JPH04270220A - 心臓血管病の治療剤 - Google Patents

心臓血管病の治療剤

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JPH04270220A
JPH04270220A JP3025426A JP2542691A JPH04270220A JP H04270220 A JPH04270220 A JP H04270220A JP 3025426 A JP3025426 A JP 3025426A JP 2542691 A JP2542691 A JP 2542691A JP H04270220 A JPH04270220 A JP H04270220A
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James L Bergey
ジェームズ・エル・バーゲイ
Gary J Grover
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は心臓血管病の治療剤、更
に詳しくは、有効成分として新規な置換アニリド化合物
や置換スルホンアミド化合物を含有する、たとえば心筋
虚血および／または不整脈に使用できる治療剤に関する
。
【０００２】
【従来の技術】心筋虚血は心組織への血流の低下であり
、細胞死（梗塞）および律動障害状態、たとえば心室性
不整脈および心室細動を招く。特定のカルシウム管遮断
剤やトロンボンキサンレセプタ拮抗剤は、梗塞大きさを
小さくできることから、抗虚血剤として認められている
。また、多くのカルシウム拮抗剤は心抑制活性を有し、
すなわち、収縮機能を減少せしめる。このことは、以下
の理由から重要である。すなわち、冠不全を持つ患者の
心抑制はさらに、機能予備力の低い心臓を危うくしうる
からである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】虚血性心疾患を持つ患
者の治療に最大の効果をあげる努力において、心保護と
心抑制の割合と見なすことができる虚血性選択の観点か
ら、抗虚血剤を評価することができる。すなわち、心抑
制を最小化すると共に、満足な水準の心保護を付与する
抗虚血剤を提供することが、当該分野への有用性の付加
となる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、心臓血管病、
たとえば心筋虚血や心室性不整脈の治療剤を提供するも
のであり、該治療剤は、医薬的に許容しうる担体、およ
び式；
【化３】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロ
、低級アルキル、低級アルコキシ、トリハロメチル、ニ
トロ、アミノまたはヒドロキシ；Ｘはオキサ（−Ｏ−）
またはチア（−Ｓ−）；Ｂは炭素数１２以下の塩基性窒
素含有基；ＡおよびＡ’はそれぞれ独立して、水素また
は低級アルキル；ｍは０または１〜３の整数；ｎは２〜
５の整数；ｐおよびｐ’は同一もしくは異なって、１〜
３の整数；　　Ｒ２は低級アルキル、アリール、アラル
キル、シクロアルキル（低級アルキル）、低級アルケニ
ル、低級アルカジエニル、α−置換フェニルアルキル、
アラルケニル、アラルキニルまたはヘテロアリールであ
る］で示される化合物［Ｉ］またはその酸付加塩もしく
は第４級アンモニウム塩から成る。
【０００５】上記化合物［Ｉ］は、選定された抗虚血剤
であって、また有利に、抗不整脈活性をも有する。すな
わち、本発明によれば、虚血と不整脈を別々にまたは同
時に治療することができる。化合物［Ｉ］は、カルシウ
ム管遮断活性とナトリウム遮断活性の両方を有する。こ
のカルシウム管遮断活性によって、カルシウム管遮断剤
が有用であることが知られている各種の適応症、たとえ
ば狭心症や他の心臓血管病の治療に化合物［Ｉ］を使用
することができる［たとえば、Ｒ．Ａ．ジャニスらの「
Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　Ｄｒｎｇ　　Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ」（Ｖｏｌ．１６、３７９〜３８６頁、１９８７
年）参照］。予想外にも、化合物［Ｉ］の心抑制および
心保護特性を調べたところ、この種の化合物は有意的に
、心抑制よりも心保護が大きいことがわかった。このよ
うに本発明は、通常のカルシウム管遮断剤（たとえばジ
ルチアゼム）と比較して、心機能を最小限でしか抑制せ
ずに、梗塞大きさと不整脈を有意的に減少させることが
できる。
【０００６】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「低級アルキル」とは、炭素数１０以下
の直鎖および分枝鎖飽和脂肪族基を指称し、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル等
が挙げられる。メチルおよびエチルが好ましい。低級ア
ルコキシは、酵素原子に上述の低級アルキルが結合した
ものである。
【０００７】「アリール」とは、フェニルおよび置換フ
ェニルを指称する。置換フェニルの具体例は、１、２ま
たは３個のアミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、アルカ
ノイルオキシ、カルボニルまたはカルボキシル基で置換
されたフェニルである。
【０００８】「ヘテロアリール」とは、環中に少なくと
も１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を指称する
。 好ましい芳香族複素環基は、ピリジニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリルまたはチ
アゾリルである。
【０００９】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
基を指称する。
【００１０】４種のハロゲンのそれぞれは、語句「ハロ
」および「トリハロメチル」で予期されるが、ハロゲン
そのものの場合は、塩素および臭素が好ましく、一方、
好ましいトリハロメチルはトリフルオロメチルである。
【００１１】−Ｙ−Ｒ２基の具体例としては、低級アル
カノイル（たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル
等）、シクロアルキル−低級アルカノイル（たとえばシ
クロヘキシルアセチル）、低級アルケノイル（たとえば
２−ブテノイル、２−ペンテノイル）、低級アルカジエ
ノイル（たとえばソルボイル）、アラルカノイル（たと
えばフェナセチルなどのフェニル−低級アルカノイル）
、α−置換フェニルアセチル（たとえばα−アセトキシ
フェニルアセチル）、アラルケノイル（たとえばシンナ
モイルなどのフェニル−低級アルケノイル）、アラルキ
ノイル（たとえばフェニルプロピオロイルなどのフェニ
ル−低級アルキノイル）、アロイル（たとえばベンゾイ
ル、およびｐ−クロロベンゾイル、トリメトキシベンゾ
イルなどのＲ−ベンゾイル等）、ヘテロアロイル（たと
えばピリドイル）、低級アルカンスルホニル（たとえば
メタンスルホニル）、アラルキルスルホニル（たとえば
ベンジルスルホニル）およびアリールスルホニル（たと
えばベンゼンスルホニル）が挙げられる。
【００１２】Ｂで示される塩基性窒素含有基としては、
式： ［式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ置換−フェ
ニル−低級アルキル、Ｒ置換シンナミル（たとえばｐ−
メトキシシンナミル）、２−または４−ピリジルアルキ
ルである］の基、並びにかかる塩基性基を形成するＮ−
（低級アルキル）フェニル−（低級アルキル）が包含さ
れ、たとえばアミノ；メチルアミノ、エチルアミノなど
の低級アルキルアミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノなどのジ（低級アルキル）アミノ
；ヒドロキシ−エチルアミノなどの（ヒドロキシ−低級
アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシエチル）アミノなど
のジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ；ベンジルア
ミノ、フェネチルアミノなどのフェニル（低級アルキル
）アミノ等が挙げられる。
【００１３】さらに上記窒素原子はＲ２とＲ３で示され
る基と合して、要すれば酸素原子または別の窒素原子を
含有する（但し、ヘテロ原子の合計は２個を越えない）
５〜７員のモノ環式複素環基を構成してもよい。また、
かかる複素環基は１〜３個の低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオ
キシ−低級アルキルで置換されていてもよい。このよう
に、Ｂで示される複素環基としては、たとえばピペリジ
ノ；２−メチルピペリジノなどの（低級アルキル）ピペ
リジノ；４−メトキシピペリジノなどの（低級アルコキ
シ）ピペリジノ；ピロリジノ；２−メチルピロリジノ、
３−メチルピロリジノなどの（低級アルキル）ピロリジ
ノ；ジメチルピロリジノなどのジ（低級アルキル）ピロ
リジノ；モルホリノ；ピペラジノ；Ｎ４−メチルピペラ
ジノ、２−メチルピペラジノまたは３−メチルピペラジ
ノなどの（低級アルキル）ピペラジノ；２，３−ジメチ
ルピペラジノなどのジ（低級アルキル）ピペラジノ；４
−ヒドロキシエチルピペラジノなどのヒドロキシ−低級
アルキルピペラジノ；２−エトキシピペラジノなどの（
低級アルコキシ）ピペラジノ；４−（２−アセトキシ）
エチルピペラジノなどの（低級アルカノイルオキシ）−
低級アルキルピペラジノ；ヘキサメチレンイミノおよび
ホモピペラジノが挙げられる。
【００１４】塩基性の化合物［Ｉ］は、通常の無機およ
び有機酸との反応によって、酸付加塩を形成する。かか
る無機酸による酸付加塩としての、臭酸塩、塩酸塩、ヨ
ウ酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩等、並びに有機酸による酸付加塩としての、酢酸
塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩
、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチ
ル酸塩、テオフィリネート塩、樟脳スルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などのアルカンスルホン酸塩、あるいは
ベンゼンスルホン酸塩やトルエンスルホン酸塩などのア
リールスルホン酸塩も、本発明の技術的範囲に属する。 勿論、治療用用途の酸付加塩を製造する場合は、生理的
に許容しうる酸化合物が使用されるが、かかる酸付加塩
を、目的化合物の精製や単離において使用してもよい。
【００１５】化合物［Ｉ］において、Ｒが水素、メトキ
シまたはＣｌ；Ｒ１が水素、メトキシまたはＣｌ；Ａが
水素またはメチル；Ａ’が水素またはメチル；Ｂが
【化
４】 ；および−Ｙ−Ｒ２がフェニルアセチルまたはシンナモ
イルである化合物が好ましく、さらにＲが水素；Ｒ１が
メトキシ；ＡおよびＡ’がそれぞれ水素；ｍ，ｐおよび
ｐ’がそれぞれ１；ｎが３；Ｂが しい。
【００１６】クラプチョのＵ．Ｓ．特許第３３７８５８
６号に、化合物［Ｉ］の製造法が記載されており、参考
までにかかる製造法について以下に説明する。ｎが２ま
たは３である化合物［Ｉ］の製造法は、式：
【化５】 の化合物［ＩＩＩ］を強塩基、たとえばアルカリ金属ア
ミド（ナトリウムアミドなど）、粉砕した水酸化アルカ
リ金属（水酸化ナトリウムなど）または水素化アルカリ
金属（水素化ナトリウムなど）の存在下、式：
【化６】 の化合物［ＩＶ］と反応させることによって行う。上記
化合物［ＩＩＩ］は、式：
【化７】 の化合物［Ｖ］を公知の方法で、たとえばアシルハライ
ドや酸無水物を用いてアシル化するか、あるいは遊離酸
化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤
の存在下でアミンと反応させることによって、製造する
ことができる。
【００１７】別法として、上記化合物［Ｖ］を化合物［
ＩＶ］と反応させた後、アシル化することにより、本発
明の化合物［Ｉ］を得ることができる。
【００１８】上記化合物［Ｖ］は、式：
【化８】 のニトロフェノールまたはニトロチオフェノール化合物
（ニトロ化合物［ＶＩ］）を、式：
【化９】 の化合物［ＶＩＩ］と反応させた後、ニトロ基を通常の
方法で、たとえば塩化錫で処理して還元することにより
製造することができ、あるいはＸが−Ｓ−の場合は、ニ
トロ化合物［ＶＩ］の代わりに対応するアミノ化合物を
用いて上記反応を行うことができ、この場合は、還元工
程が省略される。
【００１９】ｎが４または５である化合物［Ｉ］は、式
：
【化１０】 の化合物［ＶＩＩＩ］を式： ＨＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　［ＩＸ］の化合物［ＩＸ］と反応
させることにより、製造することができる。
【００２０】上記化合物［ＶＩＩＩ］は、式：
【化１１
】 の化合物［Ｘ］を、式：
【化１２】 ［式中、ハロとハロ’は同一または異なるハロゲンであ
る］の化合物［ＸＩ］と反応させることによって製造さ
れる。
【００２１】上記化合物［Ｘ］は、化合物［Ｖ］を式：
Ｃｌ−Ｙ−Ｒ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　［ＸＩＩ］の化合物［ＸＩＩ］と反応させ
ることによって製造される。
【００２２】本発明が治療を意図する不整脈としては、
これらに限定されるものではないが、心臓の各種異常か
ら起る心室性不整脈、たとえば心筋梗塞、心筋虚血、冠
血管痙攣、安静時狭心症、Ｓ−Ｔ分節隆起を伴うまたは
伴わないストレス誘発狭心症、弁脱出症、および／また
は経内腔血管移植もしくは冠バイパス移植から起る再灌
流不整脈、または虚血性心筋への血流を回復もしくは改
善するストレプトキナーゼ、ＴＰＡまたは他の適当な治
療剤による血餅溶解が挙げられる。また本発明の治療剤
は、Ｉ種剤が有効であることが知られている心房性不整
脈の治療にも使用される。
【００２３】心筋虚血および／または不整脈を治療する
に際し、化合物［Ｉ］を虚血性心臓病および／または心
臓不全の臨床管理に使用される他の医薬と組合せて使用
してもよい。これらの医薬としては、各種のアンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤（たとえばカプトプリ
ル、ホシノプリル、ゾフェノプリルおよびエナロプリル
）；カルシウム進入遮断剤（たとえばジルチアゼム、ニ
フェジピンおよびベラパミール）；ニトロ血管拡張剤（
たとえばニトログリセリン、イソソルバイドおよびニコ
ランジル）；ベータアドレノセプター遮断剤（たとえば
ナドロール、プロプラノロール、ソトロールおよびメト
プロロール）；グリコシド強心剤（たとえばジギタリス
）；およびトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤が挙げら
れる。
【００２４】本発明の治療用途において、化合物［Ｉ］
を経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤
などの製剤で、または非経口投与の場合殺菌溶液あるい
は懸濁液で処方することができる。また化合物［Ｉ］を
経皮用パッチ剤または鼻吸入液で投与してもよい。通常
の医薬実務で要求される単位投与剤形で、約１０〜５０
０ｍｇの化合物［Ｉ］を、生理的に許容しうるビヒクル
、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバ
ー等と調合する。これらの製剤（または配合物）におけ
る有効成分の量は、所定範囲の適当な投与量が得られる
ように選定する。
