CN1051036A - 人体免疫缺陷病毒感染的治疗和在治疗中所用的化合物 - Google Patents

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沃尔特·G·布鲁尔
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Abstract

公开了一种抑制HIV病毒生长或复制的方法。 也公开了用于该方法的化合物以及包括这些化合物 的药物制剂。该方法涉及使用具有以上通式结构的 化合物，其中的取代基如在说明书中所定义。

Description

本发明是1990年8月15日提出的美国专利申请567，982的部分继续申请，美国专利申请567，982又是1989年10月16日提出的美国专利申请421，155的部分继续申请。
本发明涉及通过抑制人体免疫缺陷病毒（HIV）的生长或复制来治疗HIV感染，在治疗中所用的化合物和含有该化合物的药物组合物。
病毒是最小的已知感染性物质，它们是由核酸（即脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA））和被包在蛋白壁中的病毒蛋白组成的。
作为一类疾病的病毒感染是最难治疗的感染，这是因为病毒可复制并与它们所感染的细胞相互作用。因此目前的治疗方法是直接防止病毒的生长或复制，但由于其对宿主细胞的毒性，常会导致宿主细胞正常代谢的一定程度失调。
一般来说，病毒是首先结合到特定宿主细胞的外膜上。这种结合产生后，病毒核酸（DNA或RNA）就会与选择的病毒蛋白一起进入到宿主细胞中。
然后，病毒核酸作用于宿主细胞的代谢机制中，并迫使宿主细胞产生病毒核酸和蛋白，然后所产生的病毒核酸和蛋白在细胞中集结并从细胞中释放出来。由于病毒的释放导致细胞膜的破裂。因此，完整的病毒复制会导致宿主细胞的死亡。
病毒一般分为DNA或RNA病毒（根据它们含的核酸类型）并进一步细分为各种家族。
逆病毒是含高分子量RNA，痕迹量DNA和各种酶（其包括由蛋白包衣包裹的逆转录酶和核酸酶）的RNA病毒。这类病毒首先结合到适宜细胞的外膜上，随后将病毒RNA和逆转录酶注入到宿主细胞中。
逆转录酶用病毒RNA作模板以产生互补的DNA链。该DNA逐渐插入到宿主细胞的DNA中，从而使宿主细胞产生病毒RNA和病毒蛋白。
在逆病毒家族中的病毒亚群包括人体缺陷病毒（HIV），已知其优先进攻人体免疫系统和神经系统的细胞，HIV-I是使人体发生获得性免疫缺陷综合症（“AIDS”）的致病因素之一的病毒。已知HIV是通过体液（如性分泌物和血液）交换传染的。例如，性接触，输血，或合用针头，如静脉用药者。
HIV病毒感染并破坏CD-4-T-淋巴细胞（helper  T-淋巴细胞）和中枢神经系统的细胞。
Helper-T淋巴细胞对免疫系统是非常重要的，并且对于免疫系统能击败机会致病菌的有机体如卡氏肺衷虫（造成肺炎），兔弓形虫（弓形体病），由Herpes和水痘病毒造成的病毒感染是必需的，它还可防止一些癌症的形成，最显著的是卡波济肉瘤。
由HIV感染造成的这些细胞在量或功能上的损失会导致人体免疫系统战胜这些疾病能力的丧失。Helper  T-淋巴细胞还需与HIV感染进行斗争。因此，Helper  T-细胞的损失会导致严重的免疫缺乏，免疫缺乏是AIDS的一个特征。HIV对中枢神经系统的感染会导致大脑功能的渐进性损害，其最终发展为AIDS痴呆综合症。
目前，由HIV造成的AIDS已在包括美国的世界各地达到了流行程度。
现已试验了用于防止或治疗HIV感染的各种已知抗病毒药物，如α-干扰素，γ-干扰素，azimexon，isopinosine和叠氮胸（腺嘧啶脱氧核）苷（AZT）。目前，能达到临床使用的物质仅有AZT。该物质是合成的胸苷类似物，其被插入到DNA中，造成DNA合成的过早终止。这将导致病毒复制的抑制，因为产生病毒RNA所需的DNA不能产生了。
但是，DNA合成对于宿主细胞持续的正常功能也是必需的。因而，服用AZT会造成伴随有严重付作用，即宿主DNA合成的抑制，例如，贫血，粒细胞减少和血小板减少。
因此，仍需要对HIV的更好治疗和更好的抗HIV药物。
本发明的一个方面是提供抑制HIV生长或复制的方法，该方法包括服用有效量的式Ⅰ化合物：
Figure 901084263_IMG82
其中：
R1是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，单-，双-或三卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲氨基;
R为ⅰ）-SO2NRaRb，ⅱ）CO2R5，-（CH2）n3-Y-Rd，ⅳ）-G-CO2R5，ⅴ）-CH＝NORa，ⅵ）-CS2R5，ⅶ）-COSR5，ⅷ）-O（CH2）n-P（O）（ORa）（ORb），ⅸ）-CORa或Ⅹ）
R4为氢，卤素，甲基或单-，双-或三卤代甲基;和R为ⅰ）
Figure 901084263_IMG84
ⅱ） 或ⅳ）Rz-NH-
其中取代基将在后面详细说明中做更详细定义。
图1描述的是随下面实例1化合物浓度的增加对HIV-I的病毒细胞作用的抑制的关系曲线。
图2表示实例3化合物的抗病毒活性与浓度的关系曲线。
图3表示对感染的病毒的作用和实例3化合物的P24产生与浓度的关系曲线。
本发明治疗中所使用的化合物是下式化合物：
其中：
R1是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，单-，双-或三卤代甲基，三氟甲基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3为
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分别为氢，或C1-6烷基或一起形成杂环，其中杂环部分为吗啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基;
ⅱ）CO2R5，其中
R5为烷基，C3-6链烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧烷基，烷基硫代烷基，羧烷基，烷基羧烷基，C6-12芳基羧烷基，烷氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基硅烷基烷基，前述各烷基含1至8个碳原子;苯基，萘基，C1-6烷基苯基，C7-12芳烷基或烷芳基烷基，C3-8碳环，C1-4烷基C3-8碳环，或杂环烷基，其中杂环部分为吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中n为0或1
Y为O，S，SO，SO2或NH，和
Rd为C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不能为SO2）或-CORa，其中R5和Ra如上定义;
ⅳ）-G-CO2R5，其中
G为-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，和R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NOR5，其中R5如上定义;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上定义;
ⅷ） 其中，
n为1或2，
Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;
ⅸ）CORa，其中Ra如上定义;或
ⅹ）
Figure 901084263_IMG88
R4是氢，卤素，甲基或单-，双-或三卤代甲基;
R为
ⅰ）
Figure 901084263_IMG89
其中
Y1为O，S，NH或NRa，Ra如上所定义;
ⅱ）R18-Y3-C＝N-其中
R18是线性或支链C1-6烷基或烷氧烷基，其中烷基是C1-6，C3-8环烷基或单-，双-或三卤代C1-6烷基;
Y3为O或S;和
Ra如上所定义;或
ⅲ）Rz-NH，其中Rz是
Figure 901084263_IMG90
其中
Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;和
Z1为O或S;
b）氰基;
其中
Y1如上所定义;或
d）
Figure 901084263_IMG92
其中
Z2为O，S，NH，NRa或NC＝N;
其中Ra如上所定义;和
RA为
1）
Figure 901084263_IMG93
其中
R7，R8和R9分别为氢或C1-6烷基，或R7和R8与N一起形成C3-7杂环;
2）
Figure 901084263_IMG94
其中
R7，R8和R9分别为氢或C1-6烷基，或R7和R8与碳原子一起形成C3-7碳环;
3）a）完全不饱和的，部分或完全还原或取代的氧硫杂环己二烯基;呋喃基;二硫杂环己二烯基，二氧杂环己二烯基;噻嗯基;噻唑基;噁唑基;异噁唑基;噻二唑基;吡噻基;吡咯基;吡喃基;氧杂噻嗪基;噁二唑基，或吲哚基;
b）取代或未取代的线性或支链C1-8烷基;C2-8链烯基;C2-8炔基;C1-8单-或双-烷基氨基;C3-7环烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;C3-7环烯基;或C7-8苯基烷基;或
c）芳基，C7-10芳烷基或芳氧烷基或C3-8环烷基芳氧基，其中芳基是指萘基，苯基或由一或多个卤素，C烷基，羧基，C1-8卤代烷基，C1-8烷硫基，苯基，硝基，氨基，C1-8烷基羰基氨基，羟基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基取代的苯基;C1-8烷氧羰基或C1-8烷基羰基;
4）R10-W，其中
W为O，NH或NRf，其中Rf为C1-4烷基;和R10为
ⅰ）线性或支链，未取代或卤素取代的C1-8烷基;C2-8链烯基，C2-8炔基;C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，未取代或由C1-6烷基取代的C3-7环烯基;未取代的苯基或由卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，C1-8卤代烷基，C3-7环烷基，C1-8烷硫基，苯基，硝基，氨基，羟基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，C1-8烷氧羰基，C1-8烷基羰基取代的苯基;呋喃基烷基，四氢呋喃基烷基，氧杂环丁烷基烷基或氧杂环丙烷基烷基;
ⅱ）R11-W1-Re，其中
Re为线性或支链C1-6亚烷基;
W1为O或S;和
R11为线性或支链C1-4烷基;
ⅲ）R13R12-N-Re，其中
Re如上定义;R12和R13分别为线性或支链C1-4烷基;
ⅳ）
其中
Re如上所定义;
W2为O，S，NH，NR14或CR15R16;其中
R14为线性或支链C1-4烷基;
R15和R16分别为氢，线性或支链C1-4烷基;和
n1和m分别为1，2或3，
ⅴ）R17O2C-Re，其中
Re如上定义;和
R17为线性或支链C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基或C3-7环烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基取代或由C1-6烷基取代的C3-7环烯基;
