
(ii) -(CH2)n 3-Y-Rd általános képletű csoport, amelyben n3 értéke 0 vagy 1, Y -O- vagy -S-, és Rd 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoportot vagy -CH2COOR5 általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 a fenti jelentésű;
(iii) -G-COOR5 általános képletű csoport, amelyben G -CH2- és R5 a fenti jelentésű, (iv) -CH=N0Ra általános képletű csoport, amelyben Ra 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
RA jelentése (i) a’ vagy b’ általános képletű csoport, amelyekben
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy X jelentése oxigénatom és Y jelentése -CH2-, (ii) c’ általános képletű csoport, amelyben
R10, R11, R12 és R13 hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R14 hidrogén- vagy halogénatomot, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxivagy aminocsoportot jelent, (iii) 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, ha Z oxigénatom, vagy (iv) R10-W- általános képletű csoport, ha Z kénatom, és a képletben
R10 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Még előnyösebbek azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében
RA jelentése (i) a’ vagy b’ általános képletű csoport, amelyekben R6 1-6 szénatomos alkilcsoportot és
HU 220 759 Bl
R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy (ii) c’ általános képletű csoport, amelyben
R10, R11, R12 és R13 hidrogén- vagy halogénatom, és R14 hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy karboxicsoport.
Előnyös, ha a III általános képletben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R6 metilcsoport, R1 és R2 egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Előnyös továbbá, ha a III általános képletben R1 hidrogén- vagy fluoratomot vagy metilcsoportot, R2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metilcsoportot,
R3 -COO(l-6 szénatomos alkil)-csoportot, és R6 metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R6 metil- vagy etilcsoport, R1 és R2 egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Előnyösek az V általános képletű hatóanyagok; a képletben R1, R2, R3, R7, X1 és Z a fenti jelentésűek.
Különösen előnyös V általános képletű hatóanyag, amelynek képletében R1 és R4 hidrogénatom, R2 halogénatom és R3 -COOR5 általános képletű csoport.
Előnyösek továbbá a VI általános képletű hatóanyagok; a képletben az általános jelképek a fenti jelentésűek.
Különösen előnyösen olyan VI általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, R10, R11, R12 és R13 jelentése hidrogénatom, R14 jelentése hidrogén-, fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom vagy metil-, etil-, metoxivagy aminocsoport.
Továbbá előnyös, ha VII általános képletű hatóanyagot alkalmazunk - a képletben az általános jelképek a fent megadottak.
Különösen előnyös VII általános képletű hatóanyag az, amelynek képletében R1 és R2 hidrogénatom, és R3 -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R5 a fent megadott jelentésű.
Előnyös, ha R15-C(O)-NH- vagy Ri°-W-C(S)-NH- általános képletű R csoportot tartalmazó I általános képletű hatóanyagot alkalmazunk a képletekben R15 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkinil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, W jelentése oxigénatom vagy -NH(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös továbbá, ha olyan I általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 hidrogénatomot és R3 -COOR5 általános képletű csoportot jelent.
Előnyösek a IX általános képletű hatóanyagok is a képletben az általános jelképek a fent megadott jelentésűek.
Elsősorban olyan IX általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 hidrogénatomot, R2 hidrogén- vagy klóratomot és R3 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent.
A találmány szerint felhasználható vegyületek előállíthatók ismert módszerekkel analóg módon, például az US 3,249,499 és 4,182,716 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal vagy a következőkben ismertetett, önmagukban szintén ismert eljárásokkal.
így azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R a, b, c vagy R15-C(O)-NH- általános képletű csoport, és Y1 oxigénatomot jelent, előállíthatok egy la általános képletű anilinszármazékból és egy RACOOH általános képletű karbonsavból - RA a II általános képletnél megadott jelentésű csoportokat képviseli - amidkötés kialakítására alkalmas módszerrel. Az RACOOH általános képletű karbonsavat reakcióképes származékaként, például savkloridjaként, anhidridjeként vagy vegyes anhidridjeként alkalmazzuk, de közvetlenül is reagáltathatjuk kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 -COOR5 általános képletű csoport, az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R3 -COOH csoport, ismert módon észterezzük az R5 csoport bevitelére.
Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y1 kénatom, az olyan I általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek képletében Y1 oxigénatom, szulfúrálószerrel reagáltatva.
Az I általános képletű vegyületek előállítását az előnyös II általános képletű vegyületek előállításának részletes ismertetésével, továbbá a példák révén szemléltetjük.
Azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z oxigénatomot és RA oxatiinil-, furil-, ditiinil-, dioxinil-, egyéb heterociklil-, szubsztituált fenilvagy alkilcsoportot jelent, előállíthatok az RACOOH általános képletű megfelelő karbonsavakból és egy la általános képletű anilinszármazékból az amidkötés képzésének valamelyik szokásos módszerét alkalmazva. A karbonsav átalakítható például savhalogeniddé, így az RACOC1 általános képletű savkloriddá, amelyet azután reagáltathatunk az anilinszármazékkal. így kapjuk a II általános képletű amidszármazékot. Az amidképzó reakciót megfelelő oldószerben, így metilén-dikloridban, toluolban, etil-metil-ketonban, tetrahidrofúránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Általában előnyös a reakciót egy bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezni. A karbonsav egyéb reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk: például a karbonsav egy anhidridjét vagy vegyes anhidridjét, így alkoxi-karbonil-oxi-származékát is reagáltathatjuk az anilinszármazékkal. Más módszer szerint az amidképzéshez a karbonsav és az anilinszármazék közvetlenül reagáltatható egy kondenzálószer, így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
Az anilinszármazékok a megfelelő nitrovegyületeknek jól ismert módszerekkel, például hidrogéngázzal és katalizátorral, így Raney-nikkellel vagy platinával, vagy fém-sav kombinációval, így vassal vagy ónnal és sósavval vagy ecetsavval történő redukciójával állíthatók elő. Ahol R3 a -COOR5 általános képletű csoportot
HU 220 759 Β1 jelenti, az R5 csoportot a megfelelő amino-benzoesav vagy nitro-benzoesav szokásos módszerekkel végzett észterezésével kapcsolhatjuk a vegyületre.
A II általános képletnek megfelelő egyéb olyan vegyületek, amelyekben RA alkoxicsoportot jelent, előállíthatók a megfelelő anilinszármazéknak egy alkoxi-karbonil-klorid-származékkal való reagáltatásával, lényegileg a savkloridnak az anilinszármazékkal való reakciójához hasonló körülmények között. Ezek a vegyületek előállíthatók úgy is, hogy a megfelelő izocianátszármazékot egy alkohollal reagáltatjuk. Az ízocianátszármazékot az anilinszármazéknak vagy megfelelő sójának, így hidrokloridjának, foszgénnel vagy egy foszgént helyettesítő szerrel, így klór-hangyasav-(triklórmetil)-észterrel való reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az olyan II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 -COOR5 általános képletű csoportot jelent, előállíthatók a megfelelő lb általános képletű karbonil-amino-benzoesav-származékokból vagy azoknak egy megfelelő származékából, így a savkloridból is, a szokásos észterezési módszerek egyikének alkalmazásával. így például a savat reagáltathatjuk az R5OH általános képletű alkohollal, a szokásos észterezési katalizátorok egyikének, így hidrogén-klorid, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szulfinil-klorid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében. Maga az alkohol oldószerként szolgálhat, vagy az észterezés végrehajtható egy kompatibilis oldószerben, így toluolban, metiléndikloridban vagy tetrahidrofuránban. Az észterezés elvégezhető úgy is, hogy a savkloridot reagáltatjuk a fenti alkohollal, amely esetben egy bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenléte előnyös lehet. Esztereket úgy is nyerhetünk, hogy a sav alkálifémsóját reagáltatjuk az R5Hal általános képletű halogénszármazékkal.
A karbonil-amino-benzoesav-származékok előállíthatók úgy, hogy a megfelelő amino-benzoesav-származékot reagáltatjuk egy RACOC1 általános képletű savkloriddal, vagy úgy, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R5 előnyösen egy rövid szénláncú alkilcsoport (így metil- vagy etilcsoport), hidrolizálunk, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, majd az elegyet megsavanyítjuk.
A II általános képletű oxatiinszármazékok előállíthatók úgy, hogy az A reakcióvázlat szerint egy 5,6dihidro-1,4-oxatiin-3-karbonil-klorid-származékot megfelelő oldószerben, így metilén-dikloridban vagy toluolban egy bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy anilinszármazékkal reagáltatunk.
A savkloridot az 5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-karbonsavból a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, amely utóbbit viszont a megfelelő etántiolszármazékból és metil- vagy etil-2-klór-3-oxo-alkanoátból az U. S. 3,249,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. oszlopának 46-66. sorában az 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonsav előállításánál leírt módszenei állíthatunk elő az I reakcióvázlat szerint.
Egyes II általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy az anilinszármazékot diketénnel reagáltatjuk, és így az 1,3-dioxo-butil-amino-származékot kapjuk. Ezt klórozással és etántiollal az U. S. 3,249,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. oszlopa 54. sorától a 2. oszlop 67. soráig terjedő részében leírt módszerek szerint reagáltatva átalakíthatjuk az oxatiinszármazékká, miként azt a C reakcióvázlat szemlélteti.
Más módszer szerint, az 1,3-dioxo-butil-aminoszármazék a D reakcióvázlat szerint átalakítható az oxatiinszármazékká az U. S. 4,182,716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2. oszlopa 3. sorától a 2. oszlop 68. soráig terjedő részben leírt módszer alkalmazásával.
Az olyan II általános képletű oxatiinszármazékok, amelyek képletében R3 -COOR5 általános képletű csoportot jelent, előállíthatók a XII általános képletű megfelelő oxatiin-karbonil-amino-benzoesav-vegyületből vagy annak egy reakcióképes származékából, így a savkloridból a szokásos észterezési módszerek egyikének alkalmazásával. Például a sav reagáltatható az R5OH általános képletű alkohollal a szokásos észterezési katalizátorok egyikének jelenlétében, vagy a savklorid reagáltatható az alkohollal vagy tiollal, szükség esetén egy bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Az észterezést úgy is elvégezhetjük, hogy a sav alkálifémsóját az R5Hal általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk.
Az oxatiin-karbonil-amino-benzoesav-származékok előállíthatok a megfelelő 5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3karbonil-klorid és amino-benzoesav-származékok reagáltatásával, vagy egy II általános képletű oxatiinszármazék, amelynek képletében R3 -OR5 általános képletű csoportot jelent, és R5 jelentése előnyösen egy rövid szénláncú alkilcsoport (így metil- vagy etilcsoport) hidrolizálásával, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatva, majd az elegyet megsavanyítva.
A tiokarbamát-, tiokarbamid- és tiokarboxanilidszármazékok a találmány szerinti fontos és hatékony vegyületek. A tiokarbamátok és tiokarbamidok előállíthatók úgy, hogy alkoholokat vagy aminokat az E reakcióvázlat szerint reagáltatunk egy megfelelő izotiocianátszármazékkal.
Az izotiocianátvegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő anilinszármazékot vagy annak egy alkalmas sóját, így a hidrokloridját tiofoszgénnel reagáltatjuk.
Más módszer szerint e tiokarbamátok észterei úgy állíthatók elő, hogy egy karbonsavat és egy megfelelő alkoholt az F reakcióvázlat szerint diciklohexil-karbodiimid (DCC) és egy bázisos katalizátor, így 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) jelenlétében reagáltatunk. Egy ilyen előnyös karbonsav a 2-klór-5-[(izopropoxi-tioxo-metil)-amino]-benzoesav.
A tiokarboxanilidek a megfelelő amidből kiindulva és azt egy szulfurálószerrel, így Lawesson-reagenssel vagy foszfor(V)-szulfiddal a G reakcióvázlat szerint reagáltatva állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek, miként azt fent említettük, hasznosak a HIV-csoport vírusai, amelyek közé jelen tudásunk szerint a HIV-I és HIV-II típusú tartozik, növekedésének vagy replikációjának gátlásában. Ezek a vegyületek profílaktikus lépésként, a HIV5
HU 220 759 Bl fertőzés megelőzésére azoknál az egyéneknél is használhatók, akik ki voltak téve a HIV-fertőzésnek, de nem fertőződtek. Használhatók önmagukban vagy más kemoterápiás szerekkel kombinálva, akár profilaktikusan, akár az aktív fertőzés leküzdésére.
Az adagolási szintek, amelyeken a találmány szerinti vegyületeket az emberi terápiában alkalmazzuk, természetesen úgy igazíthatok, hogy optimális terápiás választ kapjunk. így például néhány megosztott adagot alkalmazhatunk naponta, vagy az adagot arányosan csökkenthetjük a terápiás helyzet kívánalmainak megfelelően.
Előnyös lehet a készítményeket az alkalmazás megkönnyítése és az adagolás egységessége érdekében egységdózisokban formázni. Az „egységdózis forma”, ahogyan ezt a kifejezést itt használjuk, fizikailag különálló egységet jelent, amely megfelel a kezelendő emlős egységnyi adagjának. Minden egyes egység a kívánt, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt, a hatóanyag előre meghatározott olyan mennyiségét tartalmazza, amely a szükséges terápiás hatást eredményezi. Az egységdózis formák specifikációit a következő tényezők szabják meg, és függnek azoktól közvetlenül: (a) a hatóanyag jellegzetességei és az elérendő speciális terápiás hatás, és (b) azok a korlátozások, amelyek velejárói egy ilyen, az élőlények HIV-fertőzéseinek túlságosan citotoxikus mellékhatások nélküli kezelésére használt hatóanyag elegyítésének.
A hatóanyagokat megfelelően alkalmazhatjuk parenterálisan, intraperitoneálisan, intratekálisan, intravénásán, szájon át adva vagy aeroszol formájában. A hatóanyagok oldatait vagy diszperzióit készíthetjük például glicerinnel, folyékony polietilénglikollal, azok elegyeivel és olajokkal. Normális tárolás és használat céljaira ezek a készítmények rendszerint tartalmaznak tartósítószert mikroorganizmusok növekedésének meggátlására.