【００２５】グロバーらの「Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　
　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ」（Ｖｏｌ．１４、Ｎｏ．２、３３１〜３４０
頁、１９８９年），“カルシウム拮抗剤による心抑制と
心保護の解離：ジルチアゼムはベラパミールやニフェジ
ピンと比較して低機能コストで、虚血性ラットの心筋を
保護する。”にカルシウム管遮断剤の虚血における薬効
を評価する方法が開示されている。グロバーらは、抗虚
血剤の薬効を、虚血前の薬物投与後心機能に対するラク
テート脱水素酵素（ＬＤＨ）放出の割合で表示する。 ラクテート脱水素酵素は、虚血事態中に心臓に放出され
る酵素で、心細胞壊死のインデックスである。グロバー
らのモデルにおいて、ラクテート脱水素酵素は再灌流中
に測定され、そして低ＬＤＨが小さな梗塞大きさを示す
ことから、低放出量のＬＤＨをもたらす医薬は、心保護
が大きいと見なされる。心機能は、心拍数と左心室発生
圧（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＬＶ
ＤＰ）を掛け１０００で割った二重積（ＤＰ）を用いて
判定する。
【００２６】所定医薬において、虚血前のＤＰ値が低い
と、心抑制が大きいと見なす。虚血前心機能に対するＬ
ＤＨ放出（または心保護）の割合は、化合物の虚血性選
択度を示し、すなわち、その低割合は抗虚血剤として要
望度の大きいことに対応する。
【００２７】本発明者らは、ジルチアゼム、ニフェジピ
ンおよびベラパミールの心保護と心抑制を調べ、ジルチ
アゼムが最大の虚血性選択度を有することを確認した。
【００２８】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明するが、実施例に記載の方法を用いて、化合物［Ｉ
］とジルチアゼムの薬効を評価した。 実施例１ Ｎ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチル］チオ］
フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
ベンゼンアセトアミドの製造：− Ａ．２−［［（４−クロロフェニル）メチル］チオ］ベ
ンゼンアミン ７００ｍｌのエタノール中の５２．０ｇ（０．８モル）
の水酸化カリウム（約８５％）の溶液を攪拌し、５℃に
冷却し、１００ｍｌのエタノール中の１００ｇ（０．８
モル）の２−アミノベンゼンチオールの溶液で１５分に
わたって滴下処理し、その間温度を５〜１０℃に維持す
る。冷却せずに３０分間攪拌後、混合物を５℃に冷却し
、１００ｍｌのエタノール中の１３１ｇ（０．８２モル
）の４−クロロベンジルクロリド（ｍ．ｐ．２５〜２７
℃）の溶液で３０分にわたって滴下処理し、その間温度
を５〜１０℃に維持する。混合物から塩化カリウムがゆ
っくりと析出する。次いで混合物を３時間還流し、冷却
し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を２００ｍｌの
エーテルに溶解し、５０ｍｌの水で抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発
し、残渣を蒸留して１７３．７ｇの標記Ａ化合物を淡黄
色蒸留物で得る。 ｂ．ｐ．１４３〜１４５℃（０．１ｍｍＨｇ）。この物
質を冷却して固化せしめる。ｍ．ｐ．３２〜３４℃。 　　元素分析（Ｃ１３Ｈ１２ＮＣｌＳとして）　　計算
値：Ｃ６２．５１、Ｈ４．８４、Ｎ５．６１、Ｃｌ１４
．１０、　　　　　　　　　Ｓ１２．８４ 　　実測値：Ｃ６２．３８、Ｈ４．８１、Ｎ５．６３、
Ｃｌ１４．２６、　　　　　　　　　Ｓ１２．６７
【００２９】Ｂ．Ｎ−［２−［［（４−クロロフェニル
）メチル］チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド１３
．４ｍｌ（０．１モル）の塩化フェニルアセチル（９８
％）の攪拌溶液を５℃に冷却し、２５．０ｇ（０．１モ
ル）の上記Ａ化合物、１４．０ｍｌ（０．１モル）トリ
エチルアミンおよび１００ｍｌのクロロホルムの溶液で
２５分にわたって滴下処理する。冷却浴を取除き、溶液
を１時間還流し、冷却し、１００ｍｌの水、次いで３０
ｍｌの水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、溶媒蒸発して、粒状物を得る。この粒状
物を２００ｍｌのヘキサンに懸濁し、冷却し、濾過して
３４．０ｇの標記Ｂ化合物を無色生成物で得る。ｍ．ｐ
．１００〜１０１℃。７０ｍｌのＣＨ３ＣＮより結晶化
した後、無色物質３１．８ｇを得る。ｍ．ｐ．１０１〜
１０３℃。Ｒｆ＝０．７５（酢酸エチル／ヘキサン＝１
：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２１Ｈ１８ＮＣｌＯＳとして）　　計
算値：Ｃ６８．５６、Ｈ４．９３、Ｎ３．８１、Ｃｌ９
．６４、Ｓ８．７２　　実測値：Ｃ６８．４７、Ｈ５．
００、Ｎ３．５５、Ｃｌ９．４２、Ｓ８．４４
【００３
０】Ｃ．Ｎ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチル
］チオ］フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］ベンゼンアセトアミド ４００ｍｌのトルエン中の２６．０ｇ（０．０７モル）
の上記Ｂ化合物の攪拌溶液を、３．４５ｇ（０．０７２
モル）の水素化ナトリウム（５０％油状分散体）で処理
する。この混合物を８０℃にゆっくり加熱し、この温度
で１５分間維持する。その後、混合物を１００〜１０５
℃で２０分間加熱し、２０℃に冷却し、４０ｍｌ（０．
０８６モル）の２．１５Ｎ−３−ジメチルアミノプロピ
ルクロリド／トルエンで処理する。１０５〜１１０℃で
５時間加熱後、混合物を冷却し、７５ｍｌの水で抽出す
る。有機相を、２００ｍｌの水中の２３ｍｌの６Ｎ塩酸
の冷溶液に少量づつ加える。混合物を振とうし、得られ
るエマルジョンに７５ｍｌのメタノールを少量づつ加え
て透明にする。水性相を分離し、有機相を２５ｍｌの水
で２回抽出する。水性相をコンバインし、２５ｇの炭酸
カリウムを少量づつ加えて処理し、油状生成物を得、こ
れは粒状となる。混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽
出する。各層を分離し、水性相を１００ｍｌの酢酸エチ
ルで２回抽出する。有機相をコンバインし、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒蒸発して２８．７
ｇの淡黄色油状物を得る。この油状物を１００ｍｌのヘ
キサンで処理し、加温し、次いで冷却し、濾過して２３
．３ｇの標記化合物をほぼ無色固体で得る。ｍ．ｐ．９
２〜９４℃。酢酸エチル２０ｍｌ／ヘキサン６０ｍｌよ
り再結晶後、無色固体２２．０ｇを得る。ｍ．ｐ．９４
〜９６℃。この物質１７．９ｇを２０ｍｌのイソプロパ
ノールより再結晶して、１６．４ｇの標記化合物を無色
固体で得る。ｍ．ｐ．９５〜９７℃、Ｒｆ＝０．６７（
ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７：２：１、可視
ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２ＣｌＯＳ・１／４Ｈ２
Ｏとして）　　計算値：Ｃ６８．２５、Ｈ６．５０、Ｎ
６．１２、Ｃｌ７．７５、Ｓ７．００　　実測値：Ｃ６
７．９７、Ｈ６．５０、Ｎ６．０８、Ｃｌ７．８３、Ｓ
６．８８
【００３１】実施例２ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］フェニル
］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩の製造：− Ａ．２−［（４−メトキシベンジル）チオ］アニリン３
５０ｍｌの９０％エタノール中の６２．６ｇ（０．５モ
ル）の２−アミノベンゼンチオールの攪拌溶液を、２２
．０ｇ（０．５５モル）の水酸化ナトリウムで処理し、
水酸化リチウムのほとんどがなくなるまで（温度を４０
℃以下に徐々に上げ）、攪拌を続けると、チオールのナ
トリウム塩が部分的に分離する。混合物を２５℃に冷却
し、８６．０ｇ（０．５５モル）のｐ−アニシルクロリ
ド［４−メトキシベンジルアルコールを「Ｏｒｇ．Ｓｙ
ｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．」（Ｖｏｌ．ＩＶ、５７６頁）の
記載に準じ濃塩酸で処理して製造］を滴下し（滴下中温
度を４５℃に上昇）、７２〜７３℃で１時間加熱する。 室温に冷却すると、結晶物が分離しはじめる。一夜放置
後、多量の結晶固体が生成する。酢酸エチル（５００ｍ
ｌ）を加え、生成物が溶解するまで混合物を攪拌する。 次いで水（１５０ｍｌ）を加えて、塩化ナトリウムを溶
解し、各層を分離する。有機相を水（１００ｍｌ×２）
で洗い、コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。酢酸エチルのほ
とんどを除去すると、生成物が重油状物で分離する。混
合物を１ｌのエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、５００
ｍｌのヘキサンを加える。こすり、攪拌すると、油状物
が晶出する。一夜冷却後、淡黄色固体を濾別し、ヘキサ
ンで洗い、減圧乾燥する（９１．５ｇ）。ｍ．ｐ．６５
〜６７℃。一部（２５ｇ）を蒸留して２２．３ｇ（６７
％）の淡黄色油状物を得、冷却して固化せしめる。ｂ．
ｐ．１７４〜１７８℃（０．２ｍｍＨｇ）、ｍ．ｐ．６
６〜６８℃。 　　元素分析（Ｃ１４Ｈ１５ＮＯＳとして）　　計算値
：Ｃ６８．５３、Ｈ６．１６、Ｎ５．７１、Ｓ１３．０
７　　実測値：Ｃ６８．４３、Ｈ６．４１、Ｎ５．７０
、Ｓ１３．１０
【００３２】Ｂ．Ｎ−［２−［［（４−
メトキシフェニル）メチル］チオ］フェニル］ベンゼン
アセトアミド１３５ｍｌのクロロホルム中の０．１１モ
ルの塩化フェニルアセチルの溶液１４．５ｍｌに、１５
．３ｍｌ（０．１１モル）のトリエチルアミンの存在下
上記Ａ化合物（２６．８ｇ、０．１１モル）を加える。 実施例１／Ｂの記載に従って反応を行い、３５．１ｇの
ほぼ無色固体を得る。ｍ．ｐ．８３〜８６℃（ｓ、７９
℃）。７０ｍｌのＭｅＣＮより結晶化して、３２．１ｇ
の標記Ｂ化合物を無色固体で得る。ｍ．ｐ．９４〜９６
℃（ｓ，９１℃）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ２Ｓとして）　　計算
値：Ｃ７２．６９、Ｈ５．８２、Ｎ３．８５、Ｓ８．８
２　　実測値：Ｃ７２．６４、Ｈ５．９２、Ｎ３．７０
、Ｓ８．８１
【００３３】Ｃ．Ｎ−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド
・モノ塩酸塩２５０ｍｌのトルエン中の上記Ｂ化合物（
１８．２ｇ、０．０５モル）の攪拌懸濁液に、２．５ｇ
（０．０５２モル）の５０％水素化ナトリウムを加える
。混合物を１００℃に加熱し、１５分間還流し、２５℃
に冷却し、３−ジメチルアミノプロピルクロリドの２．
１５Ｎトルエン溶液３０ｍｌで処理して、２２．２ｇの
淡黄色油状物を得る。この塩基物質のサンプルから油状
塩酸塩を得、微量の水の存在下、エーテルと共にこすっ
て固化せしめる。上記塩基物質の全てを７０ｍｌの９５
％エタノール中、４．２ｍｌの濃塩酸で処理し、エーテ
ルで６００ｍｌに希釈し、塩酸塩を油状物で析出せしめ
る。塩酸塩に種結晶を加え、こすると非常にゆっくりと
固化するので、３ｍｌの水を加え、混合物を時々こすり
ながら、氷浴で４５分間攪拌すると、全ての物質が固化
する。一夜冷却後、無色固体を濾別し、エーテルで洗い
、減圧乾燥する（２０．９ｇ）。 ｍ．ｐ．１３６〜１３９℃（起泡）（ｓ．１３２℃）。 この物質をさらに以下の操作で精製する。すなわち、２
０．６ｇを６０ｍｌの沸とうイソプロピルアルコールに
溶解し、３５℃に冷却し、エーテルで２５０ｍｌに希釈
し、生成物が一部油状となる。２ｍｌの水を加え、種結
晶を加え、攪拌およびこすると、物質は固化する。さら
に混合物をエーテルで４５０ｍｌに希釈し、一夜冷却す
る（２０．０ｇ）。ｍ．ｐ．１３７〜１４０℃（ｓ．１
３３℃）。この物質（１９．８ｇ）を粉砕し、５０ｍｌ
の水に懸濁し、１時間冷却し、濾過を非常にゆっくりと
行い、冷水（１０ｍｌ×２）で洗い、風乾し、次いで一
夜減圧乾燥して、１４．３ｇの標記化合物を得る。ｍ．
ｐ．１４７〜１５０℃（起泡）（ｓ．１４３℃）。 　　元素分析（Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ・０．
２５Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６６．２３、Ｈ６．
９０、Ｎ５．７２、Ｃｌ７．２４、Ｓ６．５５　　実測
値：Ｃ６６．１９、Ｈ６．８９、Ｎ５．９１、Ｃｌ７．
４４、Ｓ６．２９
【００３４】実施例３ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセト
アミド・モノ塩酸塩の製造：− Ａ．２−（ベンジルチオ）フェニルアセトアニリド（ベ
ンジルチオ）アニリン（２１．５ｇ、０．１モル）［Ｕ
．Ｓ．特許第３３７８５８６号の実施例１の記載に準じ
て製造］を実施例１／Ｂの記載の方法に従って、１３５
ｍｌのクロロホルム中、１４．０ｍｌ（０．１モル）の
トリエチルアミンの存在下、１３．４ｍｌ（０．１モル
）の塩化フェニルアセチルと反応させて、固体残渣を得
る。この残渣を３５ｍｌの温クロロホルムに再溶解し、
１５０ｍｌのヘキサンで希釈する。種結晶を加え、こす
ると、結晶固体が徐々に分離する。一夜冷却後、無色固
体を濾別し、ヘキサンで洗い、風乾する（２２．３ｇ）
。ｍ．ｐ．８１〜８３℃。続いて３５０ｍｌのヘキサン
より再結晶して、標記Ａ化合物２０．８ｇを得る。ｍ．
ｐ．８２〜８４℃。 　　元素分析（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯＳとして）　　計算値
：Ｃ７５．６４、Ｈ５．７４、Ｎ４，２０、Ｓ９．６２
　　実測値：Ｃ７５．６５、Ｈ５．７７、Ｎ４．１０、
Ｓ９．５１
【００３５】Ｂ．Ｎ−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ
］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩 ２５０ｍｌのトルエン中の１６．７ｇ（０．０５０モル
）の上記Ａ化合物の攪拌溶液を実施例２／Ｃの記載に準
じ、先ず２．５ｇ（０．０５２モル）の５０％水素化ナ
トリウムで、次いで３−ジメチルアミノプロピルクロリ
ドの２．１５Ｎトルエン溶液３０ｍｌ（０．０６４モル
）で処理して、１８．４ｇの黄色油状物を得る。この塩
基物質（１８．１ｇ）を６０ｍｌのイソプロピルアルコ
ール中、３０ｍｌのイソプロピルアルコール中の３．９
ｇのシュウ酸の温溶液で処理して、ゴム状物のオキサレ
ート塩を分離せしめ、これに種結晶を加えると容易に晶
出し、次いで加温して多量の沈殿物を得る。一夜冷却後
、固体を濾別し、イソプロピルアルコールおよびエーテ
ルで洗い、減圧乾燥する（１９．８ｇ）。ｍ．ｐ．１５
９〜１６２℃（起泡）（ｓ．１５４℃）。次いで７００
ｍｌのＭｅＣＮより結晶化して、無色物質１４．３ｇを
得る。ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃（起泡）（ｓ．１６２
℃）。Ｒｆ＝０．７７（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ
２Ｏ＝７：２：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２ＯＳ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・
