JPH06100444A - 脳機能改善薬 - Google Patents
脳機能改善薬Info
- Publication number
- JPH06100444A JPH06100444A JP27352292A JP27352292A JPH06100444A JP H06100444 A JPH06100444 A JP H06100444A JP 27352292 A JP27352292 A JP 27352292A JP 27352292 A JP27352292 A JP 27352292A JP H06100444 A JPH06100444 A JP H06100444A
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- compound
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な脳機能改善剤、特に脳卒中後遺症の治
療薬を提供する。 【構成】 化１［式（Ｉ）］ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又はシアノ基を表し、Ｒ2は水素
原子、メチル基、ハロゲン原子又はモルホリノメチル基
を表し、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子又はメチル基を
表し、ｎは１〜３の整数を表し、破線部分の結合は単結
合または二重結合を表す。）で表されるシクロヘキセノ
ン化合物を有効成分とする脳機能改善薬。
療薬を提供する。 【構成】 化１［式（Ｉ）］ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又はシアノ基を表し、Ｒ2は水素
原子、メチル基、ハロゲン原子又はモルホリノメチル基
を表し、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子又はメチル基を
表し、ｎは１〜３の整数を表し、破線部分の結合は単結
合または二重結合を表す。）で表されるシクロヘキセノ
ン化合物を有効成分とする脳機能改善薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な脳機能改善薬、特
に脳卒中後遺症の治療薬に関する。
に脳卒中後遺症の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明に係る式（Ｉ）で表されるシクロ
ヘキセノン化合物は、特公昭５６−１７３３６号公報、
特開平３−２７５６７２号公報等に記載されているよう
に、一部公知化合物である。これら公知化合物は、特公
昭５６−１７３３６号公報では鎮痛剤、鎮静剤、精神安
定剤、解熱剤、抗けいれん剤、糖尿病治療剤等の医薬及
びこれらの医薬の中間体として有用であることが、ま
た、特開平３−２７５６７２号公報では、アルツハイマ
ー病等の治療薬の中間体として有用であることが記載さ
れている。しかしながら、これらの化合物の脳機能改善
作用については全く知られていないし、示唆さえされて
いない。
ヘキセノン化合物は、特公昭５６−１７３３６号公報、
特開平３−２７５６７２号公報等に記載されているよう
に、一部公知化合物である。これら公知化合物は、特公
昭５６−１７３３６号公報では鎮痛剤、鎮静剤、精神安
定剤、解熱剤、抗けいれん剤、糖尿病治療剤等の医薬及
びこれらの医薬の中間体として有用であることが、ま
た、特開平３−２７５６７２号公報では、アルツハイマ
ー病等の治療薬の中間体として有用であることが記載さ
れている。しかしながら、これらの化合物の脳機能改善
作用については全く知られていないし、示唆さえされて
いない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、シクロ
ヘキサンジオン類を原料として多くの化合物を合成し、
これらの化合物につき種々検討を重ねた結果、式（Ｉ）
で表されるシクロヘキセノン化合物が公知の脳機能改善
作用を示す薬剤とは化学構造的に異なるにも拘らず優れ
た脳機能改善作用を有するとの知見を得、本発明を完成
するに至った。
ヘキサンジオン類を原料として多くの化合物を合成し、
これらの化合物につき種々検討を重ねた結果、式（Ｉ）
で表されるシクロヘキセノン化合物が公知の脳機能改善
作用を示す薬剤とは化学構造的に異なるにも拘らず優れ
た脳機能改善作用を有するとの知見を得、本発明を完成
するに至った。
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は化２［式
（Ｉ）］
（Ｉ）］
【０００４】
【化２】
【０００５】（式中、Ｒ1は水素原子又はシアノ基を表
し、Ｒ2は水素原子、メチル基、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子又はモルホリノメチル基を表し、Ｒ3及
びＲ4はそれぞれ水素原子又はメチル基を表し、ｎは１
〜３の整数を表し、破線部分の結合は単結合又は二重結
合を表す。）で表されるシクロヘキセノン化合物を有効
成分とする脳機能改善薬に関する。