Az injekciós használatra alkalmas gyógyászati formák közé a steril vizes oldatok vagy diszperziók és az azonnali felhasználásra szolgáló steril injektálható oldatok vagy diszperziók készítésére alkalmas steril porok tartoznak. Ilyen használatra a készítmény formája steril és olyan mértékig folyékony kell hogy legyen, hogy a fecskendővel könnyen injektálható legyen. A gyártás és tárolás körülményei között stabilisnak és mikroorganizmusok, így baktériumok és gombák fertőzésével szemben kellő módon védettnek kell lennie.
A hordozóanyag lehet egy oldószer vagy diszperziós közeg, amely tartalmazhat például vizet, etanolt, egy poliolt (így glicerint, propilénglikolt, folyékony polietilénglikolt és hasonló anyagokat), ezek megfelelő elegyeit és növényi olajokat. A megfelelő folyékonyságot biztosíthatjuk például lecitinből álló bevonattal, diszperziók esetén a kívánatos részecskeméret megtartásával és felületaktív anyagok használatával. A mikroorganizmusok általi fertőzés kizárását különböző baktérium- és gombaellenes szerek, így paraben, klór-butanol, fenol, szorbinsav és thimerosal alkalmazásával lehet elérni. Egyéb ágenseket is használhatunk. Sok esetben előnyös lehet izotóniás ágenseket, így cukrokat vagy nátrium-kloridot is belevenni az adagolási formába. Az injektálható készítmények időben elnyújtott felszívódását elérhetjük úgy, hogy a készítményhez az abszorpciót késleltető szereket, így alumínium-monosztearátot és zselatint adunk.
Steril injektálható oldatokat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot a fent felsorolt egyéb alkotórészekkel együtt a megfelelő oldószenei elegyítjük, és ezt követően sterilre szűrjük. A diszperziókat rendszerint úgy készítjük, hogy a sterilizált hatóanyagot elegyítjük a diszperziós közeget és valamennyi kívánt alkotórészt tartalmazó steril vivőanyaggal. Másrészt, amikor steril porokat használunk steril injektálható oldatok készítésére, előnyösen úgy járunk el, hogy a kívánt alkotórészek steril, szűrt oldatát vákuumban szárítjuk vagy liofilizáljuk, és így a hatóanyagból és az összes többi kívánt alkotórészből álló port kapunk.
Az itteni szóhasználatban „gyógyászatilag elfogadható” hordozó- és kötőanyag alatt oldószereket, diszperziós közegeket, bevonatokat, baktérium- és gombaellenes szereket, izotóniás és a felszívódást lassító szereket és hasonlókat értünk. Az ilyen közegeknek és szereknek a gyógyászati hatóanyagok hordozó- és kötőanyagaiként való felhasználása jól ismert a szakterületen. Kivételt képez az az eset, ha valamely hagyományos közeg vagy ágens inkompatibilis a találmány szerinti hatóanyagokkal, vagy toxikus, mert ekkor megfontolandó a találmány szerinti gyógyászati készítményekben való használata. Kiegészítő hatóanyagokat is elegyíthetünk a találmány szerinti készítményekhez.
A találmányt a továbbiakban az alábbi példákkal ismertetjük; az oltalmi kör azonban nem korlátozódik az itt leírt részletekre.
A példáknál a százalék (%) tömeg%-ot jelent. A magmágneses rezonanciaadatokat az 'H-NMR spektrum adataival jelöljük.
Az 1. táblázat és az lA.-tól ΙΕ.-ig teqedő táblázatok magukban foglalják a későbbi példák cím szerinti vegyületeit, amelyeknek szerkezete megfelel az előzőekben említett általános képleteknek.
1. táblázat
IV általános képletű oxatiinszármazékok
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R6
1 H Cl COjiPr H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter
2 F Cl CO2iPr H Me
4-Fluor-2-klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-ammo}-benzoesav-izopropil-észter
HU 220 759 Β1
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R6
3 H Cl CO2Me H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-metil-észter
4 H Cl CO2Et H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter
5 H Cl CO2Pr H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-propil-észter
6 H Cl CO2Bu H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metÍl-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-butil-észter
7 H Cl CO2iPr H Et
2-Klór-5-{[(2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter
8 H H COjEt H Me
3-{[(5,6-Dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter
9 H H CN H Me
N-(3-Ciano-fenil)-5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karboxamid
10 H H CO2iPr H Me
3-{[(5,6-Dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter
11 H Cl CO2Et H Et
2-Klór-5-{[(2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter
12 F Me CO2iPr H Me
4-Fluor-2-metil-5- { (5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-i])-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter
13 F H CO2iPr H Me
4-Fluor-3-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-kart>onil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter
14 Me H CO2Et H Me
4-MetiI-3-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter
15 H Cl CO2Pent H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-pentil-észter
69 H Cl CO2-Metox-Et H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-(2-metoxi-etil)-észter Szirup
70 H Cl COjEt H Pr
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-propil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter Olvadáspont: 66-66,5 °C.
71 H Cl CO2Me H Pr
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-propil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-metil-észter Olvadáspont: 77-78 °C.
72 H F CO2iPr H Me
2-Fluor-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 123-125 °C.
73 H Me CO2iPr H Me
2-Metil-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 95-97 °C.
HU 220 759 BI
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3 R4 R6
74 H Cl CO2iBut H Et
2-Klór-5-{[(2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-iI)-karbonil]-amino}-benzoesav-izobutiI-észter Olvadáspont: 78-80 °C.
75 Me H CO2Pr H Me
4-Metil-3-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-propil-észter Olvadáspont: 87-88 °C.
76 H H CO2Bu H Me
3- {[(5,6-Dihidro-2-metil-1,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino} -benzoesav-butil-észter Olvadáspont: 112-113 °C.
77 F F CO2iPr H Me
2,4-Difluor-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 132-133 °C.
78 H Cl CO2-2-(Metox-Etox)-Et H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-észter Szirup
110 H Cl CO2C6H,l(ciklo) H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-ciklohexil-észter Olaj
111 H Cl CO2C5H9(ciklo) H Me
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-ammo}-benzoesav-ciklopentil-észter Olvadáspont: 112-113 °C.
112 H OH CO2iPr H Me
2-Hidroxi-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter
147 H H H CONH2 Me
Olvadáspont: 202-203 °C.
157 H OC(O)CH3 CO2iPr H Me
Olvadáspont: 99-101 °C.
158 H OC(O)Et COjiPr H Me
Olvadáspont: 135-137 °C.
Furánszármazékok 50 A vegyület száma
A vegyület száma
80 2-Klór-5-[(2,4-dimetil-3-furoil)- amino]-benzoesav-izopropil- észter. Olvadáspont: 126-127 °C.
16 2-Klór-5-[(2,4,5-trimetil-3-furoil)amino] -benzoesav-izopropilészter; XIII képletű vegyület
17 2-Klór-5-[(3-metil-2-furoil)- amino]-benzoesav-izopropil- észter. 55 81 2-Klór-5-[(2,5-dimetil-3-furoil)- amino]-benzoesav-izopropil- észter. Olvadáspont: 132-134 °C.
2-Klór-5-[(2-metil-3-furoil)- amino]-benzoesav-izopropil- észter. Olvadáspont: 90-91 °C.
79 60 113 2-Klór-5-[(2-furoil)-amino]benzoesav-izopropil-észter. Olvadáspont: 141-142 °C.
HU 220 759 Β1
XIV általános képletű aromás vegyületek
A vegyület száma R1 R2 R3 R’O RH R12 R>3 R14
18 F Cl CO2iPr H H H H H
4-Fluor-2-klór-5-(benzoil-amino)-benzoesav-izopropil-észter
19 H Cl CO2iPr H H H H OMe
2-Klór-5-[(2-metoxi)-benzoil-aniino]-benzoesav-izopropil-észter
20 F Cl CO2iPr Br Br Br Br CO2H
2,3,4,5-Tetrabróm-6-{[2-fluor-4-klór-5-(izopropoxi-karbonil)-fenil]-amino}-karbonil-benzoesav
21 H Cl CO2iPr Br Br Br Br co2h
2,3,4,5-Tetrabróm-6-{[4-klór-3-(izopropoxi-karbonil)-fenil]-amino}-karbonil-benzoesav
22 H Cl CO2iPr Cl Cl Cl Cl co2h
2,3,4,5-Tetraklór-6-{[4-klór-3-(izopropoxi-karbonil)-fenil]-amino}-karbonil-benzoesav
23 H Cl CO2iPr H H H H Me
2-Klór-5-(2-toluoil-amino)-benzoesav-izopropil-észter
24 H Cl CO2Pr H H H H Me
2-Klór-5-(2-toluoil-amino)-benzoesav-propil-észter
25 H Cl CO2iPr H H H H F
2-Klór-5-[(2-fluor-benzoil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 53-56 °C.
82 H Cl CO2iPr H H H H I
2-Klór-5-[(2-jód-benzoil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 120-120,5 °C.
83 H Cl CO2-furfuril H H H H OMe
2-Klór-5-[(2-metoxi-benzoil-amino]-benzoesav-furfuril-észter Olvadáspont: 75-77 °C.
84 H Cl C02Metox-Et H H H H H
2-K]ór-5-(benzil-amino)-benzoesav-(2-metoxi-etil)-észter Szirup
85 H Cl CO2iPr H H H H Br
2-Klór-5-[(2-bróm-benzoil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 123-140 °C.
86 H Cl CO2Et H H H H OMe
2-Klór-5-[(2-metoxi-benzoil)-amino]-benzoesav-etil-észter Olvadáspont: 56-57 °C.
87 H Cl CO2Et H H H H H
2-Klór-5-(benzoil-amino)-benzoesav-etil-észter Olvadáspont: 140-142 °C.
88 H Cl CO2iPr H H H H nh2
2-Klór-5-[(2-amino-benzoil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 150-152 °C.
89 H Cl CO2iPr H H H H H
2-Klór-5-(benzoil-amino)-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 105-107 °C.
90 H Cl CO2iPr H H H H Cl
2-Klór-5-[(2-klór-benzoil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 100-101 °C.
HU 220 759 BI
Táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3 RIO R11 R12 R13 R14
114 H Cl CO2iPr H H H H NHCOCHj
2-Klór-5-{[2-(acetil-amino)-benzoil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 130-132 °C.
146 H Cl CO2iPr H H H H NHCOEt
2-Klór-5-{[2-(propionil-amino)-benzoil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 150-151 °C.
159 H Cl CO2iPr H H H H NH2HC1
2-Klór-5-(l-amino-benzoil)-benzoesav-izopropil-észter-hidroklorid Olvadáspont: 226-229 °C.
XV általános képletű ditiinszármazékok
A vegyület száma R2 R3
26 Cl H
N-(4-Klór-fenil)-5,6-dihidro-3-metil-l,4-ditiin-2-karbox- amid
27 Cl CO2iPr
2-Klór-5-{[5,6-dihidro-3-metil-l,4-ditiin-2-il)-karbonil]amino} -benzoesav-izopropil-észter
Dioxinszármazék
28 2-Klór-5- {[(5,6-dihidro-3-metil-1,4dioxin-2-il)-karbonil]-amino}benzoesav-izopropil-észter XVI
Piránszármazék
A vegyület száma
115 2-Klór-{[(3,4-dihidro-6-metil-2Hpirán-5-il)-karbonil]-amino} benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 147-148 °C. XVII
XVIII általános képletű aciklusos származékok
A vegyület száma R1 R15
91 H (CH3)2C=CH-
2-Klór-5-{[(2-metil-l-propenil)-karbonil]-amino}- benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 98-99 °C.
92 H ch=cch2-
2-Klór-5-{[(2-propinil)-karbonil]-amino}-benzoesav- izopropil-észter Olvadáspont: 120-122 °C.
93 H BuO-
2-Klór-5-[(butoxi-karbonil)-amino]-benzoesav-izopropil- észter Olvadáspont: 85-87 °C.
A vegyület száma R1 R'5
29 H iPrO-
2-Klór-5-[(izopropoxi-karbonil)-amino]-benzoesav- izopropil-észter Olvadáspont: 108-109 °C.
30 F terc-Bu
4-Fluor-2-klór-5-[(terc-butil-karbonil)-amino]- benzoesav-izopropil-észter Olvadáspont: 81-83 °C.
A következő pótlólagos 1A.-1F. táblázatok szemléltetik azokat a vegyületeket, amelyeket előállítottunk, és amelyek a találmány oltalmi körébe tartoznak. A táblázatokat követő speciális példákban részletesen leírtuk a táblázatok egyes vegyületei előállításának pontos eljá35 rásait; a mérleget hasonló eljárásokkal készítettük.