０．５Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６４．９６、Ｈ６
．４２、Ｎ５．４１、Ｓ６．２０　　実測値：Ｃ６４．
８４、Ｈ６．３５、Ｎ５．４８、Ｓ５．９７１２．０ｍ
ｌの水中の１２．１ｇの上記オキサレート塩の攪拌溶液
を、１２０ｍｌのエーテルと共に層状とし、６ｇの炭酸
カリウムを少量づつ加えて処理する。２つの透明層が得
られると、これらを分離し、水性相をエーテル（６０ｍ
ｌ×３）で抽出する。コンバインした有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、最終的に０．２ｍｍＨｇで溶媒蒸
発して、１０．４ｇの油状塩基物質を得る。この塩基物
質を７５ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、４７
ｍｌの５．３Ｎエタノール性塩酸および１ｍｌの水で処
理し、７５０ｍｌのエーテルで希釈する。塩酸塩がゴム
状物で分離し、これに種結晶を加え、こすると容易に晶
出する。さらに約２ｍｌの水を加え、氷浴で１時間攪拌
して、結晶化を促進する。一夜冷却後、無色の非吸湿性
固体を濾別し、エーテルで洗い、減圧乾燥する（１０．
５ｇ）。 ｍ．ｐ．７９〜８２℃（起泡）（ｓ．７６℃）。ＩＲス
ペクトルにより、水和物が認められる。Ｃｌ定量分析が
少し高いので、この物質の大部分（９．７ｇ）を２０ｍ
ｌの水に懸濁し、氷浴で１時間冷却し、濾過し、３ｍｌ
の冷水で３回洗う。同伴水を真空デシケータ内で除去し
、得られる無色固体を粉砕し、１００ｍｌのエーテルに
懸濁し、濾別して８．０ｇの標記化合物を無色固体で得
る。ｍ．ｐ．７４〜７７℃（ｓ．７０℃）、Ｒｆ＝０．
６８（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７：２：１
、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
として）　　計算値：Ｃ６６．０１、Ｈ７．０３、Ｎ５
．９２、Ｃｌ７．５０、Ｓ６．７８　　実測値：Ｃ６６
．２８、Ｈ７．０３、Ｎ５．９６、Ｃｌ７．８０、Ｓ６
．６３
【００３６】実施例４ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［
（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトア
ミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例３／Ａ化合物（１６．７ｇ、０．０５０モル）を
実施例２１Ｃの記載に準じ、先ず２．５ｇ（０．０５２
モル）の５０％水素化ナトリウム、次いで２−ジメチル
アミノエチルクロリドの２．３５Ｎトルエン溶液３２ｍ
ｌ（０．０７５モル）で処理する。淡黄色油状塩基物質
（１８．４ｇ）を１００ｍｌのブタノンに溶解し、８．
４ｍｌの５．４５Ｎエタノール性塩酸で処理する。種結
晶を加え、結晶性塩酸塩を分離する。一夜冷却後、無色
固体を濾別し、ブタノンおよびエーテルで洗い、減圧乾
燥する（１４．５ｇ）。ｍ．ｐ．１７９〜１８１℃（ｓ
．１７５℃）。 １００ｍｌのイソプロピルアルコールより再結晶し、標
記化合物１２．９ｇを無色固体で得る。ｍ．ｐ．１８０
〜１８２℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６９（ｉ−ＰｒＯＨ／
ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７：２：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋
熱）。 　　元素分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌとして）
　　計算値：Ｃ６８．０８、Ｈ６．６３、Ｎ６．３５、
Ｃｌ８．０４、Ｓ７．２７　　実測値：Ｃ６８．２１、
Ｈ６．７２、Ｎ６．４０、Ｃｌ７．９１、Ｓ７．１５
【
００３７】実施例５ Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［２−［
（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトア
ミド・オキサレート（１：１）塩の製造：− Ａ．Ｎ−（４−ブロモブチル）−Ｎ−［２−［（フェニ
ルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド実施
例３／Ａ化合物（７．１ｇ、０．０２１モル）を１２０
ｍｌのトルエン中、１．１ｇ（０．０２３モル）の５０
％水素化ナトリウムと反応させる。その後、該溶液を２
５℃に冷却し、７．５ｍｌ（０．０６３モル）の１，４
−ジブロモブタンで処理し、５時間加熱還流して、１６
．３ｇの油状物を得る。水素化ナトリウムから鉱油と同
様、できるだけ多くの過剰ジブロミドを除去するため、
油状物を５０ｍｌのヘキサンと共に攪拌し、ヘキサン溶
液をデカントする。この方法を２５ｍｌのヘキサンで２
回繰返し、残った溶媒を回転エバポレータにて除去し、
９．３ｇの標記化合物Ａとビス誘導体の混合物を黄色油
状物で得る。
【００３８】Ｂ．Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル
］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］
ベンゼンアセトアミド・オキサレート（１：１）塩上記
Ａで製造した混合物（９．１ｇ）を１３０ｍｌのメタノ
ールに溶解し、攪拌し、２５ｍｌの４０％水性ジメチル
アミンで処理し、少量の重黄色油状物を分離する。室温
で６時間攪拌後、混合物を２日間静置する。上層液を不
溶分からデカントし、固体を濾別し、メタノールで洗い
、風乾する。濾液を回転エバポレータにて濃縮し、メタ
ノールの大部分と過剰のジメチルアンモニアを除去し、
残渣を１００ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの水中の３
ｍｌの濃塩酸の溶液と共に振とうする。生成物の塩酸塩
を重油状物で分離し、これを水性相と共に分離する。エ
ーテル層を３０ｍｌの水で抽出し、コンバインした水性
層を５０ｍｌのエーテルで層状にし、６ｇの炭酸カリウ
ムを少量づつ加えて塩基性化する。分離後、水性相をエ
ーテル（３０ｍｌ×３）で抽出し、コンバインした有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、硫酸マグネシウム上
で溶媒蒸発して、４．８ｇの淡黄色粘稠油状物を得る。 この塩基物質（４．５ｇ）を２０ｍｌのイソプロピルア
ルコールに溶解し、１０ｍｌのイソプロピルアルコール
中の０．９４ｇのシュウ酸の温溶液で処理する。オキサ
レート塩が油状物で分離するが、種結晶を加え、こする
と、ゆっくりと晶出する。 数容量のエーテルを加えて、沈殿を完全にし、こすりを
続けると、全ての物質が晶出する。一夜冷却後、無色固
体をアルゴン下で濾別し、エーテルで洗い、減圧乾燥す
る（４．７ｇ）。ｍ．ｐ．１４３〜１４６℃（ｓ，１３
７℃）。 １５ｍｌのＭｅＣＮより結晶化して、標記化合物４．１
ｇを得る。ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃（ｓ，１４５℃）
。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８１（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ
／Ｈ２Ｏ＝７：２：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２ＯＳ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・
０．２５Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６６．０７、Ｈ
６．６０、Ｎ５．３２、Ｓ６．０８　　実測値：Ｃ６６
．１４、Ｈ６．５６、Ｎ５．４１、Ｓ５．９０
【００３
９】実施例６ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゼンアセトアミド
・オキサレート（１：１）塩の製造：− Ａ．１−ニトロ−２−（フェニルメトキシ）ベンゼン３
００ｍｌのエタノール中の１９．８ｇ（０．３モル）の
８５％水酸化カリウムの攪拌冷却溶液に、２００ｍｌの
エタノール中の４１．７ｇ（０．３モル）のｏ−ニトロ
フェノールのスラリーを加えると、多量の黄−オレンジ
色沈殿のカリウム塩が分離する。室温で４５分攪拌後、
１００ｍｌのエタノール中の３５．７ｍｌ（０．３モル
）の臭化ベンジルの溶液を少量づつ加え（温度を上げず
）、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで徐々に加熱
して還流する。固体は赤色から淡黄色の明るい色の溶液
で溶解し、臭化カリウムを分離する。３時間還流後、混
合物を冷却し、エタノールのほとんどを回転エバポレー
タにて除去する。 残渣を３００ｍｌのエーテルと１００ｍｌの水と共に振
とうし、各層を分離する。水性相をエーテル（１００ｍ
ｌ×２）で抽出し、コンバインしたエーテル層を５０ｍ
ｌの水および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗う
。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して、６６
．１ｇの赤−オレンジ色油状物を得、これを分別して、
４４．３ｇの標記Ａ化合物を黄色油状物で得る。ｂ．ｐ
．１６３〜１６６℃（０．２ｍｍＨｇ）。文献ｂ．ｐ．
１２７〜１２９℃（０．０５ｍｍＨｇ）［「Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．」（３７、１８４８頁、１９７２年）参照
］。
【００４０】Ｂ．２−ベンジルオキシアニリン１００ｍ
ｌのエタノール中の２０ｇ（０．０８７モル）の上記Ａ
化合物の溶液を（アルゴン下）、１００ｍｌのエタノー
ル中の茶さじ一杯の活性化Ｒａ／Ｎｉのスラリーで処理
し、５０ポンド圧で開始するパール（Ｐａｒｒ）水素添
加装置で振とうする。約２０分で還元が終了するが、混
合物を該パール装置にてトータル１時間保持する。触媒
をアルゴン下、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）マットで濾去
し、エタノールで洗い、濾液を最終的に０．２ｍｍＨｇ
で蒸発して、１６．７ｇの緑がかった油状物を得る。こ
れを先の実験で得た。８．７ｇとコンバインし、分別し
て１７．６ｇの標記Ｂ化合物を淡黄−オレンジ色油状物
で得る。ｂ．ｐ．１３５〜１３８℃（０．１〜０．２ｍ
ｍＨｇ）。この物質を冷所で保存して固化せしめる。文
献ｂ．ｐ．１５６〜１６０℃（０．５〜１．０ｍｍＨｇ
）、文献ｍ．ｐ．３７〜３９℃［「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．」（８９４頁、１９６８年）参照］。
【００４１】Ｃ．Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］ベンゼンアセトアミド 上記Ｂ化合物（７．７ｇ、０．０３９モル）を８０ｍｌ
のクロロホルム中、５．５ｍｌ（０．０３９モル）のト
リエチルアミンの存在下、５．２ｍｌ（０．０３９モル
）の塩化フェニルアセチルと反応させて、固体残渣を得
、これを３０ｍｌの温ヘキサンと共に熟成し、冷却して
１０．８ｇのほぼ無色の生成物を得る。ｍ．ｐ．９６〜
９８℃（ｓ，９４℃）。２０ｍｌの温酢酸エチル／５０
ｍｌのヘキサンより結晶化して、無色の標記Ｃ物質１０
．１ｇを得る。ｍ．ｐ．９８〜１００℃。ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０．５８（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１、可視ＵＶ
、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ２として）　　計算値
：Ｃ７９．４７、Ｈ６．０３、Ｎ４．４１　　実測値：
Ｃ７９．７２、Ｈ６．１７、Ｎ４．４２
【００４２】Ｄ
．Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２
−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゼンアセトアミ
ド・オキサレート（１：１）塩 １５０ｍｌのトルエン中の上記Ｃ化合物（９．７５ｇ、
０．０３１モル）の攪拌溶液を、上記実施例２／Ｃの記
載に準じ、先ず１．５５ｇ（０．０３２モル）の５０％
水素化ナトリウムで処理し（７５〜８５℃で激しいガス
発生）、次いで３−ジメチルアミノプロピルクロリドの
２．１５Ｎトルエン溶液１８．２ｍｌ（０．０３９モル
）で処理し（５時間還流）、９．３ｇの黄色油状物を得
る。なお、塩酸塩、臭酸塩、マレエート塩およびメシレ
ート塩などの塩は油状物あるいはゴム状物なので、固体
のオキサレート塩を製造する。この塩基物質を２０ｍｌ
のイソプロピルアルコール中、１０ｍｌのイソプロピル
アルコール中の２．１ｇのシュウ酸の温溶液で処理する
と、オキサレート塩固体が多量の沈殿物で分離する。一
夜冷却後、無色物質を濾別し、冷イソプロピルアルコー
ルおよびエーテルで洗い、減圧乾燥する（９．４ｇ）。 ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃（ｓ．１５６℃）。１７０ｍ
ｌのアセトニトリルより結晶化して、８．３ｇの標記Ｄ
化合物を得る。ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃、ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．６６（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７
：２：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４と
して）　　計算値：Ｃ６８．２７、Ｈ６．５５、Ｎ５．
８０　　実測値：Ｃ６８．０６、Ｈ６．７０、Ｎ６．０
３
【００４３】実施例７ ２’−（ベンジルチオ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ
）プロピル］ベンズアニリド・塩酸塩の製造：−実施例
３において、工程Ａで塩化フェニルアセチルの代わりに
塩化ベンゾイルを用いる以外は、実施例３に記載の操作
に従って、標記化合物を得る。ｍ．ｐ．１５５〜１５６
℃。 　　元素分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌとして）
　　計算値：Ｃ６８．０９、Ｈ６．６３、Ｎ６．３５、
Ｃｌ８．０４、Ｓ７．２７　　実測値：Ｃ６８．３４、
Ｈ６．４４、Ｎ６．４０、Ｃｌ８．１４、Ｓ７．２８
【
００４４】実施例８（ＳＱ２９２９６）Ｎ−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４，５−ジメトキシ
）−２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼ
ンアセトアミド・オキサレート（１：１）塩の製造：−
Ａ．１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベン
ゼン １７５ｍｌの濃硝酸および氷酢酸（５２５ｍｌ）の攪拌
溶液に、６〜９℃にて４−ブロモベラトロール（５０ｇ