し、Ｒ2は水素原子、メチル基、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子又はモルホリノメチル基を表し、Ｒ3及
びＲ4はそれぞれ水素原子又はメチル基を表し、ｎは１
〜３の整数を表し、破線部分の結合は単結合又は二重結
合を表す。）で表されるシクロヘキセノン化合物を有効
成分とする脳機能改善薬に関する。
【０００６】本発明の脳機能改善薬として好ましい化合
物を、式（Ｉ）の各置換基で示すと、Ｒ1としては水素
原子又はシアノ基、Ｒ2としては水素原子又はメチル基
を挙げることができ、Ｒ3及びＲ4としてはいずれも水素
原子又はいずれもメチル基を挙げることができる。従っ
て、本発明では前記の各置換基の条件を複数以上満たす
化合物が更に好ましい化合物となる。
物を、式（Ｉ）の各置換基で示すと、Ｒ1としては水素
原子又はシアノ基、Ｒ2としては水素原子又はメチル基
を挙げることができ、Ｒ3及びＲ4としてはいずれも水素
原子又はいずれもメチル基を挙げることができる。従っ
て、本発明では前記の各置換基の条件を複数以上満たす
化合物が更に好ましい化合物となる。
【０００７】以下に、好ましい化合物の具体例を示す。 （化合物１） ３−（シクロペンチルアミノ）−２−シ
クロヘキセン−１−オン （化合物３） ３−［（２−シアノシクロペンテニル）
アミノ］−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１
−オン （化合物４） ３−［（２−シアノシクロペンテニル）
アミノ］−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
クロヘキセン−１−オン （化合物３） ３−［（２−シアノシクロペンテニル）
アミノ］−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１
−オン （化合物４） ３−［（２−シアノシクロペンテニル）
アミノ］−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
【０００８】本発明によって提供される式（Ｉ）で示さ
れるシクロヘキセノン化合物の内Ｒ2が水素原子又はメ
チル基である化合物は、以下の方法に従って製造するこ
とができる。即ち、式（II）で示される１，３−シクロ
ヘキサンジオン類と式（III）で示されるアミン類を出
発原料として反応させることにより、式（Ｉ）で示され
るシクロヘキセノン化合物を製造することができる。
れるシクロヘキセノン化合物の内Ｒ2が水素原子又はメ
チル基である化合物は、以下の方法に従って製造するこ
とができる。即ち、式（II）で示される１，３−シクロ
ヘキサンジオン類と式（III）で示されるアミン類を出
発原料として反応させることにより、式（Ｉ）で示され
るシクロヘキセノン化合物を製造することができる。
【０００９】
【化３】
【００１０】（上式中、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4は式（Ｉ）のそ
れと同じ意味を表わし、Ｒ2は水素原子又はメチル基を
表す。）以下、製造方法を詳細に述べると、式（III）
で示される化合物の使用量は、式（II）で示される化合
物１モルに対し、通常１モル以上であればよく、その上
限に特に限定はないが、一般的に約１−３モル程度、さ
らには約１−１.５モル程度が実用上望ましい。本反応
は通常溶媒中で行なわれ、この溶媒としては本反応を阻
害しない溶媒であればいかなるものでもよく、例えば芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）、アルコール類（例、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなど）などが使用される。反応温
度、時間などの反応条件は特に限定はないが、室温から
反応に用いられる溶媒の沸点附近の温度で１−６時間程
度反応を行なうのが一般的である。本発明では、更に好
ましい製造方法として、式（II）の化合物と式（III）
の化合物をベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類
に溶解し、パラトルエンスルホン酸を触媒として加え、
生成する水を共沸除去しながら還流する方法（パラトル
エンスルホン酸法）が挙げられる。
れと同じ意味を表わし、Ｒ2は水素原子又はメチル基を
表す。）以下、製造方法を詳細に述べると、式（III）
で示される化合物の使用量は、式（II）で示される化合
物１モルに対し、通常１モル以上であればよく、その上
限に特に限定はないが、一般的に約１−３モル程度、さ
らには約１−１.５モル程度が実用上望ましい。本反応
は通常溶媒中で行なわれ、この溶媒としては本反応を阻
害しない溶媒であればいかなるものでもよく、例えば芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）、アルコール類（例、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなど）などが使用される。反応温
