JPH06102641B2 - Ｈｉｖ感染症の治療ならびに治療に有用な化合物 - Google Patents

Ｈｉｖ感染症の治療ならびに治療に有用な化合物

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JPH06102641B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はヒト免疫欠損ウイルス（HIV）群のウイルスの
発育あるいは複製を抑制する処置、これに有用な化合
物、およびこのような化合物を含有する医薬品製剤に関
する。
従来の技術および解決するための課題 ウイルスは公知の最小感染性作用因子である。これらは
核酸（デオキシリボ核酸（DNA）またはリボ核酸（RNA）
のいずれか）およびウイルスタンパク質から構成され、
後者はタンパク質の殻の中に包まれている。
ウイルス感染症は一群として最も治療の困難な感染症で
ある。それはウイルスが複製する仕方およびウイルスが
感染する細胞との相互作用の仕方に原因があるからであ
る。従って、ウイルスの発育あるいは複製の阻害に向け
られる現在の治療法はしばしばある程度宿主細胞の代謝
に障害を起こしその結果宿主細胞にとって有害となる。
一般にウイルスは先ず特定の宿主細胞の外側の膜に結合
する。結合が起こった後、ウイルスの核酸（DNAまたはR
NA）は選ばれたウイルスタンパク質と共に宿主細胞中に
侵入する。
次にウイルスの核酸は宿主細胞の代謝機構を乗っ取り、
宿主細胞に強制的にウイルス核酸およびタンパク質をつ
くらせ、次にこれが集合し、究極的には細胞から放出さ
れる。ウイルスの放出は細胞膜を破裂させるので、ウイ
ルスの複製サイクルが完了するとその結果宿主細胞は死
ぬ。
ウイルスは一般にそれらが含んでいる核酸の型によりDN
AウイルスまたはRNAウイルスに分類され、更に種々な科
に細分される。
レトロウイルスはRNAウイルスであり、高分子量RNA、痕
跡のDNA、および種々な酵素、例えば逆転写酵素および
ヌクレアーゼ（タンパク質被覆により包まれている）を
含む。この型のウイルスは最初適当な細胞の外側の膜に
結合し、続いてウイルスRNAおよび逆転写酵素を宿主細
胞中に注入する。
逆転写酵素はウイルスRNAを鋳型として用いて相補的DNA
鎖をつくり出す。このDNAは宿主DNAの中に取り込まれ、
宿主細胞にウイルスRNAとウイルスタンパク質をつくら
せるようにする。
レトロウイルス科に入るウイルスの亜群にはヒト免疫欠
損ウイルスが包含され、このものはヒトの免疫系および
神経系統の細胞を優先的に攻撃することが知られたウイ
ルスである。HIV−Ｉは、ヒトにおける後天性免疫不全
症候群（「エイズ」）の発症に対する病因論的作用因子
の一つであるウイルスの呼称である。HIVは体液の交
換、例えば性的接触、輸血、あるいは、例えば静脈内薬
物使用者による針の共用の結果として性的分泌物液およ
び血液のような体液の交換により伝達されることは公知
である。
HIV群はCD−４−Ｔ−リンパ球（ヘルパ−Ｔ−リンパ
球）や中枢神経系の細胞に感染し、これを破壊する。
ヘルパ−Ｔ−リンパ球は免疫系にとってきわめて重要で
あり、機械を得て侵入する生物、例えばPneumocystis c
arinii（肺炎を起こす）、Toxoplasma gondii（トキソ
プラズマ症を起こす）、ウイルス感染症を起こすHerpes
ウイルスおよびVaricellaウイルスを免疫系が撃退でき
るようにするために、またある種の癌（最も注目すべき
ものはKaposi肉腫である）の形成を防止できるようにす
るために必要である。
HIV感染によってこれら細胞が量的にあるいは機能的に
失なわれると、遂にはヒト免疫系がこれらの病気を撃退
する能力を失なうことになる。ヘルパ−Ｔ−リンパ球は
HIV感染と戦うためにも必要である。エイズの一つの特
徴である重篤な免疫不全を起こすのはこのペルパ−Ｔ−
細胞の喪失である。中枢神経系のHIV感染は脳機能の進
行性障害をもたらし、エイズ痴呆症候群において最高潮
に達する。
今日現在、HIVにより起きるエイズは合衆国を含めて世
界の色々なところで患者の割合が急激に膨張した。
アルファーインターフエロン、ガンマーインターフエロ
ン、アジメキソン、イソピノシン、およびアジドチミジ
ン（あるいはAZT）を含めて、各種の公知の抗ウイルス
薬剤がHIV感染症の防止または治療に対して試験され
た。今日まである程度臨床的成功を収めた唯一の物質は
AZTである。この物質は合成チミジン類縁体であり、DNA
中に取り込まれてDNA合成の早期停止を起こす。この結
果ウイルスRNAをつくり出すために必要なDNAが生成され
ないので、ウイルス複製が阻害されることになる。
しかし、DNA合成はまた宿主細胞の正常な働きを続ける
ためにも必要である。従って、AZTの投与は宿主DNAの合
成阻害を起こし同時に重篤な副作用、例えば貧血、顆粒
球減少症、および血小板減少症を伴う。
このようにして、より良い抗HIV処置に対しまたより良
い抗HIV薬剤に対して絶えざる要望がある。
英国特許第1,451,299号明細書は除草性を示すと言われ
るアルコキシカルボニルフエニル尿素を記載している。
欧州特許願第0,104,070号明細書は殺真菌剤であると言
われる種々なＮ−フエニルカルバメートに関する。欧州
特許願第0,099,822号の明細書は治療用１−（２−カル
ボアルコキシ４−（チエニルアルキルアミド）フエノキ
シ）３−アミノ２−プロパノール類に関する。欧州特許
願第0,217,206号明細書は治療性を有するといわれるパ
ラ−二置換フエニル化合物を記載している。
課題を解決するための手段 この要望を満足させる治療法および薬剤がここに開発さ
れた。
本発明の一面によれば、HIVの発育あるいは複製を抑制
する方法が提供される。本法は式I: 式中、R1は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜
C4アルコキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シアノ、アセトキシ
またはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb,ii） CO2R5,iii） −（C
H2）n3−Ｙ−Rd,iv） −Ｇ−CO2R5,v） −CH＝NORa,v
i） −CS2R5,vii） −COSR5,viii） −Ｏ(CH2)n−Ｐ
（Ｏ）（ORa）（ORb）,ix）−CORaまたは R4は水素、ハロゲン、メチルまたはモノ−、ジ−または
トリ−ハロメチルであり、そして Ｒは である、 を有する有効量の化合物を投与することからなる。上記
式中の置換基は詳細な説明の中でもっと詳しく定義され
る。
図面の簡単な説明 第１図は下記例１の化合物の濃度増加に伴うウイルスに
よる細胞変性効果の抑制を示すグラフである。
第２図は例３の化合物の抗ウイルス活性濃度を示すグラ
フである。
第３図は例３の化合物の感染性ウイルスおよびp24産生
に及ぼす効果対濃度を示すグラフである。
具体例の詳細な説明 本発明に係る治療法に有用な化合物は、 式： 式中、 R1は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb 式中、RaとRbはそれぞれ水素または
C1〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環
を形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii）−CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
キルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキ
ル、トリアルキルシリルアルキル（上記アルキル部分の
各々は１から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチ
ル、、C1〜C6アルキルフェニル、C6〜C12アリールアル
キルまたはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリ
ル、C1〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテ
ロシクリルアルキル（この複素環部分はモリホリニル、
ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラ
ニル、オキセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラ
ニルである）； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5，−CH2R
5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
る）、または−CORa，上記R5およびRaは上で定義した通
りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−，−CH2CH2−または−CH＝CH−であり、R5
は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 R5は上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；あるいは であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
−ハロメチルであり； Ｒは Y1はO,S,NHまたはNRa（Raは上で定義した通りである）
である； R18は直鎖または分枝C1〜C6アルキルまたはアルコキシ
アルキルであり、前記アルキル基はC1〜C6、C3〜C8シク
ロアルキルまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロC1〜C6
アルキルであり； Y3はＯまたはＳであり； Raは上で定義した通りである；あるいは iii） Rz−NH− 式中、Rzは 式中、RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキル
であり、 Z1はＯまたはＳである； ｂ）シアノ； 式中、Y1は上で定義した通りである； あるいは 式中、Z2はO,S,NH,NRaまたはNC≡Ｎ（ただし、Raは上で
定義した通りである）であり； RAは 式中、R7、R8およびR9はそれぞれ水素またはC1〜C6アル
キルであり、あるいはR7とR8がＮと一緒になってC2〜C6
複素環を形成する； 式中、R7、R8およびR9はそれぞれ水素またはC1〜C6アル
キルであり、あるいはR7とR8がその炭素原子と一緒にな
ってC3〜C7炭素環を形成する； ３）ａ） 完全に不飽和か、部分的にまたは完全に還元
されまたは置換されたオキサチイニル；フラニル；ジチ
イニル；ジオキシニル；チエニル；チアゾリル；オキサ
ゾリル；イソオキサゾリル；チアジアゾリル；ピラゾリ
ル；ピロリル；ピラニル；オキサチアジニル；オキサジ
アゾリル；あるいはインドリル； ｂ） 置換または非置換、直鎖または分枝 C1〜C8アル
キル；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C1〜C8モ
ノ−またはジ−アルキルアミノ；C3〜C7シクロアルキ
ル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル；非置換また
はC1〜C6アルキルにより置換されたC3〜C7シクロアルケ
ニル；またはC7〜C8フェニルアルキル；あるいは （ｃ） アリール、C7〜C10アルアルキルまたはアリー
ルオキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルアリール
オキシ、ただしこの群のアリール部分はナフチル、フェ
ニルまたは置換フェニル（１個以上のハロ、C1〜C8アル
キル、カルボキシル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アル
キルチオ、フェニル、ニトロ、アミノ、C1〜C8アルキル
カルボニルアミノ、ヒドロキシル、アセチル、アセチル
オキシ、フェノキシ、C1〜C8アルコキシカルボニルまた
はC1〜C8アルキルカルボニルにより置換されたフェニ
ル）； ４）R10−Ｗ−、 式中、 ＷはO,NHまたはNRf（RfはC1〜C4アルキルである）であ
り、 R10は ｉ） 直鎖または分枝、非置換またはハロ置換C1〜C8ア
ルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル；C3〜C7
シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキ
ル、C3〜C7シクロアルケニル（非置換またはC1〜C6アル
キルにより置換されたもの）；非置換フエニルまたは置
換フエニル（ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、カルボキシル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C7シクロ
アルキル、C1〜C8アルキルチオ、フエニル、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシル、アセチル、アセチルオキシ、フエ
ノキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル
カルボニル、フラニルアルキル、テトラヒドロフラニル
アルキル、オキセタニルアルキルまたはオキシラニルア
ルキルにより置換されたフエニル）； ただし、Z2がＯでＷがNHまたはNRfであるときには、R10
は水素、C1〜C6アルキルまたはメトキシでないことを条
件とする； ii） R11−W1−Re 式中、 Reは直鎖または分枝C1〜C6アルキリデンであり； W1はＯまたはＳであり；そして R11は直鎖または分枝C1〜C4アルキルである； iii） R13R12−Ｎ−Re 式中、 Reは上で定義した通りであり、 R12およびR13はそれぞれ直鎖または分枝C1〜C4アルキル
である； Reは上で定義した通りであり、 W2はO,S,NH,NR14またはCR15R16（ただし、R14は直鎖ま
たは分枝C1〜C4アルキルであり、R15およびR16はそれぞ
れ水素、直鎖または分枝C1〜C4アルキルである）であ
り、 n1およびｍはそれぞれ１、２または３である； ｖ） R17O2C−Re 式中、 Reは上で定義した通りであり、 R17は直鎖または分枝C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7シクロアルキル；C3
〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル；C3〜C7シクロアル
ケニル（非置換またはC1〜C6アルキルにより置換された
もの）である； vi） Ｕ−Re− 式中、 Reは上で定義した通りであり、 Ｕはヒドロキシル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ア
リールスルホニルオキシ、NO2、CNまたはSi（CH3)3であ
る； vii） １−アダマンチル、２−アダマンチルまたはボ
ルニル部分； viii） Ar1−Re−式中、 Reは上で定義した通りであり、 Ar1はフェニルまたは置換フェニル（１から３個のハロ
ゲン、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチル、ニトロ、
C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキルオ
キシ、C2〜C4アルケニルオキシまたはC2〜C4アルキニル
オキシで独立的に置換されたフェニル）である；あるい
は ５）C3〜C6糖誘導体 である、 を有する化合物である。
本発明に係る治療法に役立つ化合物のうち特に適当なも
のは、 式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； RAは ａ） 完全に不飽和、部分的にまたは完全に還元され
た、あるいは置換されたオキサチイニル；フラニル；ジ
チイニル；ジオキシニル；チエニル；チアゾリル；オキ
サゾリル；イソオキサゾリル；チアジアゾリル；ピラゾ
リル；ピロリル；ピラニル；オキサチアジニル；あるい
はオキサジアゾリル； ｂ） 直鎖または分枝C1〜C8アルキル；C2〜C8アルケニ
ル；C2〜C8アルキニル；C1〜C8アルコキシ；C2〜C8アル
ケニルオキシ；C2〜C8アルキニルオキシ；C3〜C8シクロ
アルキルオキシ；C3〜C8シクロアルキル−アルコキシ；
C1〜C8アルキルアミノ；C3〜C6シクロアルキル；C3〜C6
シクロアルケニル；C7〜C8フェニルアルキル；C7〜C8フ
ェノキシアルキルまたはフェノキシ；あるいは （ｃ） フェニルまたは置換フェニル（１個以上のハ
ロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、カルボキシ
ル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルチオ、フェニ
ル、アミノ、アセトアミド、ヒドロキシル、アセチル、
アセチルオキシ、フェノキシ、C1〜C8アルコキシカルボ
ニルまたはC1〜C8アルキルカルボニルにより置換された
フェニル）であり； R1、R2、R3およびR4は式Ｉで定義された通りである、 を有する化合物である。
本発明に係る治療法に有用な化合物のうち更に一層好ま
しいものは式II、ただし、 ＺはＯまたはＳであり； RAは （ａ） ジヒドロ−３−オキサチイニル；フラニル；ジ
ヒドロフラニル；チエニル；ジヒドロ−２−ジチイニ
ル；またはジヒドロ−２−ジオキシニル；これらは１か
ら３個のアルキルまたはアルコキシアルキル基（このア
ルキル基はC1〜C4である）により置換されることがあ
る； （ｂ） フェニルまたは置換フェニル（C1〜C8アルキ
ル、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルチ
オ、C1〜C8アルキルチオ、カルボキシル、アミノ、アセ
トアミド、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボ
ニル；ヒドロキシル、C1〜C8アルキルカルボキシル、フ
ェニルまたはフェノキシ基から選ばれる一つの基により
置換されたもの）； （ｃ） 直鎖または分枝C1〜C8アルキル；C2〜C8アルケ
ニル；C2〜C8アルキニル；C1〜C8アルコキシ；C2〜C8ア
ルケニルオキシ；C2〜C8アルキニルオキシ；C3〜C8シク
ロアルキルオキシ；C3〜C8シクロアルキルアルコキシ；
C1〜C8アルキルアミノ；C3〜C7シクロアルキル；C3〜C7
シクロアルキルC1〜C6アルキル；C3〜C7シクロアルケニ
ル（非置換またはC1〜C6アルキルかフェノキシ基によっ
て置換される）であり、R1、R2；R3およびR4は式Ｉに示
される意味をもつ、 を有する化合物である。
とりわけオキサチイン誘導体のうち特に適当な群は、 式III: 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R6はアルキルまたはアルコキシアルキル（ただし、アル
キル基はそれぞれC1〜C4である）であり； R1、R2、R3およびR4は式Ｉで示した意味をもつ、 を有する化合物を包含する。
特に適当な一群の化合物は式IV: 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、フルオロまたはメチル基であり； R2は水素、クロロ、フルオロまたはメチル基であり； R3はCOOR5（ただし、R5は１から６炭素原子のアルキル
基である）であり； R4は水素であり；そして R6はメチル、エチルまたはプロピル基である、を有す
る。
本発明方法に有用であることが分かったフラン誘導体は
式VaおよびVb: 式中、ＺはＯまたはＳであり；R7およびR8はそれぞれ水
素かメチルであり；R18は水素、メチルまたはエチルで
あり；R1、R2、R3およびR4は式Ｉで示した意味をもつ、 を有する化合物を包含する。
この群の特に適当な化合物は上記式VaおよびVbを有する
ものを包含するが、ただしR1およびR4は水素、R2はハロ
ゲン、R3はCOOR5（R5は１から６炭素原子のアルキル基
である）である。
有効な化合物のもう一つの群は式VI: 式中、Ｚ、R1、R2、R3およびR4は式Ｉで示した意味をも
ち、 R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素またはハロゲン
であり； R14は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコ
キシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキルチオ、アミ
ノ、C1〜C8アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、
アセチル、アセチルオキシ、またはアセチルアミノであ
る、 を有する。
式VIの一層好ましい化合物はR1が水素またはフルオロ；
R10、R11、R12およびR13が水素；R14は水素、メチル、
エチル、クロロ、ヨード、アミノ、ブロモ、フルオロ、
メチルチオ、メトキシまたはヒドロキシルである化合物