、０．２３モル）を滴下する。６〜１１℃で１．５時間
攪拌後、混合物を２．５ｌの氷水に注ぐ、０．５時間後
、淡黄色固体を濾別し、水洗し、風乾する（６２．５ｇ
）。ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃（ｓ．１１８℃）。４０
０ｍｌのエタノールより、結晶化して標記Ａ化合物５０
．０ｇを淡黄色生成物で得る。ｍ．ｐ．１２１〜１２３
℃、文献ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃，１２２〜１２４℃
［「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２５、７２４頁、１９
６０年）参照］。
【００４５】Ｂ．１，２−ジメトキシ−４−ニトロ−５
−［（フェニルメチル）チオ］ベンゼン２４０ｍｌのエ
タノール中の１１．９ｇ（０．１８モル）の８５％水酸
化カリウムの攪拌溶液を１０℃に冷却し、６０ｍｌのエ
タノールに溶解した２１．１ｍｌ（０．１８モル）のベ
ンジルメルカプタンで滴下処理する。室温で３０分間攪
拌後、上記Ａ化合物（４７．２ｇ、０．１８モル）を＜
２０℃で少量づつ加える。溶液を室温で１５分間攪拌し
、次いで加熱還流すると、生成物が重黄色沈殿物で分離
する。攪拌を容易にするためエタノール（５００ｍｌ）
を加え、混合物を３時間還流する（物質は溶液にならず
）。 混合物を２０℃に冷却し、５００ｍｌの水で希釈し、１
時間攪拌後、明黄色固体を濾別し、水洗し、風乾する（
５２．１ｇ）。ｍ．ｐ．１７４〜１７６℃（ｓ．１７１
℃）。９００ｍｌのアセトニトリルより結晶化して、５
０．０ｇの明黄色標記Ｂ生成物を得る。ｍ．ｐ．１７４
〜１７６℃。 　　元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４Ｓとして）　　計算
値：Ｃ５９．００、Ｈ４．９５、Ｎ４．５９、Ｓ１０．
５０　　実測値：Ｃ５８．９７、Ｈ４．９８、Ｎ４．５
９、Ｓ１０．４４
【００４６】Ｃ．４，５−ジメトキシ
−２−［（フェニルメチル）チオ］ベンゼンアミン １７０ｍｌの濃塩酸中の６５ｇ（０．２９モル）のＳｎ
Ｃｌ２・２Ｈ２Ｏの攪拌溶液に、２００ｍｌのメタノー
ル中の２４．４ｇ（０．０８０モル）の上記Ｂ化合物の
スラリーを加えると、温度が３５℃に上昇する。加熱還
流を行うと（４５分間）、ほぼ無色の溶液が生成する。 この溶液を冷却し、５００ｍｌの酢酸エチルと混合し、
攪拌し、これに１００ｍｌの水中の８０ｇの水酸化ナト
リウムの冷溶液を２０〜２４℃にて少量づつ加えて処理
する。混合物はなお酸性なので、さらに７５ｍｌの水中
の３０ｇの水酸化ナトリウムを加える。重無色スラリー
が生成する。混合物を分離漏斗に移し、有機相を分離す
る。水性スラリーを酢酸エチル（５００ｍｌ、次いで３
００ｍｌ×２）で抽出し、コンバインした有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥する。溶媒を回転エバポレータに
て最終的に０．２ｍｍＨｇで除去後、標記Ｃ化合物２２
ｇを淡黄色固体残渣で得る。ｍ．ｐ．８６〜８８℃（ｓ
．８４℃）。サンプルをベンゼン／ヘキサンより結晶化
すると、ほぼ無色となる。 ｍ．ｐ．８６〜８８℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（酢酸
エチル／ヘキサン＝１：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして）　　計算
値：Ｃ６５．４２、Ｈ６．２２、Ｎ５．０９、Ｓ１１．
６５　　実測値：Ｃ６５．４９、Ｈ６．２６、Ｎ４．９
２、Ｓ１１．４８
【００４７】Ｄ．Ｎ−［４，５−ジメ
トキシ−２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ア
セトアミド上記Ｃ化合物（１８．２ｇ、０．０６６モル
）と８．９ｍｌ（０．０６７モル）の塩化フェニルアセ
チルを、実施例１／Ｂに記載の操作に従って、１３５ｍ
ｌのクロロホルム中、９．３ｍｌ（０．０６７モル）の
トリエチルアミンの存在下で反応させて、２７．４ｇの
明黄色固体を得る。６０ｍｌの温酢酸エチル／２００ｍ
ｌのヘキサンより結晶化して、クリーム色生成物２３．
９ｇを得る。ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃（ｓ．１０３℃
）。７５ｍｌのイソプロピルアルコールより再結晶して
、２２．３ｇの標記Ｄ化合物をほぼ無色固体で得る。ｍ
．ｐ．１０５〜１０７℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５（酢
酸エチル、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ３Ｓとして）　　計算
値：Ｃ７０．２０、Ｈ５．８９、Ｎ３．５６、Ｓ８．１
５　　実測値：Ｃ７０．２３、Ｈ５．９１、Ｎ３．５１
、Ｓ８．１３
【００４８】Ｅ．Ｎ−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−Ｎ−［４，５−ジメトキシ−２−［
（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトア
ミド・オキサレート（１：１）塩上記Ｄ化合物（２１．
３ｇ、０．０５４モル）を２５０ｍｌのトルエン中、上
記実施例２／Ｃの記載に従って、２．７ｇ（０．０５６
モル）の５０％水素化ナトリウム、次いで３−ジメチル
アミノプロピルクロリドの２．１５Ｎトルエン溶液３２
ｍｌ（０．０６９モル）で処理して、２３．５ｇの粗塩
基物質を明黄色油状物で得る。この塩基物質（２２．７
ｇ）を２５ｍｌのメタノール中で攪拌し、６．１ｇのバ
ルビツル酸で処理し、加熱して溶液を得、濾過して浄化
し、次いで回転エバポレータにて約５０ｍｌまで濃縮す
る。６００ｍｌのエーテルで希釈して、バルビツル酸塩
固体を再沈殿せしめる。一夜冷却後、ほぼ無色固体を濾
別し、エーテルで洗い、減圧乾燥する（２５．７ｇ）。 ｍ．ｐ．１６７〜１７０℃（ｓ．１６０℃）。１００ｍ
ｌのエタノールと共にトリチュレートを行い、冷却して
、無色固体２３．９ｇを得る。ｍ．ｐ．１７０〜１７３
℃（ｓ．１６２℃）。ＴＬＣ：生成物のＲｆ＝０．７８
，バルビツル酸のＲｆ＝０．５４（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ
４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７：２：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）
。 　　元素分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｃ４Ｈ４Ｎ２
Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６２．４２
、Ｈ６．３８、Ｎ９．１０、Ｓ５．２１　　実測値：Ｃ
６２．２８、Ｈ６．３５、Ｎ９．７５、Ｓ４．８７上記
バルビツル酸塩（２３．７ｇ）を１８．２ｇの油状塩基
物質に変換する（規定ＮａＯＨ、エーテル抽出）。ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ＝０．８０（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２
Ｏ＝７：２：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓとして）　　計
算値：Ｃ７０．２６、Ｈ７．１６、Ｎ５．８５、Ｓ６．
７０　　実測値：Ｃ７０．２２、Ｈ７．４９、Ｎ６．０
１、Ｓ６．４９この時点で、オキサレート塩固体を得る
ことができることがわかった。上記塩基物質（１７．５
ｇ）を１００ｍｌのイソプロピルアルコール中、５０ｍ
ｌのイソプロピルアルコール中の３．３ｇのシュウ酸の
温溶液で処理して、オキサレート塩を油状物で析出する
。加温すると、溶液が得られるが、冷却すると、塩が再
び油状物で分離する。 しかして、種結晶を加え、こすると、物質はゆっくりと
固化する。一夜冷却後、少し粘着性の物質をアルゴン下
で濾過し、イソプロピルアルコールおよびエーテルで洗
い、減圧乾燥する（１８．０ｇ）。８０ｍｌの温メタノ
ール／２４０ｍｌのエーテルより結晶化して（固体がゆ
っくりと分離）、標記Ｅ化合物１３．４ｇを無色生成物
で得る。 ｍ．ｐ．１３０〜１３２℃（起泡）（ｓ．１２５℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７８（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／
Ｈ２Ｏ＝７：２：１、可視ＵＶ、ＰＭＡ＋熱）。 　　元素分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４
として）　　計算値：Ｃ６３．３６、Ｈ６．３８、Ｎ４
．９３、Ｓ５．６４　　実測値：Ｃ６３．４０、Ｈ６．
４４、Ｎ４．９６、Ｓ５．５９
【００４９】実施例９ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４−
クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩の製
造：−Ａ．６−クロロ−１，２，３−ベンゾジチアゾー
ル−１−イウム・クロリド ７２ｍｌの酢酸中の７７．０ｇ（０．６モル）のｐ−ク
ロロアニリンの溶液を、３００ｍｌの塩化硫黄（攪拌）
に１０分にわたって滴下し、その間温度を２５〜３３℃
に維持する（発生したガスを水に通す）。次いで混合物
を５５〜６５℃で３時間加熱し、混合物を７００ｍｌの
ベンゼンで希釈する。室温で一夜静置後、淡緑色固体を
濾別し、ベンゼンで洗う。固体を５００ｍｌのベンゼン
に懸濁し、攪拌し、濾過して、１２７．７ｇの淡緑色固
体を得る。上記物質を１．６ｌの水に懸濁し、攪拌し、
７００ｍｌのエーテルを加える。混合物を分離し、水性
相を７００ｍｌのエーテル（２回）で抽出する。エーテ
ル相をコンバインし、２００ｍｌの水で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒蒸発して、１０４．
８ｇの標記Ａ化合物を明パープル色固体で得る。ｍ．ｐ
．１０５〜１０７℃
【００５０】Ｂ．２−アミノ−５−
クロロベンゼンチオール・モノ塩酸塩 １０℃に冷却した５００ｍｌの蒸留水中の５０ｇ（１．
２５モル）の水酸化ナトリウムの攪拌溶液を１０〜１５
℃に維持せしめ、これに５００ｍｌのメタノール中の５
０．０ｇ（０．２２モル）の上記Ａ化合物の溶液を２０
分にわたって滴下する。次いで混合物を室温で２時間攪
拌し、２０℃に冷却し、次いで５０ｍｌの水中の５０ｍ
ｌの酢酸の溶液でｐＨ６．５に中和する。この混合物を
２５０ｍｌのエーテルで４回抽出する。エーテル相をコ
ンバインし、１００ｍｌの水、１００ｍｌの飽和塩化ナ
トリウム溶液（２回）で抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濾液を３０ｍｌの６Ｎ塩酸で処理して
、塩酸塩を得る。ほぼ無色固体を濾別し、エーテルで洗
い、乾燥して２７．２ｇの標記Ｂ化合物を得る。ｍ．ｐ
．２１２〜２１４℃（分解）。文献ｍ．ｐ．２１０〜２
１２℃［「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１４、２４８頁
、１９７１年）参照］。 　　元素分析（Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＳ・ＨＣｌとして）　　
計算値：Ｃ３６．７５、Ｈ３．６０、Ｎ７．１４、Ｃｌ
３６．１６、　　　　　　　　　Ｓ１６．３５ 　　実測値：Ｃ３６．７６、Ｈ３．５５、Ｎ７．１０、
Ｃｌ３６．０７、　　　　　　　　　Ｓ１６．１５
【００５１】Ｃ．４−クロロ−２−［［（４−メトキシ
フェニル）メチル］チオ］ベンゼンアミン５℃に冷却し
た３００ｍｌのエタノール中の１８．５ｇ（０．２８モ
ル）の水酸化カリウム（８５％）の攪拌溶液に（窒素ガ
ス下）、２７．１ｇ（０．１４モル）の上記Ｂ化合物を
１０分にわたって少量づつ加える。冷却浴を取除き、室
温で１時間攪拌し、５℃に冷却し、４０ｍｌのエタノー
ル中の２４．０ｇ（０．１５モル）の４−メトキシベン
ジルクロリドの溶液を１０分にわたって滴下する。淡褐
色混合物を室温で１時間攪拌し、次いで３時間還流し、
室温で一夜静置せしめる。混合物を濾過し、固体を濾別
し、エタノールで洗う。濾液を回転エバポレータにて濃
縮して、約２７ｇの青緑色固体を得る。この物質を先の
固体と、コンバインし、３００ｍｌの酢酸エチルに溶解
し、１５０ｍｌの水で処理する。混合物を振とうし、各
層を分離する。水性相を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出
する。有機相をコンバインし、５０ｍｌの水（２回）お
よび５０ｍｌの塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、溶媒蒸発して、４１ｇの深青色固体を得
る。ｍ．ｐ．６５〜７０℃。この物質を８０〜２００℃
、０．１ｍｍＨｇにて急速に蒸留して、淡黄色蒸留物を
得る（青色残渣を捨てる）。蒸留物を留分して、３．４
ｇの先駆物質（ｆｏｒｅｒｕｎ）と３１．５ｇの標記Ｃ
化合物を無色蒸留物で得る。ｂ．ｐ．１７０〜１８０℃
（０．０５ｍｍＨｇ）、ｍ．ｐ．７８〜８１℃（ｓ．７
０℃）。 　　元素分析（Ｃ１４Ｈ１４ＮＣｌＯＳとして）　　計
算値：Ｃ６０．１０、Ｈ５．０６、Ｎ５．０１、Ｃｌ１
２．６７、　　　　　　　　　Ｓ１１．４６ 　　実測値：Ｃ６０．１０、Ｈ５．０７、Ｎ５．０５、
Ｃｌ１２．４７、　　　　　　　　　Ｓ１１．４９ この物質のサンプルを酢酸エチルより結晶化して、無色
結晶物質を得る。ｍ．ｐ．８１〜８３℃（ｓ．７８℃）
。
【００５２】Ｄ．Ｎ−［４−クロロ−２−［［（４−メ
トキシフェニル）メチル］チオ］フェニル］ベンゼンア
セトアミド 上記Ｃ化合物（３０．０ｇ、０．１０７モル）と塩化フ
ェニルアセチル（１４．５ｍｌ、０．１１モル）を、実
施例１／Ｂに記載の操作に従って、１５０ｍｌのクロロ
ホルム中、トリエチルアミン（１５．０ｍｌ、０．１０
８モル）の存在下で反応させて、固体を得、これを１０
０ｍｌの沸とうヘキサンと共に熟成し、最終的に冷室に
て冷却し、４２．２ｇの無色物質を得る。ｍ．ｐ．１１
３〜１１６℃（ｓ．１０５℃）。８０ｍｌのアセトニト
リルより結晶化して、標記Ｄ化合物３２．５ｇを得る。 ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃（ｓ．１１１℃）。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．５０（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）。 　　元素分析（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮＯ２Ｓとして）　　
計算値：Ｃ６６．４０、Ｈ５．０７、Ｎ３．５２、Ｃｌ
８．０６、Ｓ８．９１　　実測値：Ｃ６６．４５、Ｈ４
．９９、Ｎ３．５７、Ｃｌ７．７９、Ｓ８．６６
【００
５３】Ｅ．Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ
塩酸塩 上記Ｄ化合物（１５．０ｇ、０．０３８モル）を１９０
ｍｌのトルエン中、上記実施例１／Ｃの記載に従って、
２．０ｇ（０．０４２モル）の５０％水素化ナトリウム
、次いで３−ジメチルアミノプロピルクロリドの２．１
５Ｎトルエン溶液２５ｍｌで処理して、１９．４ｇのシ
ロップ状塩基物質を得、これを静置して固化せしめる。 この１９．０ｇを６０ｍｌにイソプロピルアルコールよ