度、時間などの反応条件は特に限定はないが、室温から
反応に用いられる溶媒の沸点附近の温度で１−６時間程
度反応を行なうのが一般的である。本発明では、更に好
ましい製造方法として、式（II）の化合物と式（III）
の化合物をベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類
に溶解し、パラトルエンスルホン酸を触媒として加え、
生成する水を共沸除去しながら還流する方法（パラトル
エンスルホン酸法）が挙げられる。
【００１１】本発明では、式（Ｉ）で表される化合物の
内、Ｒ2がハロゲン原子で表わされる化合物は、上記方
法で得られたＲ2が水素原子で表される化合物にＮ−ク
ロロスクシンイミド等のＮ−ハロゲン化イミド等を反応
させることにより製造することができる。また、Ｒ2が
モルホリノメチル基で表される化合物は、Ｒ2が水素原
子で表される化合物にモルホリンとホルムアルデヒドを
反応させることにより製造することができる。かくして
得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、
抽出、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなど）によっ
て単離、精製することができる。
内、Ｒ2がハロゲン原子で表わされる化合物は、上記方
法で得られたＲ2が水素原子で表される化合物にＮ−ク
ロロスクシンイミド等のＮ−ハロゲン化イミド等を反応
させることにより製造することができる。また、Ｒ2が
モルホリノメチル基で表される化合物は、Ｒ2が水素原
子で表される化合物にモルホリンとホルムアルデヒドを
反応させることにより製造することができる。かくして
得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、
抽出、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなど）によっ
て単離、精製することができる。
【００１２】本発明に係る化合物は、シアン化カリウム
（ＫＣＮ）致死に対する生存時間の延長を示し、かつ脳
虚血に対しても有効な効果を示すことから、脳虚血改善
薬、特に脳卒中後遺症の治療薬として有用である。
（ＫＣＮ）致死に対する生存時間の延長を示し、かつ脳
虚血に対しても有効な効果を示すことから、脳虚血改善
薬、特に脳卒中後遺症の治療薬として有用である。
【００１３】本発明に係る化合物を脳機能改善薬として
使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方
法により投与することができる。経口投与用の形態とし
ては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、散剤など
が、また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射
剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組
成物の製剤化に際しては、本発明の化合物（場合により
その塩）を常法に従い調製することができる。
使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方
法により投与することができる。経口投与用の形態とし
ては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、散剤など
が、また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射
剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組
成物の製剤化に際しては、本発明の化合物（場合により
その塩）を常法に従い調製することができる。
【００１４】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。
【００１５】また、非経口剤の場合には、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を
用い、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香
料、着色剤などを用いて調製することができる。
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を
用い、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香
料、着色剤などを用いて調製することができる。
【００１６】本発明の化合物を脳機能改善剤として処方
する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一
人当たり、経口投与の場合、１日５〜５００mg、好まし
くは５〜５０mg、非経口投与の場合、１日１〜１００m
g、好ましくは１〜１０mgの範囲で投与され、それぞれ