ⅵ）U-Re-其中
Re如上所定义;
U为羟基，酰氧基，芳酰氧基，芳磺酰氧基，NO2，CN或Si（CH3）3;
ⅶ）1-金刚烷基，2-金刚烷基或冰片基;
ⅷ）Ar1-Re-其中
Re如上所定义;和
Ar1为苯基或由1-3个卤原子，单-，双-或三卤代甲基，硝基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C1-4烷氧基，C2-4链烯氧基或C2-4炔氧基取代的苯基;或
5）C3-6糖衍生物。
在本发明治疗中优选使用的化合物是下式化合物：
Figure 901084263_IMG96
其中
Z为O或S;
RA为
a）充分不饱和的，部分或充分还原或取代的氧硫杂环己二烯基;呋喃基;二硫杂环己二烯基，二氧杂环己二烯基;噻吩基;噻唑基;噁唑基;异噁唑基;噻二唑基;吡唑基;吡咯基;吡喃基;氧杂噻嗪基;或噁二唑基;
b）线性或支链C1-8烷基;C2-8链烯基;C2-8炔基;C1-8烷氧基;C2-8链烯氧基;C2-8炔氧基;C3-8环烷氧基;C3-8环烷基-烷氧基;C1-8烷氨基;C3-6环烷基;C3-6环烯基;C7-8苯基烷基;C7-8苯氧烷基或苯氧基;或
c）苯基或由一或多个卤素，C1-8烷基，C1-8-烷氧基，羧基，C1-8卤代烷基，C1-8烷硫基，苯基，氨基，乙酰氨基，羟基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基取代的苯基;C1-8烷氧羰基或C1-8烷基羰基;
R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所定义。
本发明治疗中更优选使用的化合物是如下定义的式Ⅱ化合物，其中
Z是O或S
RA为
（a）二氢-3-氧硫杂环己二烯基，呋喃基;二氢呋喃基，噻吩基，二氢-2-二硫杂环己二烯基;或二氢-2-二氧杂环己二烯基;其中它们可被1-3个烷基或烷氧烷基（其中烷基含1-4个碳原子）取代;
（b）苯基;可由选自C1-8烷基;卤素，C1-8卤代烷基;C1-8烷硫基;羧基，氨基，乙酰氨基;C1-8烷氧基;C1-8烷氧羰基;羟基;C1-8烷羧基;苯基或苯氧基取代的苯基;
（c）线性或支链C1-8烷基;C2-8链烯基;C2-8炔基;C1-8烷氧基;C2-8链烯氧基;C2-8炔氧基;C3-8环烷氧基;C3-8环烷基烷氧基;C1-8烷氨基;C3-7环烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基或苯氧基取代的C3-7环烯基;其中R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所给定义。
更具体讲，更好的氧硫杂环己二烯衍生物包括式Ⅲ的化合物：
Figure 901084263_IMG97
其中
Z为O或S;
Rb为烷基或烷氧烷基，其中烷基含1-4个碳原子;和R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中定义。
特别好的化合物具有式Ⅳ
Figure 901084263_IMG98
其中
Z为O或S;
R1为氢，氟或甲基;
R2为氢，氯，氟或甲基;
R3为COOR5，其中R5为含1-6个碳原子的烷基;
R4为氢;和
R6为甲基，乙基或丙基。
在本发明方法中所用的呋喃衍生物包括式Ⅴa和式Ⅴb化合物：
其中Z为O或S;R7和R8独自为氢或甲基;R18为氢，甲基或乙基;R1，R2，R3和R4如式Ⅰ所给定义。
该类优选化合物包括上面式Ⅴa和Ⅴb化合物，其中R1和R4为氢;R2是卤素;R3为COOR5，其中R5为含1-6个碳原子的烷基。
另一组有效化合物具有式Ⅵ：
其中Z，R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中定义，和R10，R11，R12和R13独自为氢或卤素;和
R14为氢;卤素;C1-4烷基;C1-4烷氧基;C1-4卤代烷基;C1-4烷硫基;氨基;C1-8烷基羰基氨基;羟基;乙酰基;乙酰氧基;或乙酰氨基。
更优选的式Ⅵ化合物是这样的化合物，其中R1为氢或氟;R10，R11，R12和R13为氢;R14为氢，甲基，乙基，氯，碘，氨基，溴，氟，甲硫基，甲氧基，或羟基。
在抑制Ⅳ生长或复制的方法中可用的二氧杂环己二烯衍生物包括式Ⅶ化合物
Figure 901084263_IMG101
其Z，R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所定义。
更优选的二氧杂环己二烯基化合物是这样的化合物，其中R1和R4为氢;R3为COOR5，R5如式Ⅰ中所定义。
在本发明方法中可用的无环羧基酰胺或氨基甲酸酯的优选衍生物包括式Ⅷ化合物
Figure 901084263_IMG102
其中R15是线性或支链C3-6烷基;C2-6链烯基或炔基;C7-8芳烷基或芳氧烷基;C1-8烷氧基;C2-8链烯氧基或炔氧基;C7-8芳氧基;C3-7环烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基取代的C3-7环烯基;C3-8环烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基芳氧基或烷氨基;Z，R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所定义。
更优选的化合物是这样的化合物，其中R1为氢或氟;R2具有式Ⅰ中所给定义;R3为COOR5，其中R5如式Ⅰ中所定义;R4为氢，R15为C3-6烷基;C2-6链烯基或炔基;C7-8苯基烷基或苯氧基烷基;C1-8烷氧基;C2-8烯氧基或炔氧基;苯氧基;C3-7环烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基取代的C3-7环烯基;C3-8环烷氧基或环烷基烷氧基;环烷基-苯氧基或烷基氨基。
有效的化合物是这样的式Ⅷ化合物，其中R15为C3-6环烷基或环烯基，R1-R4如式Ⅰ所定义。
式Ⅷ的更细分化合物是其中R1和R4是氢，R3为COOR5，R5如上述定义的化合物。
在本发明方法中所用的二硫杂环己二烯衍生物包括式Ⅸ化合物：
其中Z和R1-R4如式Ⅰ中所定义。
式Ⅸ的优选化合物是其中R1和R4为氢;R2为氢或氟;R3为C2-6烷氧羰基的化合物。
氧硫杂环己二烯的各种羰基氨基衍生物是已知的。因此，各种5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧基酰胺（也可称做2，3-二氢-5-羧基酰氨-6-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯）的制备和将它们在农业上用于杀菌剂，杀真菌剂和杀植物病毒剂可见于美国专利No.3，249，499;3，402，241;3，454，391;3，657，449;3，806，332;4，182，716;4，247，707;和4，359，579。
该类化合物之一，萎锈灵，即5，6-二氢-2-甲基-N-苯基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧基酰胺（原称做5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧基苯胺），作为内吸性植物杀真菌剂是可买到的，通过用其处理种子该杀真菌剂可控制由各种真菌在许多农作物上造成的种和幼菌疾病。
在本方法中所用的一些具体氧硫杂环己二烯衍生物也可见White等人的Posticide  Biochemistry  and  Physiology，9，165（1978）。具体讲，White等人披露了3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯和3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯（见下面实施例8），它们是玉蜀黍黑粉菌（玉米黑穗菌）线粒体中的琥珀酸脱氢酶复合物的抑制剂。
但该公开既没披露也没建议该化合物可用于抑制HIV类病毒的生长或复制。
本发明的另一方面是提供一类新的用于抑制HIV生长或复制的化合物，这些化合物在先有技术中没被披露过。这种用途的该类新化合物包括上面式Ⅰ的呋喃基-，苯基-，二硫杂环己二烯基，二氧杂环己二烯基-，烷氧基，和烷基-羰基氨基衍生物，及式Ⅱ的氧硫杂环己二烯基衍生物，但不包括芳核上的碳烷氧基是碳甲氧基或碳乙氧基及R1，R2和R4都是氢的那些化合物。
本发明中使用的化合物可通过Von  Schmeling等人所述方法进行制备，见美国专利No.3，249，499，第二栏第34行-第三栏第73行;或Znotins等人所述方法，见美国专利No.4，182，716，第二栏第3行-第二栏第68行。
当RA为C3至C6糖衍生物时，其为下面之一：
A）通式CH2OPⅠCHOPⅡ-CH2-的C3糖衍生物，其中PⅠ和PⅡ皆为H或H与适宜的保护基（即单保护的糖）或两个这样的保护基的结合物。适宜的保护基为烷基或芳醚，烷基或芳酯，烷基或芳基硅烷醚或环保护基（即PⅠ和PⅡ相互连着）如缩醛，缩酮，原酸酯或环酯。该糖包括D构型，L构型或两种构型的外消旋混合物。
B）通式CH2OPⅠ-CHOPⅡ-CHO-PⅢ-CH2的C4糖衍生物，其中PⅠ，PⅡ和PⅢ如上定义。如下面的图所示，还应考虑到原醛糖的五元（呋喃糖）环形式。这些糖具有对应于由称做赤藓醇（赤藓糖）或苏醇（苏糖）定义结构的D，L或外消旋形式的立体化学构型。在环形结构中，包括α和β端基异构体。
Figure 901084263_IMG104
C）下面形式之一的C5糖或酮糖衍生物：
ⅰ）类似于（B）中所述的相应糖醇的适宜保护的线性形式;ⅱ）五元（呋喃糖）或六元（吡喃糖;见下面实施例）环形式，其是通过伯碳或仲碳连到Y上，其中保护基如上定义。这些糖的结构为对应于由普通命名的核糖，阿拉伯糖，木糖和来苏糖（醛糖）或木酮糖和核酮糖（酮糖）所述构型的D，L或外消旋形式。还应考虑到这些糖的不同的脱氧形式，其中O-保护基脱掉或由H或CH3取代。
Figure 901084263_IMG105
D）下面形式之一的C6醛糖或酮糖：Ⅰ）类似于（C）中所述的相应糖醇的适宜保护的线性形式;ⅱ）五元（呋喃糖）或六元（吡喃糖）环形式。该糖通过伯碳或仲碳连到Y上，保护基如上所述。这些糖的结构为对应于由普通命名的阿洛糖，阿卓糖，葡萄糖，古洛糖，甘露糖，艾杜糖，米乳糖，塔罗糖（己醛糖）和果糖，山梨糖，阿洛酮糖和塔格糖（（2-己酮糖）所述的立体化学构型的D，L或外消旋形式（应加上适用的α和β端基异构体）。还应考虑到与前述化合物不同由（C）中所述的糖的已知脱氧形式。
Z为O，RA为氧硫杂环己二烯基，呋喃基，二硫杂环己二烯基，二氧杂环己二烯基，其它杂环基，取代的苯基或烷基的式Ⅱ化合物可通过采用常规的形成酰胺键方法，由适宜的羧酸，RACOOH，和下式的苯胺衍生物来制备。
Figure 901084263_IMG106
例如，羧酸可先转变为酰基卤如酰氯，RACOcl，然后再与苯胺反应形成酰胺（Ⅰ）。形成酰胺的反应是在约0℃-100℃，在适宜溶剂，如二氯甲烷，甲苯，甲乙酮，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或乙腈中进行的。该反应在碱存在下，如三乙胺或吡啶，进行更好。也可使用羧酸的其它反应衍生物：如羧酸的酸酐，或混和酸酐，如烷氧羰基氧基衍生物，与苯胺衍生物反应。或者，羧酸和苯胺衍生物在缩合剂如二环己碳二酰亚胺存在下，直接反应形成酰胺。