り結晶化して、１２．８ｇの無色固体を得る。ｍ．ｐ．
５６〜５８℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（塩化メチレン
／メタノール／酢酸＝８：１：１）。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・０．５Ｃ
３Ｈ７ＯＨとして）　　計算値：Ｃ６６．７１、Ｈ６．
８８、Ｎ５．４６、Ｃｌ６．９１、Ｓ６．２５　　実測
値：Ｃ６６．２３、Ｈ６．８９、Ｎ５．４５、Ｃｌ７．
０１、Ｓ６．２７上記塩基物質（１２．６ｇ）のエーテ
ル（３５０ｍｌ）の溶液を、４．７ｍｌの５．７５Ｎエ
タノール性塩酸で処理して、塩酸塩を粘稠油状物で析出
する。塩酸塩のサンプルを、エーテル下微量水の存在下
でこすると、固化する。 混合物の全てを、４ｍｌの水で処理し、こすると、塩酸
塩が容易に固化する。時々こすりながら、室温で結晶化
せしめた後、次いで一夜冷却し、無色の塩酸塩を濾別し
、エーテルで洗い、減圧乾燥する（１３．７ｇ）。ｍ．
ｐ．１００〜１０２℃（起泡）（ｓ．９６℃）。５０ｍ
ｌの温９５％エタノール／３００ｍｌのエーテルより結
晶化して、標記Ｅ化合物１３．２５ｇを得る。ｍ．ｐ．
１１０〜１１２℃（起泡）（ｓ．１０８℃）。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．３３（塩化メチレン／メタノール／酢酸＝８
：１：１）。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ・
Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６０．３２、Ｈ６．３８
、Ｎ５．２１、Ｃｌ１３．１９、Ｓ５．９７　　実測値
：Ｃ６０．０４、Ｈ６．６７、Ｎ５．０７、Ｃｌ１２．
９１、Ｓ５．６９
【００５４】実施例１０〜３２ 前記詳細な説明および実施例１〜９に記載の方法を用い
て、以下に示す化合物も製造する。 実施例１０ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［
［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］フェニル］
−３−フェニル−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩の製
造：−実施例２において、工程Ｂで塩化フェニルアセチ
ルの代わりに当量の塩化シンナモイルを用い、かつ工程
Ｃで３−ジメチルアミノプロピルクロリドを２−ジメチ
ルアミノエチルクロリドに置換する以外は、実施例２の
操作に従って、標記化合物をメチルアルコール／エーテ
ルより結晶化して得る。ｍ．ｐ．２２０〜２２２℃（分
解）。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ・ＨＣｌとして
）　　計算値：Ｃ６７．１３、Ｈ６．４７、Ｎ５．８０
、Ｃｌ７．３４、Ｓ６．６４　　実測値：Ｃ６６．９５
、Ｈ６．６０、Ｎ５．７５、Ｃｌ７．３２、Ｓ６．６３
【００５５】実施例１１ Ｎ−［２−（ジメチルアミノエチル）エチル］−３−フ
ェニル−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニ
ル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩の製造：−実施
例３において、工程Ｂで塩化フェニルアセチルの代わり
に当量の塩化シンナモイルを用い、かつ工程Ｃで３−ジ
メチルアミノプロピルクロリドを２−ジメチルアミノエ
チルクロリドに置換する以外は、実施例３の操作に従っ
て、標記化合物をイソプロパノールより結晶化して得る
。ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌとして）
　　計算値：Ｃ６８．９３、Ｈ６．４５、Ｎ６．１８、
Ｃｌ７．８３、Ｓ７．０８　　実測値：Ｃ６８．９４、
Ｈ６．５７、Ｎ６．１５、Ｃｌ７．７０、Ｓ７．０１
【
００５６】実施例１２ ２’−（ベンジルチオ）−４−クロロ−Ｎ−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］ベンズアニリド・塩酸塩の製
造：−実施例３において、工程Ａで塩化フェニルアセチ
ルの代わりに塩化ｐ−クロロベンゾイルを用いる以外は
、実施例３の操作に従って、標記化合物を得る。ｍ．ｐ
．１９７〜１９９℃。 　　元素分析（Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２ＯＳ・ＨＣｌとし
て）　　計算値：Ｃ６３．１５、Ｈ５．９４、Ｎ５．８
９、Ｃｌ１４．９１、Ｓ６．７５　　実測値：Ｃ６３．
３４、Ｈ５．８２、Ｎ５．８９、Ｃｌ１５．１１、Ｓ６
．６４
【００５７】実施例１３ ２’−（ベンジルチオ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ
）プロピル］イソニコチンアニリド・塩酸塩・水和物（
１：２：１）の製造：− 実施例３において、工程Ａで塩化フェニルアセチルの代
わりに塩化イソニコチノイルを用いる以外は、実施例３
の操作に従って、標記化合物を得る。ｍ．ｐ．２３０〜
２３２℃。 　　元素分析（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３ＯＳ・２ＨＣｌ・Ｈ２
Ｏとして）　　計算値：Ｃ５８．０５、Ｈ６．２９、Ｎ
８．４７、Ｃｌ１４．２８、Ｓ６．４６　　実測値：Ｃ
５８．３３、Ｈ６．４４、Ｎ８．５９、Ｃｌ１４．２６
、Ｓ６．４４
【００５８】実施例１４ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［
（フェニルメチル）チオ］−４−（トリフルオロメチル
）フェニル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩の製造
：−実施例８において、工程Ａで４−ブロモベラトロー
ルの代わりに４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオ
ライドを用い、工程Ｄで塩化フェニルアセチルを塩化シ
ンナモイルに置換し、かつ工程Ｅで３−ジメチルアミノ
プロピルクロリドの代わりに２−ジメチルアミノエチル
クロリドを用いる以外は、実施例８の操作に従って、標
記化合物をエタノール／エーテルより結晶化して得る。 ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌとし
て）　　計算値：Ｃ６２．２４、Ｈ５．４２、Ｎ５．３
８、Ｆ１０．９４、Ｃｌ６．８１　　　　　　　　　、
Ｓ６．１５ 　　実測値：Ｃ６２．３５、Ｈ５．４６、Ｎ５．２６、
Ｆ１０．８、Ｃｌ６．７７、　　　　　　　　　Ｓ６．
１７
【００５９】実施例１５ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェニル
−Ｎ−［２−［（２−フェニルエチル）チオ］フェニル
］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例１において、工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃでそれ
ぞれ、４−クロロベンジルクロリドの代わりに臭化フェ
ネチルを、塩化フェニルアセチルの代わりに塩化シンナ
モイルを、および３−ジメチルアミノプロピルクロリド
の代わりに２−ジメチルアミノエチルクロリドを用いる
以外は、実施例１の操作を行い、標記化合物をイソプロ
パノールより結晶化した後、冷水と共にトリチュレート
し、乾燥する。ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌとして）
　　計算値：Ｃ６９．４３、Ｈ６．６９、Ｎ６．００、
Ｃｌ７．５９、Ｓ６．８６　　実測値：Ｃ６９．６４、
Ｈ６．７３、Ｎ６．０７、Ｃｌ７．６２、Ｓ７．１２
【
００６０】実施例１６ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェニル
−Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−プ
ロペンアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例６において、工程Ｃで塩化フェニルアセチルの代
わりに塩化シンナモイルを、工程Ｄで３−ジメチルアミ
ノプロピルクロリドの代わりに２−ジメチルアミノエチ
ルクロリドを、およびシュウ酸の代わりに塩酸を用いる
以外は、実施例６の操作に従って、標記化合物をイソプ
ロパノールより結晶化して得る。ｍ．ｐ．１９５〜１９
７℃。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌとして）
　　計算値：Ｃ７１．４６、Ｈ６．６９、Ｎ６．４１、
Ｃｌ８．１１　　実測値：Ｃ７１．１０、Ｈ６．６６、
Ｎ６．５０、Ｃｌ７．７７
【００６１】実施例１７ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェニル
−Ｎ−［２−［（１−フェニルエチル）チオ］フェニル
］−２−プロペンアミド・モノ臭酸塩の製造：− 実施例１において、工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃでそれ
ぞれ、４−クロロベンジルクロリドの代わりに１−ブロ
モエチルベンゼンを、塩化フェニルアセチルの代わりに
塩化シンナモイルを、および３−ジメチルアミノプロピ
ルクロリドの代わりに２−ジメチルアミノエチルクロリ
ドを用い、そして標記化合物の塩を製造するための臭酸
を用いる以外は実施例１の操作を行い、イソプロパノー
ルより結晶化後、無色生成物を得る。ｍ．ｐ．１４６〜
１４８℃。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２ＯＳ・ＨＢｒとして）
　　計算値：Ｃ６３．４０、Ｈ６．１１、Ｎ５．４８、
Ｂｒ１５．６２、Ｓ６．２７　　実測値：Ｃ６３．１９
、Ｈ６．２２、Ｎ５．４１、Ｂｒ１５．７０、Ｓ６．０
５
【００６２】実施例１８ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［
（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンズアミド・モ
ノ塩酸塩の製造：− 実施例３において、工程Ａおよび工程Ｂでそれぞれ、塩
化フェニルアセチルの代わりに塩化ベンゾイルを、およ
び３−ジメチルアミノプロピルクロリドの代わりに２−
ジメチルアミノエチルクロリドを用いる以外は、実施例
３の操作に従って、標記化合物を得る。イソプロパノー
ルより結晶化した後、無色固体とする。ｍ．ｐ．１７７
〜１７９℃ 　　元素分析（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌとして）
　　計算値：Ｃ６７．５０、Ｈ６．３７、Ｎ６．５６、
Ｃｌ８．３０、Ｓ７．５１　　実測値：Ｃ６７．２６、
Ｈ６．４７、Ｎ６．４５、Ｃｌ８．０２、Ｓ７．２９
【
００６３】実施例１９ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−α−オキソ−
Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベン
ゼンアセトアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例３において、工程Ａおよび工程Ｂでそれぞれ、塩
化フェニルアセチルの代わりにベンゾイルギ酸とジシク
ロヘキシルカルボジイミドを、および３−ジメチルアミ
ノプロピルクロリドの代わりに２−ジメチルアミノエチ
ルクロリドを用いる以外は、実施例３の操作に従って、
標記化合物を得る。アセトニトリルより結晶化後、物質
を得る。ｍ．ｐ．１７８〜１８０℃。 　　元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ・ＨＣｌとして
）　　計算値：Ｃ６５．９９、Ｈ５．９８、Ｎ６．１６
、Ｃｌ７．７９、Ｓ７．０５　　実測値：Ｃ６６．１４
、Ｈ６．１６、Ｎ６．２７、Ｃｌ７．７７、Ｓ６．７８
【００６４】実施例２０ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−α−ヒドロキ
シ−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］
ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例１９化合物のメタノール溶液を通常の方法により
、室温にてホウ水素化ナトリウムで処理する。この生成
物を塩酸塩に変換し、メタノール／エーテルより結晶化
する。ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃（分解）。 　　元素分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ・ＨＣｌとして
）　　計算値：Ｃ６５．７０、Ｈ６．４０、Ｎ６．１３
、Ｃｌ７．７６、Ｓ７．０２　　実測値：Ｃ６５．７３
、Ｈ６．６４、Ｎ６．０３、Ｃｌ７．６１、Ｓ６．７９
【００６５】実施例２１ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンプロパ
ンアミド・モノ臭酸塩の製造：− 実施例３において、工程Ａで塩化フェニルアセチルの代
わりに塩化ヒドロシンナモイルを用い、工程Ｂで塩酸の
代わりに臭酸を用いる以外は、実施例３の操作に従って
、標記化合物を得る。イソプロピルアルコールより再結
晶した後、生成物は１３９〜１４１℃で溶融する。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２ＯＳ・ＨＢｒとして）
　　計算値：Ｃ６３．１４、Ｈ６．４８、Ｈ５．４６、
Ｂｒ１５．５６、Ｓ６．２４　　実測値：Ｃ６３．０８
、Ｈ６．５１、Ｎ５．４７、Ｂｒ１５．６２、Ｓ５．９
５
【００６６】実施例２２ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ヘキサンアミド
・モノ塩酸塩の製造：− Ａ．２−（ベンジルチオ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］アニリン５００ｍｌのトルエン中の２１
．５ｇ（０．１０モル）の２−（ベンジルチオ）アニリ
ンの攪拌溶液を、５．０ｇ（０．１０４モル）の５０％
水素化ナトリウム（油状分散体）で処理し、徐々に加熱
する。還流温度で数分後、混合物は暗色化しはじめ、ナ
トリウム塩を分離する。攪拌および１時間還流後、暗色
混合物を２５℃に冷却し、５９ｍｌ（０．１２７モル）
の２．１５Ｎ−３−ジメチルアミノプロピルクロリドト
ルエン溶液で処理し、５時間還流し、室温で一夜保持す
る。混合物を１００ｍｌの水と共に振とうし、次いで２
５０ｍｌの水中の２０ｍｌの濃塩酸の冷溶液で抽出した
後、１００ｍｌの水で抽出する。コンバインした水性抽
出物を１００ｍｌのエーテルで洗い、２５０ｍｌのエー
テルで層状にし、４０ｇの炭酸カリウムを少量づつ加え
て塩基性化する。各層を分離し、水性相をエーテル（１
００ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を最終的に０．２ｍｍ
Ｈｇで蒸発して、２４．３ｇの赤褐色油状物を得る。こ
の油状物を蒸留し、１７２〜１７７℃（０．１〜０．２
ｍｍＨｇ）で沸とうする物質を分別して、１８．５ｇの
標記Ａ化合物を黄色油状物で得る。ｂ．ｐ．１７４〜１
７７℃（０．１〜０．２ｍｍＨｇ）。 　　元素分析（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｓとして）　　計算値