１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待で
きる。
する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一
人当たり、経口投与の場合、１日５〜５００mg、好まし
くは５〜５０mg、非経口投与の場合、１日１〜１００m
g、好ましくは１〜１０mgの範囲で投与され、それぞれ
１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待で
きる。
【００１７】
【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 （合成例）
試験例を実施例として示す。 （合成例）
【００１８】実施例１ ３−（シクロペンチルアミノ）−２−シクロヘキセン−
１−オン（化合物１）の合成 シクロペンチルアミン １.００ｇ(11.63ミリモル)、
１，３−シクロヘキサンジオン １.３４ｇ(11.63ミリモ
ル)及びパラトルエンスルホン酸０.２０ｇをベンゼン５
０mlに溶解し、ディーンスターク管で水分を共沸除去し
ながら１.５時間還流する。反応後、反応液を飽和炭酸
ソーダ水にて洗浄し、芒硝で乾燥し、溶媒を留去して結
晶を得る。この結晶をベンゼン溶媒で再結晶を行ない目
的化合物の黄色粉状結晶 １.９５ｇ（収率９４％）を得
た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.３０−２.５０（１４Ｈ，ｍ）， ３.５０−３.９１
（１Ｈ，ｍ）， ４.７５（１Ｈ，ｂｒ）， ５.１２
（１Ｈ，ｓ) 融点：１０４.５−１０５.０℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３２００，２９８０，２９１０，２８２０，１５７５，
１５４０
１−オン（化合物１）の合成 シクロペンチルアミン １.００ｇ(11.63ミリモル)、
１，３−シクロヘキサンジオン １.３４ｇ(11.63ミリモ
ル)及びパラトルエンスルホン酸０.２０ｇをベンゼン５
０mlに溶解し、ディーンスターク管で水分を共沸除去し
ながら１.５時間還流する。反応後、反応液を飽和炭酸
ソーダ水にて洗浄し、芒硝で乾燥し、溶媒を留去して結
晶を得る。この結晶をベンゼン溶媒で再結晶を行ない目
的化合物の黄色粉状結晶 １.９５ｇ（収率９４％）を得
た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.３０−２.５０（１４Ｈ，ｍ）， ３.５０−３.９１
（１Ｈ，ｍ）， ４.７５（１Ｈ，ｂｒ）， ５.１２
（１Ｈ，ｓ) 融点：１０４.５−１０５.０℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３２００，２９８０，２９１０，２８２０，１５７５，
１５４０
【００１９】実施例２ ３−（シクロヘプチルアミノ）−２−シクロヘキセン−
１−オン（化合物２）の合成 実施例１とほぼ同様にして上記化合物を合成した。収率
及びＮＭＲ等の分析値を以下に示す。 収率：７７％ Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.２０−２.４０（１８Ｈ，ｍ）， ３.４０（１Ｈ，
ｍ）， ４.５２（１Ｈ，ｂｒ）， ５.０６（１Ｈ，
ｓ） 融点：１３５.０−１３６.０℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３２７０，２９３０，１５９０，１５７０，１５３５
１−オン（化合物２）の合成 実施例１とほぼ同様にして上記化合物を合成した。収率
及びＮＭＲ等の分析値を以下に示す。 収率：７７％ Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.２０−２.４０（１８Ｈ，ｍ）， ３.４０（１Ｈ，
ｍ）， ４.５２（１Ｈ，ｂｒ）， ５.０６（１Ｈ，
ｓ） 融点：１３５.０−１３６.０℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３２７０，２９３０，１５９０，１５７０，１５３５
【００２０】実施例３ ３−［（２−シアノシクロペンテニル）アミノ］−５，
５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物
３）の合成 ポリリン酸エチルエステルを氷冷バス上で攪拌中１−ア
ミノ−２−シアノシクロペンテン１０.８０ｇ（10.00ミ
リモル）とジメドン１４.２０ｇ（10.00ミリモル）を加
え５５℃で７時間攪拌し反応した。反応終了後、反応液
を氷冷した２８％アンモニア水中に少しずつ加えアルカ
リ性とし、クロロホルムにて抽出する。抽出液を芒硝で
乾燥した後、溶媒を留去して黄色オイル状の残渣を得
た。この残渣を酢酸エチル中で懸濁させて結晶化し、
５.８１ｇ（２５％）の目的化合物を得た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.１０（６Ｈ，ｓ）， ２.０６（２Ｈ，ｍ）， ２.