である。
HIVの発育または複製を抑制する方法に利用できるジオ
キシン誘導体は式VII: 式中、Ｚ、R1、R2、R3およびR4は式Ｉで示した意味をも
つ、 の化合物を包含する。
一層好ましいジオキシン化合物はR1およびR4が水素そし
てR3はCOOR5（R5は式Ｉで示した意味をもつ）である化
合物である。
本発明方法に有用な非環式カルボキサミドあるいはカル
バメートの特に適当な誘導体は式VIII: 式中、R15は直鎖または分枝C3〜C6アルキル；C2〜C6ア
ルケニルまたはアルキニル；C7〜C8アルアルキルまたは
アリールオキシアルキル；C1〜C8アルコキシ；C2〜C8ア
ルケニルオキシまたはアルキニルオキシ；C1〜C8アリー
ルオキシ；C3〜C7シクロアルキル；C3〜C7シクロアルキ
ルC1〜C6アルキル；C3〜C7シクロアルケニル（非置換ま
たはC1〜C6アルキルにより置換される）；C3〜C8シクロ
アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロア
ルキルアリールオキシまたはアルキルアミノであり、
Ｚ、R1、R2、R3およびR4は式Ｉで示した意味をもつ、 を有する化合物からなる。
更に好ましい化合物はR1が水素またはフルオロ；R2は式
Ｉで示した意味をもち；R3はCOOR5（ただし、R5は式Ｉ
で示した意味をもつ）、R4は水素、そしてR15はC3〜C6
アルキル、C2〜C6アルケニルまたはアルキニル、C7〜C8
フェニルアルキルまたはフェノキシアルキル、C1〜C8ア
ルコキシ、C2〜C8アルケニルオキシまたはアルキニルオ
キシ、フェノキシ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シク
ロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルケニル
（非置換またはC1〜C6アルキルにより置換される）、C3
〜C8シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルキルオ
キシ、シクロアルキル、フェノキシまたはアルキルアミ
ノである化合物である。
効果的な化合物は式VIII（式中、R15はC3〜C6シクロア
ルキルまたはシクロアルケニル基であり、R1〜R4は式Ｉ
で示した意味をもつ）を有する化合物である。
式VIIIを有する化合物の亜群はR1とR4が水素、R3はCOOR
5基（ただし、R5は上記の意味をもつ）であるものであ
る。
本発明方法に最も有用であることが判明したジチイン誘
導体は式IX: 式中、ＺおよびR1〜R4は式Ｉで示した意味をもつ、の化
合物からなる。
式IXで表わされる特に適当な化合物はR1およびR4が水
素、R2は水素かクロロ、R3はC2〜C6アルコキシカルボニ
ル基であるものである。
オキサチインの種々なカルボニルアミノ誘導体は公知で
ある。従って、各種の5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4
−ジオキサチイン−３−カルボキサミド（この化合物は
また2,3−ジヒドロ−５−カルボキサミド−６−エチル
−1,4−オキサチインとも呼ばれる）を特に農業用の目
的で殺菌剤、殺真菌剤、および植物殺ウイルス剤として
製造し使用する方法が米国特許 第3,249,499号、第3,402,241号、 第3,454,391号、第3,657,449号、 第3,806,332号、第4,182,716号、 第4,247,707号および第4,359,579号明細書に開示されて
いる。
一つのこのような化合物、カルボキシン、即ち5,6−ジ
ヒドロ−２−メチル−Ｎ−フェニル−1,4−オキサチイ
ン−３−カルボキサミド（以前には、5,6−ジヒドロ−
２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボキシアニ
リドと呼ばれた）は、多種多様な作物に種子および実生
の病気を起こさせる種々な真菌の種子処理により防除を
与える浸透性植物殺真菌剤として商業的に市場に出され
ている。
本発明方法に有用な個々のオキサチイン誘導体のあるも
のはWhite等、Pesticide Biochemistry and Physi-olog
y,9,165（1978）に開示されている。特にWhite等は、メ
チル３−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキ
サチイン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエー
トおよびエチル３−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル
−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕アミ
ノ〕ベンゾエート（後述の例８）がUstilago maydis
（とうもろこしの黒穂病菌）からのミトコンドリアにお
けるスクシネートデヒドロゲナーゼ複合体の阻害剤であ
ることを開示している。
この刊行物は注目された化合物のいずれもがHIV部類の
ウイルスの発育または複製の抑制に有用であるとは開示
もしていなければ示唆してもいない。
本発明のもう一つの面によると、HIVの発育または複製
の抑制に有用な一群の新規化合物が提供され、これら化
合物は未だ文献に記載されたことがない。このように利
用することのできる新規化合物の小集団は、前記式
（Ｉ）を有するフラニル−、フェニル−、ジチイニル
−、ジオキシニル−、アルコキシ−およびアルキル−カ
ルボニルアミノ誘導体、および式（II）を有するが、ア
リール核上のカルボアルコキシ部分はカルボメトキシま
たはアルボエトキシであり、そしてR1、R2およびR4がす
べて水素であるもの以外のオキサチイニル誘導体からな
る。
本発明に有用な化合物はVon Schmeling等（米国特許第
3,249,499号明細書第２コラム34行から第３コラム73行
目まで参照）あるいはZnotins等（米国特許第4,182,716
号明細書第２コラム３行から第２コラム68行まで参照）
により記述された方法によって製造できる。
RAがC3からC6糖誘導体であるときそれは下記誘導体のい
ずれかである： Ａ） 一般構造CH2OP1 CHOP11−CH2−（式中、P1およ
びP11は両方ともＨかまたはＨと適当な保護基とのコン
ビネーション、即ちモノ−保護糖、あるいは二つのこの
ような保護基である）を有するC3糖誘導体。適当な保護
基はアルキルまたはアリールエーテル、アルキルまたは
アリールエステル、アルキルまたはアリールシリルエー
テルあるいは環状保護基（即ち、P1とP11とが互に連結
している）、例えばアセタール、ケタール、オルトエス
テルまたは環状エステルである。糖はＤ立体配置、Ｌ立
体配置または両立体配置のラセミ混合物のいずれかであ
る。
Ｂ） 一般構造CH2OP1−CHOP11−CHOP11CH2（式中、
P1，P11およびP11は上で定義した通りである）を有する
C4糖誘導体。また下図に示したように親アルドースの５
員環形（フラノース）も考慮されている。これらの糖は
D,Lまたはラセミ形いずれかのエリトリトール（エリト
ロース）またはトレイトール（トレオース）の名前によ
り表示される構造に相当した立体化学的配置をとる。環
状形の場合、αアノマーおよびβアノマー両方が含まれ
る。
Ｃ） 下記の形:i）（Ｂ）に記載されたものと同様の相
当する糖アルコールの適当に保護された線状形;ii）そ
れらの５員（フラノース）または６員（ピラノース；例
については下記参照）環状形（第一級または第二級炭素
を介してＹにつく、保護基は前記の通りである）のいず
れか一つのC5糖アルドースまたはケトース誘導体。これ
ら糖は慣用名リボース、アラビノース、キシロースおよ
びリキソース（アルドース）あるいはキシルロースおよ
びリブロース（ケトース）により記述された立体配置に
相当する構造のD,Lまたはラセミ形（もし適用できるな
らば、これにαおよびβアノマーが加わる）である。ま
たこれら糖の別個のデオキシ形（この場合にはＯ−保護
基の一つが失なわれ、ＨかCH3で置きかわる）も考慮さ
れている。
Ｄ） 次の形:i）（Ｃ）に記載のそれと同様の相当する
糖アルコールの適当に保護された線状形;ii）５員（フ
ラノース）または６員（ピラノース）環状形のいずれか
のC6糖アルドースまたはケトース。この糖は第一級また
は第二級炭素のいずれかを介してＹにつく。保護基は上
記のものである。この糖は慣用名アロース、アルトロー
ス、グルコース、グロース、マンノース、イドース、ガ
ラクトース、タロース（アルドヘキソース）およびフル
クトース、ソルボース、プシコースおよびタガトース
（２−ケトヘキソース）により記述される立体化学配置
に相当する構造のD,L、またはラセミ形（適用できる場
合にはαおよびβアノマーが加わる）である。また
（Ｃ）に記載のように、前に述べた化合物とは別個の上
記糖の公知のデオキシ形も考慮されている。
各部類の化合物を製造するための一般的合成法 式II（式中、ＺはＯであり、RAはオキサチイニル、フラ
ニル、ジチイニル、ジオキシニル、他のヘテロシクリ
ル、置換フェニルまたはアルキルである）を有する化合
物は、適当なカルボン酸、RACOOH、およびアニリン誘導
体、即ち から、通常のアミド結合形成法のいずれかを用いること
により製造しうる。例えば、カルボン酸を酸ハロゲン化
物、例えば酸塩化物、RACOClに変換し、次にこれをアニ
リン誘導体と反応させてアミド（Ｉ）をつくることがで
きる。このアミド形成反応は適当な溶媒、例えば塩化メ
チレン、トルエン、メチルエチルケトン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中
約０℃から約100℃の温度で行なわれる。この反応は塩
基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で
行なうのが普通好ましい。カルボン酸の他の反応性誘導
体も使用でき、例えばカルボン酸の無水物または混合無
水物、例えばアルコキシカルボニルオキシ誘導体をアニ
リン誘導体と反応させることができる。別法として、カ
ルボン酸およびアニリン誘導体を、縮合剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下に直接反応させる
ことによってアミドをつくることもできる。
アニリン誘導体は対応するニトロ化合物を公知の方法に
より、例えば水素と触媒（例えば、ラネーニッケルまた
は白金）を用いて、または金属−酸コンビネーション、
例えば鉄またはスズと塩酸または酢酸、を用いて還元す
ることにより調整できる。R3がCOOR5である場合には、
常法により対応するアミノ安息香酸またはニトロ安息香
酸をエステル化することによりこのR5基を導入できる。
RAがアルコキシである式IIの他の化合物は、酸塩化物と
アニリン誘導体との反応に用いた条件と本質的に同様な
条件下で、適当なアニリン誘導体をアルコキシカルボニ
ルクロリドと反応させることによりつくりうる。これら
はまた適当なイソシアネート誘導体をアルコールと反応
させることによってもつくることができる。このイソシ
アネートはアニリン誘導体またはその適当な塩を、例え
ば塩酸塩を、ホスゲンまたはホスゲン代用物、例えばト
リクロロメチル、クロロホルメート、と反応させること
によりつくりうる。
R3がCOOR5またはCOSR5である式IIの化合物はまた適当な
カルボニルアミノ安息香酸、即ち またはその対応する誘導体、例えば酸塩化物、から通常
のエステル化法を用いることによっても調整できる。例
えば、普通のエステル化触媒、例えば塩化水素、硫酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チオ
ニルまたは五塩化リンの存在下で酸をアルコール、R5OH
またはチオールR5SHと反応させることができる。アルコ
ール自身が溶媒の役目をしうるが、あるいは塩化メチレ
ンまたはテトラヒドロフランのような融和しうる溶媒中
でエステル化を実施することもできる。エステル化はま
た酸塩化物を上記アルコールまたはチオールと反応させ
ることによっても達成できるが、その場合にはトリエチ
ルアミンまたはピリジンといった塩基を存在させるのが
有利である。エステルはまた酸のアルカリ金属塩をハロ
ゲン化物、R5Halと反応させることによっても得られ
る。
カルボニルアミノ安息香酸誘導体は、対応するアミノ安
息香酸を酸塩化物、RACOOl、と反応させるか、あるいは
式II（式中、R3はCOOR5であり、R5はなるべく低級アル
キル基、例えばメチルまたはエチルがよい）の化合物
を、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反
応させ、続いて酸性化することによって加水分解するこ
とにより調製できる。
式IIのオキサチイン誘導体は、5,6−ジヒドロ−1,4−オ
キサチイン−３−カルボニルクロリド誘導体をアニリン
化合物と、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたはトル
エン中塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン存
在下に反応させることによりつくりうる。
酸塩化物は常法により5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイ
ン−３−カルボン酸からつくることができ、そして後者
は下に例示したように5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4
−オキサチイン−３−カルボン酸（参考文献中では2,3
−ジヒドロ−６−メチル−1,4−オキサチイン−５−カ
ルボン酸あるいは2,4−ジヒドロ−５−カルボキシ−６
−メチル−1,4−オキサチインと名付けられている）の
製造に対する米国特許第3,249,499号明細書（第３コラ
ム、46〜66行）記載の方法により、適当なメルカプトエ
タノール誘導体とメチルまたはエチル２−クロロ−３−
オキソアルカノエートからつくられる。
式IIを有する幾つかの化合物はアニリン誘導体とジケテ
ンとの反応により1,3−ジオキソブチルアミノ誘導体を
つくることによっても製造できる。このものは、下に例
示したように米国特許第３、249,499号明細書（第１コ
ラム、54行から第２コラム、67行まで）記載の方法によ
る塩素化およびメルカプトエタノールとの反応によって
オキサチインに変換できる。
別法として、下に例示するように、1,3−ジオキソブチ
ルアミノ誘導体を米国特許第4,182,716号明細書（第２
コラム３行から第２コラム68行まで）記載の方法により
オキサチインに変換できる。
R3がCOOR5またはCOSR5である式IIのオキサチインも、適
当なオキサチインカルボニルアミノ安息香酸化合物、即
ち あるいはその反応性誘導体、例えば酸塩化物から、通常
のエステル化法を使用することにより調製できる。例え
ば、この酸を普通のエステル化触媒のいずれかの存在下
にアルコール、R5OH、またはチオール、R5SHと反応させ
ることができ、あるいは酸塩化物をアルコールまたはチ
オールと、必要に応じトリエチルアミンまたはピリジン
のような塩基の存在下で反応させることができる。エス
テル化はまた酸のアルカリ金属塩とハロゲン化物、R5Ha
lとの反応によっても達成できる。
オキサチインカルボニルアミノ安息香酸誘導体は、適当
な5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−カルボニル
クロリドとアミノ安息香酸誘導体との反応により、ある
いは式II（R3はOR5であり、R5はなるべくは低級アルキ
ル基、例えばメチルまたはエチルがよい）のオキサチイ
ンを、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと
反応させ、続いて酸性にすることにより加水分解すれば
得られる。
チオカルバメート、チオ尿素およびチオカルボキシアニ
リドは本発明における重要な活性化合物である。チオカ
ルバメートおよびチオ尿素はアルコールおよびアミンを
手に入れ、これらを適当なイソチオシアネートと反応さ
せることによりつくられる。このようにして式IIの型の
化合物をつくるには下記のように反応させる。
このイソチオシアネートは適当なアニリン誘導体または
その適当な塩、例えば塩酸塩をチオホスゲンと反応させ
てつくる。
別法としてこれらチオカルバメートのエステルはカルボ
ン酸および適当なアルコールをジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）および塩基触媒、例えば４−ジメチル
アミノピリジン（DMAP）存在下に使用すればつくること
ができる。特に適当なカルボン酸は２−クロロ−５−
〔〔（１−メチルエトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕
安息香酸である。
チオカルボキシアニリドは対応するアミドから出発し、
それを硫黄化剤、例えばLawesson試薬または五硫化リン
と反応させることにより調製できる。
本発明に係る化合物は前記の通り、現在HIV−ＩおよびH
IV-IIを包含することが知られるHIV群のウイルスの発育
または複製の抑制に有用である。また本発明化合物は、
HIVに暴露されたが未だ感染したことがない個人に対し
て、HIVによる感染を防止するために予防処置としても
使用できる。これら化合物は、予防的にあるいは活動的
感染と戦うために、単独であるいは他の化学療法剤と組
み合わせて使用できる。
本発明化合物をヒトの治療に使用する際の投薬量は当然
のことながら最高の治療効果が得られるように調節でき
る。例えば、幾つかに分割した服用量を毎日投与しても
よいし、あるいは治療状況の緊急性によって指示される
ように用量を相応に減らしてもよい。
投与のし易さと投薬量の均一性のために単位剤形として
組成物を処方するのが有利であろう。本明細書中で使用
している「単位剤形」とは、治療すべき哺乳動物対象に
単位投薬量として使用するのに適した物理的に個々の単
位を指す。各単位は必要な製薬上容認しうる担体と一緒
に、望む治療効果を生み出すように計算された所定量の
活性物質を含む。単位剤形に対する明細は（イ）活性物
質の独特な特性および達成しようとする個々の治療効果
ならびに（ロ）過度の薬害による副作用を伴うことなく
生きている治療対象のHIV感染症の治療に対してこのよ
うな活性物質を配合することの技術上避けられない制約
によって規定され直接左右される。
活性化合物は非経口的に、腹腔口に、くも膜下に、静脈
内に、経口的に、あるいはエーロゾルとして適宜投与で
きる。活性化合物の溶液あるいは分散系は、例えばグリ
セリン、液体ポリエチレングリコール、およびその混合
物中で、また油中で調製できる。普通の貯蔵および使用
条件に対しては、これら製剤は微生物の発育を防止する
ために防腐剤を含むのが普通である。
注射用に適した医薬形は無菌水溶液または分散液ならび
に無菌注射溶液または分散液を即座に調製するための無
菌粉末を包含する。このような用途に向けられる剤形は
無菌でなければならず、そして注射器で容易に扱えるよ
うに必要な程度まで流動体でなければならない。このも
のは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、
細菌よび真菌といった微生物の汚染作用に対抗して保存
されねばならない。
担体は溶媒または分散媒でよく、例えば水、エタノー
ル、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、
液体ポリエチレングリコールなど）、その適当な混合
物、および植物油を包含する。例えばレシチンのような
被覆剤の使用により、分散系の場合に要求される粒径を
維持することにより、また界面活性剤の使用により適切
な流動性を保つことができる。微生物の作用の防止は、
各種の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロ
ブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサ
ールによって確保できる。他の薬剤も使用できる。多く
の場合、等張剤、例えば糖類または塩化ナトリウムを剤
形中に含めることが好ましい。注射用製剤の長時間に及
ぶ吸収は、製剤中に吸収を遅らせる薬剤、例えばモノス
テアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを添加すること
によって行なわれる。
無菌注射溶液は、活性化合物を適当な溶媒中に、必要に
応じ上に列挙した種々な他の成分と混合して添加し、続
いて無菌濾過することにより調製される。一般に、分散
系は分散媒および他の必要な成分を含有する無菌ビヒク
ル中に滅菌した活性成分を添加することによりつくられ
る。他方、無菌粉末を用いて無菌注射溶液を調製する場
合には、望む成分の無菌濾過溶液を真空乾燥あるいは凍
結乾燥に付して活性成分＋望む追加成分の粉末をつくる
のがよい。
本明細書中で用いた「製薬上容認しうる」担体または賦
形薬には溶媒、分散媒、コーチング、抗菌および抗真菌
剤、等張剤および吸収遅延剤などが包含される。製薬上
活性のある物質に対してこのような媒質および薬剤を担
体あるいは賦形薬として使用することはこの分野で公知
である。通常の媒質あるいは薬剤が本発明に係る活性成
分と融和しないかまたは有害である場合を除いて、本発
明に係る治療製剤におけるその使用が企図されている。