：Ｃ７１．９５、Ｈ８．０５、Ｎ９．３２、Ｓ１０．６
７　　実測値：Ｃ７１．８３、Ｈ８．２１、Ｎ９．３５
、Ｓ１０．５４
【００６７】Ｂ．Ｎ−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）
チオ）フェニル］ヘキサンアミド・モノ塩酸塩 ３０ｍｌのクロロホルム中の１７．９ｇ（０．０６モル
）の上記Ａ化合物および８．３ｍｌ（０．０６モル）の
トリエチルアミンの溶液を１２〜１７℃にて、９０ｍｌ
のクロロホルム中の８．４ｍｌ（０．０６モル）の塩化
ヘキサノイルの攪拌溶液に滴下する。滴下後、溶液を室
温で１時間攪拌し、１時間還流し、室温で一夜保持する
。この溶液を、６０ｍｌの水中の８．２ｇの炭酸カリウ
ムの冷溶液と共に攪拌し、各層を分離する（適量の飽和
塩化ナトリウムとメタノールを加え、エマルジョンを壊
わす）。水性相をクロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出
し、コンバインした有機層を３０ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発して２６．３ｇの黄色油状物を得る。このエーテル
中のサンプルには幾らかの不溶固体が残っているので、
全ての物質を３００ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの水
と共に振とうし、各層を分離する。エーテル層を水（２
５ｍｌ×２）で洗い、乾燥し、蒸発して２３．０ｇの黄
色油状物を得る。かかる塩基物質（２２．７ｇ）を３０
０ｍｌのエーテル中、１０．８ｍｌの５．３Ｎエタノー
ル性塩酸で処理して、塩酸塩を油状物で析出せしめ、こ
れに種結晶を加え、こすると容易に晶出する。一夜冷却
後、無色固体をアルゴン下で濾過し、エーテルで洗い、
減圧乾燥する（２２．０ｇ）。ｍ．ｐ．１１５〜１１８
℃（ｓ．８０℃）。４５ｍｌのブタノンより結晶化して
、１５．８ｇを得る。ｍ．ｐ．１２３〜１２６℃（ｓ．
８５℃）。ＩＲスペクトルにより、水和物が認められる
。次いで４５ｍｌの温アセトニトリル／２００ｍｌのエ
ーテルより再結晶して、無色の標記Ｂ生成物１３．７ｇ
を得る。ｍ．ｐ．１２７〜１３０℃（起泡）。 　　元素分析（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．７
５Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６４．２６、Ｈ８．２
０、Ｎ６．２５、Ｃｌ７．９０、Ｓ７．０５　　実測値
：Ｃ６４．３６、Ｈ７．９４、Ｎ６．３９、Ｃｌ７．８
４、Ｓ６．７７
【００６８】実施例２３ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニ
ル−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］
−２−プロピンアミド・オキサレート（１：１）塩の製
造：−実施例３において、工程Ａで塩化フェニルアセチ
ルの代わりに塩化フェニルプロピオロイルを用いる以外
は、実施例３の操作に従って、標記化合物を得る。この
オキサレート塩はアセトニトリルより晶出する。ｍ．ｐ
．１５４〜１５６℃。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２ＯＳ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４と
して）　　計算値：Ｃ６６．５９、Ｈ５．８８、Ｎ５．
３６、Ｓ６．１３　　実測値：Ｃ６６．７４、Ｈ５．９
８、Ｎ５．４０、Ｓ６．１２
【００６９】実施例２４ Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−フェニル
−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］−
２−プロペンアミド・オキサレート（１：１）塩の製造
：−実施例５において、工程Ａで２−（ベンジルチオ）
フェニルアセトアニリドの代わりに２−（ベンジルチオ
）アニリンと塩化シンナモイルの反応生成物を用いる以
外は、実施例５の操作に従って、標記化合物を得る。ア
セトニトリルより結晶化した後、無色固体は１３７〜１
３９℃で溶融する。 　　元素分析（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２ＯＳ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４と
して）　　計算値：Ｃ６６．２７、Ｈ６．４９、Ｎ５．
１５、Ｓ５．９０　　実測値：Ｃ６６．２９、Ｈ６．４
１、Ｎ５．２８、Ｓ５．６５
【００７０】実施例２５ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メトキ
シ−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］
ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例２２において、工程Ｂで塩化ヘキサノイルの代わ
りに４−メトキシフェニルアセチルクロリドを用いる以
外は、実施例２２の操作に従って、標記化合物を得る。 ９５％アルコール／エーテルより結晶化した後、無色固
体は７４〜７６℃で溶融する。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ２
Ｏとして）　　計算値：Ｃ６４．４５、Ｈ７．０１、Ｎ
５．５７、Ｃｌ７．０５、Ｓ６．３７　　実測値：Ｃ６
４．６３、Ｈ６．７８、Ｎ５．６３、Ｃｌ７．２５、Ｓ
６．０７
【００７１】実施例２６ Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−フェニ
ル−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］
−２−プロペンアミドの製造：− 実施例５において、２−（ベンジルチオ）フェニルアセ
トアニリドの代わりに２−（ベンジルチオ）アニリンと
塩化シンナモイルの反応生成物を用い、１，４−ジブロ
モブタンの代わりに１，５−ジブロモペンタンを用いる
以外は、実施例５の操作に従って、標記化合物を得る。 この物質を淡黄色油状物で単離する。 　　元素分析（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２ＯＳとして）　　計算
値：Ｃ７５．９４、Ｈ７．４７、Ｎ６．１１、Ｓ６．９
９　　実測値：Ｃ７６．０６、Ｈ７．５４、Ｎ６．０８
、Ｓ６．７９
【００７２】実施例２７ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
［（フェニルメチル）チオ］フェニル］シクロヘキサン
アセトアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例２２において、工程Ｂで塩化ヘキサノイルの代わ
りにシクロヘキシルアセチルクロリドを用いる以外は、
実施例２２の操作に従って、標記化合物を得る。メタノ
ール／エーテルより結晶化および冷水と共にトリチュレ
ートした後、無色生成物は１５７〜１５９℃で溶融する
。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
として）　　計算値：Ｃ６５．１７、Ｈ８．２０、Ｎ５
．８５、Ｃｌ７．４０、Ｓ６．６９　　実測値：Ｃ６４
．８７、Ｈ７．９７、Ｎ５．８３、Ｃｌ７．４４、Ｓ６
．５８
【００７３】実施例２８ α−（アセチルオキシ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ
）プロピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］
フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩の製造：
−実施例２２において、工程Ｂで塩化ヘキサノイルの代
わりにｏ−アセチルマンデル酸クロリドを用いる以外は
、実施例２２の操作に従って、標記化合物を得る。メタ
ノール／エーテルより結晶化した後、無色固体は１８０
〜１８２℃で溶融する。 　　元素分析（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ・ＨＣｌ・０．
２５Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６４．９７、Ｈ６．
５２、Ｎ５．４１、Ｃｌ６．８５、Ｓ６．２０　　実測
値：Ｃ６５．１５、Ｈ６．４０、Ｎ５．５３、Ｃｌ６．
９４、Ｓ６．０３
【００７４】実施例２９ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニ
ル−Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−
プロペンアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例５において、工程Ｃで塩化フェニルアセチルの代
わりに塩化シンナモイルを用いる以外は、実施例５の操
作に従って、標記化合物を得る。メタノール／エーテル
より結晶化した後、無色固体は１８２〜１８４℃で溶融
する。 　　元素分析（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌとして）
　　計算値：Ｃ７１．９０、Ｈ６．９３、Ｎ６．２１、
Ｃｌ７．８６　　実測値：Ｃ７１．９０、Ｈ７．０２、
Ｎ６．１４、Ｃｌ７．７４
【００７５】実施例３０ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
（フェニルチオ）フェニル］ベンゼンアセトアミド・モ
ノ臭酸塩の製造：− 実施例３において、工程Ａで２−（ベンゼンチオ）アニ
リンの代わりに２−（フェニルチオ）アニリン［「Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」（５７、９７９頁、１９６８年
）参照］を用いる以外は、実施例３の操作に従って、標
記化合物を得る。この物質をイソプロパノール／エーテ
ルより結晶化し、冷水に懸濁し、濾過して、無色固体を
得る。ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃。 　　元素分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２ＯＳ・ＨＢｒとして）
　　計算値：Ｃ６１．８５、Ｈ６．０２、Ｎ５．７７、
Ｂｒ１６．４６、Ｓ６．６０　　実測値：Ｃ６１．８６
、Ｈ６．００、Ｎ６．０４、Ｂｒ１６．６７、Ｓ６．３
４
【００７６】実施例３１ ４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベ
ンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例２２において、工程Ｂで塩化ヘキサノイルの代わ
りに４−クロロフェニルアセチルクロリドを用いる以外
は、実施例２２の操作に従って、標記化合物を得る。イ
ソプロパノール／エーテルより結晶化および冷水に懸濁
後、無色固体は６５〜６８℃で溶融する。 　　元素分析（Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２ＯＳ・ＨＣｌ・２
Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ５９．４２、Ｈ６．５２
、Ｎ５．３３、Ｃｌ１３．４９、Ｓ６．１０　　実測値
：Ｃ５９．８４、Ｈ６．６４、Ｎ５．３５、Ｃｌ１３．
６９、Ｓ５．９５
【００７７】実施例３２ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−
［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンメタン
スルホンアミド・モノ塩酸塩の製造：− 実施例３において、工程Ａで塩化フェニルアセチルの代
わりにベンジルスルホニルクロリドを用いる以外は、実
施例３の操作に従って、標記化合物を得る。アセトニト
リルより結晶化後、無色固体は１３７〜１３９℃で溶融
する。 　　元素分析（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ２・ＨＣｌ・０
．２５Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ６０．５４、Ｈ６
．４０、Ｎ５．６５、Ｃｌ７．１５、Ｓ１２．９３　　
実測値：Ｃ６０．６８、Ｈ６．４０、Ｎ５．３２、Ｃｌ
７．０３、Ｓ１２．９７
【００７８】実施例３３ 単離した灌流心臓の調製：− 全実験で、雄のスプラーグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（４５０〜５５０ｇ）を用いる
。３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウム（
ｉ．ｐ．）を用いて、ラットに麻酔をかけた。ラットに
挿管し、ｉ．ｖ．ヘパリン（１０００Ｕ／ｋｇ）で処理
する。機械的に酸素を送りながら、大動脈の逆行カニュ
ーレ挿入によって、その場でラットの心臓に灌流を行う
。次いで、心臓を摘出し、素早くランゲンドルフ（Ｌａ
ｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）装置へ移し、そこでクレブス−ヘ
ンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）重炭酸
塩緩衝剤（１１２ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１
．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２
５ｍＭのＣａＣｌ２、１１．５ｍＭのデキストロースお
よび２ｍＭのピルビン酸塩）を一定圧（７５ｍｍＨｇ）
で灌流する。満水ラテックスバルーンを金属カニューレ
に取付け、次いで該カニューレを左心室に挿入し、左心
室圧測定用のスタットハム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧変換器
に接続する。心臓の平衡状態を１５分間保ち、その時拡
張終期圧（ＥＤＰ）を５ｍｍＨｇに調整し、これを５分
間維持する。次に、虚血前または薬物機能前の、心拍数
および冠血流ノース・キャロライナ、キングのキャロラ
イナ・メディカル・エレクトロニクス社の体外フロープ
ローブを使用）を測定する。心拍数（ＨＲ）と左心室発
生圧（ＬＶＤＰ）を掛け１０００で割った二重積（ＤＰ
）を用いて、心機能を判定する。いったん基線測定を行
ってから、１．０μＭの化合物１〜９の１種もしくはジ
ルチアゼム（１群当りｎ＝４〜６）で、またはビヒクル
緩衝剤（ｎ＝６）で心臓を処理する。これらの心臓の全
てを、それぞれの薬物またはビヒクルで１０分間処理し
た。このとき、薬物投与後の心機能と血流を測定し、次
いで緩衝剤の灌流を排除して、心臓を全面的に虚血状態
とする。虚血を２５分間維持し、このとき、緩衝剤で処
理した非薬物の再灌流を始める。再灌流を３０分間維持
し、このとき、再び再灌機能と血流を測定する。
【００７９】ＬＤＨ放出の判定：再灌流期間の終りに、
先で述べた累積ＬＤＨ放出のため再灌流緩衝剤をサンプ
リングする。ＬＤＨ放出は、３０分収集期間における虚
血前の心臓重量（Ｕ／ｇ）で表示する。ＬＤＨ放出は、
細胞成育可能の損失の感知インデックスである。虚血前
と薬物投与後の心機能の関係については、二重積（ＨＲ
×ＬＶＤＰ／１０００）で累積ＬＤＨ放出で割ることに