1A. táblázat
XIX általános képletű vegyületek
A vegyület száma W RÍ0 Olvadáspont (°C)
31 O ch3 108-110
32 O CH(CH3)2 89-90
33 o ch2ch3 65-66
34 0 CH2(CH2)2CHj olaj
35 0 CH2(CH2)CH3 78-80
36 0 CH2(CH2)3CH3 olaj
37 0 ch2ch=ch2
39 0 2-ciklohexenil olaj
42 0 2-furil-metil 66-68
43 0 2-tetrahidrofuril- metil olaj
44 o ciklohexil 94-95
46 0 ciklopropil-metil 77-78
HU 220 759 Bl
Táblázat (folytatás)
A vegyület száma W RIO Olvadáspont (°C)
47 0 CH2CH2OCH3 olaj
48 NCH3 ch3 72-74
49 NH CH(CH3)2 130-132
116 0 ch2cf3 97-99
117 0 ch2c6h5 74-76
118 0 2-adamantil 138-142
119 0 1-adamantil 168-169
120 0 (3-metil-oxetán- 3-il)-metil 108-110
121 0 CH2CH2SCH3 95-96
122 0 2-etoxi-5-(l- propenil)-fenil olaj
1B. táblázat
XX általános képletű vegyületek
A vegyület száma R5 Olvadáspont (°C)
132 CH2OCOC(CH3)3 olaj
133 CH(CF3)2 109-110
134 C(CH3)3 olaj
135 CH2OCOC6H4-2-CH3 88-89
136 ch2cf3 87-90
137 ch2ch2ococh3 olaj
138 CHjOCH 75-83
139 C6H5 106-107
A vegyület száma R5 Olvadáspont (°C)
140 C6H4-2-CH3 93-94
141 CH2CH2Sí(CH3)3 89-92
142 ciklopropil-metil olaj
144 CH2C6H5 88-89
148 ch2ch3 72-73
149 2-metil-propil olaj
151 1-etil-propil 85-86
152 1-metil-propil 60-62
153 butil olaj
154 propil 57-58
155 2-etil-butil olaj
IC. táblázat
XXI általános képletű vegyületek
A vegyület száma Y3 r18 Ra Olvadáspont (°C)
50 0 CH(CH3)2 CH3 olaj
51 o CH(CH3)2 ch2ch3 olaj
52 o CH(CH3)2 ch2ch2ch3 olaj
ID. táblázat
XXII általános képletű vegyületek
A vegyület száma R7 R8 Olvadáspont (°C)
58 ch3 ch3 109-110
59 H H 83-85
60 H ch3 125-126
1E. táblázat
XXIII általános képletű vegyületek
A vegyület száma Ra R14 R2 R4 Olvadáspont (°C)
61 CH(CH3)2 H Cl H 93-94
62 ch2ch3 H Cl H 125-127
63 CH(CH3)2 H F F 92-93
64 CH(CH3)2 ch3 Cl H 110-111
65 CH(CH3)2 och3 Cl H 79-80
123 ciklopentil och3 Cl H 82-84
124 ciklopentil och3 Cl H 85 86
125 ciklohexil Cl Cl H 105-106
126 ciklopentil H Cl H 114-115
127 ciklohexil H Cl H 90-91
HU 220 759 Bl
1F. táblázat
A vegyület száma A vegyület neve Olvadáspont (°C)
67 Izopropil-2-klór-5-[(3-metil-tiokrotonoil)-amino]-benzoát 85-86
94 Izopropil-2-klór-5-[(2,4-dimetil-tiazolidin-5-il-karbonil)-amino]-benzoát 115-117
98 Ciklopentil-2-klór-5-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-benzoát 172-173
99 Izopropil-2-klór-5-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-benzoát 175-177
102 Izopropil-2-klór-5-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-amino]-benzoát 145-146
103 Izopropil-2-klór-5-{[(5-fenil-2-metil-oxazol-5-il)-karbonil]-amino)-benzoát 117-119
104 Izopropil-2-klór-5-[(2-indolil-karbonil)-amino]-benzoát 207-210
105 Izopropil-2-klór-5- {[(4-fenil-2-metil-oxazol-5-il)-karbonil]-amino} -benzoát 131-132
106 Izopropil-2-klór-5-[(3-metil-2-tenoil)-amino]-benzoát 102-104
107 Izopropil-2-klór-5-[(2-ciklohexenil-karbonil)-amino]-benzoát 90-91
108 Izopropil-2-klór-5-[(3,5-dimetil-2-tenoil)-amino]-benzoát 110-112
109 Izopropil-2-klór-5-(3-tenoil-amino)-benzoát 120-121
128 Izopropil-2-klór-5-[(3,5-dimetil-2-tenoil)-amino]-benzoát 117-118
129 Ciklohexil-2-kIór-5-[(3-metil-2-tenoiI)-amino]-benzoát 110-111
130 Izopropil-2-klór-5-[3-{[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-szulfonil}-ureido]-benzoát 98-100
131 Izopropil-2-klór-5-{[(2-fluor-fenil)-(benzol-szulfonil-imHio)-metil]-amino}- benzoát 178-180
145 Etil-5-[(izopropoxi-tiokarbonil)-amino]-2-(metil-tio)-benzoát 101-106
150 Etil-5-[(izopropoxi-tiokarbonil)-amino]-2-(metil-tio)-benzoát 112-114
156 Izopropil-2-klór-5-[(dietoxi-tiofoszforil)-amino]-benzoát olaj
A táblázatokban használt rövidítések:
Mc=metil; Et=etil; Pr=propil; iPr=izopropil; Bu=butil; iBu=izobutil; terc-Bu=terc-butil; Pent=pentil; iPro=izopropoxi; BuO=butoxi.
1. példa
A. 5-Amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter előállítása
318 g (3,3 mól) 99 tömeg%-os metánszulfonsavat lassan hozzáadunk 215 g (1,1 mól) 85 tömeg%-os 5amino-2-klór-benzoesav és körülbelül 1100 ml izopropil-alkohol kevert elegyéhez. Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül 40 forraljuk, majd az izopropil-alkohol feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz körülbelül 1000 ml vizet adunk, és a reakcióelegyet szilárd nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával semlegesítjük, és körülbelül 1200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktu- 45 mot kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így bíborvörös olajat kapunk, amely beoltva kikristályosodik. A terméket híg sósavas oldatból újra kicsapjuk tömény ammónium-hidroxid-oldattal lassan meglúgosítva és beoltva. így 170 g kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 50,5-52 °C. Kitermelés: 75%.
B. 2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (1. számú vegyület) előállítása
Az 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonsavetil-észtert az U.S. 3,249,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (5. oszlop, 36-55. sor) módszere szerint állítjuk elő, a következő módosítások- 60 kai: oldószerként benzol helyett toluolt, bázisként kálium-hidroxid helyett nátrium-hidrogén-karbonátot 35 használunk, és a víz azeotrop desztillációval végzett eltávolítását vákuumban, körülbelül 65 °C-on végezzük. Az 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonsavat az észternek az ugyanebben a szabadalmi leírásban (5. oszlop, 56-68. sor) közölt hidrolízisével állítjuk elő.
8,0 g (0,050 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav 50 ml metilén-dikloriddal készített kevert szuszpenziójához 6,5 g (0,055 mól) szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 35-40 °C-on 4 órán át keverjük, amely idő alatt a szilárd anyag teljesen feloldódik. Az oldatot ezután vákuumban, körülbelül 35 °C-on bepároljuk a hidrogén-klorid, kén-dioxid és el nem reagált szulfinil-klorid eltávolítása céljából. A megszilárdult nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonilkloridból álló maradékot oldjuk 50 ml metilén-di50 kloridban. Az oldatot jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 50 ml metilén-dikloridban oldott 10,7 g (0,050 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észtert és 5,5 g (0,055 mól) trietil-amint. Ezt az adagolást körülbelül 2 óra alatt végezzük el, utána a 55 reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióelegy feldolgozásához a metilén-dikloridos oldatot mossuk 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%-os) nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml vízzel.
HU 220 759 Bl
A metilén-dikloridos oldatot ezután körülbelül 5 g vízmentes nátrium-szulfáton szűrjük át és bepároljuk. A maradék megszilárdul. A 17,0 g 123-128 °C olvadáspontú nyersterméket 175 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk. így 12,9 g világos vörösbama kristályok formájában kapjuk a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 130-132 °C. Kitermelés: 72,5%.
Az *H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,4 ppm (6H, dublett); 2,3 ppm (3H, szingulett);
2,95 ppm (2H, multiplett); 4,35 ppm (2H, multiplett);
5,2 ppm (1H, multiplett); 7,2-8,0 ppm (3H, multiplett); 8,2 ppm (1H, széles szingulett).
C. Előállítás más módszer szerint
4,0 g (0,048 mól) diketén 20 ml toluollal készített oldatát 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 9,9 g (0,046 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter 20 ml toluollal készített oldatához. A reakcióelegyet lassan 40 °C-ra, majd 4 órára 60-65 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet egyszer híg sósavoldattal, majd kétszer vízzel mossuk, szüljük és bepároljuk. A bíborvörös, viszkózus olajos maradék lassan megszilárdul. A 11,7 g nyers 2-klór-5-(aceto-acetil-amino)-benzoesav-izopropil-észterből álló termék olvadáspontja körülbelül 72-75 °C. A nyerstermék 1,0 g mintájának 5 ml toluolból való átkristályosításával 0,5 g piszkosfehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 89-91°C.
10,0 g (0,034 mól) nyers 2-klór-5-(aceto-acetil-amino)-benzoesav-izopropil-észterhez 50 ml toluolt adunk és keverés közben, szobahőmérsékleten cseppenként
4,6 g (0,034 mól) szulfonil-klorid 20 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá. A keverést egy éjszakán át folytatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék nem kristályosodik, de lH-NMR-spektruma összhangban van a 2-klór-5-[aceto-(klór-acetil)]-amino-benzoesav-izopropil-észter szerkezettel úgy, hogy annak mintegy a fele az enolformában van.
g nyers 2-klór-5-[aceto-(klór-acetil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter 75 ml toluollal készített oldatához 2,6 g (0,033 mól) 2-merkapto-etanolt adunk, majd 40 ml vízben tökéletlenül feloldott 5,0 g (0,06 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az erélyesen kevert reakcióelegyhez 30 perc alatt. A keverést további 1 órán át folytatjuk, majd a toluolos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szűrjük. Dehidratációs katalizátorként 0,2 g p-toluolszulfonsavat adunk a toluolos oldathoz, amelyet a víz eltávolítása érdekében Dean-Stark vízleválasztó feltétet használva, vákuumban a visszacsöpögés hőmérsékletére (60-70 °C) melegítünk. Miután a vízképződés megszűnt, a toluolos oldatot lehűtjük és mossuk, először vízzel, majd 2 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és újból vízzel. A toluol lepárlásával viszkózus olajat kapunk. Ezt 30 ml 90%-os etanolból átkristályosítva 1,2 g piszkosfehér szilárd terméket kapunk, amely keverék olvadásponttal és az Ή-NMR spektrum adatai alapján 2-klór-5-{[(5,6dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észterrel azonosítható.
Olvadáspont: 127-130 °C. Kitermelés: 10%.
2. példa
4-Fluor-2-klór-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (2. számú vegyület) előállítása
4,8 g (0,030 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav 40 ml metilén-dikloriddal készített kevert szuszpenziójához 4,2 g (0,035 mól) szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órára 35 °C-ra melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vákuumban körülbelül 35 °C-on bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot ezután oldjuk 50 ml metilén-dikloridban, és az oldatot jeges-vizes fürdőben lehűtjük és 7,0 g (0,030 mól) 5-amino-4-fluor-2klór-benzoesav-izopropil-észter és 3,5 g (0,035 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként. Ez az adagolás 2 órán át tart, ami után a reakcióelegyet 3 órán át 20 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten keveijük.
A reakcióelegy feldolgozását a metilén-dikloridos oldat többszöri mosásával kezdjük, így mossuk először 50 ml vízzel, majd 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) sósavoldattal, ismét 50 ml vízzel, azután 25 ml híg (2 tömeg%os) nátrium-hidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. A metilén-dikloridos oldatot ezután bepároljuk. így olajos terméket kapunk, ami állás közben megszilárdul. A nyersterméket 100 ml etanolból átkristályosítjuk. így
8.2 g kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 123-125 °C. Kitermelés: 73%.
Az 'H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,35 ppm (6H, dublett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,4 ppm (2H, multiplett);
5.2 ppm (1H, multiplett); 7,2 ppm (1H, dublett); 8,2 ppm (1H, széles szingulett); 8,8 ppm (1H, dublett).
3. példa
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-metil-észter (3. számú vegyület) előállítása
4,3 g (0,027 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 35 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
4.1 g (0,034 mól) szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül
3,5 órán át enyhén forraljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és utána vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot oldjuk 50 ml metilén-dikloridban és az oldathoz 5-10 °C hőmérsékleten 2 óra alatt cseppenként adjuk 5,1 g (0,027 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-metil-észter és
3.1 g (0,031 mól) trietil-amin 35 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán keresztül keverjük és feldolgozzuk, egymás után mosva 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%os) nátrium-hidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. A metilén-dikloridot ezután lepároljuk. így 8,2 g olajos terméket kapunk, amely lassan megszilárdul. Ezt 75 ml metanolból átkristályosítva 5,5 g nyersgyapjú színű szilárd terméket kapunk.
HU 220 759 Bl
Olvadáspont: 115-117 °C. Kitermelés: 62,5%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 3,99 ppm (3H, szingulett); 4,4 ppm (2H, multiplett); 7,2-8,2 ppm (4H, szingulett).
4. példa
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter (4. számú vegyület) előállítása
8,0 g (0,050 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 50 ml metilén-diklorid kevert elegy éhez
7.3 g (0,055 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet
4,5 órára 35 °C-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot oldjuk 50 ml metilén-dikloridban és az oldathoz 5-10 °C hőmérsékleten 5 óra alatt 10,0 g (0,050 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-etil-észter és 5,5 g (0,054 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük.
A reakcióelegyet feldolgozzuk, a metilén-dikloridos oldatot egymás után mosva 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%-os) nátrium-hidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. A metilén-dikloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szűrjük át, és bepároljuk. A lassan kristályosodó barna olajos maradékot 80 ml 95%-os etanolból átkristályosítva 10,6 g vörösbama terméket kapunk.
Olvadáspont: 86-88 °C. Kitermelés: 62%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1.4 ppm (3H, triplett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,2-4,6 ppm (4H, multiplett); 7,2-7,95 ppm (3H, multiplett); 8,05 ppm (1H, széles szingulett).
5. példa
2- Klór-5- {[(5,6-dihidro-2-metil-l, 4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-butil-észter (5. számú vegyület) előállítása
5,25 g (0,033 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin3- karbonsav és 50 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez 4,4 g (0,037 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül enyhén forraljuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot oldjuk 50 ml metilén-dikloridban, lehűtjük, és körülbelül 2 óra alatt 7,0 g (0,033 mól) 5-amino2-klór-benzoesav-propil-észter és 3,5 g (0,035 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük és feldolgozzuk, egymás után mosva 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) hidrogén-klorid-oldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%-os) nátriumhidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. A metilén-dikloridot ezután lepároljuk. így 8,2 g lassan kristályosodó barna olajat kapunk. Ezt 60 ml 100%-os etanolból átkristályosítva 6,2 g vörösbama kristályokból álló terméket kapunk.