補助的な活性成分も本製剤中に添加できる。
下記の例を引用して本発明を更に説明するが、例中に記
載された詳細事項に本発明を限定しようとするものでは
ない。
例中、パーセント（％）は重量で表わしてあり、核磁気
共鳴データはNMRとして示す。
下記の表Ｉならびに表IAからIEまでは、上記一般式と関
連させた実施例の化合物の構造を要約したものである。
下記の補遺的な表Ｉはここに製造され本発明の範囲内に
ある追加化合物を掲げたものである。表の後に続く特定
の実施例は表中の化合物の幾つかの製造に対する正しい
手順を詳細に述べたものであり、残りの化合物は同様な
方法によりつくられる。
例１ A. １−メチルエチル ５−アミノ−２−クロロベンゾ
エートの製造 ２−プロパノール（約1100ml）中５−アミノ−２−クロ
ロ安息香酸（85％,215g,1.1モル）のかきまぜた混合物
へ、メタンスルホン酸（99％,318g,3.3モル）をゆっく
り加えた。混合物をかきまぜながら６時間還流加熱し、
次に過剰の２−プロパノールを減圧下で蒸発させた。残
留物へ水（約1000ml）を加え、混合物を固形重炭酸ナト
リウムで中和し、塩化メチレン（約1200ml）で抽出し
た。抽出液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させることにより紫色の油状物を得た。この
ものは接触すると結晶化した。この生成物を希塩酸溶液
から濃水酸化アンモニウムで徐々に塩基性にし、接種す
ることにより再沈殿させた。乾燥後に得られた結晶は5
0.5〜52℃で融けた（170g,収率75％）。
B. １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−
ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イ
ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート（化合物１）の
製造 エチル5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン
−３−カルボキシレートを米国特許第3,249,499号明細
書（第５コラム、36〜55行）記載の方法により調製した
が、ただし下記の修正を加えた：即ち、溶媒としてベン
ゼンの代りにトルエンを使用し、塩基として水酸化カリ
ウムの代りに重炭酸ナトリウムを使用し、また水の共沸
除去は減圧下に約65℃で行なった。5,6−ジヒドロ−２
−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボン酸は同特
許明細書（第５コラム、56〜68行、この酸を2,3−ジヒ
ドロ−５−カルボキシ−６−メチル−1,4−オキサチイ
ンと名付けている）記載のようにエステルの加水分解に
よりつくった。
塩化メチレン（50ml）中5,6−ジヒドロ−２−メチル−
1,4−オキサチイン−３−カルボン酸（8.0g、0.050モ
ル）のかきまぜたスラリーへ塩化チオニル（6.5g,0.055
モル）を加えた。混合物を35〜40℃で４時間かきまぜる
とこの間に固体が完溶した。次に溶液を約35℃で減圧下
に蒸発させることにより塩化水素、二酸化硫黄および未
反応塩化チオニルを除去した。残留物、粗製5,6−ジヒ
ドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボニ
ルクロリド（凝固した）を塩化メチレン（50ml）に溶か
した。溶液を氷冷し、塩化メチレン（50ml）中１−メチ
ルエチル ５−アミノ−２−クロロベンゾエート（10.7
g,0.050モル）およびトリエチルアミン（5.5g,0.055モ
ル）の溶液を滴加して処理した。この滴加を約２時間に
わたり行ない、その後反応混合物を室温で一晩かきまぜ
た。
反応混合物を仕上げ処理するため、この塩化メチレン溶
液を水（50ml）、希塩酸（3.5％,50ml）、水（50ml）、
希水酸化ナトリウム（２％,25ml）および水（50ml）で
洗浄した。次に塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウム
（約5g）中に通して濾過し、蒸発させた。残留物は凝固
した。この粗製生成物（17.0g,融点123〜128℃）を95％
エタノール（175ml）から再結晶して淡黄褐色結晶、融
点130〜132℃（12.9g,収率72.5％）を得た。
分析：計算値 Ｃ 54.01 Ｈ 5.10 Ｎ 3.94 実測値 Ｃ 53.96 Ｈ 4.98 Ｎ 3.94 NMR（CDCl3）:1.4（6H,d）,2.3（3H,s）,2.95（2H,m）,
4.35（2H,m）,5.2（1H,m）,7.2-8.0（3H,m）,8.2（1H,b
s） C. 別の製造法 トルエン（20ml）中ジケテン（4.0g、0.048モル）の溶
液を、トルエン（20ml）中１−メチルエチル ５−アミノ−２−クロロベンゾエート（9.9g、0.046モ
ル）の冷却（８〜12℃）溶液へ1.5時間にわたり滴加し
た。反応混合物をゆっくり40℃まで温め、次に60〜65℃
に４時間加温した。反応混合物を希塩酸で洗浄し、次に
水で２回洗浄し、濾過し、蒸発させた。残留物の粘稠な
紫色油状物はゆっくり凝固した。この生成物、粗製１−
メチルエチル ２−クロロ−５−〔（1,3−ジオキソブ
チル）アミノ〕ベンゾエート（11.7g）は約72〜75℃で
融けた。試料（1.0g）をトルエン（5ml）から再結晶
し、白色固体、融点89〜91℃（0.5g）を得た。
粗製１−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（1,3−ジ
オキソブチル）アミノ〕ベンゾエート（10.0g、0.034モ
ル）をトルエン（50ml）中でかきまぜ、トルエン（20m
l）中塩化スルフリル（4.6g、0.034モル）の溶液を室温
で滴加して処理した。かきまぜを一晩続け、次に混合物
を減圧下で蒸発させた。この残留物は結晶化しなかった
が、そのNMRスペクトルは１−メチルエチル ２−クロ
ロ−５−〔（２−クロロ−1,3−ジオキソブチル）アミ
ノ〕ベンゾエート（約半分はエノール形にある）と一致
した。
トルエン（75ml）中粗製１−メチルエチル ２−クロロ
−５−〔（２−クロロ−1,3−ジオキソブチル）アミ
ノ〕ベンゾエート（11g）の溶液へ、２−メルカプトエ
タノール（2.6g,0.033モル）を加えた。水（40ml）中に
不完全に溶かした重炭酸ナトリウム（5.0g、0.06モル）
を迅速にかきまぜながら30分にわたり加えた。かきまぜ
を更に１時間続け、次にトルエン層を分離し、水洗し、
濾過した。このトルエン溶液にｐ−トルエンスルホン酸
（0.2g、脱水触媒）を加え、水を除くためにDean-Stark
トラップを使用して、減圧下に60〜70℃で還流加熱し
た。水の生成がやんだ後、トルエン溶液を冷却し、先ず
水で、次に２％重炭酸ナトリウム水溶液で、そして再び
水で洗浄した。トルエンを蒸発させて粘稠な油状物を得
た。90％エタノール（30ml）から結晶化させることによ
り灰色の固体、融点127〜130℃（1.2g、収率10％）を得
た。このものは１−メチルエチル ２−クロロ−５−
〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン
−３−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエートである
と同定された（混融、NMRスペクトル）。
例２ １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒ
ドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カ
ルボニル〕アミノ〕−４−フルオロベンゾエート（化合
物２） 塩化メチレン（40ml）中5,6−ジヒドロ−２−メチル−
1,4−オキサチイン−３−カルボン酸（4.8g,0.030モ
ル）のかきまぜたスラリーへ、塩化チオニル（4.2g、0.
035モル）を加えた。混合物を35℃に３時間加温し、次
に室温で一晩かきまぜた。次に溶液を約35℃で減圧下に
蒸発させた。固体残留物、粗製5,6−ジヒドロ−２−メ
チル−1,4−オキサチイン−３−カルボニルクロリド、
を塩化メチレン（50ml）に溶かし、溶液を氷冷し、塩化
メチレン（50ml）中１−メチルエチル ５−アミノ−２
−クロロ−４−フルオロベンゾエート（7.0g,0.030モ
ル）およびトリエチルアミン（3.5g,0.035モル）の溶液
を滴加して処理した。この滴加を２時間にわたり行な
い、その後反応混合物を20〜35℃で３時間かきまぜた。
この塩化メチレン溶液を先ず水（50ml）で、次に希塩酸
（3.5％,50ml）で、再び水（50ml）で、次に希水酸化ナ
トリウム（２％,25ml）で、そして最後に水（50ml）で
洗浄することにより反応混合物を仕上げ処理した。次に
塩化メチレン溶液を蒸発させて油状物を得た。このもの
は凝固した。この粗製生成物をエタノール（100ml）し
て結晶、融点123〜125℃を得た（8.2g,収率73％）。
分析：計算値 Ｃ 51.41 Ｈ 4.58 Ｎ 3.75 実測値 Ｃ 50.91 Ｈ 4.45 Ｎ 3.43 NMR:（CDCl3）:1.35（6H,d）,2.3（3H,s）,3.0（2H,
m）,4.4（2H,m）,5.2（1H,m）,7.2（1H,d）,8.2（1H,b
s）,8.8（1H,d） 例３ メチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−
メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕
アミノ〕ベンゾエート（化合物３） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（4.3g,0.027モル）と塩化メチレン（35ml）
とのかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（4.1g、0.034
モル）を加えた。混合物を加温して約3.5時間おだやか
に還流させ、室温で一晩かきまぜ、次に減圧下で蒸発さ
せた。固体残留物、粗製5,6−ジヒドロ−２−メチル−
1,4−オキサチイン−３−カルボニルクロリド、を塩化
メチレン（50ml）に溶かし、この溶液を塩化メチレン
（35ml）中メチル ５−アミノ−２−クロロベンゾエー
ト（5.1g,0.027モル）およびトリエチルアミン（3.1g,
0.031モル）の溶液で、５〜10℃において２時間にわた
り滴加することにより処理した。反応混合物を室温で更
に３時間かきまぜ、水（50ml）、希塩酸（3.5％,50m
l）、水（50ml）、希水酸化ナトリウム（２％,25ml）お
よび水（50ml）で順次洗浄することにより仕上げ処理し
た。次に塩化メチレンを蒸発させて油状物（8.2g）を得
た。このものは徐々に凝固した。メタノール（75ml）か
ら再結晶しベージュ色の固体、融点115〜117℃を得た
（5.5g,収率62.5％）。
分析：計算値 Ｃ 51.30 Ｈ 4.31 Ｎ 4.27 実測値 Ｃ 50.96 Ｈ 4.25 Ｎ 4.23 NMR:（CDCl3）:2.3（3H,s）,3.0（2H,m）,3.9（3H,s）,
4.4（2H,m）,7.2-8.2（4H,m） 例４ エチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−
メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕
アミノ〕ベンゾエート（化合物４） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（8.0g,0.050モル）と塩化メチレン（50ml）
とのかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（7.3g、0.055
モル）を加えた。混合物を35℃に4.5時間加温し、次に
減圧下で蒸発させた。固体残留物、粗製5,6−ジヒドロ
−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボニルク
ロリド、を塩化メチレン（50ml）に溶かし、この溶液に
塩化メチレン（50ml）中エチル ５−アミノ−２−クロ
ロベンゾエート（10.0g,0.050モル）およびトリエチル
アミン（5.5g,0.054モル）の溶液を、５〜10℃で５時間
にわたり滴加することにより処理した。反応混合物を室
温で一晩かきまぜた。
この塩化メチレン溶液を水（50ml）、希塩酸（3.5％,50
ml）、水（50ml）、希水酸化ナトリウム（２％,25ml）
および水（50ml）で順次洗浄することにより反応混合物
を仕上げ処理した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリ
ウム中に通して濾過し、蒸発させた。残留褐色油状物
（このものは徐々に結晶化した）を95％エタノール（80
ml）から再結晶し、黄褐色生成物、融点86〜88℃を得
た。（10.6g,収率62％）。
分析：計算値 Ｃ 52.71 Ｈ 4.72 Ｎ 4.10 実測値 Ｃ 53.10 Ｈ 4.97 Ｎ 4.05 NMR:（CDCl3）:1.4（3H,t）,2.3（3H,s）,3.0（2H,m）,
4.2-4.6（4H,m）,7.2-7.95（3H,m）,8.05（1H,bs） 例５ プロピル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２
−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
ル〕アミノ〕ベンゾエート（化合物５） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（5.25g,0.033モル）および塩化メチレン（5
0ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（4.4g、0.0
37モル）を加えた。混合物を加温して３時間おだやかに
還流させ、室温で一晩かきまぜ、減圧下で蒸発させた。
固体残留物、粗製5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オ
キサチイン−３−カルボニルクロリド、を塩化メチレン
（50ml）に溶かし、冷却し、塩化メチレン（50ml）中プ
ロピル ５−アミノ−２−クロロベンゾエート（7.0g,
0.033モル）およびトリエチルアミン（3.5g,0.035モ
ル）の溶液を約２時間にわたり滴加して処理した。
反応混合物を室温で一晩かきまぜ、水（50ml）、希塩酸
（3.5％,50ml）、水（50ml）、希水酸化ナトリウム（２
％,25ml）および水（50ml）で順次洗浄することにより
仕上げ処理した。次に塩化メチレンを蒸発させ褐色油状
物（8.2g）を得た。このものは徐々に結晶化した。100
％エタノール（60ml）から再結晶し黄褐色結晶、融点76
〜78℃、を得た（6.2g,収率53％）。
分析：計算値 Ｃ 54.01 Ｈ 5.10 Ｎ 3.94 実測値 Ｃ 53.99 Ｈ 5.06 Ｎ 3.59 NMR:（CDCl3）:1.0（3H,t）,1.8（2H,m）,2.3（3H,s）,
3.0（2H,m）,4.14-4.55（4H,m）,7.2-8.0（3H,m）,8.1
（1H,bs） 例６ ブチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−
メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕
アミノ〕ベンゾエート（化合物６） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（5.0g,0.031モル）および塩化メチレン（50
ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（4.4g、0.03
7モル）を加えた。混合物を35〜40℃に約３時間加温
し、室温で一晩かきまぜ、減圧下で蒸発させた。固体残
留物、粗製5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチ
イン−３−カルボニルクロリド、を塩化メチレン（50m
l）に溶かし、この溶液に塩化メチレン（50ml）中ブチ
ル ５−アミノ−２−クロロベンゾエート（6.1g,0.031
モル）およびトリエチルアミン（3.6g,0.036モル）の溶
液を５〜10℃で２時間にわたり滴加して処理した。反応
混合物を室温で更に３時間かきまぜ、次に水（50ml）、
希塩酸（3.5％,50ml）、水（50ml）、希水酸化ナトリウ
ム（２％,25ml）および水（50ml）で順次洗浄すること
により仕上げ処理をした。溶媒を蒸発させて油状物を得
た。このものは徐々に凝固した。メタノール（50ml）か
ら再結晶することによりベージュ色結晶、融点71〜73
℃、を得た（4.7g,収率41％）。
分析：計算値 Ｃ 55.21 Ｈ 5.45 Ｎ 3.79 実測値 Ｃ 55.10 Ｈ 5.42 Ｎ 3.51 NMR:（CDCl3）:1.0（3H,m）,1.2-2.0（4H,m）,3.0（2H,
m）,4.15-4.55（4H,m）,7.2-7.95（3H,m）,81（1H,bs） 例７ １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２−エチル
−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
ボニル〕アミノ〕ベンゾエート（化合物７） ２−エチル−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（5.0g,0.029モル）および塩化メチレン（35
ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（3.7g、0.03
1モル）を加えた。混合物を約35℃に４時間加温し、次
に減圧下で蒸発させた。黒ずんだ残留物、粗製２−エチ
ル−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−カルボニ
ルクロリド、を塩化メチレン（50ml）に溶かし、塩化メ
チレン（50ml）中１−メチルエチル ５−アミノ−２−
クロロベンゾエート（6.1g,0.029モル）およびトリエチ
ルアミン（3.3g,0.033モル）の溶液を約10℃で2.5時間
にわたり滴加して処理した。反応混合物を室温で一晩か
きまぜ、水（50ml）、希塩酸（3.5％,50ml）、水（50m
l）、希水酸化ナトリウム（２％,25ml）、および水（50
ml）で順次洗浄することにより仕上げ処理した。次に塩
化メチレンを蒸発させて固体残留物（10.5％）を得た。
100％エタノール（40ml）から再結晶し灰褐色固体、融
点90〜92℃、を得た（5.0g,収率47％）。
NMR:（CDCl3）:1.15（3H,t）,1.37（6H,d）,2.6（2H,4
重線）,3.0（2H,m）,4.4（2H,m）,5.25（1H,m）,7.25-
7.95（3H,m）,8.1（1H,bs） 例８ エチル ３−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−
オキサチイン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾ
エート（化合物８） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（8.0g,0.050モル）および塩化メチレン（50
ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（6.5g、0.05
5モル）を加えた。混合物を35〜40℃に４時間加温し、
得られた黒ずむ溶液を減圧下で蒸発させた。固体残留
物、粗製5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイ
ン−３−カルボニルクロリド、を塩化メチレン（50ml）
に溶かした。翌日、この溶液を塩化メチレン（50ml）中
エチル ３−アミノベンゾエート（8.2g,0.050モル）お
よびトリエチルアミン（5.5g,0.054モル）の溶液で、２
時間にわたり15〜20℃において滴加処理した。反応混合
物を室温で更に５時間かきまぜ、水（50ml）、希塩酸
（3.5％,50ml）、水（50ml）、希水酸化ナトリウム（２
％,25ml）および水（50ml）で順次洗浄することにより
仕上げ処理した。溶媒を蒸発させて油状物を得た。この
ものは徐々に凝固した。エタノール（75ml）から再結晶
し黄−黄褐色結晶、融点100〜102℃、を得た（11.2g,収
率73％）。
分析：計算値 Ｃ 58.62 Ｈ 5.57 Ｎ 4.56 実測値 Ｃ 58.46 Ｈ 5.74 Ｎ 4.72 NMR:（CDCl3）:1.4（3H,t）,2.3（3H,s）,3.0（2H,m）,
4.15-4.6（4H,m）,7.2-8.3（5H,m）， 例９ Ｎ−（３−シアノフェニル）−5,6−ジヒドロ−２−メ
チル−1,4−オキサチイン−３−カルボキサミド（化合
物９） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（5.0g,0.031モル）および塩化チオニル（4.