苯胺衍生物可通过用已知方法还原相应的硝基化合物来制备，例如用氢气和催化剂，如阮内镍或钯，或用金属-酸结合物，如铁或锡和盐酸或乙酸。R3为COOR5时，R5是通过常规方法对相应的氨基苯甲酸或硝基苯甲酸酯化引入的。
RA为烷氧基的其它式Ⅱ化合物可在与酰氯和苯胺反应的相似条件下，通过将适宜的苯胺衍生物与烷氧羰基氯化物反应来制备。它们也可通过将适宜的异氰酸酯衍生物与醇反应进行制备。异氰酸酯可通过将苯胺或其适宜的盐（如盐酸盐）与光气或光气取代物（如三氯甲基氯甲酸酯）反应来制备。
R3为COOR5或COSR5的式Ⅱ化合物也可通过常规酯化方法，由适宜的羰基氨基苯甲酸，即
或其相应的衍生物，如酰氯，来制备。例如，该酸可在一种常规酯化催化剂存在下，如在氯化氢，硫酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸，亚硫酰氯或五氯化磷存在下，与醇，R5OH，或硫醇，R5SH，反应。醇本身可作为溶剂，或者该酯化反应可在相容溶剂，如甲苯，二氯甲烷或四氢呋喃中进行。酯化反应也可在碱（如三乙胺或吡啶）存在下，通过将酰氯与上面的醇或硫醇反应来完成，这种酯化是较好的。酯也可通过将酸的碱金属盐与卤代物R5Hal反应制得。
羰基氨基苯甲酸衍生物可通过将相应的氨基苯甲酸与酰氯RACOcl反应或通过水解R3为COOR5，R5优选为低级烷基（如甲基或乙基）的式Ⅱ化合物，例如先与氢氧化钠或钾反应，然后酸化来制备。
式Ⅱ氧硫杂环己二烯衍生物可在碱（如三乙胺或吡啶）存在下，于适宜溶剂中（如二氯甲烷或甲苯），通过将5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯衍生物与苯胺反应来制备：
Figure 901084263_IMG108
该酰氯可通过常规方法由5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸来制备，而5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸可按美国专利3，249，499（第二栏，46-66行）中制备5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（在该文献中称做2，3-二氢-6-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-5-羧酸或2，3-二氢-5-羧基-6-甲基-6-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯）的方法，由适宜的巯基乙醇衍生物和2-氯-3-氧代链烷酸甲酯或乙酯来制备，如下所述：
一些式Ⅱ化合物也可通过苯胺衍生物与双烯酮反应形成1，3-二氧代丁氨基衍生物来制备。所得产物可通过氯化，然后按美国专利No.3，249，499（栏1，54行至栏2，67行）所述方法与巯基乙醇反应转变为氧硫杂环己二烯，其具体制备如下所述：
Figure 901084263_IMG110
或者，1，3-二氧代丁氨基衍生物可按美国专利No.4，182，716（栏2，3行至栏2，68行）所述方法转变为氧硫杂环己二烯，其具体步骤如下所述：
Figure 901084263_IMG111
R3为COOR5或COSR5的式Ⅱ氧硫杂环己二烯也可按常规酯化方法，由适宜的氧硫杂环己二烯羰基氨基苯甲酸，即
Figure 901084263_IMG112
或其反应活性衍生物如酰氯来制备。例如，该酸可在一种常规酯化催化剂存在下，与醇，R5OH或硫醇，R5SH反应，或如必需的话，在碱（如三乙胺或吡啶）存在下，由酰氯与醇或硫醇反应。酯化也可由该酸的碱金属盐与卤代物R5Hal反应来完成。
氧硫杂环己二烯羰基氨基苯甲酸衍生物可通过适宜的5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯和氨基苯甲酸衍生物反应来制备，或通过水解R3为OR5，R5优选为低级烷基（如甲基或乙基）的式Ⅱ氧硫杂环己二烯来制备，例如，先与氢氧化钠或钾反应，随后进行酸化。
硫代氨基甲酸酯，硫脲和硫代羧基苯胺是重要的并且是本发明的活性化合物。硫代氨基甲酸酯和硫脲可通过将醇和胺混合，然后将它们与适宜的异硫代氰酸酯反应来制备。由此制备式Ⅱ化合物。
Figure 901084263_IMG113
异硫代氰酸酯用适宜的苯胺衍生物或其适宜的盐（如盐酸盐）与硫代光气反应来制备。
另外，这些硫代氨基甲酸酯也可在二环己基碳二亚胺（DCC）和碱性催化剂（如4-二甲氨基氨基吡啶（DMAP））存在下，由羧酸和适宜的醇制备。优选的羧酸是2-氯-5-〔〔（1-甲基-乙氧基）硫代氧代甲基〕氨基〕苯甲酸。
Figure 901084263_IMG114
由相应的酰胺开始，使之与硫化剂，如Lawesson试剂或五硫化二磷反应，可制备硫代N-酰苯胺。
如前所述，本发明的化合物可用于抑制HIV病毒的生长和复制，就目前所知，HIV病毒包括HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ。也可在暴露于HIV但并未受感染的个体中使用本发明的化合物作为防止HIV感染的预防措施。可以单独使用本发明的化合物，也可与其它化疗试剂一起使用，来预防或抵制活性感染。
本发明化合物用于人体治疗的剂量调节至提供最佳疗效。例如，每天可分几次剂量给药，或根据疗情对剂量实行递减。
有利的是将组合物制成单位剂型以易于给药和剂量的一致性。这里所说的“单位剂型”指的是作为均一剂量适用于治疗哺乳动物体的分离单位。每一单位含有可产生所需治疗效果的预定量活性物质和所需的药用载体。单位剂型的规格直接依赖于（a）活性物质的独特性质和要达到的特定效果以及（b）在生物体内使用所述活性物质治疗HIV感染且不导致额外细胞毒副作用的技术上固有的限制。
活性化合物可适宜地进行非肠道、腹膜内、皮下、静脉内或口服给药，或用作气雾剂，可制备活性化合物的溶液或分散液，例如于甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中的溶液或分散液。对于常规条件下的储存和使用，这些制剂通常含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物剂型包括灭菌水溶液或分散液和即时制取灭菌注射液或分散液和灭菌粉末。对于此类应用，制剂必须是灭菌的，且必须是足以适于注射的流体。在制备和储存的条件下，制剂应是稳定的，并要使其免受如细菌和真菌等微生物的污染。
载体可以是溶剂或分散剂，含有例如水，乙醇，多羟基化合物（甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等），及其适当混合物和植物油。适当的流动性例如可通过使用卵磷酯涂层，在分散液的情况下保持所需的颗粒大小和使用表面活性剂来保持。通过使用各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和乙基汞硫代水杨酸钠，可以防止微生物的作用。还可以使用其它试剂。在许多情形下，较好的是在制剂中包括等渗剂，例如糖或氯化钠。通过向注射制剂中掺入延缓吸收剂，如硬脂酸铝和明胶，可延长吸收时间。
灭菌注射液的制备是将活性化合物与所需要的上述各种其它成分一起加到适当的溶剂中，然后过滤灰2菌。一般，分散液的制备是将灭菌的活性成分加到含有分散介质和其它所需成分的灭菌载体中。另一方面，当用灭菌粉来制备无菌注射液时，宜将含有所需成分的灭菌且经过滤的溶液进行真空干燥或冷冻干燥，制得含活性成分和其它所需成分的粉末。
本文中，“药用”载体或赋形剂包括溶剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。使用所述介质和试剂作为药物活性物质的载体或赋形剂在本技术领域中是众所周知的。除了与本发明的活性成分不相容或有毒性以外，任何常规的介质或试剂都可应用在本发明的治疗剂中，在本发明的制剂中还可掺入其它活性组分。
下面将用实例描述本发明，但本发明不受其中所述细节的限制。
在实例中，百分比（%）为重量百分比。核磁共振数据示为NMR。
下面的表Ⅰ和表ⅠA至ⅠE综述了其有前述通式的实例中化合物的结构。
表  Ⅰ
制备的化合物
氧硫杂环己二烯
Figure 901084263_IMG116
化合物 R1R2R3R4R6
1 H cl CO2iPr H Me
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
2 F cl CO2iPr H Me
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯
3 H cl CO2Me H Me
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯
4 H cl CO2Et H Me
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯
5 H cl CO2Pr H Me
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯
6 H cl CO2Bu H Me
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯
7 H cl CO2iPr H Et
2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
8 H H CO2Et H Me
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯
9  H  H  CN  H  Me
N-（3-氰基苯基）-5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酰胺
10 H H CO2iPr H Me
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
11 H cl CO2Et H Et
2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯
12 F Me CO2iPr H Me
5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯
13 F H CO2iPr H Me
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯
14 Me H CO2Et H Me
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸乙酯
15 H cl CO2正戊基 H Me
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯
69 H cl CO2（CH2）2H CH3
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-2-甲氧乙酯
M.P.℃：浆
70 H cl CO2Et H nPr
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-丙基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯
M.P.℃：66-66.5
71 H cl CO2CH3H nPr
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-丙基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯
M.P.℃：77-78
72 H F CO2iPr H Me
5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：123-125
73 H M CO2iPr H Me
5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：95-97
74 H cl CO2CH2iPr H Et
2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-2-甲基丙基酯
M.P.℃：78-80
75 Me H CO2nPr H Me
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸丙酯
M.P.℃：87-88
76 H H CO2nBu H Me
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯
M.P.℃：112-113
77 F F CO2iPr H Me
5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2，4-二氟苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：132-133
78 H cl CO2（CH2）O- H Me
（CH2）2OCH3
2-氯-5-[[（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-2-（2-甲氧乙氧基）乙酯
M.P.℃：浆
110 H cl CO2C6H11（环） H CH3
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸环己酯
油状物
111 H cl CO2C5H9（环） H CH3
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸环戊酯
M.P.℃：112-113
112 H OH CO2iPr H CH3
5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2-羟基苯甲酸-1-甲基乙基酯
147 H H H CONHRHCH3
M.P.：℃202-203
157 H OC（O）CH3CO3CO2iPr H CH3
M.P.℃：99-101
158 H OC（O）Et CO2iPr H CH
M.P.：℃：135-137
呋喃类
化合物
16
2-氯-5-〔〔（2，4，5-三甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯
17
2-氯-5-〔〔（3-甲基-2-呋喃基）羰基〕氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯
79
2-氯-5-〔〔（2-甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：90-91
80
2-氯-5-〔〔（2，4-甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：126-127
81
2-氯-5-〔〔（2，5-甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：132-134
113
2-氯-5-〔（2-呋喃基羰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：141-142
芳香类化合物
化合物 R1R2R3R10R11R12R13R14
18 H cl CO2iPr H H H H H
5-（苯甲酰氨基）-2-氯-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯
19 H cl CO2iPr H H H H OMe
2-氯-5-〔（2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
20 F cl CO2iPr Br Br Br Br CO2H
2，3，4，5-四溴-6-〔〔〔4-氯-2-氟-5-〔（1-甲基乙氧基）羰基〕苯基〕氨基〕羰基〕苯甲酸
21 H cl CO2iPr Br Br Br Br CO2H
2，3，4，5-四溴-6-〔〔〔4-氯-3-〔（1-甲基乙氧基）羰基〕苯基〕氨基〕羰基〕苯甲酸
22 H cl CO2iPr cl cl cl cl CO2H
2，3，4，5-四氯-6-〔〔〔4-氯-3-〔（1-甲基乙氧基）羰基〕苯基〕氨基〕羰基〕苯甲酸
23 H cl CO2iPr H H H H Me
2-氯-5-〔2-甲基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
24 H cl CO2iPr H H H H Me
2-氯-5-〔（2-甲基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸丙酯
25 H cl CO2iPr H H H H F
2-氯-5-〔（2-氟苯甲酰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：53-56
82 H cl CO2iPr H H H H I
2-氯-5-〔（2-碘苯甲酰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：120-120.5
83 H cl H H H H OCH3
2-氯-5-〔（2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸四氢-2-呋喃基甲酯
M.P.℃：75-77
84 H cl CO2（CH2）2H H H H H OCH3
5-〔苯甲酰氨基）-2-氯苯甲酸-2-甲氨基乙酯
M.P.℃：浆
85 H cl CO2iPr H H H H Br
5-〔（2-溴苯甲酰基）氨基〕-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：123-140
86 H cl CO2Et H H H H OCH3
2-氯-5-〔（2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸乙酯
M.P.℃：56-57
87 H cl CO2Et H H H H H
5-（苯甲酰氨基）-2-氯苯甲酸乙酯
M.P.℃：140-142
88 H cl CO2iPr H H H H NH2
5-〔（2-氨基苯甲酰基）氨基〕-2-氯苯甲酸乙酯
M.P.℃：150-152
89 H cl CO2iPr H H H H H
5-（苯甲酰氨基）-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：105-107
90 H cl CO2iPr H H H H cl
2-氯-5-〔（2-氨苯甲酰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：100-101
114 H cl CO2iPr H H H H NHCOCH3
5-〔（2-乙酰胺基苯甲酰基）氨基〕-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：130-132
146 H cl CO2iPr H H H H NHCO2Et
M.P.℃：150-151
159 H cl CO2iPr H H H H NH2HCl
M.P.℃：226-229
二硫杂环己二烯类
Figure 901084263_IMG121
化合物 R2R3
26  cl  H
N-（4-氯苯基）-5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环己二烯-2-基羧酰胺
27 cl CO2iPr
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环己二烯-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
二氧杂环己二烯类
化合物
28
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二氧杂环己二烯-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
吡喃类
Figure 901084263_IMG123
115
2-氯-5-〔〔（3，4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲基乙基酯
M.P.℃：147-148
无环衍生物
化合物 R1R15
91 H （CH3）2C＝CH-
2-氯-5-〔（3-甲基-1-氧-2-丁烯基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：98-99
92 H CH≡C-CH2-
2-氯-5-〔〔（2-丙炔氧基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：120-122
93  H  nBuO
5-〔（丁氧羰基）氨基〕-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：85-87
29  H  iPrO
2-氯-5-〔〔1-甲基乙氧羰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：108-109
30  H  t-Bu
2-氯-5-〔（2，2-二甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃：81-83
下面的附加表Ⅰ诸表列出了在本发明范围内制备的其它化合物，表后的具体实例详述描述了表中某些化合物的制备步骤，其余化合物是用相似方法制备的。
Figure 901084263_IMG125
Figure 901084263_IMG126
Figure 901084263_IMG127
Figure 901084263_IMG128
Figure 901084263_IMG129
Figure 901084263_IMG130
Figure 901084263_IMG131
Figure 901084263_IMG132
实施例1
A.5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯的制备