Olvadáspont: 76-78 °C. Kitermelés: 53%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,0 ppm (3H, triplett); 1,8 ppm (2H, multiplett);
2.3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,15-4,55 ppm (4H, multiplett); 7,2-8,0 ppm (3H, multiplett); 8,1 ppm (1H, széles szingulett).
6. példa
2-Klór-5- {[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-butil-észter (6. számú vegyület) előállítása
5,0 g (0,031 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 50 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
4.4 g (0,037 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet körülbelül 3 órára felmelegítjük 35-40 °C-ra, szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, és vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot oldjuk 50 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz 5-10 °C hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 6,1 g (0,031 mól) 5-amino2-klór-benzoesav-butil-észter és 3,6 g (0,036 mól) trietilamin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, és feldolgozzuk, egymás után mosva 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%-os) nátrium-hidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. Az oldószer lepárlásával lassan kristályosodó olajat kapunk. Ezt 50 ml metanolból átkristályosítva 4,7 g nyersgyapjú színű kristályokból álló terméket kapunk.
Olvadáspont: 71-73 °C. Kitermelés: 41%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,0 ppm (3H, multiplett); 1,2-2,0 ppm (4H, multiplett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,15-4,55 ppm (4H, multiplett); 7,2-7,95 ppm (3H, multiplett); 8,1 ppm (1H, széles szingulett).
7. példa
2-Klór-5-{[(2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (7. számú vegyület) előállítása
5,0 g (0,029 mól) 2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3karbonsav és 35 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
3,7 g (0,031 ml) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet 4 óráig körülbelül 35 °C-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiinből álló sötét maradékot 50 ml metilén-dikloridban oldjuk, és körülbelül 10 °C-on 2,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 6,1 g (0,029 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter és 3,3 g (0,033 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük és feldolgozzuk, egymás után mosva 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%-os) nátrium-hidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. A metilén-dikloridot ezután lepároljuk. így
10,5 g szilárd maradékot kapunk. Ezt 40 ml 100%-os
HU 220 759 Bl etanolból átkristályosítva 5,0 g szürkésbama szilárd terméket kapunk.
Olvadáspont: 90-92 °C. Kitermelés: 47%.
Az ‘H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,15 ppm (3H, triplett); 1,37 ppm (6H, dublett); 2,6 ppm (2H, kvartett); 3,0 ppm (2H, multiplett);
4.4 ppm (2H, multiplett); 5,25 ppm (1H, multiplett); 7,25-7,95 ppm (3H, multiplett); 8,1 ppm (1H, széles szingulett).
8. példa
3-{[(5,6-Dihidro-2-metil-l, 4-oxatiin-3-il)-karbonil]amino}-benzoesav-etil-észter (8. számú vegyület) előállítása
8,0 g (0,050 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 50 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
6.5 g (0,055 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet 4 órán át 35-40 °C-ra melegítjük, és az így kapott sötét oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot oldjuk 50 ml metilén-dikloridban. Másnap az oldathoz 15-20 °C hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 8,2 g (0,050 mól) 3-amino-benzoesav-etil-észter és 5,5 g (0,054 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük és feldolgozzuk, egymás után mosva 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%os) nátrium-hidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. Az oldószer lepárlásával lassan kristályosodó olajat kapunk. Ezt 75 ml etanolból átkristályosítva 11,2 g sárgavörösesbarna kristályokból álló terméket kapunk. Olvadáspont: 100-102 °C. Kitermelés: 73%.
Az ‘H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,4 ppm (3H, triplett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,15-4,6 ppm (4H, multiplett); 7,2-8,3 ppm (5H, multiplett).
9. példa
N-[(3-Ciano)-fenil]-5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karboxamid (9. számú vegyület) előállítása
5,0 g (0,031 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 4,1 g (0,034 mól) szulfinil-klorid metiléndikloridos elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül 2 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot metilén-dikloridban oldjuk, és a hűtött oldathoz 3,7 g (0,031 mól) 3amino-benzo-nitril és 3,2 g (0,032 mól) trietil-amin metilén-dikloridos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, és azután feldolgozzuk híg sósavoldattal és híg nátrium-hidroxid-oldattal mosva. Az oldószer lepárlásával szilárd maradékot kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. így 5,5 g fehér, szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 119-121 °C. Kitermelés: 67%.
Az ‘H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
2.3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, szingulett);
4.4 ppm (2H, szingulett); 7,2-8,2 ppm (5H, multiplett).
10. példa
3-{[(5,6-Dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]amino}-benzoesav-izopropil-észter (10. számú vegyület) előállítása
4,7 g (0,029 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 100 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
3,5 g (0,029 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet 4 órán át 30-35 °C-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló maradékot oldjuk 100 ml metiléndikloridban, és a jéggel hűtött oldathoz 5,2 g (0,029 mól)
3-amino-benzoesav-izopropil-észter és 2,9 g (0,029 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd feldolgozzuk, egymás után mosva vízzel, híg sósavoldattal, vízzel, 2 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel. Az oldószer lepárlásával állás közben kristályosodó olajat kapunk. Ezt 30 ml etanolból átkristályosítva 4,0 g terméket kapunk. Olvadáspont: 92-94 °C. Kitermelés: 42%.
Az ‘H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,35 ppm (6H, dublett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,4 ppm (2H, multiplett);
5,25 ppm (1H, multiplett); 7,2-8,2 ppm (5H, multiplett).
11. példa
2- Klór-5-{[(2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter (11. számú vegyület) előállítása
5,9 g (0,034 mól) 2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3karbonsav és 100 ml metilén-diklorid kevert elegy éhez 4,0 g (0,034 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet 3 órán át körülbelül 35 °C-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 2-etil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin3- karbonil-kloridból álló maradékot oldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és a jéggel hűtött oldathoz 6,8 g (0,034 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-etil-észter és
3,7 g (0,037 mól) trietil-amin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük és azután feldolgozzuk, egymás után mosva vízzel, híg sósavoldattal, vízzel, 2 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és végül vízzel. Az oldószer lepárlásával állás közben kristályosodó olajat kapunk. Ezt 30 ml etanolból átkristályosítva 7,0 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 86-88 °C. Kitermelés: 58%.
Az ‘H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,0-1,6 ppm (6H, multiplett); 2,6 ppm (2H, kvartett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,15-4,6 ppm (4H, multiplett); 7,2-7,9 ppm (3H, multiplett); 8,05 ppm (1H, széles szingulett).
12. példa
4- Fluor-2-metil-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (12. számú vegyület) előállítása
6,0 g (0,037 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 50 ml metilén-klorid elegy éhez keverés közben 4,7 g (0,040 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az
HU 220 759 Bl elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló szilárd maradékot oldjuk 50 ml metilén-dikloridban, és a hűtött oldathoz körülbelül egy óra alatt 7,9 g (0,037 mól) 5amino-4-fluor-2-metil-benzoesav-izopropil-észter és
3,9 g (0,039 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd feldolgozzuk, egymás után mosva 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%-os) nátrium-hidroxid-oldattal, és végül 50 ml vízzel. Az oldószer lepárlásával szilárd maradékot kapunk. Ezt 60 ml 100%-os etanolból átkristályosítva 7,6 g sárgás-vörösbama kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 119-122 °C. Kitermelés: 57%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,35 ppm (6H, dublett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 2,55 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett);
4.4 ppm (2H, multiplett); 5,2 ppm (1H, szingulett);
6,95 ppm (1H, dublett); 8,1 ppm (1H, széles szingulett); 8,75 ppm (1H, dublett).
13. példa
4-Fhtor-3- {[(5,6-dihidro-2-metil-l, 4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (13. számú vegyület) előállítása
6,0 g (0,037 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 50 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
4,6 g (0,039 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet körülbelül 3 órán át 35-40 °C-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4oxatiin-3-karbonil-kloridból álló maradékot oldjuk 50 ml metilén-dikloridban, és a jéggel hűtött oldathoz
7.4 g (0,037 mól) 3-amino-4-fluor-benzoesav-izopropil-észter és 3,9 g (0,039 mól) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd mossuk egymás után 50 ml vízzel, 50 ml híg (3,5 tömeg%-os) sósavoldattal, 50 ml vízzel, 25 ml híg (2 tömeg%-os) nátrium-hidroxid-oldattal és végül 50 ml vízzel. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot 100 ml 100%-os etanolból átkristályosítva 7,8 g világosbarna kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 132-135 °C. Kitermelés: 61%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,35 ppm (6H, dublett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,4 ppm (2H, multiplett);
5,25 ppm (1H, multiplett); 7,1 ppm (1H, multiplett);
7,8 ppm (1H, multiplett); 8,2 ppm (1H, széles szingulett); 8,9 ppm (1H, multiplett).
14. példa
4-Metil-3-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-etil-észter (14. számú vegyület) előállítása
6,0 g (0,037 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 100 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
4.5 g (0,038 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet órán át 30-35 °C-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-karbonil-kloridból álló maradékot oldjuk 100 ml metiléndikloridban, és a jéggel hűtött oldathoz 6,7 g (0,037 mól) 3-amino-4-metil-benzoesav-etil-észter és 4,0 g (0,040 mól) trietil-amin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csöpögtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük és azután feldolgozzuk, egymás után mosva vízzel, híg sósavoldattal, vízzel, 2 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és végül vízzel. Az oldószer lepárlásával állás közben megdermedő olajat kapunk. Ezt 30 ml etanolból átkristályosítva 7,1 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 105-107 °C. Kitermelés: 59%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,35 ppm (3H, triplett); 2,25 ppm (3H, szingulett);
2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,15-4,55 ppm (4H, multiplett); 7,1-7,3 ppm (1H, szingulett); 7,55-7,95 ppm (2H, multiplett); 8,45 ppm (1H, dublett).
15. példa
2-Klór-5-{[(5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-pentil-észter (15. számú vegyület) előállítása
5,2 g (0,032 mól) 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3karbonsav és 100 ml metilén-diklorid kevert elegyéhez
3.9 g (0,033 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers 5,6-dihidro-2-metil-l,4oxatiin-3-karbonil-kloridból álló maradékot oldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és a jéggel hűtött oldathoz
7.9 g (0,033 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-pentil-észter és 3,3 g (0,033 mól) trietil-amin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd feldolgozzuk, egymás után mosva vízzel, híg sósavoldattal, vízzel, 2 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel. Az oldószer lepárlásával nagyon lassan megdermedő olajat kapunk. Ezt 30 ml etanolból átkristályosítva 5,9 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 65—68 °C. Kitermelés: 47%.
Második átkristályositásra az olvadáspont 70-71 °Cra emelkedik.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 0,7-1,9 ppm (9H, multiplett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 3,0 ppm (2H, multiplett); 4,15-4,55 ppm (4H, multiplett); 7,15-8,1 ppm (4H, multiplett).
16. példa
2-Klór-5-[(2,4,5-trimetil-3-furoil)-amino]-benzoesavizopropil-észter (16. számú vegyület) előállítása
A 2,4,5-trimetil-3-furánkarbonsavat Hanson és munkatársai módszerével [J. Chem. Soc. 5984 (1965)] állítjuk elő.
A 2,4,5-trimetil-3-furoil-kloridot úgy állítjuk elő, hogy 20,0 g 2,4,5-trimetil-3-íuránkarbonsavat visszafolyató hűtő alkalmazásával 75 ml toluolban 20 ml szulfinil-kloriddal forralunk 3 órán át. A toluolt és a szulfinil-klorid feleslegét forgó vákuumbepárlóval eltávolít16
HU 220 759 Bl juk, és a maradékot ledesztilláljuk (forráspont körülbelül 1,6 kPa nyomáson 95-97 °C).
7,8 g (0,045 mól) 2,4,5-trimetil-3-furoil-klorid 25 ml toluollal készített oldatát adjuk 10,6 g (0,050 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter és 6 g trietil-amin 25 ml toluollal készített oldatához. Az elegyet körülbelül egy órára 60 °C-ra melegítjük, majd mossuk egymás után híg sósavoldattal, vízzel, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot toluol :petroléter elegyből kristályosítjuk. így 6,7 g halványsárga szilárd terméket kapunk.
Olvadáspont: 83-85 °C.
7. példa
2-Klör-5-[(3-metil-2-furoil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter (17. számú vegyület) előállítása g 3-metil-2-furánkarbonsavat (olvadáspont 136-138 °C) úgy állítunk elő, hogy visszafolyató hűtő alkalmazásával 54 g 3-metil-2-fiiránkarbonsav-metilészter (Organic Synthesis, Coll. Vol. IV. 649. oldal), 20 g nátrium-hidroxid, 100 ml víz és 100 ml etanol elegyét forraljuk, majd lehűtjük és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk.
3-Metil-2-furoil-kloridot úgy állítunk elő, hogy visszafolyató hűtő alkalmazásával 20,0 g 3-metil-2füránkarbonsav, 25 ml szulfmil-klorid és 75 ml toluol elegyét 3 órán keresztül forraljuk. Az oldószer eltávolítása után a savkloridot ledesztilláljuk (forráspont körülbelül 1,6 kPa nyomáson 74-76 °C.)
9,5 g (0,066 mól) 3-metil-2-furoil-klorid 20 ml toluollal készített oldatát 14 g (0,066 mól) 5-amino-2klór-benzoesav-izopropil-észter és 10 g trietil-amin 20 ml toluollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 3 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd mossuk híg sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel. A hűtésre kiváló 10 g terméket toluolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 99-100 °C. Kitermelés: 47%.
Az ’H-NMR spektrum adatai (perdeuterodimetilszulfoxid): 1,35 ppm (6H, dublett); 2,37 ppm (3H, szingulett); 5,2 ppm (1H, multiplett); 6,6 ppm (1H, dublett); 7,44-8,29 ppm (4H, multiplett); 10,35 ppm (1H, szingulett).