1g,0.034モル）を塩化メチレン中で約２時間還流加熱
し、次に減圧下で蒸発させた。固体残留物、粗製5,6−
ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カル
ボニルクロリド、を塩化メチレンに溶かし、氷冷した溶
液を塩化メチレン中３−アミノベンゾニトリル（3.7g,
0.031モル）およびトリエチルアミン（3.2g,0.032モ
ル）の溶液で滴加処理した。反応混合物を室温で更に３
時間かきまぜ、次に希塩酸および希水酸化ナトリウムで
洗浄することにより仕上げ処理をした。溶媒を蒸発させ
て固体残留物を得、これをメタノールから再結晶するこ
とにより白色固体、融点119〜121℃、を得た（5.5g,収
率67％）。
NMR:（CDCl3）:2.3（3H,s）,3.0（2H,m）,4.4（2H,m）,
7.2-8.2（5H,m） 例10 １−メチルエチル ５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メ
チル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕ア
ミノ〕ベンゾエート（化合物10） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（4.7g,0.029モル）および塩化メチレン（10
0ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（3.5g、0.0
29モル）を加えた。混合物を30〜35℃に４時間加温し、
次に減圧下で蒸発させた。残留物の粗製5,6−ジヒドロ
−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボニルク
ロリドを塩化メチレン（100ml）に溶かし、氷冷した溶
液を塩化メチレン（50ml）中１−メチルエチル ３−ア
ミノベンゾエート（5.2g,0.029モル）およびトリエチル
アミン（2.9g,0.029モル）の溶液で滴加処理した。反応
混合物を室温で一晩かきまぜ、次に水、希塩酸、水、２
％水酸化ナトリウムそして水で順次洗浄することにより
仕上げ処理した。溶媒を蒸発させて油状物（凝固した）
を得た。エタノール（30ml）からの再結晶後の生成物
（4.0g,収率42％）は92〜94℃で融けた。
分析：計算値 Ｃ 59.79 Ｈ 5.96 Ｎ 4.36 実測値 Ｃ 59.46 Ｈ 6.21 Ｎ 4.51 NMR:（CDCl3）:1.35（6H,d）,2.3（3H,s）,3.0（2H,
m）,4.4（2H,m）,4.4（2H,m）,5.25（1H,m）,7.2-8.2
（5H,m） 例11 エチル ２−クロロ−５−〔〔（２−エチル−5,6−ジ
ヒドロ−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕
アミノ〕ベンゾエート（化合物11） ２−エチル−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（5.9g,0.034モル）および塩化メチレン（10
0ml）のかきまぜた混合物へ塩化チオニル（4.0g、0.034
モル）を加えた。混合物を約35℃に３時間加温し、次に
減圧下で蒸発させた。残留物の粗製２−エチル−5,6−
ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−カルボニルクロリ
ドを塩化メチレン（100ml）に溶かし、氷冷した溶液を
塩化メチレン（100ml）中エチル ５−アミノ−２−ク
ロロベンゾエート（6.8g,0.034モル）およびトリエチル
アミン（3.7g,0.037モル）の溶液で滴加処理した。反応
混合物を室温で一晩かきまぜ、次に水、希塩酸、水、２
％水酸化ナトリウムそして水で順次洗浄することにより
仕上げ処理した。溶媒を蒸発させて油状物（凝固した）
を得た。エタノール（30ml）から再結晶後の生成物（7.
0g,収率58％）は86〜88℃で融けた。
分析：計算値 Ｃ 54.01 Ｈ 5.10 Ｎ 3.94 実測値 Ｃ 53.60 Ｈ 5.03 Ｎ 4.04 NMR:（CDCl3）:1.0-1.6（6H,m）,2.6（2H,4重線）,3.0
（2H,m）,4.15-4.6（4H,m）,7.2-7.9（3H,m）,8.05（1
H,bs） 例12 １−メチルエチル ５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メ
チル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕ア
ミノ〕−４−フルオロ−２−メチルベンゾエート（化合
物12） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（6.0g,0.037モル）および塩化メチレン（50
ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（4.7g、0.04
0モル）を加えた。混合物を室温で一晩かきまぜ、次に
減圧下で蒸発させた。固体残留物、粗製5,6−ジヒドロ
−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボニルク
ロリド、を塩化メチレン（50ml）に溶かし、氷冷した溶
液を塩化メチレン（50ml）中１−メチルエチル ５−ア
ミノ−４−フルオロ−２−メチルベンゾエート（7.9g,
0.037モル）およびトリエチルアミン（3.9g,0.039モ
ル）の溶液で、約１時間にわたり滴加処理した。反応混
合物を室温で一晩かきまぜ、水（50ml）、希塩酸（3.5
％,50ml）、水（50ml）、希水酸化ナトリウム（２％,25
ml）そして水（50ml）で順次洗浄することにより仕上げ
処理した。溶媒を蒸発させて固体残留物を得た。100％
エタノール（60ml）から再結晶することにより黄−黄褐
色結晶、融点119〜122℃、を得た（7.6g,収率57％）。
分析：計算値 Ｃ 57.78 Ｈ 5.70 Ｎ 3.96 実測値 Ｃ 57.75 Ｈ 5.79 Ｎ 3.99 NMR:（CDCl3）:1.35（6H,d）,2.3（3H,s）,2.55（3H,
s）,3.0（2H,m）,4.4（2H,m）,5.2（1H,s）,6.95（1H,
d）,8.1（1H,bs）,8.75（1H,d） 例13 １−メチルエチル ３−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メ
チル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕ア
ミノ〕−４−フルオロベンゾエート（化合物13） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（6.0g,0.037モル）および塩化メチレン（50
ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（4.6g、0.03
9モル）を加えた。混合物を35〜40℃に約３時間加温
し、次に減圧下で蒸発させた。残留物の粗製5,6−ジヒ
ドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボニ
ルクロリドを塩化メチレン（50ml）に溶かし、氷冷した
溶液を塩化メチレン（50ml）中１−メチルエチル ３−
アミノ−４−フルオロベンゾエート（7.4g,0.037モル）
およびトリエチルアミン（3.9g,0.039モル）の溶液で滴
加処理した。反応混合物を室温で一晩かきまぜ、次に水
（50ml）、希塩酸（3.5％,50ml）、水（50ml）、希水酸
化ナトリウム（２％,25ml）および水（50ml）で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。固体
残留物を100％エタノール（100ml）から再結晶して淡褐
色結晶、融点132〜135℃、を得た（7.8g,収率61％）。
分析：計算値 Ｃ 56.63 Ｈ 5.35 Ｎ 4.13 実測値 Ｃ 56.40 Ｈ 5.26 Ｎ 4.25 NMR:（CDCl3）:1.35（6H,d）,2.3（3H,s）,3.0（2H,
m）,4.4（2H,m）,5.25（1H,s）,7.1（1H,m）,7.8（1H,
m）,8.2（1H,bs）,8.9（1H,m） 例14 エチル ３−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−
オキサチイン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−４−
メチルベンゾエート（化合物14） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（6.0g,0.037モル）および塩化メチレン（10
0ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（4.5g、0.0
38モル）を加えた。混合物を30〜35℃に３時間加温し、
次に減圧下で蒸発させた。残留物の粗製5,6−ジヒドロ
−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボニルク
ロリドを塩化メチレン（100ml）に溶かし、氷冷した溶
液を塩化メチレン（100ml）中エチル ３−アミノ−４
−メチルベンゾエート（6.7g,0.037モル）およびトリエ
チルアミン（4.0g,0.040モル）の溶液で滴加処理した。
反応混合物を室温で一晩かきまぜ、次に水、希塩酸、
水、２％水酸化ナトリウムそして水で順次洗浄しするこ
とにより仕上げ処理した。溶媒を蒸発させて油状物（こ
れは凝固した）を得た。エタノール（30ml）から再結晶
後の生成物（7.1g,収率59％）は105〜107℃で融けた。
分析：計算値 Ｃ 59.79 Ｈ 5.96 Ｎ 4.36 実測値 Ｃ 59.87 Ｈ 5.73 Ｎ 4.52 NMR:（CDCl3）:1.35（3H,t）,2.25（3H,s）,2.3（3H,
s）,2.3（3H,s）,3.0（2H,m）,4.15-4.55（4H,m）,7.1-
7.3（1H,m）,7.55-7.95（2H,m）,8.45（1H,d） 例15 ペンチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２
−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
ル〕アミノ〕ベンゾエート（化合物15） 5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−
カルボン酸（5.2g,0.032モル）および塩化メチレン（10
0ml）のかきまぜた混合物へ、塩化チオニル（3.9g、0.0
33モル）を加えた。混合物を室温で一晩かきまぜ、次に
減圧下で蒸発させた。残留物の粗製5,6−ジヒドロ−２
−メチル−1,4−オキサチイン−３−カルボニルクロリ
ドを塩化メチレン（100ml）に溶かし、氷冷した溶液を
塩化メチレン（100ml）中ペンチル ５−アミノ−２−
クロロベンゾエート（7.9g,0.033モル）およびトリエチ
ルアミン（3.3g,0.033モル）の溶液で滴加処理した。反
応混合物を室温で４時間かきまぜ、水、希塩酸、水、２
％水酸化ナトリウムそして水で順次洗浄することにより
仕上げ処理した。溶媒を蒸発させて油状物を得た。この
ものは非常にゆっくり凝固した。エタノール（30ml）か
らの再結晶後、生成物（5.9g,収率47％）は65〜68℃で
融けた。２回目の再結晶を行なったところ融点は70〜71
℃に上昇した。
分析：計算値 Ｃ 56.32 Ｈ 5.78 Ｎ 3.65 実測値 Ｃ 59.29 Ｈ 5.66 Ｎ 3.67 NMR:（CDCl3）:0.7-1.9（9H,m）,2.3（3H,s）,3.0（2H,
m）4.15-4.55（4H,m）,7.1-8.1（4H,m） 例16 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（2,4,5−ト
リメチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾ
エート（化合物16） 2,4,5−トリメチル−３−フランカルボン酸はHanson
等、J.Chem.Soc.（1965）,5984の方法により調製した。
2,4,5−トリメチル−３−フランカルボニルクロリド
は、2,4,5−トリメチル−３−フランカルボン酸（20.0
g）を塩化チオニル（20ml）とトルエン（75ml）中で３
時間還流することによりつくった。トルエンおよび過剰
の塩化チオニルをロータリーエバポレーターで除去し、
残留物を蒸留した（約12mmで沸点95〜97℃）。
トルエン（25ml）中2,4,5−トリメチル−３−フランカ
ルボニルクロリド（7.8g,0.045モル）の溶液を、トルエ
ン（25ml）中１−メチルエチル ５−アミノ−２−クロ
ロベンゾエート（10.6g,0.050モル）およびトリエチル
アミン（6g）へ加えた。混合物を60℃に約１時間加温し
てから希塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液そして
水で順次洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をトルエン／石油エーテル
から結晶化させて6.7gの淡黄色固体、融点83〜85℃、を
得た。
分析：計算値 Ｃ 61.89 Ｈ 5.73 Ｎ 4.01 実測値 Ｃ 61.78 Ｈ 5.83 Ｎ 4.10 NMR:（DMSO-d6）:1.35（6H,d）,1.98（3H,s）,2.20（3
H,s）,2.42（3H,s）,5.2（1H,m）,7.4-8.2（3H,m）,10.