将甲磺酸（99%，318g，3.3mol）缓慢加到5-氨基-2-氯苯甲酸（85%，215g，1.1mol）与2-丙醇（约1100ml）的搅拌混合物中。混合物在搅拌下回流加热6小时，然后减压蒸除过量的2-丙醇。向剩余物中加水（约1000ml），用固体碳酸氢钠中和混合物并用二氯甲烷（约1200ml）萃取。萃取物经水洗两次，硫酸镁干燥，得到紫色油状物，加入晶种引发结晶，通过缓慢用浓氢氧化铵碱化并引发结晶，使产物由稀盐酸中析出，干燥后所得晶体的熔点为50.5-52℃（170g，产率75%）。
B.2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯（化合物1）的制备
采用US3249499（第五栏36-55行）的方法制备5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸乙酯，但在方法中作如下改动：使用甲苯取代苯作为溶剂，使用碳酸氢钠取代氢氧化钾作为碱，并在约65℃于减压下共沸脱除水。按上述相同专利中的方法（第五栏56-68行，其中将该酸称为2，3-二氢-5-羧基-6-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯）水解该酯制备5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸。
将亚硫酸氯（6.5g，0.055mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（8.0g，0.050mol）与二氯甲烷（50ml）形成的搅拌浆液中。混合物在35-40℃搅拌4小时，其间固体完全溶解。然后在约35℃减压蒸除氯化氢、二氧化硫和未反应的亚硫酰氯。将固体的剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml）。溶液于冰中冷却，并滴加5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯（10.7g，0.050mol）和三乙胺（5.5g，0.055mol）的二氯甲烷（50ml）溶液进行处理。约2小时滴加结束，然后将反应混合物置于室温下过夜。
用水（50ml），稀盐酸（3.5%，50ml），水（50ml），稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水洗涤该二氯甲烷溶液，对反应混合物进行处理。然后用无水硫酸钠（约5g）过滤该二氯甲烷溶液并蒸发。剩余物固化。粗产物（17.0g，m.p.123-128℃）经95%乙醇（175ml）重结晶，得到浅褐色晶体，m.p.130-132℃（12.9g，产率72.5%）。
C  H  N
元素分析：计算  54.01  5.10  3.94
实测  53.96  4.98  3.94
NMR（CDCl3）：1.4（6H，d），2.3（3H，s），2.95（2H，m），4.35（2H，m），5.2（1H，m），7.2-8.0（3H，m），8.2（1H，bs）
C.另一制备方法
历时1.5小时将双烯酮（4.0g，0.048mol）的甲苯（20ml）溶液滴加到5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯（9.9g，0.046mol）的甲苯（20ml）冷却（8-12℃）溶液中。将反应混合物缓慢升温至40℃，然后至60-65℃，历时4小时。反应混合物用稀盐酸洗涤一次，用水洗涤两次，过滤并蒸发。剩余物为紫色粘油，缓慢固化。产物为粗2-氯-5-〔（1，3-二氧代丁基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯（11.7g）;熔点为约72-75℃。取一份试样（1.0g）经甲苯（5ml）重结晶，得到米白色固体，m.p.89-91℃（0.5g）。
将粗2-氯-5-[（1，3-二氧代丁基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯（10.0g，0.034mol）置于甲苯（50ml）中搅拌，室温下滴加磺酰氯（4.6g，0.034mol）的甲苯（20ml）溶液进行处理。持续搅拌过夜，然后在减压下蒸发混合物。剩余物未能结晶，但其NMR谱与2-氯-5-[（2-氯-1，3-二氧代丁基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯一致，约一半呈烯醇的形式。
将2-巯基乙醇（2.6g，0.033mol）加到粗2-氯-5-〔（2-氯-1，3-二氧代丁基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯（11g）的甲苯（75ml）溶液中。快速搅拌下用30分钟加入未完全溶于水（40ml）的碳酸氢钠（5.0g，0.06mol），再搅拌1小时，分出甲苯层，用水洗涤并过滤。将对甲苯磺酸（0.2g，脱水催化剂）加到甲苯溶液中，加热至60-70℃减压回流，使用迪安-斯达克榻分水器脱除水。水的形成停止后，冷却甲苯溶液，先用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤。蒸出甲苯后得到粘油。由90%乙醇（30ml）结晶，得到米白色固体，m.p.127-130℃（1.2g，产率10%），经鉴定（混合m.p.，NMR谱）为2-氯-5-〔-5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基）氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯。
实施例2
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯（化合物2）的制备
将亚硫酰氯（4.2g，0.035mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（4.8g，0.030mol）与二氯甲烷（40ml）的搅拌浆液中。将混合物升温至35℃保持3小时，然后在室温下搅拌过夜，溶液在约35℃减压蒸发，将固体剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml），溶液于冰水中冷却，滴加5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯（7.0g，0.030mol）和三乙胺（3.5g，0.035mol）的二氯甲烷（50ml）溶液进行处理。历时2小时完成滴加，然后在20-35℃搅拌反应混合物3小时。
用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、再用水（50ml），然后用稀释氢氧化钠（2%，25ml）、最后用水（50ml）对二氯甲烷液相继洗涤，对反应混合物进行处理。然后蒸发二氯甲烷溶液得到油状物，该油状物固化。由乙醇（100ml）使粗产物重结晶，得到晶体，m.p.123-125℃（8.2g，产率73%）。
C  H  N
元素分析：计算  51.41  4.58  3.75
实测  50.91  4.45  3.43
NMR：（CDCl3）：1.35（6H，d），2.3（3H，s），3.0（2H，m），4.4（2H，m），5.2（1H，m），7.2（1H，d），8.2（1H，bs），8.8（1H，d）
实施例3
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯（化合物3）
将亚硫酰氯（4.1g，0.034mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（4.3g，0.027mol）和二氯甲烷（35ml）的搅拌混合物中。加温混合物到温和回流约3.5小时，室温下搅拌过夜，然后减压蒸发。固体剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml），在5-10℃历时2小时，滴加5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯（5.1g，0.027mol）和三乙胺（3.1g，0.031mol）的二氯甲烷（35ml）溶液对反应混合物进行处理。反应混合物于室温下再搅拌3小时，然后用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤处理。蒸除二氯甲烷得到油状物（8.2g），该油状物缓慢固化。由甲醇（75ml）重结晶得到米色固体，m.p.115-117℃（5.5g，产率62.5%）。
C  H  N
元素分析：计算  51.30  4.31  4.27
实测  50.96  4.25  4.23
NMR：（CDCl3）：2.3（3H，s），3.0（2H，m），3.9（3H，s），4.4（2H，m），7.2-8.2（4H，m）
实施例4
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯（化合物4）
将亚硫酰氯（7.3g，0.055mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（8.0g，0.050mol）和二氯甲烷（50ml）的搅拌混合物中。将混合物升温至35℃，保持4.5小时，然后减压蒸发。将固体剩余物，即5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml），在5-10℃历时5小时滴加5-氨基-2-氯苯甲酸乙酯（10.0g，0.050mol）和三乙胺（5.5g，0.054mol）的二氯甲烷溶液（50ml）对溶液进行处理。然后使反应混合物在室温下搅拌过夜。
用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤二氯甲烷溶液进行处理。经无水硫酸钠过滤，二氯甲烷溶液并蒸发。剩余的褐色油体缓慢结晶，再由95%乙醇（80ml）重结晶，得到浅褐色产物，m.p.86-88℃（10.6g，产率62%）。
C  H  N
元素分析：计算  52.71  4.72  4.10
实测  53.10  4.97  4.05
NMR：（CDCl3）：1.4（3H，t），2.3（3H，s），3.0（2H，m），4.2-4.6（4H，m），7.2-7.95（3H，m），8.05（1H，bs）
实施例5
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯（化合物5）
将亚硫酰氯（4.4g，0.037mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（5.25g，0.033mol）和二氯甲烷（50ml）的搅拌混合物中。将混合物升温至温和回流3小时，室温下搅拌过夜，然后减压蒸发。将固体剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml），冷却，用约2小时滴加5-氨基-2-氯苯甲酸丙酯（7.0g，0.033mol）和三乙胺（3.5g，0.035mol）的二氯甲烷（50ml）溶液进行处理。
反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤处理。蒸除二氯甲烷，得到褐色油体（8.2g），该油体缓慢结晶。由100%乙醇（60ml）重结晶，得到浅褐色晶体，m.p.76-78℃（6.2g，产率53%）。
C  H  N
元素分析：计算  54.01  5.10  3.94