18. példa
4-Fluor-2-klór-5-(benzoil-amino)-benzoesav-izopropil-észter (18. számú vegyület) előállítása
2,94 g (0,021 mól) benzoil-klorid és 4,62 g (0,020 mól) 5-amino-4-fluor-2-klór-benzoesav-izopropil-észter 50 ml etil-metil-ketonnal készített oldatát szobahőmérsékleten 3 napig keveijük. Az oldószer lepárlásával és a szilárd maradék dietil-éterből végzett kristályosításával 6 g színtelen kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 117-119 °C. Kitermelés: 90%.
Az ’H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,37 ppm (6H, dublett); 5,25 ppm (1H, multiplett);
7,20 ppm (1H, dublett); 7,4-7,6 ppm (3H, multiplett); 7,75-8,0 ppm (2H, multiplett); 8,15 ppm (1H, széles szingulett); 8,83 ppm (1H, dublett).
19. példa
2-Klór-5-{[(2-metoxi)-benzoil]-amino}-benzoesavizopropil-észter (19. számú vegyület) előállítása
Szobahőmérsékleten, száraz nitrogénatmoszférában
8.8 g (0,05 mól) 2-metoxi-benzoil-kloridot adunk
10,7 g (0,05 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter, 5,6 g (0,055 mól) trietil-amin és katalizátorként 0,2 g 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 100 ml vízmentes 1,4-dioxánnal készített oldatához. Ekkor szilárd csapadék keletkezik. A kezdeti exoterm reakció (a hőmérséklet körülbelül 45 °C-ra emelkedik) lezajlása után a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, ami szilárd termék kiválását eredményezi. Ezt vákuumszűréssel elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk és megszárítjuk. így 16,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 94-96 °C.
Az ’H-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,40 ppm (6H, dublett); 4,05 ppm (3H, szingulett); 5,28 ppm (1H, multiplett); 7,02 ppm (1H, dublett); 7,11 ppm (1H, multiplett); 7,38 ppm (1H, dublett); 7,49 ppm (1H, multiplett); 7,87 ppm (1H, multiplett);
7,95 ppm (1H, dublett); 8,25 ppm (1H, multiplett); 9,86 ppm (1H, szingulett).
20. példa
2.3.4.5- Tetrabrőm-6-{[2-fluor-4-klór-5-(izopropoxikarbonil)-fenil]-amino}-karbonil-benzoesav (20. számú vegyület) előállítása
6,67 g (0,014 mól) tetrabróm-ftálsavanhidrid 3,33 g (0,014 mól) 5-amino-4-fluor-2-klór-benzoesav-izopropil-észter és körülbelül 150 ml toluol kevert elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegy szűrésével kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 160-165 °C (bomlás közben).
Az ’H-NMR spektrum adatai (perdeuterodimetilszulfoxid): 1,35 ppm (6H, dublett); 5,2 ppm (1H, szingulett); 7,7 ppm (1H, dublett); 8,45 ppm (1H, dublett);
9.9 ppm (1H, széles szingulett); 10,9 ppm (1H, szingulett).
21. példa
2.3.4.5- Tetrabróm-6- {[4-klór-3-(izopropoxi-karbonil)fenil]-amino}-karbonil-benzoesav (21. számú vegyület) előállítása
7,03 g (0,015 mól) tetrabróm-ftálsavanhidrid, 3,24 g (0,015 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter és körülbelül 150 ml toluol elegyét 30 percig melegítjük csaknem a visszacsöpögés hőmérsékletére. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrjük. így 8,92 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 169-171 °C (bomlás közben). Kitermelés: 87%.
HU 220 759 Bl
Az Ή-NMR spektrum adatai (perdeuterodimetilszulfoxid): 1,35 ppm (6H, dublett); 5,2 ppm (1H, multiplett); 7,4-8,2 ppm (3H, multiplett); 11,0 ppm (1H, szingulett); 12,0 ppm (1H, széles szingulett).
22. példa
2,3,4,5-Tetraklör-6- {[4-klór-3-(izopropoxi-karbonil)fenil]-amino}-karbonil-benzoesav (22. számú vegyület) előállítása
2,97 g (0,010 mól) tetraklór-ftálsavanhidrid, 2,22 g (0,010 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter és 100 ml toluol kevert elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával lassan forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegy szűrésével 3,45 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 178-179 °C. Kitermelés: 70%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (perdeuterodimetilszulfoxid): 1,35 ppm (6H, dublett); 5,2 ppm (1H, multiplett); 7,4-8,2 ppm (3H, multiplett); 11,2 ppm (1H, szingulett); 11,5 ppm (1H, széles szingulett).
23. példa
2-Klór-5-[(2-toluoil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter (23. számú vegyület) előállítása
5,3 g (0,025 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-izopropil-észter és 3 g (0,030 mól) trietil-amin 50 ml metiléndikloriddal készített oldatát 1 óra alatt 4 g (0,026 mól) o-toluoil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített, jéggel hűtött oldatához csepegtetjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és feldolgozzuk, egymás után mosva vízzel, híg sósavoldattal, vízzel, 2 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel. A metilén-diklorid ledesztillálásával kapott maradékot 50 ml izopropil-alkoholból átkristályosítva 4 g cim szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 137-138 °C. Kitermelés: 49%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,4 ppm (6H, dublett); 2,5 ppm (3H, szingulett);
5,25 ppm (1H, multiplett); 7,2-7,55 ppm (5H, multiplett); 7,7-8,0 ppm (3H, multiplett).
24. példa
2-Klór-5-[(2-toluoil)-amino]-benzoesav-propil-észter (24. számú vegyület) előállítása
10,7 g (0,050 mól) 5-amino-2-klór-benzoesav-propil-észter és 6 g (0,059 mól) trietil-amin 50 ml metiléndikloriddal készített oldatát 1 óra alatt 7,8 g (0,050 mól) o-toluoil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített, jéggel hűtött oldatához csepegtetjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük és feldolgozzuk, egymás után mosva vízzel, híg sósavoldattal, vízzel, 2 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül vízzel. A metilén-diklorid lepárlásával kapott maradékot 100 ml etanolból átkristályosítva 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 103-105 °C. Kitermelés: 45%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,0 ppm (3H, triplett); 1,7 ppm (2H, multiplett); 2,5 ppm (3H, szingulett); 4,25 ppm (2H, triplett); 7,2-7,55 ppm (5H, multiplett); 7,65-8,0 ppm (3H, multiplett).
25. példa
N-(4-Klór-fenil)-5,6-dihidro-3-metil-l,4-ditiin-2-karboxamid (26. számú vegyület) előállítása
24,7 g (0,1 mól) 2-klór-N-(4-klór-fenil)-acetecetsav-amid, 9,4 g (0,1 mól) 1,2-etánditiol, kis mennyiségű p-toluolszulfonsav és 150 ml benzol elegyét visszafolyató hűtő és Dean-Stark vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk a víz eltávolítása céljából (1,9 ml víz felfogva). A reakcióelegyet szűrjük, a szűrlethez 8 ml trietil-amint adunk, és további 30 percig forraljuk. Az oldatot ezután mossuk vízzel, híg sósavoldattal és vízzel. A benzol lepárlásával fehér szilárd maradékot kapunk, amit abszolút etanolból átkristályosítunk. így 24 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 115-117 °C. Kitermelés: 84%.
26. példa
2-Klór-5- {[(5,6-dihidro-3-metil-l,4-ditiin-2-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (27. számú vegyület) előállítása
Az 5,6-dihidro-3-metil-l,4-ditiin-2-karbonsavat az U.S.P. 4,004,018 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (11. oszlop, 24-38. sor) szereplő módszer szerint állítjuk elő.
g (0,017 mól) 5,6-dihidro-3-metil-l,4-ditiin-2-karbonsav 15 ml toluollal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten lassan adagolunk 6,5 g (0,055 mól) szulfinil-kloridot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A toluol és szulfinil-klorid fölöslegét forgó vákuumbepárlóval eltávolítjuk. így kapjuk a nyers savkloridot. 3 g (0,014 mól) 5-amino-2klór-benzoesav-izopropil-észter és 20 ml piridin elegyét 20 °C hőmérsékleten lassan adjuk 3 g nyers savklorid 20 ml metilén-dikloriddal készített kevert oldatához. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd jég és tömény sósav elegyéhez öntjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és a metiléndikloridot lepároljuk. Az így kapott maradékot 95%-os etanolból átkristályosítva 3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 122-124 °C. Kitermelés: 57%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (perdeuterodimetilszulfoxid): 1,4 ppm (6H, dublett); 2,1 ppm (3H, szingulett); 3,3 ppm (4H, széles szingulett); 5,2 ppm (1H, multiplett); 7,4-8,25 ppm (3H, multiplett).
27. példa
2-Klör-5-{[(5,6-dihidro-3-metil-l,4-dioxin-2-il)-karbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (28. számú vegyület) előállítása g (0,030 mól) 2,3-dihidro-5-metil-l,4-dioxin 50 ml metilén-diklorid és 40 g (0,50 mól) piridin elegyével készített, jéggel hűtött oldatához 100 g (0,5 mól) trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 150 ml dietil-étert és 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk. Az éteres fázist elválasztjuk, mossuk híg sósavoldattal és vízzel, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így olajos formában 12 g 1-(5,618
HU 220 759 Bl dihidro-3-metil-1,4-dioxin-2-il)-2,2,2-trifluor-etanont kapunk.
Kitermelés: 20%.
g (0,06 mól) l-(5,6-dihidro-3-metil-l,4-dioxin2-il)-2,2,2-trifluor-etanon, 6 g (0,1 mól) porított kálium-hidroxid és 200 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 6 M hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és a 6 g nyers 5,6-dihidro-3-metil-l,4-dioxin-2karbonsavból álló csapadékot leszűrjük.
Kitermelés: 60%.
1,3 g (0,011 mól) szulfinil-klorid és 0,57 g (0,004 mól) 5,6-dihidro-3-metil-l,4-dioxin-2-karbonsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával gőzfürdőn 3 órán át forraljuk, majd a szulfinil-klorid feleslegét atmoszferikus nyomásnál elpárologtatjuk. Az így kapott folyadékot 1,6 g (0,008 mól) 5-amino-2-klór-benzoesavizopropil-észter 30 ml dietil-éterrel készített, jeges-vizes fürdőben lehűtött kevert oldatához csepegtetjük. Az elegyet 120 ml dietil-éterrel hígítjuk és feldolgozzuk, 50 ml híg sósavoldattal, majd 50 ml vízzel mosva. A dietiléteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. így szilárd maradékot kapunk. A nyersterméket mossuk 30 ml izopropilalkohollal. így 1,2 g barna szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 103-105 °C. Kitermelés: 95,8%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,4 ppm (6H, dublett); 2,3 ppm (3H, szingulett); 4,2 ppm (4H, szingulett); 5,3 ppm (1H, multiplett); 7,3-8,0 ppm (3H, multiplett); 8,3 ppm (1H, széles szingulett).
28. példa
2-Klór-5-[(izopropoxi-karbonil)-aminoJ-benzoesavizopropil-észter (29. számú vegyület) előállítása g (0,16 mól) 5-amino-2-klór-benzoesavizopropil-észter 500 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatán hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. A keletkező csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és egy éjszakán át vákuumexszikkátorban szárítjuk. Ezután etil-acetátban szuszpendáljuk, és 45 percig fölös mennyiségű foszgént vezetünk a kevert, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt elegybe. Az etil-acetát egy részét ledesztilláljuk a foszgén feleslegének eltávolítása céljából, majd az oldószer maradékát vákuumban desztilláljuk le. Az így kapott 28 g 5-izocianáto-2klór-benzoesav-izopropil-észter forráspontja 0,013 kPa nyomásnál 114 °C.
Kitermelés: 71%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,39 ppm (6H, dublett); 5,26 ppm (1H, multiplett); 6,98-7,52 ppm (3H, multiplett).
g (0,013 mól) 5-izocianáto-2-klór-benzoesavizopropil-észter és 5 ml tetrahidrofürán elegyét 5 ml izopropil-alkohol és 5 ml tetrahidrofürán elegyéhez adjuk. A reakcióelegyhez néhány csepp trietil-amint adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer lepárlásával és izopropil-alkoholból végzett átkristályosítással 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 108-109 °C.
Az Ή-NMR spektrum adatai (perdeuterodimetilszulfoxid): 1,27 ppm (6H, dublett); 1,35 ppm (6H, dublett); 4,7-5,38 ppm (2H, multiplett); 7,38-8,0 ppm (3H, multiplett); 9,9 ppm (1H, szingulett).
29. példa
4-Fluor-2-klór-5-[(terc-butil-karbonil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter (30. számú vegyület) előállítása
2,53 g (0,021 mól) trimetil-acetil-klorid és 4,62 g (0,020 mól) 5-amino-4-fluor-2-klór-benzoesav-izopropil-észter etil-metil-ketonos oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel dörzsöljük el. így 5,0 g vörösbama szilárd terméket kapunk.
Olvadáspont: 81-83 °C. Kitermelés: 79%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,33 ppm (9H, szingulett); 1,38 ppm (6H, dublett);
5.25 ppm (1H, multiplett); 7,18 ppm (1H, dublett); 7,60 ppm (1H, széles szingulett); 8,77 ppm (1H, dublett).
30. példa
2-Klór-5-{[(2-metil-3-furil)-tiokarbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (59. számú vegyület) előállítása
3,5 g 2-klór-5-[(2-metil-3-furil)-karbonil]-aminobenzoesav-izopropil-észter, 4,0 g Lawesson-reagens és toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopra visszük, majd arról etil-acetát:hexán 40:60 eleggyel eluáljuk. Az első frakcióból egy olajat kapunk, amely toluol: petroléterből kristályosítva 0,9 g sárga szilárd terméket ad. Olvadáspont: 83-85 °C.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,30 ppm (3H, szingulett); 1,40 ppm (3H, szingulett); 2,65 ppm (3H, szingulett); 5,0-5,5 ppm (1H, kvartett); 6,55-6,62 ppm (1H, dublett); 7,15-8,0 ppm (4H, multiplett); 8,7-9,05 ppm (1H, szingulett).