２０（２Ｈ，ｍ），２.３０（２Ｈ，ｓ）， ２.５６
（２Ｈ，ｍ）， ２.８８（２Ｈ，ｍ）， ５.５６（１
Ｈ，ｓ）， ６.５０（１Ｈ，ｂｒ） 融点：１４９.５−１５０.５℃ ＩＲνmaxcm-1(KBr) ３２７０，２２００，１６１０，１５３０
５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物
３）の合成 ポリリン酸エチルエステルを氷冷バス上で攪拌中１−ア
ミノ−２−シアノシクロペンテン１０.８０ｇ（10.00ミ
リモル）とジメドン１４.２０ｇ（10.00ミリモル）を加
え５５℃で７時間攪拌し反応した。反応終了後、反応液
を氷冷した２８％アンモニア水中に少しずつ加えアルカ
リ性とし、クロロホルムにて抽出する。抽出液を芒硝で
乾燥した後、溶媒を留去して黄色オイル状の残渣を得
た。この残渣を酢酸エチル中で懸濁させて結晶化し、
５.８１ｇ（２５％）の目的化合物を得た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.１０（６Ｈ，ｓ）， ２.０６（２Ｈ，ｍ）， ２.
２０（２Ｈ，ｍ），２.３０（２Ｈ，ｓ）， ２.５６
（２Ｈ，ｍ）， ２.８８（２Ｈ，ｍ）， ５.５６（１
Ｈ，ｓ）， ６.５０（１Ｈ，ｂｒ） 融点：１４９.５−１５０.５℃ ＩＲνmaxcm-1(KBr) ３２７０，２２００，１６１０，１５３０
【００２１】実施例４ ３−［（２−シアノシクロペンテニル）アミノ］−２−
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物４）の
合成 実施例３とほぼ同様にして上記化合物を合成した。ＮＭ
Ｒ等の分析値を以下に示す。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.５７（３Ｈ，ｓ）， １.９９−２.０７（４Ｈ，
ｍ）， ２.５６−２.６１（４Ｈ，ｍ）， ２.７０−
２.７４（４Ｈ，ｍ）， ７.０７（１Ｈ，ｂｒ）融点：
１４６.５−１４７.０℃ ＩＲνmaxcm-1(KBr) ３３６０，２８９０，２２１０，１６５０，１６１０，
１４１０
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物４）の
合成 実施例３とほぼ同様にして上記化合物を合成した。ＮＭ
Ｒ等の分析値を以下に示す。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.５７（３Ｈ，ｓ）， １.９９−２.０７（４Ｈ，
ｍ）， ２.５６−２.６１（４Ｈ，ｍ）， ２.７０−
２.７４（４Ｈ，ｍ）， ７.０７（１Ｈ，ｂｒ）融点：
１４６.５−１４７.０℃ ＩＲνmaxcm-1(KBr) ３３６０，２８９０，２２１０，１６５０，１６１０，
１４１０
【００２２】実施例５ ２−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（化合物５）の合成 ３−（シクロペンチルアミノ）−２−シクロヘキセン−
１−オン（化合物１）１.５０ｇ（8.37ミリモル）を溶
解したエタノールと水９対１の混合溶媒10mlにＮ−クロ
ロスクシンイミド１.２０ｇ（8.79ミリモル）を加え、
室温にて９０.５時間攪拌反応する。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これを水
で洗浄し、芒硝で乾燥し、溶媒を留去して結晶を得る。
この結晶をエタノール溶媒で再結晶を行ない目的化合物
の淡褐色粉状結晶１.２５ｇ（収率７０％）を得た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.１０−２.２０（１０Ｈ，ｍ）， ２.４６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.０Hz），２.６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０H
z）， ３.８９（１Ｈ，ｍ）， ５.５０（１Ｈ，ｂ
ｒ） 融点：６２.５−６３.５℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３２８０，２９５０，１６２０，１５８０，１５４０，
１４２５，１３２５，１１８０
ロヘキセン−１−オン（化合物５）の合成 ３−（シクロペンチルアミノ）−２−シクロヘキセン−
１−オン（化合物１）１.５０ｇ（8.37ミリモル）を溶
解したエタノールと水９対１の混合溶媒10mlにＮ−クロ
ロスクシンイミド１.２０ｇ（8.79ミリモル）を加え、
室温にて９０.５時間攪拌反応する。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これを水
で洗浄し、芒硝で乾燥し、溶媒を留去して結晶を得る。
この結晶をエタノール溶媒で再結晶を行ない目的化合物