实测  53.99  5.06  3.59
NMR：（CDCl3）：1.0（3H，t），1.8（2H，m），2.3（3H，s），3.0（2H，m），4.15-4.55（4H，m），7.2-8.0（3H，m），8.1（1H，bs）
实施例6
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯（化合物6）
将亚硫酰氯（4.4g，0.037mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（5.0g，0.031mol）和二氯甲烷（50ml）的搅拌混合物中。将混合物升温至35-40℃，保持约3小时，室温下搅拌过夜，然后减压蒸发。将固体剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml），在5-10℃用2小时滴加5-氨基-2-氯苯甲酸丁酯（6.1g，0.031mol）和三乙胺（3.6g，0.036mol）的二氯甲烷溶液（50ml）溶液进行处理。反应混合物在室温下再搅拌3小时，然后用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤处理。蒸除溶剂得到的油状物缓慢固化。由甲醇（50ml）重结晶得到米色晶体，m.p.71-73℃（4.7g，产率41%）。
C  H  N
元素分析：计算  55.21  5.45  3.79
实测  55.10  5.42  3.51
NMR：（CDCl3）：1.0（3H，m），1.2-2.0（4H，m），3.0（2H，m），4.15-4.55（4H，m），7.2-7.95（3H，m），81（1H，bs）
实施例7
2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯（化合物7）
将亚硫酰氯（3.7g，0.031mol）加到2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（5.0g，0.029mol）和二氯甲烷（35ml）的搅拌混合物中。将混合物升温至约35℃，保持约4小时，然后减压蒸发。将暗黑色剩余物，即粗2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml），在约10℃历时2.5小时滴加5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙酯（6.1g，0.029mol）和三乙胺（3.3g，0.033mol）的二氯甲烷溶液（50ml）溶液进行处理。反应混合物在室温搅拌过夜，用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤处理。蒸除二氯甲烷得到固体剩余物（10.5g）。由100%乙醇（40ml）重结晶得到灰褐色固体，m.p.90-92℃
NMR：（CDCl3）：1.15（3H，t），1.37（6H，d），2.6（2H，四重峰），3.0（2H，m），4.4（2H，m），5.25（1H，m），7.25-7.95（3H，m），8.1（1H，bs）
实施例8
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯（化合物8）
将亚硫酰氯（6.5g，0.055mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（8.0g，0.050mol）和二氯甲烷（50ml）的搅拌混合物中。将混合物升温至35-40℃，保持约4小时，减压下蒸发暗黑色溶液。将固体剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml）。第二天，在15-20℃历时2小时滴加3-氨基苯甲酸乙酯（8.2g，0.050mol）和三乙胺（5.5g，0.054mol）的二氯甲烷（50ml）溶液进行处理反应混合物。反应混合物在室温下再搅拌5小时，用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤处理。蒸除溶剂，剩余的油状物缓慢固化。由乙醇（75ml）重结晶得到黄褐色晶体，m.p.100-102℃（11.2g，产率73%）。
C  H  N
元素分析：计算  58.62  5.57  4.56
实测  58.46  5.74  4.72
NMR：（CDCl3）：1.4（3H，t），2.3（3H，s），3.0（2H，m），4.15-4.6（4H，m），7.2-8.3（5H，m）
实施例9
N-（3-氰基苯基）-5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酰胺（化合物9）
在二氯甲烷中回流加热5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（5.0g，0.031mol）和亚硫酰氯（4.1g，0.034mol）约2小时，然后减压蒸发。将固体剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷，向冷却后的溶液中滴加3-氨基苄腈（3.7g，0.031mol）和三乙胺（3.2g，0.032mol）的二氯甲烷溶液进行处理。反应混合物在室温下再搅拌3小时，然后用稀盐酸和稀释氢氧化钠洗涤处理。蒸除溶剂得到的固体剩余物由乙醇重结晶得到白色固体，m.p.119-121℃（5.5g，产率67%）。
NMR：（CDCl3）：2.3（3H，s），3.0（2H，m），4.4（2H，m），7.2-8.2（5H，m）
实施例10
5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯（化合物10）
在亚硫酰氯（3.5g，0.029mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（4.7g，0.029mol）和二氯甲烷（100ml）的搅拌混合物中。将混合物升至30-35℃，保持约4小时，然后减压蒸发。将剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（100ml）。向用冰冷却后的溶液中滴加3-氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯（5.2g，0.029mol）和三乙胺（2.9g，0.029mol）的二氯甲烷（50ml）溶液进行处理。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水、稀盐酸、水、2%稀释氢氧化钠和水继洗涤处理。蒸除溶剂后得到的油体缓慢固化。由乙醇（30ml）重结晶得到的产物（4.0g，产率42%）熔点为92-94℃。
C  H  N
元素分析：计算  59.79  5.96  4.36
实测  59.46  6.21  4.51
NMR：（CDCl3）：1.35（6H，d），2.3（3H，s）3.0（2H，m），4.4（2H，m），4.4（2H，m），5.25（1H，m），7.2-8.2（5H，m）
实施例11
2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯（化合物11）
在亚硫酰氯（4.0g，0.034mol）加到2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（5.9g，0.034mol）和二氯甲烷（100ml）的搅拌混合物中。将混合物升至约35℃，保持约3小时，然后减压蒸发。将剩余物，即粗2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（100ml）。然后向用冰冷却后的溶液中滴加5-氨基-2-氯苯甲酸乙酯（6.8g，0.034mol）和三乙胺（3.7g，0.037mol）的二氯甲烷（100ml）溶液进行处理。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水、稀盐酸、水、2%稀释氢氧化钠和水继洗涤处理。蒸除溶剂后得到的油体缓慢固化。由乙醇（30ml）重结晶得到的产物（4.0g，产率58%）熔点为86-88℃。
C  H  N
元素分析：计算  54.01  5.10  3.94
实测  53.60  5.03  4.04
NMR：（CDCl3）：1.0-1.6（6H，m）2.6（2H，四重峰，3.0（2H，m），4.15-4.6（4H，m），7.2-7.9（3H，m），8.05（1H，bs）
实施例12
5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯（化合物12）
将亚硫酰氯（4.7g，0.040mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（6.0g，0.037mol）和二氯甲烷（50ml）的搅拌混合物中。混合物在室温下搅拌过夜，然后减压蒸发。将剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml）。用1小时向冷却后的溶液中滴加5-氨基-4-氟-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯（7.9g，0.037mol）和三乙胺（3.9g，0.039mol）的二氯甲烷（50ml）溶液进行处理。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤处理。蒸除溶剂得到固体剩余物。由100%乙醇（60ml）重结晶得到的黄褐色晶体，m.p.119-122℃（7.6g，产率57%）。
C  H  N
元素分析：计算  57.78  5.70  3.96
实测  57.75  5.79  3.99
NMR：（CDCl3）：1.35（6H，d），2.3（3H，s），2.55（3H，s），3.0（2H，m），4.4（2H，m），5.2（1H，s），6.95（1H，d），8.1（1H，bs），8.75（1H，d）
实施例13
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯（化合物13）
将亚硫酰氯（4.6g，0.039mol）加到5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（6.0g，0.037mol）和二氯甲烷（50ml）的搅拌混合物中。将混合物升至35-40℃，保持约3小时。然后减压蒸发。将剩余物，即粗5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷（50ml）。向用冰冷却的溶液中滴加3-氨基-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯（7.4g，0.037mol）和三乙胺（3.9g，0.037mol）的二氯甲烷（50ml）溶液进行处理。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用水（50ml）、稀盐酸（3.5%，50ml）、水（50ml）、稀释氢氧化钠（2%，25ml）和水（50ml）相继洗涤处理。用无水硫酸钠干燥后蒸发。由100%乙醇（100ml）使固体剩余物重结晶得到浅褐色晶体，m.p.132-135℃（7.8g，产率61%）。