31. példa
2-Klór-5-[(2,5-dimetil-furán-3-il)-tiokarbonil-amino]benzoesav-izopropil-észter (60. számú vegyület) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 30. példa cím szerinti vegyületéhez hasonló módon állítjuk elő.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,40 ppm (3H, szingulett); 1,50 ppm (3H, szingulett); 2,69 ppm (3H, szingulett); 5,0-5,6 ppm (1H, kvartett);
6.25 ppm (1H, szingulett); 7,38-8,1 ppm (2H, multiplett); 8,78-9,05 ppm (1H, szingulett).
32. példa
2-Klór-5- {[(2,4,5-trimetil-furán-3-il)-tiokarbonil]-amino}-benzoesav-izopropil-észter (58. számú vegyület) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 30. példa cím szerinti vegyületéhez hasonló módon állítjuk elő.
HU 220 759 Bl
Az elemanalízis eredményei:
Számított: C: 59,18%; H: 5,48%; N: 3,84% Talált: C: 58,94%; H: 5,49%; N: 4,40%.
33. példa
2-Klór-5-(tiobenzoil-amino)-benzoesav-etil-észter (62. számú vegyület) előállítása
3,0 g (10 mmol) 5-(benzoil-amino)-2-klór-benzoesav-etil-észter és 4,12 g (10 mmol) Lawesson-reagens 100 ml vízmentes toluollal készített kevert oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 9 órán keresztül forraljuk. Az oldatot ezután betöményítjük, és 0,224 mm és 0,063 mm (70 és 230 mesh) közötti szemcseméretű szilikagéllel töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietil-éter:hexán (1:1) elegyet használva. így 2,6 g borostyánkőszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 125-127 °C. Kitermelés: 80%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform):
1,36 ppm (3H, triplett); 4,34 ppm (2H, multiplett); 7,3-8,1 ppm (8H, multiplett); 9,23 ppm (1H, széles szingulett).
34. példa
2-Klór-5-(tiobenzoil-amino)-benzoesav-izopropil-észter (61. számú vegyület) előállítása
3,2 g (10 mmol) 5-(benzoil-amino)-2-klór-benzoesav-izopropil-észter és 4,04 g Lawesson-reagens 150 ml vízmentes toluollal készített kevert oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át forraljuk. Az oldatot ezután betöményítjük, és alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietil-éter:hexán (1:3) elegyét használva. A borostyánkőszínű oldatot betöményítjük. így 1,5 g világos borostyánkőszínű szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 93-94 °C. Kitermelés: 44,6%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,30-1,40 ppm (6H, dublett); 5,23 ppm (1H, multiplett); 7,2-8,1 ppm (8H, multiplett); 9,30 ppm (1H, széles szingulett).
35. példa
2-Klór-5-[(3-metil-2-butén-tiokarbonil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter (67. számú vegyület) előállítása
3,7 g (12,5 mmol) 2-klór-5-[(3-metil-2-butén-karbonil)-amino]-benzoesav-izopropil-észter és 5,1 g (12,5 mmol) Lawesson-reagens 100 ml vízmentes toluollal készített kevert oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán keresztül forraljuk. A végső oldatot betöményítjük, és utána egy 0,224 mm és 0,063 mm (70 és 230 mesh) közötti szemcseméretű szilikagéllel töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietil-étert használva. így 5 g narancsszínű olajat kapunk. Ezt a nyersterméket alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografálva tovább tisztítjuk, eluensként dietil-éter: hexán (1:3) elegyet használva. így világos borostyánkőszínű oldatot kapunk, amit betöményítve 2,8 g világos borostyánkőszínű szilárd anyagot nyerünk. Olvadáspont: 85-86 °C. Kitermelés: 72%.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,33-1,40 ppm (6H, dublett); 1,83-2,03 (6H, kettős dublett); 5,26 ppm (1H, multiplett); 6,13 ppm (1H, fel nem bontott multiplett); 7,23-7,8 ppm (3H, multiplett); 7,9 ppm (1H, széles szingulett).
36. példa
2-Klór-5-[(izopropoxi-tiokarbonil)-amino]-benzoesavizopropil-észter (32. számú vegyület) előállítása
Az alábbiakban a 32. számú vegyület 1,3-diciklohexil-karbodiimid használatával történő előállítását adjuk meg.
g (0,007 mól) 2-klór-5-[(izopropoxi-tiokarbonil)aminoj-benzoesav, 1,3 g (0,02 mól) izopropil-alkohol, 0,85 g (0,007 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin- és 25 ml metilén-diklorid elegyét jeges-vizes fürdőben keveijük, és hozzáadunk 1,7 g (0,008 mól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és egy éjszakán át keveijük. A kivált csapadékot leszűijük, és a szűrletet mossuk híg sósavoldattal és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Magnézium-szulfáton való szárítás, szűrés és a metiléndiklorid ledesztillálása után a terméket toluol :petroléter elegyből kristályosítjuk. így 1,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 89 °C.
Hiteles 32. számú vegyülettel kapott keverék-olvadáspont szintén 89-90 °C.
Az Ή-NMR spektrum adatai (deuterokloroform): 1,35 ppm (6H, dublett); 1,45 ppm (6H, dublett); 5,0-5,8 ppm (2H, multiplett); 7,28-7,80 ppm (3H, multiplett); 8,43 ppm (1H, szingulett).
In vitro vizsgálati eredmények
A példákban tárgyalt vegyületeket vizsgáljuk AIDS-ellenes aktivitásra, elvégezve velük a Nemzeti Rák Intézet (National Cancer Institute=„NCI”) in vitro vizsgálati előírásait. Minden egyes teszt végzésénél két vakvizsgálatot is végzünk. Az első vakvizsgálatnál a HIV-et és egy standard emberi sejtvonalat együtt inkubáltuk a vírus fertőzőképességének mérése céljából. A sejtek életképességét hat vagy hét napi inkubálás után mérjük. „Hatásos” teszmél a legtöbb sejt már az inkubálási időszak vége előtt fertőződött.
A második vakvizsgálatnál együtt inkubáljuk a sejtvonaltenyészetet és a vegyületet a gyógyszer sejtvonalra kifejtett toxicitásának mérése céljából. A sejtek életképességét az illető vegyület koncentrációjának függvényében méijük hét napi inkubálás után. A sejtek tipikusan túlélik az alacsony vegyületkoncentrációkat, de egyes magasabb koncentrációknál a vegyület toxicitásának jelei mutatkoznak, és a sejtek elhalnak. A vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely a sejt növekedésének 50%-os gátlását eredményezi, IC50-nel jelöljük.
Végül méijük a vizsgálandó vegyület védőhatását. Minden egyes sejttenyészetet és vizsgálandó vegyületet a vírussal együtt inkubálunk, és mérjük a sejtek életképességét a vegyület koncentrációjának függvényében hat vagy hét napi inkubálás után. Ha a vegyület hatásosan védi a sejtet a vírussal szemben, akkor tipikusan alacsony sejtéletképességet találunk addig, amíg el nem érjük a vizsgált vegyület hatásos koncentrációját. Ennél a pontnál a sejtéletképesség következetesen nő a 100%
HU 220 759 Β1 irányában, amíg a vegyület toxikus hatása (amit a második vakvizsgálatnál mérünk) érvényre nem jut. A vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely 50% „kontrollt”, azaz a vírus sejtkárosító hatásának 50%-os csökkentését eredményezi, EC50-nel jelöljük. A TI50 terápiás indexet az IC50/EC50 hányados adja.
Úgyszintén meghatározhatók a vizsgált vegyület azon koncentrációi, amelyek a vírus sejtkárosító hatásának 20% és 50% közötti csökkentéséhez szükségesek. Az ilyen vegyületeket mérsékelten hatásosnak minősítjük. A 20%-nál kisebb „kontrollt” mutató vegyületeket hatástalanoknak tekintjük.
A vegyületeket teszteljük a HIV-vírus emberi CEM és MT2 sejtvonalra kifejtett sejtkárosító hatása csökkentésének meghatározása céljából. Vizsgálatokat végzünk ezeket a sejtvonalakat vagy a szabad HIV-vel (V), vagy előzetesen gazdasejtekkel tenyésztett vírussal (C) beoltva. így a 2. táblázatban a CEMV jelzés szabad vírussal beoltott CEM sejtvonalat jelent és az MT2C jelzés vírussal előzetesen fertőzött MT2 sejtek tenyészetével beoltott MT2 sejteket jelent. Egyes esetekben a vegyületet az adott sejtvonalra az ismert HlV-vírus-ölő AZT hatásosnál kisebb mennyiségével együtt is vizsgáljuk. Ezt az esetleges szinergetikus hatások tesztelése céljából végezzük. A CEM sejtvonalra végzett ilyen tesztet CEMZ-vel jelöljük.
A vizsgálati eljárás
1. A CEM sejtvonal T4 limfocitáit fertőzzük HIV-vel körülbelül 0,05 vírus/sejt arányban és 96 lyukú mikrotitráló lemezen nem fertőzött kontrolisejtekkel együtt szélesztjük.
2. Minden egyes vizsgálandó hatóanyagot N,N-dimetilszulfoxidban oldunk (hacsak másként nincs előírva), majd 1:200 arányban hígítjuk sejttenyészet-táptalajjal. A további (ötszörös) hígításokat a fertőzött vagy nem fertőzött sejteket tartalmazó táptalaj azonos térfogatához való adagolás előtt végezzük.
3. A tenyészeteket 37 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában hét napig inkubáljuk (ha hat napig, úgy a CEMV tesztet CEM-6tal jelöljük).
A fent említett jelöléseket akkor használjuk, ha egy tételt készítünk, és mintákat mérünk a lyukakba. Az olyan eljárásoknál, amelyeknél a gyógyszer hozzáadása (vagy hozzá nem adása) és a CEM nem fertőzött sejtek hozzáadása szükséges minden egyes lyukba, majd ezt követi a HIV-vírus hozzáadása, a CEM-IW jelzést használjuk.
4. XTT tetrazóliumsót adunk minden lyukhoz és a tenyészeteket inkubáljuk, hogy az életképes sejtek formazánszínt fejleszthessenek ki.
5. Az egyes lyukakat spektrofotometriás módszerrel analizáljuk a formazántermelődés mérése céljából, és ezenkívül mikroszkóposán is vizsgáljuk az életképes sejtek detektálása és a védőhatás megállapítása érdekében.
6. Ugyanazon a lemezen összehasonlítjuk a gyógyszerrel kezelt, vírussal fertőzött sejteket a gyógyszerrel kezelt nem fertőzött sejtekkel és egyéb megfelelő kontroliokkal (nem kezelt fertőzött és nem kezelt nem fertőzött sejtekkel, gyógyszert tartalmazó sejt nélküli lyukakkal stb.).
7. Elvégezzük az aktivitás meghatározását.
HIV-gátlást mutató tesztelt vegyületek vizsgálati eredményei
Az előzőekben leírt jegyzőkönyvet felvesszük a példákban leírt valamennyi olyan vegyületről, amely legalább az egyik tesztnél némileg jelentős aktivitást mutat. A 2. táblázatban EC50-ként feltüntetjük valamennyi olyan vegyület (moláris) koncentrációját, amely bármelyik vizsgálatnál a vírus 50%-nál nagyobb gátlását mutatja. Feltüntetjük azokat az eredményeket is, amelyeket mérsékelt aktivitású (MA=moderate activity), azaz körülbelül 20% és 50% közötti gátlást eredményező vegyületek mutatnak. Az olyan teszteket, amelyekben egy vegyület inaktív (20%-nál kisebb gátlást eredményez), I-vel jelöljük.
2. táblázat
HIV-ellenes vegyületek aktivitása (EC50) Koncentráció (mol/literx 10~6)
A vegyület száma MT2C MT2V CEMC CEMV CEMZ
1 1,2 0,9 4,2 0,009 0,4 2,6 1,2 0,7 39,2 0,6 0,4 0,2 0,3 8,8 11,8 1,0 0,05
2 3,2 14,4 3,5 1.3 1,5 0,9 4.3 6.3 1.3 0,2 1,8
HU 220 759 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma MT2C MT2V CEMC CEMV CEMZ
3 6,1 4,6 1,4 1,9
4 0,4 0,3 0,2
5 0,07 0,06
6 0,1
7 0,84 0,70
8 MA MA
9 MA MA MA
10 3,0 2,9
11 0,15 0,07 (CEM-6) 0,258 0,280 0,172 0,143 0,236 0,076 0,067
12 1,2 3,3
13 15.2 13.2
14 7,6 5,2
15 0,82 0,61
16 3,0 9.6 8,4 0,4 1.6 1,2 0,9
17 3,3 7,9
18 8,1 7,8 2,5 6,7
HU 220 759 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma MT2C MT2V CEMC CEMV CEMZ
19 3,1 2,3 0,4 0,8
20 69,5 58,7 69,4
21 54,5 58.2 36.2
22 88,6 75,4 32,7
23 5,8 5,6 1,1
24 11,1 0,9 12,0
25 466 228 34.4 39.4
26 MA 35,5 MA I
27 1,38 0,81
28 11,6 28,5 7,7
29 5,6 11,9 7,8 1.4 1.5
30 I I MA MA 42,7
31* 2.84 2,14 5,43 5.85
32 0,035 0,059 0,030
33* (♦CEM-IW) 0,66 0,68 0,68 0,73
HU 220 759 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma MT2C MT2V CEMC CEM-6 CEMZ
34 0,13 0,073 0,46
35* 0,24 0,24 0,18 0,20
36* 1,04 1,38 1,32 0,89
37* 0,32 0,32 0,32 0,20
39* 1,75 1.46 1,09 1.47
43* MA
44 0,76 1,34
46 0,21 0,053
47* 0,45 0,41 1,33 1,44
48 MA
49 MA
50* 1,06 1,78 0,74 0,83
52* 2,44 2,47 1,94
58* 0,87 0,75 1,06 0,90
59* 0,043 0,037
60* 0,15 0,17 0,11 0,13
HU 220 759 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma MT2C MT2V CEMC CEM-6 CEMZ
61* 0,39 0,62 0,42 0,45
62* 0,398 0,317 0,267 0,0622
64* 0,0735 0,0329
65* 0,476 0,404 0,588 0,509
69 0,34 0,34
70 0,17 0,21 0,23
71 0,99 1,83 1,62
72 0,54 0,59 0,34
73 0,41 0,58
74 38,9
75 1060 908
76 MA
77* 5,06 3,12 15,1 16,4
78 MA
78* MA
79 3.3 3,1 1.4 4.5 3,3 3,3
80 3.6 6.7 2,3 2,5 2,3
81 0,42
HU 220 759 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma MT2C MT2V CEMC CEM-6 CEMZ
82* 2,67 2,56 2,15 2,88
83* MA
84 MA
85 0,82 1,02 0,42
86 1,74 1,36
87 MA
88 5,7 3,1
89 7.5 7,3 2.6 1,8
90 MA
91 MA
92 MA
93 1,36 2,77
94 MA
94* MA
98* 0,89 0,73 0,35 0,51
99* MA
102* MA
103 MA
104 MA
105 MA
106 5.3 2.3 2,6 2,2 2,2
107 MA
108 MA
109 MA
112* MA
114* MA
117* MA
130* MA
131* MA
HU 220 759 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma MT2C MT2V CEMC CEM-6 CEMZ
145* 0,260 0,373 0,243 0,422
146* 42,0 3,50 5,29
147* 0,590 0,608
148* MA
149* 0,0448 0,0901 0,0677 0,170
150* 0,210 0,230 0,296 0,329
151* 0,0954 0,0842 0,0777 0,0537
152* 0,0717 0,0417 0,0368 0,0571
153* 0,0719 0,0426 0,0530 0,0719
154* 0,0443
155* 0,0394 0,0607 0,0381 0,0301
156* 0,486 0,632 1,19 1,04
157* MA
158* 6,10 6,77 4,49 3,62
159* 0,0589 0,0839 1,07 1,02
A csillag a CEM-IW jelzést jelenti.