1（1H,s） 例17 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（３−メチル
−２−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート
（化合物17） ３−メチル−２−フランカルボン酸（41g,融点136〜138
℃）は、メチル ３−メチル−２−フランカルボキシレ
ート54g（Organic Synthesis,Coll.Vol.IV,649頁）。水
酸化ナトリウム（20g）、水（100ml）およびエタノール
（100ml）を還流し、次に冷却し、濃塩酸で酸性にする
ことにより調製した。
３−メチル−２−フランカルボニルクロリドは３−メチ
ル−２−フランカルボン酸（20.0g）をトルエン（75m
l）中で塩化チオニル（25ml）と３時間還流することに
より調製した。溶媒除去後、酸塩化物を蒸留した（沸
点：約12mmで74〜76℃）。
トルエン（20ml）中３−メチル−２−フランカルボニル
クロリド（9.5g,0.066モル）の溶液を、１−メチルエチ
ル５−アミノ−２−クロロベンゾエート（14g,0.066モ
ル）およびトリエチルアミン（10g）のトルエン（20m
l）溶液へ加えた。室温で３時間後、混合物を希塩酸、
水、５％重炭酸ナトリウム水溶液そして最後に水で洗浄
した。冷却しながら生成物（融点99〜100℃;10g,収率47
％）をトルエンから結晶化させた。
分析：計算値 Ｃ 59.81 Ｈ 4.98 Ｎ 4.36 実測値 Ｃ 59.11 Ｈ 5.00 Ｎ 4.02 NMR:（DMSO-d6）:1.35（6H,d）,2.37（3H,s）,5.2（1H,
m）,6.6（1H,d）,7.44-8.29（4H,m）,10.35（1H,s） 例18 １−メチルエチル ５−（ベンゾイルアミノ）−２−ク
ロロ−４−フルオロベンゾエート（化合物18） メチルエチルケトン（50ml）中塩化ベンゾイル（2.94
g、0.021モル）および１−メチルエチル ５−アミノ−
２−クロロ−４−フルオロベンゾエート（4.62、0.020
モル）の溶液を室温で３日間かきまぜた。溶媒を蒸発さ
せ、固体残留物をエチルエーテルから結晶化させること
により無色針晶、融点117〜119℃、（6g、収率90％）を
得た。
分析：計算値 Ｃ 60.81 Ｈ 4.50 Ｎ 4.17 実測値 Ｃ 60.89 Ｈ 4.72 Ｎ 4.08 NMR:（CDCl3）:1.37（6H,d）,5.25（1H.m）,7.20（1H,
d）,7.4-7.6（3H,m）,7.75-8.0（2H,m）,8.15（1H,b
s）,8.83（1H,d） 例19 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（２−メトキシ
ベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート（化合物19） ２−メトキシベンゾイルクロリド（8.8g、0.05モル）
を、乾燥窒素雰囲気下に室温で乾燥ｐ−ジオキサン（10
0ml）に溶かした１−メチルエチル ５−アミノ−２−
クロロベンゾエート（10.7g、0.05モル）、トリエチル
アミン（5.6g、0.055モル）および４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジン（触媒、0.2g）のかきまぜた混合物へ
加えた。固体沈殿物が生じた。最初の発熱反応（温度が
約45℃まで上昇）の後で、反応混合物を窒素下に室温で
20時間かきまぜた。次に、反応混合物を水（500ml）へ
加えると固体生成物の沈殿を生じた。この沈殿を減圧濾
過により集め、水（500ml）で洗浄し、乾燥することに
より16.2gの表題化合物、融点94〜96℃、を得た。
NMR:（CDCl3）:1.40（6H,d）,4.05（3H.s）,5.28（1H,
m）,7.02（1H,d）,7.11（1H,m）,7.38（1H,d）,7.49（1
H,m）,7.87（1H,m）,7.95（1H,d）,8.25（1h,m）,9.86
（1H,s） 例20 2,3,4,5−テトラブロモ−６−〔〔〔４−クロロ−２−
フルオロ−５−（１−メチルエトキシカルボニル）フェ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（化合物20） 無水テトラブロモフタル酸（6.67g、0.014モル）および
１−メチルエチル ５−アミノ−２−クロロフルオロベ
ンゾエート（3.33g、0.014モル）をトルエン約150ml中
でかきまぜながら還流加熱し、次に室温で一晩放置し
た。反応混合物を濾過し表題化合物、融点160〜165℃
（分解）、を得た。
分析：計算値 Ｃ 31.09 Ｈ 1.60 Ｎ 2.01 実測値 Ｃ 31.27 Ｈ 1.57 Ｎ 2.12 NMR:（DMSO−d6）:1.35（6H,d）,5.2（1H.m）,7.7（1H,
d）,8.45（1H,d）,9.9（1H,bs）,10.9（1H,s） 例21 2,3,4,5−テトラブロモ−６−〔〔〔４−クロロ−３−
（１−メチルエトキシカルボニル）フェニル〕アミノ〕
カルボニル〕安息香酸（化合物21） （3H,m）,11.2（1H,s）,11.5（1H,bs） 例23 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（２−メチルベ
ンゾイル）アミノ〕ベンゾエート（化合物23） 塩化メチレン（50ml）中１−メチルエチル ５−アミノ
−２−クロロベンゾエート（5.3g、0.025モル）および
トリエチルアミン（3g、0.030モル）の溶液を、塩化メ
チレン（50ml）中−ｏ−トルイルクロリド（4g、0.026
モル）の氷冷した溶液へ１時間にわたり滴加した。次に
混合物を室温で２時間かきまぜ、水、希塩酸、水、２％
水酸化ナトリウム水溶液および水で順次洗浄することに
より仕上げ処理した。塩化メチレンの蒸発により得た残
留物をイソプロピルアルコール（50ml）から再結晶する
ことにより表題化合物、融点137〜138℃、（4g、収率49
％）を得た。
分析：計算値 Ｃ 65.16 Ｈ 5.47 Ｎ 4.22 実測値 Ｃ 64.75 Ｈ 5.01 Ｎ 3.95 NMR:（CDCl3）:1.4（6H,d）,2.5（3H.s）,5.25（1H,
m）,7.2-7.55（5H,m）,7.7-8.0（3H,m） 例24 プロピル ２−クロロ−５−〔（２−メチルベンゾイ
ル）アミノ〕ベンゾエート（化合物24） 塩化メチレン（50ml）中プロピル ５−アミノ−２−ク
ロロベンゾエート（10.7g、0.050モル）およびトリエチ
ルアミン（6g、0.059モル）の溶液を、塩化メチレン（5
0ml）中ｏ−トルオイルクロリド（7.8g、0.50モル）の
氷冷した溶液へ１時間にわたり滴加した。次に混合物を
室温で３時間かきまぜ、水、希塩酸、水、２％水酸化ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄することにより仕上
げ処理した。塩化メチレンの蒸発により得た残留物をエ
タノール（100ml）から再結晶して表題化合物、融点103
〜105℃、（7.5g、収率45％）を得た。
分析：計算値 Ｃ 65.16 Ｈ 5.47 Ｎ 4.22 実測値 Ｃ 64.79 Ｈ 4.91 Ｎ 4.11 NMR:（CDCl3）:1.0（3H,t）,1.7（2H.m）,2.5（3H,s）,
4.25（2H,t）,7.2-7.55（5H,m）,7.65-8.0（3H,m） 例25 Ｎ−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−３−メ
チル−1,4−ジチイン−２−カルボキサミド（化合物2
6） 水を除去するため（1.9mlが集まった）Dean-Starkトラ
ップを用いて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−３−オキソブタンアミド（24.7g、0.1モル）、1,
2−エタンジチオール（9.4g、0.1モル）および少量のｐ
−トルエンスルホン酸をベンゼン（150ml）中で還流加
熱した。反応混合物を濾過し、トリエチルアミン（8m
l）で処理し、更に30分還流させた。次に混合物を水、
希塩酸、そして水で洗浄した。ベンゼンを蒸発させて白
色固体を得、これを無水エタノールから再結晶した。生
成物（24g、収率84％）は115〜117℃で融解した。
分析：計算値 Ｃ 50.43 Ｈ 4.20 実測値 Ｃ 50.18 Ｈ 4.15 例26 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒ
ドロ−３−メチル−1,4−ジチイン−２−イル）カルボ
ニル〕アミノ〕ベンゾエート（化合物27） 5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジチイン−２−カル
ボン酸は米国特許第4,004,018号明細書、第11コラム、2
4〜38行に記載の方法によりつくった。
トルエン（15ml）中5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−
ジチイン−２−カルボン酸（3g、0.017モル）の室温で
かきまぜた溶液へ塩化チオニル（6.5g、0.055モル）を
ゆっくり加えた。混合物を４時間還流加熱した。過剰の
トルエンおよび塩化チオニルをロータリーエバポレータ
ーで除き粗製酸塩化物を得た。塩化メチレン（20ml）中
でこの粗製酸塩化物（3g）を20℃でかきまぜた溶液へ、
ピリジン（20ml）中１−メチルエチル ５−アミノ−２
−クロロベンゾエート（3g、0.014モル）をゆっくり加
えた。混合物を24時間かきまぜ、氷と濃塩酸の上に注
ぎ、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て塩化メチレンを蒸発させた。95％エタノールから再結
晶することにより表題化合物、融点122〜124℃（3g、収
率57％）を得た。
分析：計算値 Ｃ 51.67 Ｈ 4.88 Ｎ 3.77 実測値 Ｃ 51.43 Ｈ 4.70 Ｎ 3.72 NMR:（DMSOd6）:1.4（6H,d）,2.1（3H.s）,3.3（4H,b
s）,5.2（1H,m）,7.4-8.25（3H,m） 例27 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒ
ドロ−３−メチル−1,4−ジオキシン−２−イル）カル
ボニル〕アミノ〕ベンゾエート（化合物28） 無水トリフルオロ酢酸（100g、0.5モル）を、2,3−ジヒ
ドロ−５−メチル−1,4−ジオキシン（30g、0.30モル）
の塩化メチレン（50ml）およびピリジン（40g、0.50モ
ル）中の氷冷した溶液へ滴加した。混合物を一晩かきま
ぜ、次に減圧下で蒸発させた。残留物へエーテル（150m
l）および10％炭酸ナトリウム溶液を加えた。エーテル
相を分離し、希塩酸次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物、１−（5,6
−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジオキシン−２−イ
ル）−2,2,2−トリフルオロエタノン（12g、収率20
％）、を得た。
１−（5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジオキシン−
２−イル）−2,2,2−トリフルオロエタノン（12g、0.06
モル）および粉末化した水酸化カリウム（6g、0.1モ
ル）の混合物をトルエン（200ml）中で７時間還流し
た。混合物を冷却し、6N塩酸で酸性にし、固体沈殿物、
粗製5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジオキシン−２
−カルボン酸（6g、収率60％）を集めた。
塩化チオニル（1.3g、0.011モル）と5,6−ジヒドロ−３
−メチル−1,4−ジオキシン−２−カルボン酸（0.57g、
0.004モル）との混合物を蒸気浴上で３時間還流し、過
剰の塩化チオニルを大気圧で蒸発させた。得られた液体
を、氷−水浴中で冷却したジエチルエーテル（30ml）中
１−メチルエチル ５−アミノ−２−クロロベンゾエー
ト（1.6g、0.008モル）のかきまぜた液体へ滴加した。
この混合物をジエチルエーテル（120ml）で希釈し、希
塩酸（50ml）で、次に水（50ml）で洗浄することにより
仕上げ処理した。ジエチルエーテル溶液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることに
より固体残留物を得た。この粗製生成物をイソプロピル
アルコール（30ml）で洗浄することにより褐色固体、融
点103〜105℃、（1.2g、収率95.8％）を得た。
NMR:（CDCl3:1.4（6H,d）,2.3（3H,s）,4.2（4H,s）,5.
3（1H,m）,7.3-8.0（3H,m）,8.3（1H,bs） 例28 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔１−メチルエ
トキシカルボニル〕アミノ〕ベンゾエート（化合物29） 乾燥ジエチルエーテル（500ml）中１−メチルエチル
５−アミノ−２−クロロベンゾエート（35g、0.16モ
ル）の溶液中に塩化水素を通じた。生じた沈殿を濾別
し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター中で一晩乾燥
した。次にこのものを酢酸エチルに懸濁させ、還流して
いるかきまぜた混合物中に45分にわたり過剰のホスゲン
を通じた。酢酸エチルの一部を留去して過剰のホスゲン
を除き、次に減圧下で溶媒の残部を除去し、残留する１
−メチルエチル ２−クロロ−５−イソシアナトベンゾ
エートを114℃/0.1mmで蒸発した（28g、収率71％）。
NMR:（CDCl3）:1.39（6H,d）,5.26（1H,m）,6.98-7.52
（3H,m） テトラヒドロフラン（5ml）中１−メチルエチル ２−
クロロ−５−クロロイソシアナトベンゾエート（3g、0.
013モル）をテトラヒドロフラン（5ml）中イソプロピル
アルコール（5ml）へ加えた。数滴のトリエチルアミン
を加え、反応混合物を室温に一晩放置した。溶媒を除去
し、イソプロピルアルコールから結晶化させることによ
り表題化合物、融点108〜109℃、（2.7g）を得た。
分析：計算値 Ｃ 56.18 Ｈ 6.02 Ｎ 4.68 実測値 Ｃ 55.66 Ｈ 5.93 Ｎ 4.51 NMR:（DMSO-d6）:1.27（6H,d）,1.35（6H.d）,4.7-5.38
（2H,m）,7.38-8.0（3H,m）,9.9（1H,s） 例29 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（2,2−ジメチ
ル−１−オキソプロピル）アミノ〕−４−フルオロベン
ゾエート（化合物30） メチルエチルケトン中トリメチルアセチルクロリド（2.
53g、0.021モル）および１−メチルエチル ５−アミノ
−２−クロロ−４−フルオロベンゾエート（4.62g、0.0
20モル）の溶液を室温で16時間かきまぜ、次に２時間還
流した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルとす
りまぜて黄褐色固体、融点81〜83℃（5.0g、収率79
％）、を得た。
分析：計算値 Ｃ 57.06 Ｈ 6.06 Ｎ 4.44 実測値 Ｃ 56.83 Ｈ 6.08 Ｎ 4.38 NMR:（CDCl3）:1.33（9H,s）,1.38（6H.d）,5.25（1H,
m）,5.25（1H,m）,7.18（1H,d）,7.60（1H,bs）,8.77
（1H,d） 例30 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（２−メチル−
３−フラニル）チオキソメチル〕アミノベンゾエート
（化合物59）の製造 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２−メチル
−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート3.
5g、Lawesson試薬、4.0gの混合物をトルエン中で７時間
還流した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムか
ら酢酸エチル：ヘキサンの40:60混合物で溶離した。最
初のフラクションから油状物を得、このものをトルエン
／石油エーテルから結晶化させて黄色固体（0.9g）、融
点83〜85℃、を得た。
分析：計算値 Ｃ 56.97 Ｈ 4.75 Ｎ 4.15 実測値 Ｃ 56.86 Ｈ 4.69 Ｎ 3.83 NMR スペクトル（CDCl3）は次のppm値を示した:1.30
（3H,s）,1.40（3H,s）,2.65（3H,s）,5.0-5.5（1H,四
重線）,6.55-6.62（1H,d）,7.15-8.0（4H,m）,8.7-9.05
（1H,s） 例31 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（2,5−ジエチ
ル−３−フラニル）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエ
ート（化合物60） この化合物は例30と同様の方法でつくり、NMRスペクト
ル（CDCl3）は次のppm値:1.40（3H,s）,1.50（3H,s）,
2.69（3H,s）,5.0-5.6（1H,四重線）,6.25（1H,s）,7.3
8-8.1（2H,m）,8.78-9.05（1H,s）を与えた。
例32 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（2,4,5−ト
リメチル−３−フラニル）チオキソメチル〕アミノ〕ベ
ンゾエート（化合物58） この化合物は例30と同様の方法でつくった。
分析：計算値 Ｃ 59.18 Ｈ 5.48 Ｎ 3.84 実測値 Ｃ 58.94 Ｈ 5.49 Ｎ 4.40 例33 安息香酸２−クロロ−５−〔（フェニルチオキソメチ
ル）アミノ〕エチルエステル（化合物62） 乾燥トルエン100ml中５−（ベンゾイルアミノ）−２−
クロロ安息香酸エチルエステル（3.0g、10ミリモル）お
よびLawesson試薬4.12g（10ミリモル）の溶液をかきま
ぜ、９時間還流した。溶液を濃縮し、次に溶離剤として
エチルエーテル：ヘキサン（1:1）を使用することによ
りシリカゲル（70〜230メッシュ）の短いカラムに通し
て精製した。明るいコハク色の固体を得た。融点125〜1
27℃、収量2.6g（80％）。
分析：計算値 Ｃ 60.9 Ｈ 4.41 Ｎ 4.38 実測値 Ｃ 59.88 Ｈ 4.43 Ｎ 4.28 NMR:δ（CDCl3）:1.36（3H,t）,4.34（2H,m）,7.3-8.1
（8H,m）,9.23（1H,bs） 例34 ２−クロロ−５−（フェニルチオキソメチル）アミノ安
息香酸１−メチルエチルエステル（化合物61） 乾燥トルエン150ml中５−（ベンゾイルアミノ）−２−
クロロ安息香酸１−メチルエチルエステル（3.2g、10ミ
リモル）およびLawesson試薬4.04gの溶液をかきまぜ、4
0時間還流した。溶液を濃縮し、次に溶離剤としてエチ
ルエーテル：ヘキサン（1:3）を使用することにより酸
化アルミニウムの短いカラムに通して精製した。コハク
色溶液を濃縮して明るいコハク色固体、融点93〜94℃、
収量1.5g（44.6％）を得た。
NMR:δ（CDCl3）:1.30-1.40（d,6H）,5.23（m,1H）,7.2
-8.1（m,8H）,9.30（bs,1H） 分析：計算値 Ｃ 61.16 Ｈ 4.83 Ｎ 4.20 実測値 Ｃ 61.24 Ｈ 4.84 Ｎ 4.52 例35 ２−クロロ−５−（３−メチル−１−チオキソ−２−ブ
テニル）アミノ安息香酸１−メチルエチルエステル（化
合物67） 乾燥トルエン100ml中２−クロロ−（３−メチル−１−
オキソ−２−ブテニル）アミノ安息香酸１−メチルエチ
ルエステル（3.7g、12.5ミリモル）およびLawesson試薬
（5.1g、12.5ミリモル）の溶液をかきまぜ、40時間還流
した。最後の溶液を濃縮し、次に溶離剤としてエチルエ
ーテルを使用することによりシリカゲル（70〜230メッ
シュ）の短いカラムに通して精製した。オレンジ色の油
状物（5g）を得た。この精製生成物を、溶離剤としてエ
チルエーテル：ヘキサン（1:3）を用いることにより酸
化アルミニウムカラムで更に精製した。淡いコハク色の
溶液が得られ、これを濃縮することにより淡コハク色固
体、融点85〜86℃、収量2.8g（72％）を得た。
分析：計算値 Ｃ 57.78 Ｈ 5.82 Ｎ 4.49 実測値 Ｃ 57.05 Ｈ 5.54 Ｎ 5.70 NMR:δ（CDCl3）:1.33,1.40（d,6H）;1.83-2.03（dd,6
H）,5.26（m,1H）,6.13（分解されないm,1H）,7.23-7.8
（m,3H）,7.9（bs,1H） 例36 １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（１−メチル
エトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエート（化
合物32） 本例は1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用す
る化合物32の製造である。塩化メチレン25ml中２−クロ
ロ−５−〔〔（１−メチルエトキシ）チオキソメチル〕
アミノ〕安息香酸（2g、0.007モル）、イソプロピルア
ルコール（1.3g、0.02モル）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（0.85g、0.007モル）の混合物を氷溶中でかきま
ぜ、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.7g、0.0
08モル）を加えた。混合物を室温まで戻し、一晩かきま
ぜた。沈殿した固体を濾別し、濾液を希塩酸および５％
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、塩化メチレンを除いた後、生成物を
トルエン／石油エーテルから結晶化させた。収量1.2g、
融点89℃。真正化合物32との混合融点も融点89〜90℃を
示した。NMRスペクトルは真正化合物32のスペクトルと
同一であった。
分析：計算値 Ｃ 53.33 Ｈ 5.71 Ｎ 4.44 実測値 Ｃ 53.44 Ｈ 5.62 Ｎ 4.42 NMR:δ（CDCl3）:1.35（6H,d）,1.45（6H,d）;5.0-5.8
（2H,m）,7.28-7.80（3H,m）,8.43（1H,s） 容器内スクリーニングの結果 前記諸例の化合物を標準National Cancer Institute
（「NCI」）試験管内スクリーニング法にかけてこれら
の抗エイズ活性を試験した。核試験を実施する際、二つ
のブランク実験を行なった。第一のブランク実験におい
ては、HIVおよび標準ヒト細胞系の培養を一緒にインキ
ュベーションしてウイルスの感染性を調べた。細胞の生
存度は６日または７日間の保持後に測った。「有効」試
験においては、保持期間が完了する前に殆どの細胞が感
染した。
第二のブランク実験においては、細胞系の培養および被
検化合物（ウイルスは存在しない）を一緒にインキュベ
ーションすることにより細胞系に対する薬物の毒性を測
定した。７日の保持の後、細胞を生存度を化合物濃度の
関数として測定した。一般に細胞は低化合物濃度で生存
するが、ある高濃度においては、化合物の毒性があらわ
れて細胞は死ぬ。細胞の発育の50％抑制を起こす試験化
合物の濃度をIC50と定義する。
最後に、試験化合物の保護効果を測定した。核細胞培養
および試験化合物をウイルスと共にインキュベーション
し、６日または７日間の保持後、細胞の生存度を化合物
濃度の関数として測定した。もし化合物がウイルスから
細胞を保護する上で活性があるならば、試験化合物の有
効濃度に達するまでは一般に細胞生存度は低い。この点
で、もし化合物の毒性効果（第二のブランク実験で測定
される）が現われるのでなければ、細胞生存度は100％
に向かって定常的に増大する。50％「抑制」、即ちウイ
ルスによる細胞変性効果の50％減少、をもたらす試験化
合物の濃度をEC50と定義する。治療係数TI50/EC50とし
て計算される。
ウイルスによる細胞変性効果の20から50％減少に要求さ
れる試験化合物濃度の値も決定できる。このような化合
物は中程度に活性であると分類される。20％抑制に満た
ない化合物は不活性であるとみなす。
ヒト細胞系CEMおよびMT2に対するHIV細胞変性効果の減
少を決定するため化合物を試験した。試験はこれら細胞
系を遊離HIV（Ｖ）で、または宿主細胞であらかじめ培
養したウイルス（Ｃ）で接種することにより行なった。
このように、表III中CEMVという表示は遊離ウイルスで
接種したCEM細胞系を意味し、MT2Cという表示は培養し
たウイルス感染MT2細胞で接種したMT2細胞を意味する。
ある場合には化合物を有効量より低い公知のHIV殺ウイ
ルス剤AZTと共に細胞系に対して試験した。これを行な
うのは可能な相乗効果を調べるためである。CEM系に対
するこのような試験をCEMZと呼ぶ。
試験手順 １） T4リンパ球（CEM細胞系）をウイルス対細胞比約
0.05でHIVに暴露し、非感染対照細胞と共に96−ウェル
マイクロタイタープレートに塗布する。
２） 各候補薬剤をジメチルスルホキシド（特に断らな
い限り）に溶かし、次に細胞培養培地で1:200に希釈す
る。更に希釈液（５倍）を調製後、感染細胞または非感
染細胞のいずれかを含む同体積の培地に加える。
３） 培養を５％二酸化炭素雰囲気中37℃において７日
間（もし６日間ならそのCEMV試験をCEM−６として識別
する）インキュベーションする。
バッチを調製し、試料をウェルに挿入したとき、上記の
識別名を用いる。各ウェルに薬剤（または薬剤なし）お
よび未感染CEM細胞を添加し、続いて後からHIVウイルス
を添加する必要のある手順においては、この実験計画を
CEM-IMと表示する。
４） テトラゾリウム塩（XTT）を全ウェルに加え、培
養をインキュベーションして生存細胞によりホルマザン
色を出現させる。
５）個々のウェルを分光光度法により分析してホルマザ
ン生成を定量し、更に顕微鏡で見て生存細胞を検出し保
護活性を確認する。
６） 薬剤処理をしたウイルス感染細胞を薬剤処理をし
た非感染細胞と同じプレート上で比較し、また他の適当
な対照（未処理感染および未処理非感染細胞、細胞の無
い薬物含有ウェルなど）とも比較する。
７） 活性の決定を行なう。
HIV抑制を示す試験化合物に対するスクリーニングデー
タ 前記諸例記載の化合物について上記実験計画を実施す
る。これらの化合物はすべて試験の少なくとも一つで何
らかの有意な活性を示した。試験のいずれかにおいて50
％より大きいウイルス抑制を示した全化合物に対するす
べての試験結果（モル）をEC50として表IIに示す。また
中程度の活性（MA）、即ちおよそ20％から50％の間の抑
制を示す化合物に対する結果も示してある。化合物が不
活性（抑制20％未満）である試験はＩと呼ぶ。
50％より大きい抑制を示す化合物（即ち、真のEC50をも
つ）に対しては各試験に対しEC50を示してある。20％か
ら50％までの抑制を示す化合物は各試験に対し中程度の
活性（MA）として掲げてある。
CEM細胞系を用いる例３の化合物のスクリーニング CEM系の宿主細胞を用いまたCEM系の宿主細胞を用いる遊
離（HIV−Ｉ）ウイルスを用いまた遊離ウイルス接種法
（CEM−Ｖで表示）を用いて、H9/HTLV-IIIB（HIV−Ｉ）
ウイルスに対し、例３の化合物、即ちメチル２−クロロ
−５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサ
チイン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエー
ト、を試験した。細胞発育の50％抑制をもたらす試験化
合物濃度（IC50）、ウイルスによる細胞変性効果を50％
減少させるのに有効な化合物濃度（EC50）、および治療
係数（I50）を下記の表３に示す。すべての濃度はモル
／リットルで表わしてある。
同じデータを第１図にプロットしてある。非感染未処理
CEM対照培養中の細胞数の百分率として生存CEM試験細胞
の数を、CEM細胞系の種々な培養中の試験化合物の濃度
に対しプロットする。
この実験におけるウイルスによる細胞変性効果は比較点
線により示している。この線は処理欠如でのウイルスに
よる細胞破壊の程度を示し、線質管理パラメーターとし
て使われる。50％未満のこのパラメーターの値は現在の
実験計画において容認できるとみなす。このブロックは
第一のブランク試験に相当する。
正方形の記号をつなぐ点線は、試験で処理された未感染
生存細胞の同じ未感染未処理対照に対する百分率を描い
ている。この線は試料の容器内発育抑制性を表わし、第
二のブランク試験に相当する。従って、このプロットは
細胞系に対する試験化合物の毒性を示し、未感染処理培
養は宿主細胞に対して有毒となる試験化合物濃度まで生
存しうる。
正方形の記号をつなぐ実線は試料（指示濃度で）で処理
されたHIV−感染生存細胞の未感染未処理対照に対する
百分率を描いている。この線は試料の容器内抗HIV活性
を表わす。
点５までは低い細胞生存度が得られた。点５を過ぎると
試験化合物の有効濃度が得られ、細胞生存度は点６まで
急速に増加し、それ以上では高濃度の試験化合物がCEM
細胞に毒となる。
第１図から、例３の化合物は約5.5×10-7モルの濃度で
ウイルスによる細胞変性効果の抑制を示し初始め（点
５）、約1.7×10-5モルの濃度で最大の効果を示す（点
６）。従って、この化合物はこれら二つの値の間で有効
でありかつ使用しても安全であることが期待される。ま
た例３の化合物をp24およびSFU試験でも調べHIVウイル
スに対する活性を確認した。