C  H  N
元素分析：计算  56.63  5.35  4.13
实测  56.40  5.26  4.25
NMR：（CDCl3）：1.35（6H，d），2.3（3H，s），3.0（2H，m），4.4（2H，m），5.25（1H，m），7.1（1H，m），7.8（1H，m）8.2（1H，bs），8.9（1H，m）
实施例14
3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸乙酯（化合物14）
将亚硫酰氯（4.5g，0.038mol）加至由5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（6.0g，0.037mol）和二氯甲烷（100ml）组成的被搅拌的混合物中。将该混合物加热至30-35℃，历时3小时，随后使其减压蒸发。将残余物5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯粗品溶于二氯甲烷（100ml），用冰冷却该溶液并且滴加由3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯（6.7g，0.037mol）、三乙胺（4.0g，0.040mol）和二氯甲烷（100ml）组成的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，随后依次用水、稀盐酸、2%氢氧化钠和水洗涤。蒸除溶剂后得到固化油。自乙醇（30ml）中重结晶后得到熔点为105-107℃的产物（7.1g，59%产率）。
元素分析：计算值C59.79  H5.96  N4.36
实测值C59.98  H5.73  N4.52
NMR：（CDCl3）：1.35（3H，t），2.25（3H，s），2.3（3H，s）2.3（3H，s），3.0（2H，m），4.15-4.55（4H，m），7.1-7.3（1H，m），7.55-7.95（2H，m），8.45（1H，d）
实施例15
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯（化合物15）
将亚硫酰氯（3.9g，0.033mol）加至由5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羧酸（5.2g，0.032mol）和二氯甲烷（100ml）组成的被搅拌的混合物中。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，随后使其在减压下蒸发。将残余物5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-羰基氯粗品溶于二氯甲烷（100ml），用冰冷却该溶液并且滴加由5-氨基-2-氯苯甲酸戊酯（7.9g，0.032mol）、三乙胺（3.3g，0.033mol）和二氯甲烷（100ml）组成的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌4小时，随后依次用水、稀盐酸、水、2%氢氧化钠和水洗涤。蒸除溶剂后得到固化非常缓慢的油。自乙醇（30ml）中重结晶后得到熔点为65-68℃的产物（5.9g，47%产率）。经过第二次重结晶后，得到熔点为70-71℃的产物。
元素分析：计算值C56.32  H5.78  N3.65
实测值C56.29  H5.66  N3.67
NMR：（CDCl3）：0.7-1.9（9H，m）2.3（3H，s），3.0（2H，m）4.15-4.55（4H，m），7.15-8.1（4H，m）
实施例16
2-氯-5-〔〔（2，4，5-三甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物16）
按照Hanson等人在《化学会刊》（1965）5984中所述的方法制备2，4，5-三甲基-3-呋喃甲酸。
通过使2，4，5-三甲基-3-呋喃甲酸（20.0g）与亚硫酸氯（20ml）在甲苯（75ml）中回流3小时来制备2，4，5-三甲基-3-呋喃羰基氯。借助旋转蒸发器脱除甲苯和过量的亚硫酰氯，用蒸馏法提取残余物（沸点95-97℃，压力约为12mmHg）。
将由2，4，5-三甲基-3-呋喃羰基氯（7.8g，0.045mol）与甲苯（25ml）组成的溶液加至由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（10.6g，0.050mol）、三乙胺（6g）和甲苯（25ml）组成的溶液中。将该混合物加热至60℃，历时大约1小时，随后依次用稀盐酸、水、5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥该溶液，过滤并且使其蒸发。残余物自甲苯/石油醚中结晶，得到6.7g浅黄色固体，熔点：83-85℃。
元素分析：计算值C61.89  H5.73  N4.01
实测值C61.78  H5.83  N4.10
NMR：（DMSO-d6）：1.35（6H，d），1.98（3H，s），2.20（3H，s），2.42（3H，s），5.2（1H，m），7.4-8.2（3H，m），10.1（1H，s）
实施例17
2-氯-5-〔〔（3-甲基-2-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物17）
通过使3-甲基-2-呋喃甲酸甲酯54g（Organic  Synthesis，Coll.Vol.Ⅳ.P.659）、氢氧化钠（20g）、水（100ml）和乙醇（100ml）回流、然后将其冷却并且用浓盐酸将其酸化来制备3-甲基-2-呋喃甲酸（41g，m.p.136-138℃）。
通过使3-甲基-2-呋喃甲酸（20.0g）与亚硫酸氯（25ml）在甲苯（75ml）中回流3小时来制备3-甲基-3-呋喃羰基氯。脱除溶剂后，用蒸馏法提取酰基氯（沸点74-76℃，压力约为12mmHg）。
将由3-甲基-2-呋喃羰基氯（9.5g，0.066mol）与甲苯（20ml）组成的溶液加至由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（14g，0.066mol）、三乙胺（10g）和甲苯（20ml）组成的溶液之中。在室温下经过大约3小时后，用稀盐酸、水、5%碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤该混合物。冷却后，产物m.p.99-100℃，10g，47%产率）自甲苯中结晶。
元素分析：计算值C59.81  H4.98  N4.36
实测值C59.11  H5.00  N4.02
NMR：（DMSO-d6）：1.35（6H，d），2.37（3H，s），5.2（1H，m），6.6（1H，d），7.44-8.29（4H，m），10.35（1H，s）
实施例18
5-（苯甲酰氨基）-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物18）
在室温下将由苯甲酰氯（2.94g，0.021mol）、5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯（4.62g，0.020mol）和丁酮（50ml）组成的溶液搅拌3天。蒸除溶剂并且使固体残余物在乙醚中形成无色针状晶体，m.p.117-119℃（6g，90%产率）。
元素分析：计算值C60.81  H4.50  N4.17
实测值C60.89  H4.72  N4.08
NMR：（CDCl3）：1.37（6H，d），5.25（1H，m），7.20（1H，d），7.4-7.6（3H，m），7.75-8.0（2H，m），8.15（1H，bs），8.83（1H，d）
实施例19
2-氯-5-〔（2-甲氧基苯甲酰）氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物19）
将2-甲氧基苯甲酰氯（8.8g，0.05mol）在室温下于干燥氮气氛中加至由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（10.7g，0.05mol）、三乙胺（5.6g，0.055mol）、4-（N，N-二甲氨基）吡啶（催化剂，0.2g）和无水对二氧杂环己烷（100ml）组成的被搅拌着的混合物中。此时形成固体沉淀物，经过初始的放热反应（温度升至45℃左右）之后，在室温和于氮气保护条件下将该反应混合物搅拌20小时。随后将该反应混合物加至水（500ml）中，借助真空过滤收集产生的固体沉淀，用水（500ml）洗涤，干燥后得到16.2g标题化合物，m.p.94-96℃。
NMR：（CDCl3）：1.40（6H，d）4.05（3H，s）5.28（1H，m），7.02（1H，d），7.11（1H，m），7.38（1H，d），7.49（1H，m），7.87（1H，m），7.95（1H，d），8.25（1H，m），9.86（1H，s）
实施例20
2，3，4，5-四溴-6-〔〔（4-氯-2-氟-5-（1-甲基乙氧羰基）苯基〕羰基〕苯甲酸（化合物20）
边搅拌边在大约150ml甲苯中加热回流四溴苯二甲酸酐（6.7g，0.014mol）和5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯，随后在室温下将其放置过夜。过滤该反应混合物，得到标题化合物，m.p.160-165（分解）。
元素分析：计算值C31.09  H1.60  N2.01
实测值C31.27  H1.57  N2.12
NMR（DMSO-d6）：1.35（6H，d），5.2（1H，m），7.7（1H，d），8.45（1H，d），9.9（1H，bs），10.9（1H，s）
实施例21
2，3，4，5-四溴-6-〔〔（4-氯-3-（1-甲基乙氧羰基）苯基〕羰基〕苯甲酸（化合物21）
将四溴苯二甲酸酐（7.03g，0.015mol）、5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（3.24g，0.015mol）和甲苯（约150mol）加热至接近回流的温度，历时30分钟。冷却该反应混合物，过滤得到标题化合物，m.p.169-171（分解）（8.92g，87%产率）
元素分析：计算值C31.92  H1.79  N2.07
实测值C33.00  H2.00  N2.12
NMR：（DMSO-d6）：1.35（6H，d），5.2（1H，m）7.4-8.2（3H，m），11.0（1H，s），12.0（1H，bs）
实施例22
2，3，4，5-四溴-6-〔〔（4-氯-3-（1-甲基乙氧羰基）苯基〕羰基〕苯甲酸（化合物22）
将由四氯苯二甲酸（2.97g，0.011mol）、5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（2.22g，0.010mol）和甲苯（约150mol）组成的混合物在搅拌下缓慢地加热至回流温度，随后在室温下放置过夜。过滤该反应混合物得到标题化合物m.p.178-179℃（3.45g，70%产率）。
元素分析：计算值C43.28  H2.42  N2.80
实测值C42.89  H2.31  N2.91