HU 220 759 Β1
Az olyan vegyületeknél, amelyek 50%-nál nagyobb kontrollt mutatnak (vagyis amelyeknek EC50 értéke valóságos), az EC50 értéket megadjuk minden egyes tesztre. A 20% és 50% közötti kontrollt mutató vegyületeket minden egyes tesztnél mérsékelten aktívnak (moderately active=MA) jelöljük.
A 3. példa cím szerinti vegyületének vizsgálata CEM sejtvonallal
A 3. példa cím szerinti vegyületét, azaz a 2-klór-5{[5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxatiin-3-il)-karbonil]-amino}benzoesav-metil-észtert teszteljük a H9/HTLV-IIIB (HIV-I) vírussal szemben, gazdasejtek CEM sejtvonalát alkalmazva és szabad (HIV-I) vírust használva, gazdasejtek CEM sejtvonalát alkalmazva és CEM-V-vel jelölt szabadvírus-beoltást használva. A 3. táblázat tartalmazza a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely a sejtnövekedés 50%-os gátlását eredményezi (IC50), a vegyületnek azt a koncentrációját, amely a vírus sejtkárosító hatásának 50%-os gátlását eredményezi (EC50) és a terápiás indexet (TI50). Valamennyi koncentráció mol/liter-ben van kifejezve.
3. táblázat Összegezés
Index Koncentráció
IC50 (moláris) 1,01 xlO-4
EC50 (moláris) 1,91 xlO-6
TI50 (IC/EC) 5,31xl0+2
Következtetés
Aktív
Fertőzött tenyészet Nem fertőzött tenyészet
Dózis (M) %-os válasz Dózis (M) %-os válasz
5,47xl0-8 15,3 5,47x10-8 86,8
1,72x10 7 23,3 1,72 xlO-7 86,8
5,46 xlO-7 15,7 5,45 χ 106 84,0
5,45 xlO-6 78,8 1,72x10-5 84,6
1,72x10-5 89,2 5,45 χ 10-« 107,9
5,44x10-5 86,1 1,72x10-5 95,7
1,72χ10-4 10,7 5,44x10-5 97,0
1,72x10-* 10,1
Ugyanezek az adatok vannak grafikusan feltüntetve az 1. ábrán. Az életképes CEM tesztsejtek számát tüntettük fel egy nem fertőzött, nem kezelt CEM kontrolltenyészet sejtjei számának %-ában a vizsgált vegyület koncentrációjának függvényében, a CEM sejtvonal különböző tenyészeteiben.
E kísérletben a vírus sejtkárosító hatását pontozott viszonyítási vonal jelzi. Ez a vonal mutatja a vírus sejtpusztító hatásának mértékét kezelés nélkül; ezt minőségi kontrollparaméterként használjuk. E paraméter 50%nál kisebb értékeit elfogadhatónak tartjuk e vizsgálatok során. Ez képviseli az első vakvizsgálatot.
A négyzet szimbólumokat összekötő szaggatott vonal mutatja a mintával kezelt, nem fertőzött túlélő sejtek számát az ugyanazon nem fertőzött, nem kezelt kontrollok százalékában. Ez a vonal kifejezi a minta in vitro növekedésgátló tulajdonságát, vagyis a második vakpróbát képviseli. A grafikon így mutatja a vizsgált vegyületnek a sejtvonalra kifejtett toxicitását, minthogy a nem fertőzött, kezelt tenyészet életképes a vizsgált vegyületnek addig a koncentrációjáig, amely a gazdasejtekre már toxikus.
A négyzet szimbólumokat összekötő folytonos vonal mutatja a HIV-vel fertőzött, a minta jelzett koncentrációjával kezelt túlélő sejtek százalékát a nem fertőzött, nem kezelt kontrolihoz viszonyítva. Ez a vonal a minta in vitro HIV-ellenes aktivitását fejezi ki.
Az 5. pontig alacsony sejtéletképességet kapunk. Az 5. pont felett a vizsgált vegyület hatásos koncentrációértékeit kapjuk, és a sejtéletképesség gyorsan növekszik a 6. pontig, amely fölött a vizsgált vegyület magas koncentrációja mérgezi a CEM sejteket.
Látható az 1. ábrából, hogy a 3. példa cím szerinti vegyülete az 5. pontnál, körülbelül 5,5xlO-7 mólos koncentrációnál kezdi mutatni a vírus sejtkárosító hatásának gátlását, és maximális hatását körülbelül 1,7 χ 10-5 mólos koncentrációnál (6. pont) éri el. A vegyület így várhatóan e két érték között hatásos és ártalmatlan. A 3. példa cím szerinti vegyületét a p24 és SFU teszttel is megvizsgáltuk a HIV-ellenes aktivitás megerősítése érdekében.
A p24 egy specifikus antitest/antigén próba, amely a vírusfehérje mennyiségét méri a sejtben úgy, hogy összekapcsolódik a vírusmag fehérjéjével. A fent leírt előző tesztekkel ellentétben, amelyek a gazdasejtek túlélését mérik, ez a teszt a vírus túlélését méri.
Az SFU (Syncytia Forming Units=sejtfal nélkül egymásba folyó sejteket képező egységek) teszt azt mutatja, hogy milyen mértékben fertőzte a vírus a gazdasejteket. Normál esetben a HÍV vírus fehérjéje egyesül a gazdasejt egy fehérjéjével. Ez a fehérje azután kifejeződik a gazdasejt felületén, ami azt okozza, hogy ez a sejt egybeolvad egy másik sejttel. így óriási konglomerátumok képződnek, és könnyen megszámolhatok.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását igazolták ezek a vizsgálatok, amint azt a 2. és 3. ábra mutatja.
Az 1. példa cím szerinti vegyülete toxicitásának kezdeti tanulmányozását egereken végeztük. Ezeket a teszteket a 4. táblázat összegezi.
4. táblázat
Adagolás mg/kg/nap 5 napig A napi adagolások száma A teszt típusa Eredmény, toxieitás
10 2 IV Nincs látható jele
100 2 IP Nincs látható jele
750 1 Perorális Nincs látható jele
HU 220 759 Β1
Ezenfelül azt találtuk, hogy a 3. példa cím szerinti vegyülete teljes HÍV vírusellenes aktivitást mutat a vírussal történt fertőzés után egészen 8 óráig, és egészen óráig tartó késedelem esetén is nyújt még némi védelmet. Ez ellentétben van az AZT-vel, ami a fertőzés után körülbelül négy órával már nem hatásos.
5. táblázat
VIII általános képletű vegyületek
Vegyület száma Y z A B
160 S Cl 2-metil-3-tienil -OCH2CH=CHCH3
161 S Cl 2-metil-3-tienil -OCH2CH2CH(CH3)2
162 S Cl 2-metil-3-tienil -OCH2C(O)OC(CH3)2
163 S Cl 2-metil-3-furanil ciklohexil-oxi
164 0 Cl 2-metil-3-tienil -OCH2CH=C(CH3)2
165 s Cl 2-metil-3-tienil ciklopentil-metoxi
166 s Cl 2-metil-3-tienil -OCH2C(CH3)3
167 0 Cl 2-metil-3-furanil -OCH2CH=C(CH3)2
168 0 Cl 2-metil-3-furanil -OCH2CH2CH(CH3)2
169 0 Cl 2-metil-3-furanil -OCH2CH(CH3)2
170 s Cl 2-metil-3-furanil -OCH2C(CH3)3
171 0 Cl 2-metil-3-furanil -och2ch=chch3
172 o Cl 5,6-dihidro-2-metil-1,4-oxatiin-3 -il -OCH2CH2CH(CH3)2
173 0 Cl 2-metil-3-tienil ciklopentil-metoxi
174 s Cl 2-metil-3-furanil -OCH2CH2CH(CH3)2
175 0 Cl 2-metil-3-tienil -OCH2CH=CHCH3
176 s Cl 2-metil-3-furanil -O-C(O)-OCH(CH3)2
177 s OCHj 2-metil-3-furanil -o-ch2-ch=ch2
178 s Cl 3-metil-2-tienil -o-ch2-ch=ch2
179 s Cl 3-metil-2-tienil -O-CH2-C(O)-O-C(CH3)3
180 s Cl 3-metil-2-tienil -o-ch2-c=ch
181 s Cl 3-tienil -C(O)OCH(CH3)2
182 s Cl 2-fluor-fenil ciklohexil-oxi-karbonil
183 s Cl 2-metil-fenil ciklohexil-oxi-karbonil
184 s Cl fenil ciklohexil-oxi-karbonil
185 s Cl 2-metil-3-furanil -SCH2C(O)-OCH2CH3
186 s OCH3 2-metil-3-furanil -ch=n-och3
187 s Cl 2-metil-3-furanil -CH2O-C(CH3)3
188 s Cl 2-metiI-3-füranil -CH2C(O)-O-CH(CH3)2
189 s Cl 3-metil-2-tienil -CH=N-O-CH(CH3)2
190 s Cl fenil -CH=N-O-C(CH3)3
Az 5. táblázatban megadott (VIII) általános képletű 50 vegyületek HIV-ellenes hatását vizsgáltuk. A CEM sejteket az American Tissue Cell Culture Collection-tól (Rockville, Md.) szereztük be. A HIV-1 (IIIB) eredetileg perzisztens HÍV-1-fertőzött H9 sejtek tenyészetének felülúszójából származott és a National Cancer 55 Institute, National Institutes of Health (Bethesda, Md.) bocsátotta rendelkezésünkre.
A CEM sejteket körülbelül 300 000/ml tenyészközeg-koncentrációban szuszpendálva megfertőztük körülbelül 100 CCIDj0 HIV-1 (IIIB) vírussal (a CCID50 60 az 50% sejttenyészetet fertőző adag). Ezt követően 100 μΐ fertőzött sejtszuszpenziót a vizsgálandó vegyület megfelelő sorozathígításos (5-szörös) 100 μΐ-nyi mennyiségét tartalmazó, mikrotitráló lemez 200 μΐ-es mélyedésébe helyeztünk. A vizsgált vegyületeknek CEM sejtekben a HÍV-1 által kiváltott összeolvadására kifejtett gátló hatást a fertőzés után 4 nappal mikroszkóppal állapítottuk meg.
Az 50%-os hatásos koncentrációt (EC50) határoztuk meg, azaz a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, ami a HIV-1-fertőzött sejttenyészetben a sejtösszeolva29
HU 220 759 BI dást 50%-ban gátolta. A kapott eredményeket, amelyek 2-3 független vizsgálat átlagai, a következő 6. táblázatban ismertetjük.