の淡褐色粉状結晶１.２５ｇ（収率７０％）を得た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.１０−２.２０（１０Ｈ，ｍ）， ２.４６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.０Hz），２.６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０H
z）， ３.８９（１Ｈ，ｍ）， ５.５０（１Ｈ，ｂ
ｒ） 融点：６２.５−６３.５℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３２８０，２９５０，１６２０，１５８０，１５４０，
１４２５，１３２５，１１８０
【００２３】実施例６ ２−クロロ−３−（シクロヘプチルアミノ）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（化合物６）の合成 実施例５の３−（シクロペンチルアミノ）−２−シクロ
ヘキセン−１−オンの代わりに３−（シクロヘプチルア
ミノ）−２−シクロヘキセン−１−オンを用い、実施例
５とほぼ同様にして上記化合物を合成した。収率及びＮ
ＭＲ等の分析値を以下に示す。 収率：８７％ 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.２０−２.１５（１４Ｈ，ｍ）， ２.４５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.０Hz），２.５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０H
z）， ３.５８（１Ｈ，ｍ）， ５.５５（１Ｈ，ｂ
ｒ） 融点：１２９.５−１３０.５℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３３１０，２９３０，２８６０，１６２０，１５７０，
１５４５，１４１０
ロヘキセン−１−オン（化合物６）の合成 実施例５の３−（シクロペンチルアミノ）−２−シクロ
ヘキセン−１−オンの代わりに３−（シクロヘプチルア
ミノ）−２−シクロヘキセン−１−オンを用い、実施例
５とほぼ同様にして上記化合物を合成した。収率及びＮ
ＭＲ等の分析値を以下に示す。 収率：８７％ 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.２０−２.１５（１４Ｈ，ｍ）， ２.４５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.０Hz），２.５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０H
z）， ３.５８（１Ｈ，ｍ）， ５.５５（１Ｈ，ｂ
ｒ） 融点：１２９.５−１３０.５℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３３１０，２９３０，２８６０，１６２０，１５７０，
１５４５，１４１０
【００２４】実施例７ ２−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（化合物７）の合成 実施例５のＮ−クロロスクシンイミドの代わりにＮ−ブ
ロモスクシンイミドを用い、実施例５とほぼ同様にして
上記化合物を合成した。収率及びＮＭＲ等の分析値を以
下に示す。 収率：９１％ 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.５０−１.５７（２Ｈ，ｍ）， １.６３−１.７１
（２Ｈ，ｍ）， １.７５−１.８３（２Ｈ，ｍ），
１.９６−２.０８（４Ｈ，ｍ）， ２.５２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.８４Hz）， ２.６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.
３５Hz）， ３.９２（１Ｈ，ｍ）， ５.６９（１Ｈ，
ｂｒ） 融点：４６.０−４８.０℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３３１０，２９５０，１６２０，１５７０，１５４５，
１４１５，１３３０，１１８０
ロヘキセン−１−オン（化合物７）の合成 実施例５のＮ−クロロスクシンイミドの代わりにＮ−ブ
ロモスクシンイミドを用い、実施例５とほぼ同様にして
上記化合物を合成した。収率及びＮＭＲ等の分析値を以
下に示す。 収率：９１％ 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.５０−１.５７（２Ｈ，ｍ）， １.６３−１.７１
（２Ｈ，ｍ）， １.７５−１.８３（２Ｈ，ｍ），
１.９６−２.０８（４Ｈ，ｍ）， ２.５２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.８４Hz）， ２.６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.