よって判定した。全てのデータは、一元分散分析を用い
て分析した。多重比較は、ダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）操
作で行った。全てのデータは、平均値±Ｓ．Ｅ．で表示
する。虚血前および虚血後のビヒクルおよび薬物で処理
した心臓の、心機能および流量変化を下記表１に示す。 虚血前のＤＰ値は、健康な心組織に対する薬物の心抑制
の評価基準である。ＤＰ値の低い薬物は、ＤＰ値の高い
薬物に比べて心抑制が大きい。この試験では、化合物１
〜９のそれぞれは、ジルチアゼムより心抑制が小さいこ
とがわかった。虚血後のＬＤＨ値は、薬物の心保護また
は抗虚血活性の評価基準である。この場合のＬＤ値が低
いことは、抗虚血活性または心保護が大きいことを示す
。化合物１、２および９は、心保護の点でジルチアゼム
に匹敵し、化合物３および６〜８は、ジルチアゼムより
心保護が大きいことがわかった。ＬＤＨ／ＤＰ値は、心
保護と心抑制の割合であり、この値が低いことは、抗虚
血活性の選択度が大きいことを示す。化合物１〜９の全
ては、ジルチアゼムと比較して、抗虚血活性の選択度が
大きかった。虚血後のＤＰ値は、虚血性エピソード後の
心抑制を示し、ここでＤＰ値が低いことは、虚血後３０
分以上にわたって心組織においてなお薬剤が残存してい
ることを示す。
【化１３】
【表１】
【００８０】実施例３４ Ｊ．Ｌ．ヘルゲイらの「Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ
」（３３：１２５８、１９８３年），“Ｎ−（２，６−
ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１−メチルエチル
アミノ）プロピル］ウレア，（Ｗｙ４２３６２）の抗不
整脈、血行力学、および心電気生理評価”に報告されて
いる。単離したイヌの心臓プルキンエ線維における標準
マイクロ電極法を用いて、本発明化合物のカルシウム管
遮断およびナトリウム進入遮断活性を試験した。下記表
２に、カルシウム依存低応答活動電位（ＳＡＰＡ）に対
する本発明化合物の効果を示す。このパラメータの低下
は、心組織へのカルシウム進入の抑制を示す。同様に、
表３には、標準活動電位パラメータに対する本発明化合
物の効果を示す。上昇速度（ｕｐ　　ｓｔｒｏｋｅ　　
ｖｅｌｏｃｉｔｙ）（Ｖｍａｘ）の重要な低下は、心組
織へのナトリウム進入の遮断を示す。
【表２】
【表３】
【００８１】実施例３５ Ｊ．Ｌ．ベルゲイらの（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ
」（３３：１２５８、１９８３年），“Ｎ−（２，６−
ジメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１−メチルエチル
アミノ）プロピル］ウレア，（Ｗｙ４２３６２）の抗不
整脈、血行力学、および心電気生理評価”に報告されて
いる、標準イヌ不整脈モデルを用いて、実施例１化合物
の抗不整脈活性を確認した。 梗塞後２４時間の不整脈に苦しむイヌにおいて、実施例
１化合物は、６〜１５ｍｇ／ｋｇの静脈投与量で試験し
た５匹のイヌの内５匹の不整脈を逆転した。

Claims (68)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　医薬的に許容しうる担体、および式：
    【化１】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロ
    、低級アルキル、低級アルコキシ、トリハロメチル、ニ
    トロ、アミノまたはヒドロキシ；Ｘはオキサ（−Ｏ−）
    またはチア（−Ｓ−）；Ｂは炭素数１２以下の塩基性窒
    素含有基；ＡおよびＡ’はそれぞれ独立して、水素また
    は低級アルキル；ｍは０または１〜３の整数；ｎは２〜
    ５の整数；ｐおよびｐ’は同一もしくは異なって、１〜
    ３の整数；　　Ｒ２は低級アルキル、アリール、アラル
    キル、シクロアルキル（低級アルキル）、低級アルケニ
    ル、低級アルカジエニル、α−置換フェニルアルキル、
    アラルケニル、アラルキニルまたはヘテロアリールであ
    る］で示される化合物［Ｉ］またはその酸付加塩もしく
    は第４級アンモニウム塩から成ることを特徴とするカル
    シウム管遮断に用いる治療剤。
  2. 【請求項２】　　心筋虚血および／または不整脈に用い
    る請求項１に記載の治療剤。
  3. 【請求項３】　　化合物［Ｉ］において、Ｒが水素、メ
    トキシまたはＣｌ；Ｒ１が水素、メトキシまたはＣｌ；
    Ａが水素またはメチル；Ａ’が水素またはメチル；Ｂが
    【化２】 ；および −Ｙ−Ｒ２がフェニルアセチルまたはシンナモイルであ
    る請求項１に記載の治療剤。
  4. 【請求項４】　　化合物［Ｉ］において、Ｒが水素；Ｒ
    １がメトキシ；ＡおよびＡ’がそれぞれ水素；ｍ，ｐお
    よびｐ’がそれぞれ１；ｎが３；Ｂが −Ｙ−Ｒ２がフェニルアセチルである請求項１に記載の
    治療剤。
  5. 【請求項５】　　化合物［Ｉ］としてＮ−［２−［［（
    ４−クロロフェニル）メチル］チオ］フェニル］−Ｎ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンアセトア
    ミドを含有する請求項１に記載の治療剤。
  6. 【請求項６】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−［
    ３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［［（
    ４−メトキシフェニル）メチル］チオ］フェニル］ベン
    ゼンアセトアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記
    載の治療剤。
  7. 【請求項７】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−［
    ３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（フ
    ェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド
    ・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載の治療剤。
  8. 【請求項８】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−［
    ２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［（フェ
    ニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・
    モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載の治療剤。
  9. 【請求項９】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−［
    ４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［２−［（フェ
    ニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・
    オキサレート（１：１）塩を含有する請求項１に記載の
    治療剤。
  10. 【請求項１０】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−（フ
    ェニルメトキシ）フェニル］ベンゼンアセトアミド・オ
    キサレート（１：１）塩を含有する請求項１に記載の治
    療剤。
  11. 【請求項１１】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩として２’
    −（ベンジルチオ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プ
    ロピル］ベンズアニリド・塩酸塩を含有する請求項１に
    記載の治療剤。
  12. 【請求項１２】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４，５−
    ジメトキシ−２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル
    ］ベンゼンアセトアミド・オキサレート（１：１）塩を
    含有する請求項１に記載の治療剤。
  13. 【請求項１３】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４−クロ
    ロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］
    フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩を含有す
    る請求項１に記載の治療剤。
  14. 【請求項１４】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［［（
    ４−メトキシフェニル）メチル］チオ］フェニル］−３
    −フェニル−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩を含有す
    る請求項１に記載の治療剤。
  15. 【請求項１５】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェニル−Ｎ
    −［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］−２−
    プロペンアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載
    の治療剤。
  16. 【請求項１６】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩として２’
    −（ベンジルチオ）−４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチ
    ルアミノ）プロピル］ベンズアニリド・塩酸塩を含有す
    る請求項１に記載の治療剤。
  17. 【請求項１７】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩として２’
    −（ベンジルチオ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プ
    ロピル］イソニコチンアニリド・塩酸塩・水和物（１：
    ２：１）を含有する請求項１に記載の治療剤。
  18. 【請求項１８】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［（フ
    ェニルメチル）チオ］−４−（トリフルオロメチル）フ
    ェニル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩を含有する
    請求項１に記載の治療剤。
  19. 【請求項１９】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェニル−Ｎ
    −［２−［（２−フェニルエチル）チオ］フェニル］−
    ２−プロペンアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に
    記載の治療剤。
  20. 【請求項２０】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェニル−Ｎ
    −［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−プロペ
    ンアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載の治療
    剤。
  21. 【請求項２１】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェニル−Ｎ
    −［２−［（１−フェニルエチル）チオ］フェニル］−
    ２−プロペンアミド・モノ臭酸塩を含有する請求項１に
    記載の治療剤。
  22. 【請求項２２】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［（フ
    ェニルメチル）チオ］フェニル］ベンズアミド・モノ塩
    酸塩を含有する請求項１に記載の治療剤。
  23. 【請求項２３】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−α−オキソ−Ｎ−
    ［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼン
    アセトアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載の
    治療剤。
  24. 【請求項２４】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−α−ヒドロキシ−
    Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベン
    ゼンアセトアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記
    載の治療剤。
  25. 【請求項２５】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（
    フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンプロパンア
    ミド・モノ臭酸塩を含有する請求項１に記載の治療剤。
  26. 【請求項２６】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−（フ
    ェニルメチル）チオ］フェニル］ヘキサンアミド・モノ
    塩酸塩を含有する請求項１に記載の治療剤。
  27. 【請求項２７】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−
    Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］−２
    −プロピンアミド・オキサレート（１：１）塩を含有す
    る請求項１に記載の治療剤。
  28. 【請求項２８】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−フェニル−Ｎ
    −［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］−２−
    プロペンアミド・オキサレート（１：１）塩を含有する
    請求項１に記載の治療剤。
  29. 【請求項２９】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メトキシ−
    Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベン
    ゼンアセトアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記
    載の治療剤。
  30. 【請求項３０】　　化合物［Ｉ］としてＮ−［５−（ジ
    メチルアミノ）ペンチル］−３−フェニル−Ｎ−［２−