p24は特異的な抗体／抗原試験であり、ウイルスのコア
タンパク質との結合により細胞中のウイルスタンパク質
の量を測定するものである。前述した宿主細胞の生存を
測定するという以前の試験とは異なり、この試験法はウ
イルスの生存を測定する。
SFU（Syncytia Forming Units）試験は、ウイルスが如
何に広汎に宿主細胞に感染したかを示している。通常は
HIVウイルス中のタンパク質は宿主細胞中のタンパク質
と結合する。次にこのタンパク質は宿主細胞の表面上に
現われ、その細胞を別の細胞に融合させる。巨大な集合
体が形成され、容易に数えることができる。
本発明化合物の活性は第２図および第３図に示した通
り、これら試験によって確証が与えられた。
例１の化合物の毒性に関する最初の研究はマウスで行わ
れた。これら試験を下記の表IVに要約する。
更にまた、例３の化合物はウイルス感染後８時間まで完
全はHIV抗ウイルス活性を発揮し、20時間まで延引して
何等かの保護効果を依然表わす。このことは感染してか
ら約４時間後にはもはや有効でないAZTとは対照的であ
る。
上記説明は例示のためだけであって、本発明の範囲は請
求の範囲によってのみ制限を受ける筈である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/13 31/15 31/18 31/215 31/255 31/40 ＡＤＹ 9454−4Ｃ 31/41 31/42 31/66 Ｃ０７Ｃ 233/87 257/10 261/04 271/06 281/06 281/16 311/51 311/57 327/06 327/16 333/08 335/28 Ｃ０７Ｄ 207/34 261/18 263/34 271/02 307/68 309/28 319/12 327/06 333/38 339/08 413/12 Ｃ０７Ｆ 9/6553 (72)発明者 ハリソン，ウィリアム エイ. カナダ国エヌ１イー ４ティー８ オンタ リオ，グエルフ，アーサー ストリート エヌ．38 (72)発明者 ジェウェル，ゲイリー イー. カナダ国エヌ１エィチ ５エックス５ オ ンタリオ，グエルフ，アルマ ストリート エヌ．206 (72)発明者 フェラワー，エセル イー. カナダ国エヌ０ビー ２ジェイ０ オンタ リオ，プスリンク，アールアール ナンバ ー １ (72)発明者 デキーサー，マーク エイ. カナダ国エヌ２ケイ １ダブリュ３ オン タリオ，ウオータールー，ボックスベリィ ドライブ 333 (72)発明者 コング，ドング ディー. カナダ国エヌ１エィチ ２ピー９ オンタ リオ，グエルフ，ペイスリー ロード 318 (72)発明者 マックギネス，ジェームズ エイ. アメリカ合衆国06770 コネチカット州ノ ーガタック，アパートメント ナンバー 210，ハイランド アベニュー 38 (72)発明者 ミシュラ，アヌパマ カナダ国エヌ１ジー ２ピー７ オンタリ オ，グエルフ，ケンドリック アベニュー 28 (72)発明者 ブラウワー，ウオルター ジー. カナダ国エヌ１ジー ２エックス２ オン タリオ，グエルフ，ヒッコリー ストリー ト 15 (72)発明者 マックフィー，デレック ジェイ. カナダ国オンタリオ，グエルフ，ストン ロード ウエスト 109―252

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒト免疫欠損ウィルスの発育または複製を
    抑制する方法において、有効量の 式： 式中、 R1は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキ
    ル、トリアルキルシリルアルキル（上記アルキル部分の
    各々は１から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチ
    ル、C1〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキ
    ルまたはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリ
    ル、C1〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテ
    ロシクリルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、
    ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル、オキシラニ
    ル、オキセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニ
    ルである）である； iii） −（CH2）n3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、CO2R5（た
    だし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とする）、ま
    たは−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義した通り
    である； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−であり； R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；あるいは であり； R4は水素、ハロゲン、メチルまたはモノ−、ジ−または
    トリ−ハロメチルであり； Ｒは Y1はO,S,NHまたはNRa（Raは上で定義した通りである）
    である； 式中、 R18は直鎖または分枝C1〜C6アルキルまたはアルコキシ
    アルキル（前記アルキル基はC1〜C6である）、C3〜C8シ
    クロアルキルまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロC1〜
    C6アルキルであり； Y3はＯまたはＳであり； Raは上で定義した通りである；あるいは iii） Rz−NH−式中、Rzは 式中、RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキル
    であり、Z1はＯまたはＳである； ｂ） シアノ； 式中、Y1は上で定義した通りである；あるいは 式中、 Z2はO,S,NH,NRaまたはNC≡Ｎ（ただし、Raは上で定義し
    た通りである）であり； RAは 式中、R7，R8およびR9はそれぞれ水素またはC1〜C6アル
    キルであり、あるいはR7とR8がＮと一緒になってC2〜C6
    複素環を形成する； 式中、R7，R8およびR9はそれぞれ水素またはC1〜C6アル
    キルであり、あるいはR7とR8がその炭素原子と一緒にな
    ってC3〜C7炭素環を形成する； ３）ａ） 完全に不飽和か、部分的にまたは完全に還元
    されまたは置換されたオキサチイニル；フラニル；ジチ
    イニル；ジオキシニル；チエニル；チアゾリル；オキサ
    ゾリル；イソオキサゾリル；チアジアゾリル；ピラゾリ
    ル、ピロリル；ピラニル；オキサチアジニル；オキサジ
    アゾリル；あるいはインドリル； ｂ）置換または非置換、直鎖または分枝C1〜C8アルキ
    ル；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C1〜C8モノ
    −またはジ−アルキルアミノ；C3〜C7シクロアルキル；
    C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル；非置換またはC1
    〜C6アルキルにより置換されたC3〜C7シクロアルケニ
    ル；またはC7〜C8フェニルアルキル；あるいは ｃ） アリール、C7〜C10アルアルキルまたはアリール
    オキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルオキシ、た
    だしこの群のアリール部分はナフチル、フェニルまたは
    置換フェニル（１個以上のハロ、C1〜C8アルキル、カル
    ボキシル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルチオ、
    フェニル、ニトロ、アミノ、C1〜C8アルキルカルボニル
    アミノ、ヒドロキシル、アセチル、アセチルオキシ、フ
    ェノキシ、C1〜C8アルコキシカルボニルまたはC1〜C8ア
    ルキルカルボニルにより置換されたフェニル）； ４） R10−Ｗ−、式中、 ＷはO,NHまたはNRf（RfはC1〜C4アルキルである）であ
    り、R10は ｉ） 直鎖または分枝、非置換またはハロ置換C1〜C8ア
    ルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル；C3〜C7
    シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキ
    ル、C3〜C7シクロアルケニル（非置換またはC1〜C6アル
    キルにより置換されたもの）；非置換フェニルまたは置
    換フェニル（ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
    シ、カルボキシル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C7シクロ
    アルキル、C1〜C8アルキルチオ、フェニル、ニトロ、ア
    ミノ、ヒドロキシル、アセチル、アセチルオキシ、フェ
    ノキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル
    カルボニル、フラニルアルキル、テトラヒドロフラニル
    アルキル、オキセタニルアルキル、またはオキシラニル
    アルキルにより置換されたもの）； ii） R11−W1−Re 式中、 Reは直鎖または分枝C1〜C6アルキリデンであり； W1はＯまたはＳであり； R11は直鎖または分枝C1〜C4アルキルである； iii） R13R12−Ｎ−Re式中、 Reは上で定義した通りであり、 R12およびR13はそれぞれ直鎖または分枝C1〜C4アルキル
    である； 式中、 Reは上で定義した通りであり、 W2はO,S,NH,NR14またはCR15R16（ただし、R14は直鎖ま
    たは分枝C1〜C4アルキルであり、R15およびR16はそれぞ
    れ水素、直鎖または分枝C1〜C4アルキルである）であ
    り、 n1およびｍはそれぞれ1,2または３である； ｖ） R17O2Ｃ−Re 式中、 Reは上で定義した通りであり、 R17は直鎖または分枝C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
    ル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7シクロアルキル；C3
    〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル；C3〜C7シクロアル
    ケニル（非置換またはC1〜C6アルキルにより置換された
    もの）である； vi） Ｕ−Re− 式中、 Reは上で定義した通りであり、 Ｕはヒドロキシル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ア
    リールスルホニルオキシ、NO2、CNまたはSi(CH3)3であ
    る； vii） １−アダマンチル、２−アダマンチルまたはボ
    ルニル部分； viii） Ar1−Re−式中、 Reは上で定義した通りであり、 Ar1はフェニルまたは置換フェニル（１から３個のハロ
    ゲン、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチル、ニトロ、
    C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキルオ
    キシ、C2〜C4アルケニルオキシまたはC2〜C4アルキニル
    オキシで独立的に置換されたフェニルであり）；あるい
    は ５） C3〜C6糖誘導体 である、 を有する化合物をヒトを除く動物に投与することからな
    る上記方法。
  2. 【請求項２】ヒト免疫欠損ウィルスの発育または複製を
    抑制する方法において、有効量の 式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； RAは （ａ） 完全に不飽和、部分的にまたは完全に還元され
    た、あるいは置換されたオキサチイニル；フラニル；ジ
    チイニル；ジオキシニル；チエニル；チアゾリル；オキ
    サゾリル；イソオキサゾリル；チアジアゾリル；ピラゾ
    リル；ピロリル；ピラニル；オキサチアジニル；あるい
    はオキサジアゾリル； （ｂ） 直鎖または分枝C1〜C8アルキル；C2〜C8アルケ
    ニル；C2〜C8アルキニル；C1〜C8アルコキシ；C2〜C8ア
    ルケニルオキシ；C2〜C8アルキニルオキシ；C3〜C8シク
    ロアルキルオキシ；C3〜C8シクロアルキル−アルコキ
    シ；C1〜C8アルキルアミノ；C3〜C6シクロアルキル；C3
    〜C6シクロアルケニル；C7〜C8フェニルアルキル；C7〜
    C8フェノキシアルキルまたはフェノキシ；あるいは （ｃ） フェニルまたは置換フェニル（１個以上のハ
    ロ、C1〜C8アルキル；C1〜C8アルコキシ、カルボキシ
    ル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルチオ、フェニ
    ル、C1〜C8アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ヒドロ
    キシル、アセチル、アセチルオキシ、フェノキシ、C1〜
    C8アルコキシカルボニルまたはC1〜C8アルキルカルボニ
    ルにより置換されたフェニル） であり； R1は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記アルキル部分の各々
    は１から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチル、
    C1〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキルま
    たはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1
    〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシク
    リルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリ
    ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、
    オキセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルで
    ある）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；あるいは であり、 R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、 を有する化合物をヒトを除く動物に投与することからな
    る上記方法。
  3. 【請求項３】請求項２記載の方法において、 ＺはＯまたはＳであり； RAは （ａ） ジヒドロ−３−オキサチイニル；フラニル；ジ
    ヒドロフラニル；チエニル；ジヒドロ−２−ジチイニ
    ル；またはジヒドロ−２−ジオキシニル；これらは１か
    ら３個のアルキルまたはアルコキシアルキル基（このア
    ルキル基はC1〜C4である）により置換されることがあ
    る； （ｂ） フェニルまたは置換フェニル（C1〜C8アルキ
    ル、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルチ
    オ、C1〜C8アルキルチオ、カルボキシル、アミノ、C1〜
    C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル；ヒドロキ
    シル、C1〜C8アルキルカルボキシル、フェニルまたはフ
    ェノキシ基から選ばれる一つの基により置換されたも
    の）； （ｃ） 直鎖または分枝C1〜C8アルキル；C2〜C8アルケ
    ニル；C2〜C8アルキニル；C1〜C8アルコキシ；C2〜C8ア
    ルケニルオキシ；C2〜C8アルキニルオキシ；C3〜C8シク
    ロアルキルオキシ；C3〜C8シクロアルキルアルコキシ；
    C1〜C8アルキルアミノ；C3〜C7シクロアルキル；C3〜C7
    シクロアルキルC1〜C6アルキル；C3〜C7シクロアルケニ
    ル（非置換またはC1〜C6アルキルかフェノキシ基によっ
    て置換される）である上記方法。
  4. 【請求項４】化合物は式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R6はアルキルまたはアルコキシアルキル（これらのアル
    キル基はそれぞれC1〜C4である）である、 を有する、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】化合物は式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、フルオロまたはメチル基であり； R2は水素、クロロ、フルオロまたはメチル基であり； R3はCOOR5（式中、R5は１から６炭素原子のアルキル基
    である）であり； R4は水素であり；そして R6はメチル、エチルまたはプロピル基である、 を有する、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】化合物は式： 式中、ＺはＯまたはＳであり；R7およびR8はそれぞれ水
    素またはメチルであり；R18は水素、メチルまたはエチ
    ルであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキ
    ル、トリアルキルシリルアルキル（上記アルキル部分の
    各々は１から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチ
    ル、C1〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキ
    ルまたはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリ
    ル、C1〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテ
    ロシクリルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、
    ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラ
    ニル、オキセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラ
    ニルである）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり； RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチル、またはモノ−、ジ−またはト
    リ−ハロメチルである、 を有する、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】R1およびR4は水素であり； R2はハロであり；そして R3はCOOR5（式中、R5はC1〜C6アルキルである）であ
    る、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】化合物は式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキ
    ル、トリアルキルシリルアルキル（上記アルキル部分の
    各々は１から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチ
    ル、C1〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキ
    ルまたはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリ
    ル、C1〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテ
    ロシクリルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、
    ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラ
    ニル、オキセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラ
    ニルである）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり； RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチル、またはモノ−、ジ−またはト
    リ−ハロメチルであり、 R10，R11，R12およびR13はそれぞれ水素またはハロゲン
    であり；そして R14は水素；ハロゲン；C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコ
    キシ；C1〜C4ハロアルキル；C1〜C4アルキルチオ；アミ
    ノ；C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル；
    アセチル；アセチルオキシ；またはアセチルアミノであ
    る、 を有する、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】R1は水素またはフルオロであり；R10，
    R11，R12およびR13は水素であり；R14は水素、メチル、
    エチル、クロロ、ヨード、アミノ、アセトアミド、ブロ
    モ、フルオロ、メチルチオ、メトキシ、またはヒドロキ
    シルである、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】化合物は式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルであり； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキ
    ル、トリアルキルシリルアルキル（上記アルキル部分の
    各々は１から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチ
    ル、C1〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキ
    ルまたはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリ
    ル、C1〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテ
    ロシクリルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、
    ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラ
    ニル、オキセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラ
    ニルである）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり； RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチル、またはモノ−、ジ−またはト
    リ−ハロメチルである、 を有する化合物である、請求項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】R1およびR4は水素であり； R3はCOOR5である 請求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】化合物は式： 式中、R15は直鎖または分枝C3〜C6アルキル；C2〜C6ア
    ルケニルまたはアルキニル；C7〜C8アルアルキルまたは
    アリールオキシアルキル；C1〜C8アルコキシ；C2〜C8ア
    ルケニルオキシまたはアルキニルオキシ；C1〜C8アリー
    ルオキシ；C3〜C7シクロアルキル；C3〜C7シクロアルキ
    ルC1〜C6アルキル；C3〜C7シクロアルケニル（非直鎖ま
    たは C1〜C6アルキルで置換される）；C3〜C8シクロア
    ルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロ
    アルキルアリールオキシまたはアルキルアミノであり； ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシ、またはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb（式中、RaとRbはそれぞれ水素または
    C1〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環
    を形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである）； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチル、C1
    〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキルまた
    はアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜
    C4アルキルC3〜C8カルボシクリルまたはヘテロシクリル
    アルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキ
    セタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
    り）； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり、 R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、 を有する、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 R1は水素またはフルオロであり； R3はCOOR5であり； R4は水素であり；そして R15はC3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはアルキ
    ニル；C7〜C8フェニルアルキルまたはフェノキシアルキ
    ル；C1〜C8アルコキシ；C2〜C8アルケニルオキシまたは
    アルキニルオキシ；フェノキシ；C3〜C7シクロアルキ
    ル；C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル；C3〜C7シク
    ロアルケニル（非置換またはC1〜C6アルキルにより置換
    される）；C3〜C8シクロアルコキシまたはシクロアルキ
    ルアルキルオキシ；シクロアルキルフェニルオキシまた
    はアルキルアミノである、請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】R15はC3〜C6シクロアルキルまたはシク
    ロアルケニルである、請求項13記載の方法。
  15. 【請求項１５】R1およびR4は水素であり、R3はCOOR5で
    ある、請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】化合物は式： 式中、ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシ、またはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb（式中、RaとRbはそれぞれ水素または
    C1〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環
    を形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである）； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチル、C1
    〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキルまた
    はアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜
    C4アルキルC3〜C8カルボシクリルまたはヘテロシクリル
    アルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は１か
    ら８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチル、C1〜C6
    アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキルまたはア
    ルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C4ア
    ルキルC3〜C8カルボシクリルまたはヘテロシクリルアル
    キル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリジニル、
    ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタ
    ニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルである）； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり、 R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、 を有する、請求項１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 R1およびR4は水素であり； R2は水素またはクロロであり；そして R3はC2〜C6アルコキシカルボニルである、請求項16記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】化合物は （１） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（5,
    6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （２） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（5,
    6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ〕−４−フルオロベンゾエー
    ト； （３） メチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒド
    ロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （４） プロピル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒ
    ドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カ
    ルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （５） ブチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒド
    ロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （６） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２
    −エチル−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （７） １−メチルエチル ３−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕ベンゾエート； （８） エチル ２−クロロ−５−〔〔（２−エチル−
    5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕ベンゾエート； （９） １−メチルエチル ５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕−４−フルオロ−２−メチルベンゾエー
    ト； （10） １−メチルエチル ３−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕−４−フルオロベンゾエート； （11） エチル ３−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチ
    ル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕アミ
    ノ〕−４−メチルベンゾエート； （12） ペンチル−２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒ
    ドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カ
    ルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （13） エチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒド
    ロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （14） ２−メトキシエチル ２−クロロ−５−
    〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン
    −３−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （15） エチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒド
    ロ−２−プロピル−1,4−オキサチイン−３−イル）カ
    ルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （16） メチル ２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒド
    ロ−２−プロピル−1,4−オキサチイン−３−イル）カ
    ルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； （17） １−メチルエチル ５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕−２−フルオロベンゾエート； （18） １−メチルエチル ５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕−２−メチルベンゾエート； （19） ２−メチルプロピル ２−クロロ−５−
    〔〔（２−エチル−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン
    −３−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエートおよび （20） １−メチルエチル ５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕−2,4−ジフルオロベンゾエート からなる群から選ばれる、請求項４記載の方法。
  19. 【請求項１９】化合物は （１） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（2,
    4,5−トリメチル−３−フラニル）カルボニル〕アミ
    ノ〕ベンゾエート； （２） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（３
    −メチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾ
    エート； （３） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（2,
    4−ジメチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベ
    ンゾエート； （４） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２
    −メチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾ
    エート； （５） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（2,
    5−ジメチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベ
    ンゾエート； （６） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（2,
    4,5−トリメチル−３−フラニル）チオキソメチル〕ア
    ミノ〕ベンゾエート； （７） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２
    −メチル−３−フラニル）チオキソメチル〕アミノ〕ベ
    ンゾエート および （８） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（2,
    5−ジメチル−３−フラニル）チオキソメチル〕アミ
    ノ〕ベンゾエート からなる群から選ばれる、請求項６記載の方法。
  20. 【請求項２０】化合物は （１） １−メチルエチル ５−（ベンゾイルアミノ）
    −２−クロロ−４−フルオロベンゾエート； （２） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（２−
    メトキシベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート； （３） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（２−
    メチルベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート； （４） プロピル ２−クロロ−５−〔（２−メチルベ
    ンゾイル）アミノ〕ベンゾエート；および （５） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（２−
    フルオロベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート； （６） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（２−
    ヨードベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート； （７） １−メチルエチル ５−〔（２−ブロモベンゾ
    イル）アミノ〕−２−クロロベンゾエート； （８） エチル ２−クロロ−５−〔（２−メトキシベ
    ンゾイル）アミノ〕ベンゾエート； （９） エチル ５−〔（２−アミノベンゾイル）アミ
    ノ〕−２−クロロベンゾエート および （10） １−メチルエチル ５−（ベンゾイルアミノ）
    −２−クロロベンゾエート からなる群から選ばれる、請求項８記載の方法。
  21. 【請求項２１】化合物は１−メチルエチル ２−クロロ
    −５−〔〔（5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジオキ
    シン−２−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエートで
    ある、請求項10記載の方法。
  22. 【請求項２２】化合物は（１）１−メチルエチル ２−
    クロロ−５−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕
    アミノ〕ベンゾエートまたは（２）１−メチルエチル
    ５−〔（ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−クロロベ
    ンゾエートである、請求項12記載の方法。
  23. 【請求項２３】化合物は１−メチルエチル ２−クロロ
    −５−〔〔（5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジチイ
    ン−２−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエートであ
    る、請求項16記載の方法。
  24. 【請求項２４】化合物は （１） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（１
    −メチルエトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート； （２） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（エト
    キシチオキソメチル）アミノ〕ベンゾエート； （３） １−メチルエチル ５−〔（ブトキシ）チオキ
    シメチル〕アミノ〕２−クロロベンゾエート； （４） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（プロ
    ポキシチオキソメチル）アミノ〕ベンゾエート； （５） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（ペ
    ンチルオキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエー
    ト； （６） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２
    −プロペニルオキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾ
    エート； （７） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２
    −シクロヘキセン−１−イルオキシ）チオキソメチル〕
    アミノ〕ベンゾエート； （８） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（シ
    クロヘシルオキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート； （９） １−メチルエチル ２−クロロ−５〔〔（シク
    ロプロピルメトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾ
    エート および （10） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（２
    −メトキシエトキシ）チオキソメチル）アミノ〕ベンゾ
    エート からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 （１）１−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（３−
    メチル−２−チエニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート； （２）１−メチルエチル ２−クロロ−５−〔（フェニ
    ルチオキソメチル）アミノ〕ベンゾエート； （３） シクロペンチル ２−クロロ−５−〔〔（２−
    メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕ベン
    ゾエート； （４） １−メチルエチル ２−クロロ−５−〔〔（１
    −メチルエトキシ）メチルチオ〕メチルイミノ〕ベンゾ
    エート；および （５） １−メチルエチル ２−クロロ−５−
    〔〔〔（１−メチルエトキシ）プロピルチオ〕メチレ
    ン〕アミノ〕ベンゾエートからなる群から選ばれる化合
    物を含有してなる、請求項１記載の方法。
  26. 【請求項２６】有効量の化合物をアジドチミジン（AZ
    T）と共に投与することからなる、請求項１記載の方
    法。
  27. 【請求項２７】式： 式中、 R1は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシ、またはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb（式中、RaとRbはそれぞれ水素または
    C1〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環
    を形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである）； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチル、C1
    〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキルまた
    はアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜
    C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシクリ
    ルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリジ
    ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オ
    キセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
    る）； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；あるいは であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルであり； Ｒは Y1はO,S,NHまたはNRa（Raは上で定義した通りである）
    であり； R18は直鎖または分枝C1〜C6アルキルまたはアルコキシ
    アルキル（前記アルキル基はC1〜C6である）、C3〜C8シ
    クロアルキルまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロC1〜
    C6アルキルであり； Y3はＯまたはＳであり、 Raは上で定義した通りである；あるいは iii）Rz−NH−式中、Rzは 式中、RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキル
    であり、Z1はＯまたはＳである； ｂ）シアノ； 式中、Y1は上で定義した通りである； あるいは 式中、 Z2はO,S,NH,NRaまたはNC≡Ｎ（ただし、Raは上で定義し
    た通りである）であり； RAは 式中、R7，R8およびR9はそれぞれ水素またはC1〜C6アル
    キルであり、あるいはR7とR8がそのＮと一緒になってC2
    〜C6複素環を形成する； 式中、R7，R8およびR9はそれぞれ水素またはC1〜C6アル
    キルであり、あるいはR7とR8がその炭素原子と一緒にな
    ってC3〜C7炭素環を形成する； ３）ａ） 完全に不飽和か、部分的にまたは完全に還元
    されまたは置換されたオキサチイニル；フラニル；ジチ
    イニル；ジオキシニル；チエニル；チアゾリル；オキサ
    ゾリル；イソオキサゾリル；チアジアゾリル；ピラゾリ
    ル；ピロリル；ピラニル；オキサチアジニル；オキサジ
    アゾリル；ピリジニルあるいはインドリル（ただし、オ
    キサチイニル基がそのオルト位をメチルまたはエチルに
    より置換されるときは、R1およびR2は両方とも水素とは
    なりえないことを条件とする）； ｂ） 置換または非置換、直鎖または分枝C1〜C8アルキ
    ル；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C1〜C8モノ
    −またはジ−アルキルアミノ；C3〜C7シクロアルキル；
    C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル；非置換またはC1
    〜C6アルキルにより置換されたC3〜C7シクロアルケニ
    ル；またはC7〜C8フェニルアルキル；あるいは ｃ） アリール、C7〜C10アルアルキルまたはアリール
    オキシアルキルまたはC3〜C8シクロアルキルアリールオ
    キシ、ただしこの群のアリール部分はナフチル、フェニ
    ルまたは置換フェニル（１個以上のハロ、C1〜C8アルキ
    ル、カルボキシル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキ
    ルチオ、フェニル、ニトロ、アミノ、C1〜C8アルキルカ
    ルボニルアミノ、ヒドロキシル、アセチル、アセチルオ
    キシ、フェノキシ、C1〜C8アルコキシカルボニルまたは
    C1〜C8アルキルカルボニルにより置換されたフェニ
    ル）； ４） R10−Ｗ− 式中、 ＷはO,NHまたはNRf（RfはC1〜C4アルキルである）であ
    り、 R10は ｉ） 直鎖または分枝、非置換またはハロ置換C1〜C8ア
    ルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル；C3〜C7
    シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキ
    ル、C3〜C7シクロアルケニル（非置換またはC1〜C6アル
    キルにより置換されたもの）；非置換フェニルまたは置
    換フェニル（ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
    シ、カルボキシル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C7シクロ
    アルキル、C1〜C8アルキルチオ、フェニル、ニトロ、ア
    ミノ、ヒドロキシル、アセチル、アセチルオキシ、フェ
    ノキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル
    カルボニル、フラニルアルキル、テトラヒドロフラニル
    アルキル、オキセタニルアルキル、またはオキシラニル
    アルキルにより置換されたもの）； ただし、Z2がＯでＷがNHまたはNRfであるときには、R10
    は水素、C1〜C6アルキルまたはメトキシでないことを条
    件とする； ii）R11−W1−Re 式中、 Reは直鎖または分枝C1〜C6アルキリデンであり；W1はＯ
    またはＳであり；そして R11は直鎖または分枝C1〜C4アルキルである； iii）R13R12−Ｎ−Re 式中、 Reは上で定義した通りであり、 R12およびR13はそれぞれ直鎖または分枝C1〜C4アルキル
    である； 式中、 Reは上で定義した通りであり、 W2はO,S,NH,NR14または CR15R16（ただし、R14は直鎖または分枝C1〜C4アルキル
    であり、R15およびR16はそれぞれ水素、直鎖または分枝
    C1〜C4アルキルである）であり、 n1およびｍはそれぞれ1,2または３である； ｖ）R17O2C−Re 式中、 Reは上で定義した通りであり、 R17は直鎖または分枝C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
    ル；C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7シクロアルキル；C3
    〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル；C3〜C7シクロアル
    ケニル（非置換またはC1〜C6アルキルにより置換された
    もの）である； vi） Ｕ−Re− 式中、 Reは上で定義した通りであり、 Ｕはヒドロキシル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ア
    リールスルホニルオキシ、NO2、CNまたはSi（CH3）3で
    ある； vii） １−アダマンチル、２−アダマンチルまたはボ
    ルニル部分； viii）Ar1−Re− 式中、 Reは上で定義した通りであり、 Ar1はフェニルまたは置換フェニル（１から３個のハロ
    ゲン、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチル、ニトロ、
    C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキルオ
    キシ、C2〜C4アルケニルオキシまたはC2〜C4アルキニル
    オキシで独立的に置換されたフェニル）であり；あるい
    は ５） C3〜C6糖誘導体 である、 を有する化合物。
  28. 【請求項２８】式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； RAは ａ）完全に不飽和、部分的または完全に還元あるいは置
    換されたオキサチイニル、フラニル、ジチイニル、ジオ
    キシニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソ
    オキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
    ル、ピラニル、オキサチアジニル、あるいはオキサジア
    ゾリル（ただしオキサチイニル基がそのオルト位をメチ
    ルまたはエチルにより置換されるときは、R1およびR2は
    両方とも水素にはなり得ないことを条件とする）； ｂ） 直鎖または分枝C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニ
    ル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C2〜C8アル
    ケニルオキシ、C2〜C8アルキニルオキシ、C3〜C8シクロ
    アルキルオキシ、C3〜C8シクロアルキル−アルコキシ、
    C1〜C8アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6
    シクロアルケニル、C7〜C8フェニルアルキル、C7〜C8フ
    ェノキシアルキルまたはフェノキシ、あるいは （ｃ） フェニルまたは置換フェニル（１個以上のハ
    ロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、カルボキシ
    ル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルチオ、フェニ
    ル、アミノ、ヒドロキシル、アセチル、アセチルオキ
    シ、フェノキシ、C1〜C8アルコキシカルボニルまたはC1
    〜C8アルキルカルボニルにより置換されたフェニル）で
    あり； R1は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシ、またはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチル、C1
    〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキルまた
    はアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜
    C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシクリ
    ルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリジ
    ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オ
    キセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
    る）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり； RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；あるいは であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、 を有する化合物。
  29. 【請求項２９】 ＺはＯまたはＳであり； RAは （ａ） ジヒドロ−３−オキサチイニル；フラニル；ジ
    ヒドロフラニル；チエニル；ジヒドロ−２−ジチイニ
    ル；またはジヒドロ−２−ジオキシニル；これらは１個
    から３個のアルキルまたはアルコキシアルキル基（この
    アルキル基はC1〜C4である）により置換されうるが、た
    だしオキサチイニル基がその２位をメチルにより置換さ
    れるときは、R1およびR2は両方とも水素ではありえない
    ことを条件とする； （ｂ） フェニルまたは置換フェニル（C1〜C8アルキ
    ル、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルチ
    オ、C1〜C8アルキルチオ、カルボキシル、アミノ、C1〜
    C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、ヒドロキ
    シル、C1〜C8アルキルカルボキシル、フェニルまたはフ
    ェノキシ基か選ばれる一つの基により置換されたフェニ
    ル）； （ｃ） 直鎖または分枝C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケ
    ニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C2〜C8ア
    ルケニルオキシ、C2〜C8アルキニルオキシ、C3〜C8シク
    ロアルキルオキシ、C3〜C8シクロアルキルアルコキシ、
    C1〜C8アルキルアミノ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7
    シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルケニ
    ル（非置換またはC1〜C6アルキルかフェノキシ基により
    置換される） である、 請求項28記載の化合物。
  30. 【請求項３０】式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R6はアルキルまたはアルコキシアルキル（これらのアル
    キル基はそれぞれC1〜C4である）であるが、ただしオキ
    サチイニル基がそのオルト位をメチルまたはエチルによ
    り置換されるときは、R1およびR2は両方が水素となり得
    ないことを条件とする、 を有する、請求項27記載の化合物。
  31. 【請求項３１】式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、フルオロまたはメチル基であり； R2は水素、クロロ、フルオロまたはメチル基であり； R3はCOOR5（式中、R5は１から６炭素原子のアルキル基
    である）であり； R4は水素であり、そして R6はメチル、エチルまたはプロピル基であるが、ただし
    R6がメチルであるときにはR1およびR2の両方とも水素と
    なることはできないことを条件とする、 を有する、請求項30記載の化合物。
  32. 【請求項３２】化合物は式： 式中、ＺはＯまたはＳであり、R7およびR8はそれぞれ水
    素またはメチルであり、R18は水素、メチルまたはエチ
    ルであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシ、またはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フェニル、ナフチル、C1
    〜C6アルキルフェニル、C7〜C12アリールアルキルまた
    はアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜
    C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシクリ
    ルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリジ
    ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オ
    キセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
    る）； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり； RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、 を有する、請求項27記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 R1およびR4は水素であり； R2はハロであり；そして R3はCOOR5（式中、R5はC1〜C6アルキルである）であ
    る、請求項32記載の化合物。
  34. 【請求項３４】化合物は式： 式中、ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分は、モルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フェニル、C1〜C6アルキ
    ルフェニル、ナフチル、C7〜C12アリールアルキルまた
    はアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜
    C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシクリ
    ルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリジ
    ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オ
    キセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
    る）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルであり； R10，R11，R12およびR13はそれぞれ水素またはハロゲン
    であり；そして R14は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコ
    キシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキルチオ、アミ
    ノ、C1〜C8アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、
    アセチル、アセチルオキシまたはアセチルアミノであ
    る、 を有する、請求項27記載の化合物。
  35. 【請求項３５】R1は水素フルオロであり；R10，R11，R
    12およびR13は水素であり；R14は水素、メチル、エチ
    ル、クロロ、ヨード、アミノ、ブロモ、フルオロ、メチ
    ルチオ、メトキシ、またはヒドロキシルである、請求項
    34記載の化合物。
  36. 【請求項３６】化合物は式： 式中、ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、RaとRbはそれぞれ水素またはC1
    〜C6アルキルであり、あるいは一緒に結合して複素環を
    形成し、前記複素環部分は、モルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニルまたはピペラジニルであり； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １〜８炭素原子を有する）；フエニル、ナフチル、C1〜
    C6アルキルフエニル、C7〜C12アリールアルキルまたは
    アルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C4
    アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシクリル
    アルキルこの複素環部分はモルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキ
    セタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
    る）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シルロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2 CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１か２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、請求項27記載の化合物。
  37. 【請求項３７】R1およびR4は水素であり、そして R3はCOOR5である、請求項36記載の化合物。
  38. 【請求項３８】化合物は式： 式中、 R15は直鎖または分枝C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
    ルまたはアルキニル、C7〜C8アルアルキルまたはアリー
    ルオキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、C2〜C8アルケニ
    ルオキシまたはアルキニルオキシ、C1〜C8アリールオキ
    シ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜
    C6アルキル、C3〜C7シクロアルケニル（非置換またはC1
    〜C6アルキルにより置換される）、C3〜C8シクロアルキ
    ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアル
    キルアリールオキシまたはアルキルアミノであり； ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    り、あるいは一緒に結合して複素環を形成し、前記複素
    環部分はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルま
    たはピペラジニルである）； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フエニル、ナフチル、C1
    〜C6アルキルフエニル、C7〜C12アリールアルキル、ま
    たはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1
    〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシク
    リルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリ
    ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、
    オキセタニル、フラニルまたはテトラヒドロフラニルで
    ある）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−，−CH2CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１から２であり、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、 を有する、請求項27記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 R1は水素またはフルオロであり、 R3はCOOR5であり、 R4は水素であり、そして R15はC3〜C6アルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキ
    ニル、C7〜C8フエニルアルキルまたはフエノキシアルキ
    ル、C1〜C8アルコキシ、C2〜C8アルケニルオキシまたは
    アキニルオキシ、フエノキシ、C3〜C7シクロアルキル、
    C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロア
    ルケニル（非置換またはC1〜C6アルキルにより置換され
    る）、C3〜C8シクロアルコキシまたはシクロアルキルア
    ルキルオキシ、シクロアルキルフエニルオキシまたはア
    ルキルアミノである、 請求項38記載の化合物。
  40. 【請求項４０】R15はC3〜C6シクロアルキルまたはシク
    ロアルケニルである、請求項39記載の化合物。
  41. 【請求項４１】R1およびR4は水素、R3はCOOR5である、 請求項40記載の化合物。
  42. 【請求項４２】化合物は式： 式中、 ＺはＯまたはＳであり； R1は水素、ハロまたはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アル
    コキシであり； R2は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、シア
    ノ、アセトキシまたはジメチルアミノであり； R3は ｉ） −SO2NRaRb式中、 RaおよびRbはそれぞれ水素またはC1〜C6アルキルであ
    り、あるいは一緒に結合して複素環を形成し、前記複素
    環部分はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルま
    たはピペラジニルである； ii） −CO2R5 式中、 R5はアルキル、C3〜C6アルケニルまたはアルキニル、１
    から６ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリキルチ
    オアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ
    アルキル、C6〜C12アリールカルボキシアルキル、アル
    キルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
    トリアルキルシリルアルキル（上記の各アルキル部分は
    １から８炭素原子を有する）；フエニル、ナフチル、C1
    〜C6アルキルフエニル、C7〜C12アリールアルキル、ま
    たはアルカリールアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1
    〜C4アルキルC3〜C8カルボシクリル、またはヘテロシク
    リルアルキル（この複素環部分はモルホリニル、ピペリ
    ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、
    オキセタニル、フラニルまたはテトロヒドロフラニルで
    ある）である； iii） −（CH2）n 3−Ｙ−Rd 式中、 n3は０か１であり； ＹはO,S,SO,SO2またはNHであり； RdはC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ア
    ルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2CO2R5、−CO2R
    5（ただし、ＹはSO2とはなり得ないことを条件とす
    る）、または−CORaであり、上記R5およびRaは上で定義
    した通りである； iv） −Ｇ−CO2R5 式中、 Ｇは−CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−であり、 R5は上で定義した通りである； ｖ） −CH＝NORa 式中、 Raは上で定義した通りである； vi） −CS2R5 式中、 R5は上で定義した通りである； vii） −COSR5 式中、 R5は上で定義した通りである； ｎは１から２であり； RaおよびRbはそれぞれ水素またはR1〜C6アルキルであ
    る； ix） −CORa 式中、 Raは上で定義した通りである；および であり； R4は水素、ハロ、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリ
    −ハロメチルである、 請求項27記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 R1およびR4は水素であり、 R2は水素またはクロロであり、そして R3はC2〜C6アルコキシカルボニルである、 請求項42記載の化合物。
  44. 【請求項４４】化合物は、 （１） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（5,6
    −ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （２） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（5,6
    −ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ−４−フルオロベンゾエート、 （３） メチル２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （４） プロピル２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒド
    ロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （５） ブチル２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （６） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（２−
    エチル−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （７） １−メチルエチル３−〔〔（5,6−ジヒドロ−
    ２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
    ル〕アミノ〕ベンゾエート、 （８） エチル２−クロロ−５−〔〔（２−エチル−5,
    6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
    ル〕アミノ〕ベンゾエート、 （９） １−メチルエチル５−〔〔（5,6−ジヒドロ−
    ２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
    ル〕アミノ〕−４−フルオロ−２−メチルベンゾエー
    ト、 （10） １−メチルエチル３−〔〔（5,6−ジシドロ−
    ２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
    ル〕アミノ〕−４−フルオロベンゾエート、 （11） エチル３−〔〔（5,6−ジヒドロ−２−メチル
    −1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニル〕アミ
    ノ〕−４−メチルベンゾエート； （12） ペンチル２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒド
    ロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕ベンゾエート、および （13） エチル２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボ
    ニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （14） ２−メトキシエチル２−クロロ−５−〔〔（5,
    6−ジヒドロ−２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （15） エチル２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−プロピル−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （16） メチル２−クロロ−５−〔〔（5,6−ジヒドロ
    −２−プロピル−1,4−オキサチイン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕ベンゾエート、 （17） １−メチルエチル５−〔〔（5,6−ジヒドロ−
    ２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
    ル〕アミノ〕−２−フルオロベンゾエート、 （18） １−メチルエチル５−〔〔（5,6−ジヒドロ−
    ２−メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
    ル〕アミノ〕−２−メチルベンゾエート、 （19） ２−メチルプロピル２−クロロ−５−〔〔（２
    −エチル−5,6−ジヒドロ−1,4−オキサチイン−３−イ
    ル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート、および （20）１−メチルエチル５−〔〔（5,6−ジヒドロ−２
    −メチル−1,4−オキサチイン−３−イル）カルボニ
    ル〕アミノ〕−2,4−ジフルオロベンゾエートからなる
    群から選ばれる、請求項30記載の化合物。
  45. 【請求項４５】化合物は （１） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（2,4,
    5−トリメチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕
    ベンゾエート、および （２） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（３−
    メチル−２−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート、 （３） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（2,4
    −ジメチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベン
    ゾエート、 （４） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（２−
    メチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート、 （５）１−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（2,5−
    ジメチル−３−フラニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾ
    エート、 （６） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（2,4,
    5−トリメチル−３−フラニル）チオキソメチル〕アミ
    ノ〕ベンゾエート、 （７） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（２−
    メチル−３−フラニル）チオキソメチル〕アミノ〕ベン
    ゾエート、および （８） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（2,5
    −ジメチル−３−フラニル）チオキソメチル〕アミノ〕
    ベンゾエート からなる群から選ばれる、請求項32記載の化合物。
  46. 【請求項４６】化合物は （１） １−メチルエチル５−（ベンゾイルアミノ）−
    ２−クロロ−４−フルオロベンゾエート、 （２） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（２−メ
    トキシベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート、 （３） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（２−メ
    チルベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート、 （４） プロピル２−クロロ−５−〔（２−メチルベン
    ゾイル）アミノ〕ベンゾエート、 （５） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（２−フ
    ルオロベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート、 （６） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（２−ヨ
    ードベンゾイル）アミノ〕ベンゾエート、 （７） １−メチルエチル５−〔（２−ブロモベンゾイ
    ル）アミノ〕−２−クロロベンゾエート、 （８） エチル２−クロロ−５−〔（２−メトキシベン
    ゾイル）アミノ〕ベンゾエート、 （９） エチル５−〔（２−アミノベンゾイル）アミ
    ノ〕−２−クロロベンゾエート、および （10） １−メチルエチル５−（ベンゾイルアミノ）−
    ２−クロロベンゾエート からなる群から選ばれる、請求項34記載の化合物。
  47. 【請求項４７】化合物は１−メチルエチル２−クロロ−
    ５−〔〔（5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジオキシ
    ン−２−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエートであ
    る、請求項36記載の化合物。
  48. 【請求項４８】化合物は、（１）１−メチルエチル２−
    クロロ−５−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕
    アミノ〕ベンゾエートまたは（２）１−メチルエチル５
    −〔（ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−クロロベン
    ゾエートである、請求項38記載の化合物。
  49. 【請求項４９】化合物は１−メチルエチル２−クロロ−
    ５−〔〔（5,6−ジヒドロ−３−メチル−1,4−ジチイン
    −２−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゾエートであ
    る、請求項42記載の化合物。
  50. 【請求項５０】化合物は （１） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（１−
    メチルエトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエー
    ト、 （２） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（エトキ
    シチオキソメチル）アミノ〕ベンゾエート、 （３） １−メチルエチル５−〔（ブトキシチオオキソ
    メチル）アミノ〕−２−クロロベンゾエート、 （４） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（プロポ
    キシチオキソメチル）アミノ〕ベンゾエート、 （５） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（ペン
    チルオキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエート、 （６） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（２−
    プロペニルオキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート、 （７） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（２−
    シクロヘキセン−１−イルオキシ）チオキソメチル〕ア
    ミノ〕ベンゾエート、 （８） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（シク
    ロヘキシルオキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート、 （９） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（シク
    ロプロピルメトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾ
    エート、および （10） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔（２−
    メトキシエトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕ベンゾエ
    ート からなる群から選ばれる、請求項27記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 （１） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（３−メ
    チル−２−チエニルカルボニル）アミノ〕ベンゾエー
    ト、 （２） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔（フエニ
    ルチオキソメチル）アミノ〕ベンゾエート、 （３） シクロペンチル２−クロロ−５−〔〔〔（２−
    メトキシフエニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕ベン
    ゾエート、 （４） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔〔（１
    −メチルエトキシ）メチルチオ〕メチレン〕アミノ〕ベ
    ンゾエート、および （５） １−メチルエチル２−クロロ−５−〔〔〔（１
    −メチルエトキシ）プロピルチオ〕メチレン〕アミノ〕
    ベンゾエート からなる群から選ばれる化合物からなる、請求項27記載
    の化合物。
  52. 【請求項５２】中間体化合物２−クロロ−５−〔〔（１
    −メチルエトキシ）チオキソメチル〕アミノ〕安息香
    酸。
  53. 【請求項５３】HIVの発育または複製を抑制するための
    医薬品製剤において、製薬上容認しうる担体中に有効量
    の請求項27記載の化合物を含有する上記製剤。
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