３５Hz）， ３.９２（１Ｈ，ｍ）， ５.６９（１Ｈ，
ｂｒ） 融点：４６.０−４８.０℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ３３１０，２９５０，１６２０，１５７０，１５４５，
１４１５，１３３０，１１８０
【００２５】実施例８ ３−（シクロペンチルアミノ）−２−（モルホリノメチ
ル）−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物８）の合
成 ３−（シクロペンチルアミノ）−２−シクロヘキセン−
１−オン（化合物１）０.５０ｇ（2.79ミリモル）をメ
タノール １mlに溶解し、これに３７％（W/V）ホルムア
ルデヒド水溶液 ０.２７ml（3.35ミリモル）およびモル
ホリン０.２６ｇ（3.07ミリモル）を加え、４.５時間還
流する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し
た後、メチレンクロライドで抽出する。抽出液を芒硝に
て乾燥し、溶媒を留去し黄色結晶状の残渣を得る。この
残渣を酢酸エチル溶媒にて再結晶を行ない目的化合物の
淡黄色粉状結晶０.５０ｇ（収率６４％）を得た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.４４−１.５１（２Ｈ，ｍ）， １.６３−１.８０
（４Ｈ，ｍ）， １.８９−２.００（４Ｈ，ｍ），
２.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８３Hz）， ２.４１（４
Ｈ，ｍ）， ２.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３５Hz），
３.４２（２Ｈ，ｓ）， ３.６４（４Ｈ，ｍ）， ３.
８７（１Ｈ，ｍ）， ８.４０（１Ｈ，ｂｒ） 融点：８６.０−８７.５℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ２９５０，２８５０，１５８０，１４３０，１４１５，
１２９０，１１８０，１１１５
ル）−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物８）の合
成 ３−（シクロペンチルアミノ）−２−シクロヘキセン−
１−オン（化合物１）０.５０ｇ（2.79ミリモル）をメ
タノール １mlに溶解し、これに３７％（W/V）ホルムア
ルデヒド水溶液 ０.２７ml（3.35ミリモル）およびモル
ホリン０.２６ｇ（3.07ミリモル）を加え、４.５時間還
流する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し
た後、メチレンクロライドで抽出する。抽出液を芒硝に
て乾燥し、溶媒を留去し黄色結晶状の残渣を得る。この
残渣を酢酸エチル溶媒にて再結晶を行ない目的化合物の
淡黄色粉状結晶０.５０ｇ（収率６４％）を得た。 分析値 Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ3） １.４４−１.５１（２Ｈ，ｍ）， １.６３−１.８０
（４Ｈ，ｍ）， １.８９−２.００（４Ｈ，ｍ），
２.３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８３Hz）， ２.４１（４
Ｈ，ｍ）， ２.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３５Hz），
３.４２（２Ｈ，ｓ）， ３.６４（４Ｈ，ｍ）， ３.
８７（１Ｈ，ｍ）， ８.４０（１Ｈ，ｂｒ） 融点：８６.０−８７.５℃ ＩＲνmaxcm-1（KBr） ２９５０，２８５０，１５８０，１４３０，１４１５，
１２９０，１１８０，１１１５
【００２６】（製剤例） 実施例９（錠剤の調製） 本発明化合物（化合物３） ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当りの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの
錠剤とした。
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当りの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの
錠剤とした。
【００２７】試験例１ シアン化カリウム（ＫＣＮ）投与後の生存時間に対する
作用 試験方法：ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、一群１０匹）
にＫＣＮ３.０mg／kgを５秒間に尾静脈内投与し、呼吸
停止までの時間（生存時間）を測定した。被験化合物は
生理食塩水に溶解し、溶解不可能なものは０.５％ツイ
ーン８０（Tween80）で懸濁して、５０mg／kgを容量と
して１０ml／kgの割合で実験開始３０分前に腹腔内投与
した。なお、対照には生理食塩水を１０ml／kgの割合で
実験開始３０分前に腹腔内投与した。
作用 試験方法：ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、一群１０匹）
にＫＣＮ３.０mg／kgを５秒間に尾静脈内投与し、呼吸
停止までの時間（生存時間）を測定した。被験化合物は
生理食塩水に溶解し、溶解不可能なものは０.５％ツイ
ーン８０（Tween80）で懸濁して、５０mg／kgを容量と
して１０ml／kgの割合で実験開始３０分前に腹腔内投与
した。なお、対照には生理食塩水を１０ml／kgの割合で
実験開始３０分前に腹腔内投与した。
【００２８】試験結果：以下に示した。対照群の平均生
存時間（５０秒）を１００％として、各被験化合物の延
命率（％）を算出した。