6. táblázat
Vegyület száma EC5o (pg/ml)a CC50(Rg/ml)b
160 0,0055 5,9
161 0,007 >100
162 0,067 2,1
163 0,033 5,3
164 0,01 6,0
165 0,029 4,3
166 0,14 6,2
167 0,015 >100
168 0,063 7,0
169 0,16 5,0
170 0,15 4,1
171 0,24 5,8
172 0,28 >100
173 0,36 5,0
174 0,0073 >10
175 0,15 87
176 0,37 25
177 0,017 >100
178 0,035 5,3
179 0,29 4,3
180 0,06 18
181 0,02 4,3
182 0,04 19
183 0,049 4,0
184 0,03 5,2
185 0,085 >100
186 0,007 >100
187 0,03 18
188 0,009 >100
189 0,008 13
190 0,03 9,7
a 50%-os hatásos koncentráció (a vegyületnek a vírus által kiváltott citopaticitás 50%-os gátlásához szükséges koncentrációja) b 50%-os citosztatikus koncentráció (a vegyületnek a CEM sej tszaporodás 50%-os gátlásához szükséges koncentrációja)

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-,
    1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 jelentése (i) -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R5
    3-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; vagy (ii) -(CH2)n 3-Y-Rd általános képletű csoport, amelyben n3 értéke 0 vagy 1, Y -O- vagy -S-, és Rd 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoportot vagy -CH2COOR5 általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 a fenti jelentésű; vagy (iii) -G-COOR5 általános képletű csoport, amelyben G —CH2— és R5 a fenti jelentésű, vagy (iv) -CH=NORa általános képletű csoport, amelyben Ra 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R jelentése (1) (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben
    R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Y1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
    X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
    X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy
    X jelentése oxigénatom és Y jelentése -CH2-, vagy (2) (c) általános képletű csoport, amelyben
    R10, R11, R12 és R13 hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
    R14 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy aminocsoportot jelent, és
    Y1 a fenti jelentésű, vagy (3) R15-C(O)-NH- vagy R10-W-C(S)-NH- általános képletű csoport, amelyekben
    R15 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoportot,
    W -O- atomot vagy -NH(l-4 szénatomos alkil)csoportot és
    R10 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy (4) R18-Y3-C(SRa)=N- általános képletű csoport, amelyben
    Rí8 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot,
    Y3 oxigénatomot és
    Ra 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot HIV-fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként (II) általános képletű benzoesavszármazékot - a képletben
    HU 220 759 Bl
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-,
    1 -4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 jelentése (i) -COOR5 általános képletű csoport, amelyben
    R5 3-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; vagy (ii) -(CH2)n 3-Y-Rd általános képletű csoport, amelyben n3 értéke 0 vagy 1, Y -O- vagy -S-, és Rd 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoportot vagy -CH2COOR5 általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 a fenti jelentésű; vagy (iii) -G-COOR5 általános képletű csoport, amelyben G —CH2— és R5 a fenti jelentésű, vagy (iv) -CH=NORa általános képletű csoport, amelyben Ra 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    RA jelentése (i) (a’) vagy (b’) általános képletű csoport, amelyekben
    R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
    X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy
    X jelentése oxigénatom és Y jelentése -CH2-, vagy (ii) (c’) általános képletű csoport, amelyben
    R10, R11, R12 és R13 hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
    R14 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy aminocsoportot jelent, (iii) 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, ha Z oxigénatom, vagy (iv) ha Z kénatom, akkor R10-W- általános képletű csoport, és a képletben W jelentése a fenti és R10 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot HIV-fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében
    RA jelentése (i) (a’) vagy (b’) általános képletű csoport, amelyekben
    R6 1-6 szénatomos alkilcsoportot és
    R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy (ii) (c*) általános képletű csoport, amelyben
    R10, R11, R12 és R13 hidrogén- vagy halogénatom, és
    R14 hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy karboxicsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk
    - a képletben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R6 metilcsoport, R1 és R2 egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű; R1, R2, R3 és Z az 1. igénypontban megadottak.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében
    R1 hidrogén- vagy fluoratomot vagy metilcsoportot,
    R2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metilcsoportot,
    R3 -COO (3-6 szénatomos alkil)-csoportot, és R6 metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R6 metil- vagy etilcsoport, R1 és R2 egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk a képletben R1, R2, R3, R7, X1 és Z az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 hidrogénatom, R2 halogénatom és R3 -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R5 az 1. igénypontban megadott jelentésű.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk
    - a képletben az általános jelképek az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénvagy fluoratom, R10, R11, R12 és R13 jelentése hidrogénatom, R14 jelentése hidrogén-, fluor-, bróm-, klórvagy jódatom vagy metil-, etil-, metoxi- vagy aminocsoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VII) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk - a képletben az általános jelképek az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 és R2 hidrogénatom és R3 -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R5 az 1. igénypontban megadott jelentésű.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R15-C(O)-NH- vagy RK>-W-C(S)-NHáltalános képletű R csoportot tartalmazó (I) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk - a képletekben R15 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkinil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, W jelentése oxigénatom vagy -NH(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 hidrogénatomot és R3 -COOR5 általános képletű csoportot jelent, amely31
    HU 220 759 Bl ben R5 az 1. igénypontban megadott, és a többi általánosjelkép az 1. igénypontban megadott.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IX) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk - a képletben az általános jelképek az 1. igény- 5 pontban megadottak.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IX) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 hidrogénatomot, R2 hidrogén- vagy klóratomot és R3 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és a többi általános jelkép az 1. igénypontban megadott.
HU9201258A 1989-10-16 1990-10-09 Eljárás HIV fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására HU220759B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42115589A 1989-10-16 1989-10-16
US56798290A 1990-08-15 1990-08-15
US07/588,208 US5268389A (en) 1989-10-16 1990-09-26 Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201258D0 HU9201258D0 (en) 1992-07-28
HUT60713A HUT60713A (en) 1992-10-28
HU220759B1 true HU220759B1 (hu) 2002-05-28

Family

ID=27411301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201258A HU220759B1 (hu) 1989-10-16 1990-10-09 Eljárás HIV fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5268389A (hu)
EP (1) EP0497816B1 (hu)
JP (1) JPH06102641B2 (hu)
KR (1) KR100222233B1 (hu)
CN (1) CN1051036A (hu)
AT (1) ATE122654T1 (hu)
AU (1) AU636409B2 (hu)
BR (1) BR9007758A (hu)
CA (1) CA2067381C (hu)
DE (1) DE69019533T2 (hu)
DK (1) DK0497816T3 (hu)
GR (1) GR3017128T3 (hu)
HU (1) HU220759B1 (hu)
IL (1) IL95956A (hu)
RU (1) RU2108785C1 (hu)
WO (1) WO1991005761A1 (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5146321A (en) * 1991-06-12 1992-09-08 Eastman Kodak Company Linear film scanner operable at different line rates
US5527819A (en) * 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
WO1993005020A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
BR9405737A (pt) * 1993-02-24 1995-12-05 Merck & Co Inc Composto processo de inibição de transcriptase reserva de HIV, processo de prevenção contra a infecção pelo HIV ou de tratamento da infecção pelo HIV, composição farmacêutica útil para a inibição da transcriptase reserva de HIV, e, útil para a prevenção ou tratamento de infecção pelo HIV ou para o tratamento da AIDS ou ARC
US5968910A (en) * 1994-11-30 1999-10-19 Jan M. R. Balzarini Compositions containing two or three inhibitors of different HIV reverse transcriptases
US5550280A (en) * 1994-11-30 1996-08-27 Uniroyal Chemical Ltd./ Uniroyal Chemical Ltee Hindered aromatic ester compounds useful as anti-viral agents
US5663199A (en) * 1994-11-30 1997-09-02 Uniroyal Chemical Ltd./Ltee Anti-viral aromatic O-alkylated oximes, ethers and thioethers
US5580544A (en) * 1995-03-29 1996-12-03 Uniroyal Chemical Company, Inc. Paste formulation useful for seed treatment and foliar treatment of plants
US5696151A (en) * 1995-11-30 1997-12-09 Uniroyal Chemical Company, Inc. Compounds useful for the inhibition of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants
US6498265B2 (en) 1995-12-21 2002-12-24 Syngenta Investment Corporation 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
US5847147A (en) * 1996-12-20 1998-12-08 Novartis Corp. 3-Amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
US5914351A (en) * 1997-12-12 1999-06-22 Uniroyal Chemical Company, Inc. Anti-viral aromatic hydrazones
BR9911385A (pt) * 1998-06-19 2001-03-13 Us Health Composição, processos para dissociar um ìon de metal de uma proteìna contendo dedo de zinco, para inativar um vìrus e para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal quelado com um dedo de zinco de uma proteìna viral, vìrus isolado e inativado, kit para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal de um dedo de zinco de uma proteìna viral, composição viricida, e, formulação farmacêutica.
MXPA01009397A (es) * 1999-03-25 2002-06-04 Boehringer Ingelheim Ltd Inhibidores de primasa de virus de herpes simplex.
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
MXPA04001253A (es) * 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
US6498254B1 (en) * 2001-10-29 2002-12-24 Uniroyal Chemical Company, Inc. Antiretroviral compounds and compositions
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
MX263097B (es) 2002-03-11 2008-12-15 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de entrada a moleculas pequenas.
CA2506415A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
EP2506841A1 (en) * 2009-12-01 2012-10-10 Seprox Biotech, S.L. Topical use of hydroxytyrosol and derivatives for the prevention of hiv infection
CN113754613B (zh) * 2021-09-27 2023-06-30 北京工商大学 一种4-烯醇的苯硫基环醚化方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3249499A (en) 1965-04-26 1966-05-03 Us Rubber Co Control of plant diseases
NL134133C (hu) 1965-11-05
US3454391A (en) 1966-05-04 1969-07-08 Uniroyal Inc Stimulation of plant growth
US3657449A (en) 1970-03-09 1972-04-18 Uniroyal Inc Control of virus diseases of plants with carboxamido oxathins
US3806332A (en) 1970-03-09 1974-04-23 Uniroyal Ltd Plant air pollution protectants
FR2143577A1 (en) * 1971-06-30 1973-02-09 Ugine Kuhlmann 3-(2-chlorobenzamido)benzoic acids and salts - with uricosuric activity
IL46853A0 (en) * 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
US4004018A (en) 1974-06-20 1977-01-18 Uniroyal Inc. 2,3-Dihydro-1,4-dithiin 1,1,4,4-tetroxide antimicrobials
US4197124A (en) * 1975-07-29 1980-04-08 Fuji Photo Film Co., Ltd. Non-treatment type planographic printing plate materials
CA1124248A (en) 1978-08-27 1982-05-25 Andrew A. Znotins Method of making 5,6-dihydro-2-methyl-n-phenyl-1,4- oxathiin-3-carboxamide
US4182716A (en) 1978-09-05 1980-01-08 Uniroyal, Ltd. Method of making 5,6-dihydro-2-methyl-N-phenyl-1,4-oxathiin-3-carboxamide
CA1166262A (en) 1981-08-11 1984-04-24 Frederick M.M. Hager Synthesis of intermediate for the manufacture of 5,6- dihydro-2-methyl-n-phenyl-1,4-oxathiin-3-carboxamide
IE56108B1 (en) * 1982-07-16 1991-04-24 Carpibem 1-(2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)phenoxy)-3-amino 2-propanols,their preparation and applications thereof in therapeutics
FR2530245A1 (fr) * 1982-07-16 1984-01-20 Carpibem Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique
JPS5951258A (ja) * 1982-09-16 1984-03-24 Sumitomo Chem Co Ltd Ｎ−フエニルチオカ−バメ−ト系化合物、その製造法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
BR8305022A (pt) * 1982-09-16 1984-05-08 Sumitomo Chemical Co Composicao fungicida, n-fenilcarbamato, processo para controle de fungos patogenicos de plantas, uso do dito n - fenilcarbamato e processo para producao de tal n-fenilcarbamato
FR2555179B1 (fr) * 1983-11-21 1986-11-21 Carpibem Nouveaux (carbethoxy-2 furyl- ou benzofuryl-carboxamido-4 phenoxy)-1 amino-3 propanols-2 : leurs preparations et leurs applications en therapeutique
AU570853B2 (en) * 1985-08-26 1988-03-24 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US4880782A (en) * 1986-11-21 1989-11-14 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. Method of treating viral infections in humans and compositions therefor
IT1222142B (it) * 1987-07-27 1990-09-05 Adolfo Turano Composizioni farmaceutiche antivirali
US4980371A (en) * 1988-12-21 1990-12-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Antiretroviral furan ketones

Also Published As

Publication number Publication date
HUT60713A (en) 1992-10-28
KR920703049A (ko) 1992-12-17
CA2067381C (en) 2004-04-06
AU6603590A (en) 1991-05-16
CN1051036A (zh) 1991-05-01
JPH04507422A (ja) 1992-12-24
DK0497816T3 (da) 1995-10-09
US5693827A (en) 1997-12-02
CA2067381A1 (en) 1991-04-17
IL95956A0 (en) 1991-07-18
DE69019533D1 (de) 1995-06-22
US5268389A (en) 1993-12-07
EP0497816A1 (en) 1992-08-12
KR100222233B1 (ko) 1999-10-01
GR3017128T3 (en) 1995-11-30
JPH06102641B2 (ja) 1994-12-14
ATE122654T1 (de) 1995-06-15
EP0497816B1 (en) 1995-05-17
RU2108785C1 (ru) 1998-04-20
AU636409B2 (en) 1993-04-29
HU9201258D0 (en) 1992-07-28
BR9007758A (pt) 1992-08-11
IL95956A (en) 1996-03-31
WO1991005761A1 (en) 1991-05-02
DE69019533T2 (de) 1995-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220759B1 (hu) Eljárás HIV fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
AU613309B2 (en) Use of malonic acid derivative compounds for retarding plant growth
JP3126183B2 (ja) 抗微生物剤、並びに置換２−シクロヘキサン−２−イル−アミン誘導体およびその製造法
US5929114A (en) Arylthio compounds
Tandon et al. Synthesis and biological evaluation of novel 1, 4-naphthoquinone derivatives as antibacterial and antiviral agents
US5292937A (en) Use of malonic acid derivative compounds for retarding plant growth
KR100438633B1 (ko) Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체
CZ20021074A3 (cs) Deriváty aromatických diamidů a jejich soli, zemědělské a zahradnické přípravky a způsoby pouľití
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
CA2102122A1 (en) Arylamidoalkyl-n-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5550280A (en) Hindered aromatic ester compounds useful as anti-viral agents
NO885117L (no) Substituerte hydroksylaminer.
JP2720177B2 (ja) 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP2041073B1 (en) Cxcr2 inhibitors
KR100196342B1 (ko) 치환된 아미노산 아미드 유도체, 그의 제조방법 및 용도
JPH04270220A (ja) 心臓血管病の治療剤
JPH08301841A (ja) スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤
JPH10512236A (ja) 新規ピリミジルオキシ−およびピリミジニルアミノ−エチルフェニル−ジオキソラン誘導体
US5658952A (en) 1-[4-(4'-sulfanilyl)phenyl]urea and derivatives for the treatment of Leishmaniasis
CA2491989C (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
US5663150A (en) Cyclopentane-β-amino acid tripeptides
KR20010012712A (ko) 신규한 니트로메틸케톤, 이의 제조 방법 및 이를 함유한조성물
FR2468604A2 (fr) 2-(pyridyl-cyclopropyl) chromones substituees, leur procede de preparation et leur utilisation comme antiallergiques
DE10043791A1 (de) Arzneimittel gegen virale Erkrankungen