    ［（フェニルメチル）チオ］フェニル］−２−プロペン
    アミドを含有する請求項１に記載の治療剤。
  31. 【請求項３１】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（
    フェニルメチル）チオ］フェニル］シクロヘキサンアセ
    トアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載の治療
    剤。
  32. 【請求項３２】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてα−
    （アセチルオキシ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プ
    ロピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェ
    ニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩を含有する請
    求項１に記載の治療剤。
  33. 【請求項３３】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−
    Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−プロ
    ペンアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載の治
    療剤。
  34. 【請求項３４】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−（フ
    ェニルチオ）フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ臭
    酸塩を含有する請求項１に記載の治療剤。
  35. 【請求項３５】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩として４−
    クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ
    −［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼ
    ンアセトアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載
    の治療剤。
  36. 【請求項３６】　　化合物［Ｉ］の酸付加塩としてＮ−
    ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（
    フェニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンメタンスル
    ホンアミド・モノ塩酸塩を含有する請求項１に記載の治
    療剤。
  37. 【請求項３７】　　Ｎ−［２−［［（４−クロロフェニ
    ル）メチル］チオ］フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチル
    アミノ）プロピル］ベンゼンアセトアミド。
  38. 【請求項３８】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−［［（４−メトキシフェニル）メチ
    ル］チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸
    塩。
  39. 【請求項３９】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニ
    ル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩。
  40. 【請求項４０】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル
    ］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩。
  41. 【請求項４１】　　Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチ
    ル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル
    ］ベンゼンアセトアミド・オキサレート（１：１）塩。
  42. 【請求項４２】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］ベ
    ンゼンアセトアミド・オキサレート（１：１）塩。
  43. 【請求項４３】　　２’−（ベンジルチオ）−Ｎ−［３
    −（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアニリド・塩酸
    塩。
  44. 【請求項４４】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［４，５−ジメトキシ−２−［（フェニル
    メチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・オキ
    サレート（１：１）塩。
  45. 【請求項４５】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［４−クロロ−２−［［（４−メトキシフ
    ェニル）メチル］チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミ
    ド・モノ塩酸塩。
  46. 【請求項４６】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−Ｎ−［２−［［（４−メトキシフェニル）メチル
    ］チオ］フェニル］−３−フェニル−２−プロペンアミ
    ド・モノ塩酸塩。
  47. 【請求項４７】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−３−フェニル−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）
    チオ］フェニル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩。
  48. 【請求項４８】　　２’−（ベンジルチオ）−４−クロ
    ロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズア
    ニリド・塩酸塩。
  49. 【請求項４９】　　２’−（ベンジルチオ）−Ｎ−［３
    −（ジメチルアミノ）プロピル］イソニコチンアニリド
    ・塩酸塩・水和物（１：２：１）。
  50. 【請求項５０】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］−４−（
    トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペンアミド
    ・モノ塩酸塩。
  51. 【請求項５１】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−３−フェニル−Ｎ−［２−［（２−フェニルエチ
    ル）チオ］フェニル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸
    塩。
  52. 【請求項５２】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−３−フェニル−Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）
    フェニル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩。
  53. 【請求項５３】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−３−フェニル−Ｎ−［２−［（１−フェニルエチ
    ル）チオ］フェニル］−２−プロペンアミド・モノ臭酸
    塩。
  54. 【請求項５４】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニル
    ］ベンズアミド・モノ塩酸塩。
  55. 【請求項５５】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−α−オキソ−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チ
    オ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩。
  56. 【請求項５６】　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−α−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（フェニルメチル
    ）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩
    。
  57. 【請求項５７】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニ
    ル］ベンゼンプロパンアミド・モノ臭酸塩。
  58. 【請求項５８】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−（フェニルメチル）チオ］フェニル
    ］ヘキサンアミド・モノ塩酸塩。
  59. 【請求項５９】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−３−フェニル−Ｎ−［２−［（フェニルメチル
    ）チオ］フェニル］−２−プロピンアミド・オキサレー
    ト（１：１）塩。
  60. 【請求項６０】　　Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチ
    ル］−３−フェニル−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）
    チオ］フェニル］−２−プロペンアミド・オキサレート
    （１：１）塩。
  61. 【請求項６１】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−４−メトキシ−Ｎ−［２−［（フェニルメチル
    ）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩
    。
  62. 【請求項６２】　　Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペン
    チル］−３−フェニル−Ｎ−［２−［（フェニルメチル
    ）チオ］フェニル］−２−プロペンアミド。
  63. 【請求項６３】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニ
    ル］シクロヘキサンアセトアミド・モノ塩酸塩。
  64. 【請求項６４】　　α−（アセチルオキシ）−Ｎ−［３
    −（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（フェ
    ニルメチル）チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・
    モノ塩酸塩。
  65. 【請求項６５】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−３−フェニル−Ｎ−［２−（フェニルメトキシ
    ）フェニル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩。
  66. 【請求項６６】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−（フェニルチオ）フェニル］ベンゼ
    ンアセトアミド・モノ臭酸塩。
  67. 【請求項６７】　　４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチル
    アミノ）プロピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）
    チオ］フェニル］ベンゼンアセトアミド・モノ塩酸塩。
  68. 【請求項６８】　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル］−Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］フェニ
    ル］ベンゼンメタンスルホンアミド・モノ塩酸塩。
JP3025426A 1990-01-26 1991-01-25 心臓血管病の治療剤 Withdrawn JPH04270220A (ja)

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US471,254 1990-01-26
US07/471,254 US5116851A (en) 1990-01-26 1990-01-26 Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2286660A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. Synthesis and use of .alpha.-ketoamide derivatives and arrays
US6143931A (en) * 1997-04-16 2000-11-07 Arqule, Inc. Synthesis and use of α-ketoamide derivatives and arrays
AU758370B2 (en) * 1997-08-08 2003-03-20 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
US6711436B1 (en) 1997-08-08 2004-03-23 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
BR0215258A (pt) * 2001-12-21 2004-12-07 Pharmacia Corp Moduladores de receptor x de fìgado de tioéter aromático
MXPA05012899A (es) * 2003-05-30 2006-06-23 Neuromed Tech Inc 3-aminometil-pirrolidinas como bloqueadores del canal de calcio tipo n.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378586A (en) * 1964-05-07 1968-04-16 Squibb & Sons Inc Phenyl lower alkylthio-alkylamino acetanilide derivatives
US4724235A (en) * 1981-05-20 1988-02-09 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique

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