存時間（５０秒）を１００％として、各被験化合物の延
命率（％）を算出した。
【００２９】試験例２ 抗脳虚血試験 試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌８１卷４２１
−４２９頁、１９８３年）に準じ、ｄｄＹ系雄性マウス
（体重２４−２７ｇ、対照群１２匹、被験化合物群８−
１１匹）に生理食塩水又は被験化合物５０mg／kgを腹腔
内に投与し、投与３０分後に断頭した。断頭後、頭部の
ガスピング（ｇａｓｐｉｎｇ）様呼吸が停止するまでの
時間（生存時間）を測定した。
−４２９頁、１９８３年）に準じ、ｄｄＹ系雄性マウス
（体重２４−２７ｇ、対照群１２匹、被験化合物群８−
１１匹）に生理食塩水又は被験化合物５０mg／kgを腹腔
内に投与し、投与３０分後に断頭した。断頭後、頭部の
ガスピング（ｇａｓｐｉｎｇ）様呼吸が停止するまでの
時間（生存時間）を測定した。
【００３０】試験結果：以下に示した。対照群の平均生
存時間（１８秒）を１００％として、各被験化合物の延
命率（％）を算出した。
存時間（１８秒）を１００％として、各被験化合物の延
命率（％）を算出した。
【００３１】試験例３（急性毒性） 試験方法：ｄｄＹ系雄性マウス（７−８週齢，２−３
匹）を用いた。被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解
不可能なものは０.５％カルボキシメチルセルロース
（ＣＭＣ）で懸濁して、１０ml／kgの割合で腹腔内に投
与した。動物の生死は投与後３日まで観察を行なった。
匹）を用いた。被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解
不可能なものは０.５％カルボキシメチルセルロース
（ＣＭＣ）で懸濁して、１０ml／kgの割合で腹腔内に投
与した。動物の生死は投与後３日まで観察を行なった。
【００３２】試験結果（死亡例／実験例）を以下に示し
た。
た。
【００３３】
【発明の効果】本発明化合物は強い低酸素障害及び脳虚
血に対する改善作用を有し、脳卒中などにより発生する
脳障害に対して脳機能改善作用をしめす。また、本発明
化合物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにお
いても効果を示すことから、人に使用するための医療用
薬剤としても有用である。
血に対する改善作用を有し、脳卒中などにより発生する
脳障害に対して脳機能改善作用をしめす。また、本発明
化合物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにお
いても効果を示すことから、人に使用するための医療用
薬剤としても有用である。
Claims (3)
- 【請求項１】化１［式（Ｉ）］ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又はシアノ基を表し、Ｒ2は水素
原子、メチル基、ハロゲン原子又はモルホリノメチル基
を表し、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子又はメチル基を
表し、ｎは１〜３の整数を表し、破線部分の結合は単結
合又は二重結合を表す。）で表されるシクロヘキセノン
化合物を有効成分とする脳機能改善薬。 - 【請求項２】Ｒ1及びＲ2がいずれも水素原子で、破線部
分の結合が単結合である請求項１記載の脳機能改善薬。 - 【請求項３】Ｒ1がシアノ基で、ｎが１の整数で、破線
部分の結合が二重結合である請求項１記載の脳機能改善
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27352292A JPH06100444A (ja) | 1992-09-18 | 1992-09-18 | 脳機能改善薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27352292A JPH06100444A (ja) | 1992-09-18 | 1992-09-18 | 脳機能改善薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06100444A true JPH06100444A (ja) | 1994-04-12 |
Family
ID=17529030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27352292A Pending JPH06100444A (ja) | 1992-09-18 | 1992-09-18 | 脳機能改善薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06100444A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998058901A1 (fr) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone |
-
1992
- 1992-09-18 JP JP27352292A patent/JPH06100444A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998058901A1 (fr) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone |
| US6235736B1 (en) | 1997-06-24 | 2001-05-22 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives |
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