NMR：（DMSO-d6）：1.35（6H，d），5.2（1H，m）7.4-8.2（3H，m），11.2（1H，s），11.5（1H，bs）
实施例23
2-氯-5-〔（2-甲基苯甲酰）氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物23）
将由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（5.3g，0.025mol）、三乙胺（3g，0.030mol）和二氯甲烷（50ml）组成的溶液滴加至由邻甲苯甲酰氯（4g，0.026mol）和二氯甲烷（50ml）组成的冰冷却溶液中，历时1小时。随后在室温下将该混合物搅拌2小时并且用水、稀盐酸、水、2%氢氧化钠和水按照顺序进行洗涤。通过蒸除二氯甲烷产生的残余物自异丙醇（50ml）中重结晶，得到标题化合物，m.p.137-138℃（4g，49%产率）。
元素分析：计算值C65.16  H5.47  N4.22
实测值C64.75  H5.01  N3.95
NMR：（CDCl3）：1.4（6H，d），2.5（3H，s），5.25（1H，m），7.2-7.55（5H，m），7.7-8.0（3H，m）
实施例24
2-氯-5-〔（2-甲基苯甲酰）氨基〕苯甲酸丙酯（化合物24）
将由5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯（10.7g，0.050mol）、三乙胺（6g，0.059mol）和二氯甲烷（50ml）组成的溶液滴加至由邻甲苯甲酰氯（7.8g，0.50mol）和二氯甲烷（50ml）组成的冰冷却溶液中，历时1小时。随后在室温下将该混合物搅拌3小时并且用水、稀盐酸、水、2%氢氧化钠和水依次进行洗涤。通过蒸除二氯甲烷产生的残余物自乙醇（100ml）中重结晶，得到标题化合物，m.p.103-105℃（7.5g，45%产率）。
元素分析：计算值C65.16  H5.47  N4.22
实测值C64.75  H4.91  N4.11
NMR：（CDCl3）：1.0（3H，t），1.7（2H，m），2.5（3H，s），4.25（2H，t），7.2-7.55（5H，m），7.65-8.0（3H，m）
实施例25
N-（4-氯苯基）-5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环-2-羧基酰胺（化合物26）
将2-氯-N-（4-氯苯基）-3-氧丁酰胺（24.7g，0.1mol）、1，2-乙二硫醇（9.4g，0.1mol）和少量对甲苯磺酸放在苯（150ml）中回流加热，采用Dean-Stark分水器脱除水（收集得到1.9ml）。过滤该反应混合物，用三乙胺（8ml）处理，继续回流30分钟。随后用水、稀盐酸和水依次洗涤该混合物。蒸除苯后得到的白色固体自无水乙醇中重结晶，得到熔点为115-117℃（24g，84%产率）的产物。
元素分析：计算值C50.43  H4.20
实测值C50.18  H4.15
实施例26
2-氯-5-〔〔5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环己二烯-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物27）
按照美国专利4004018第11栏第24-38行所述方法制备5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环己二烯-2-羧酸。
在室温下将亚硫酰氯（6.5g，0.055mol）缓慢加地加至由5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环己二烯-2-羧酸（3g，0.017mol）与苯（15ml）组成的被搅拌着的溶液中。将该混合物回流加热4小时。在旋转蒸发器中脱除过量的甲苯和亚硫酰氯，得到酰基氯粗品。边搅拌边将5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（3g，0.014mol）与吡啶（20ml）的溶液在20℃下缓慢地加至由酰基氯粗品（3g）与二氯甲烷（20ml）组成的溶液。将该混合物搅拌24小时，将其倒在冰与浓盐酸上，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并且蒸除二氯甲烷。自95%乙醇中重结晶后得到标题化合物m.p.122-124℃（3g，59%产率）。
元素分析：计算值  C51.67  H4.88  N3.77
实测值  C51.43  H4.70  N3.72
NMR：（DMSO-d6）：1.4（6H，d），2.1（3H，s），3.3（4H，bs），5.2（1H，m），7.4-8.25（3H，m）
实施例27
2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二-8-羟基喹啉-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物28）
将三氟乙酸酐（100g，0.5mol）滴加至由2，3-二氢-5-甲基-1，4-二氧杂环己二烯（30g，0.30mol）与二氯甲烷（50ml）和吡啶（40g，0.50mol）组成的冰冷却的溶液中。将该混合物搅拌过夜，随后使其在减压下蒸发。将乙醚（150ml）和10%碳酸氢钠溶液加至残余物中。分离出乙醚相，用稀盐酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到油状1-（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二氧杂环己二烯-2-基）-2，2，2-三氟乙酮（12g，20%产率）。
将1-（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二氧杂环己二烯-2-基）-2，2，2-三氟乙酮（12g，0.06mol）和粉状氢氧化钾（6g，0.1mmol）的混合物置于甲苯（200ml）中回流7小时。冷却该混合物，用6N盐酸将其酸化并且收集固体沉淀物5，6-二氢-3-甲基-1，4-二氧杂环己二烯-2-羧酸粗品（6g，60%产率）
在蒸汽浴上将亚硫酰氯（1.3g，0.011mol）和5，6-二氢-3-甲基-1，4-二氧杂环己二烯-2-羧酸（0.57g，0.004mol）回流3小时并且在大气压下蒸除过量的亚硫酰氯。边搅拌边将所得到的液体滴加到由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（1.6g，0.008摩尔）和乙醚（30ml）组成的溶液中，将其放在冰水浴中冷却。用乙醚（120ml）稀释该混合物并且依次用稀盐酸（50ml）和水（50ml）洗涤。用无水硫酸钠干燥乙醚溶液，过滤并且使其减压蒸发，产生固体残余物。用异丙醇（30ml）洗涤该粗产物，形成棕色固体m.p.103-105℃（1.2g，95.8%产率）。
NMR：（CDCl3）：1.4（6H，d），2.3（3H，s），4.2（4H，s），5.3（1H，m），7.3-8.0（3H，m），8.3（1H，bs）
实施例28
2-氯-5-〔〔1-甲基乙氧羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物29）
将氯化氢鼓泡通入由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯（35g，0.16mol）和无水乙醚（500ml）组成的溶液中。滤除所产生的沉淀物，用乙醚洗涤并且在真空干燥器中将其干燥过夜。随后将其悬浮于乙酸乙酯中并且将过量的光气鼓泡通入这一被搅拌的回流混合物中，历时45分钟。蒸除部分乙酸乙酯以便脱除光气，随后减压蒸除剩余的溶剂，蒸馏（114℃/0.1mm）收集残余物2-氯-5-异氰酰苯甲酸1-甲基乙基酯（28g，71%产率）。
NMR：（CDCl3）：1.39（6H，d），5.26（1H，m），6.98-7.52（3H，m）
将处于四氢呋喃（5ml）中的2-氯5-异氰酰苯甲酸1-甲基乙基酯（3g，0.013mol）加至处于四氢呋喃（5ml）中的异丙醇（5ml）中。加入几滴三乙胺并且在室温下将该反应混合物放置过夜。脱除溶剂，自异丙醇中结晶得到标题化合物的m.p.108-109℃（2.7g）。
元素分析：计算值C56.18  H6.02  N4.68
实测值C55.66  H5.93  N4.51
NMR：（DMSO-d6）：1.27（6H，d），1.35（6H，d），4.7-5.38（2H，m），7.38-8.0（3H，m），9.9（1H，s）
实施例29
2-氯-5-〔（2，2-二甲基-1-氧丙基）氨基〕-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物30）
将由三甲基乙酰氯（2.53g，0.021mol）、5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯（4.62g，0.020mol）和丁酮组成的溶液在室温下搅拌16小时，随后回流2小时。脱除溶剂并且用乙醚研磨残余物，得到棕色固体m.p.81-83℃（5.9g，79%产率）。
元素分析：计算值C57.06  H6.06  N4.44
实测值C56.83  H6.08  N4.38
NMR：（CDCl3）：1.33（9H，s），1.38（6H，d），（5.25（1H，m），5.25（1H，m），7.18（1H，d），7.60（1H，bs），8.77（1H，d）
实施例30
2-氯-5-〔（2-甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物59）
将由3.5g2-氯-5-〔〔（2-甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯、4.0gLawesson试剂组成的混合物在甲苯中回流7小时。脱除溶剂并且用乙酸乙酯∶己烷的40∶60混合物借助硅胶柱洗提残余物。由第一馏份获得油状物，自甲苯/石油醚中结晶形成黄色固体（0.9g）m.p.83-85℃。
元素分析：计算值C56.97  H4.75  N4.15
实测值C56.86  H4.69  N3.83
NMR（CDCl3）1.30（3H，s）1.40（3H，s）2.65（3H，s）5.0-5.5（1H，四重峰）6.55-6.62（1H，d）7.15-8.0（4H，m）8.7-9.05（1H，s）
实施例31
2-氯-5-〔（2，5-二乙基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物60）
按照实施例30的方法制备该化合物。
NMR（CDCl3）1.40（3H，s）1.50（3H，s）2.69（3H，s）5.0-5.6（1H，四重峰）6.25（1H，s）7.38-8.1（2H，m）8.78-9.05（1H，s）
实施例32
按照实施例30的方法制备2-氯-5-〔〔（2，4，5-三甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物58）。
元素分析：计算值C59.18  H5.48  N3.84
实测值C58.94  H5.49  N4.40
实施例33
2-氯-5-〔（苯基硫代甲基）氨基）苯甲酸乙酯（化合物62）
将由5-（苯甲酰氨基）-2-氯苯甲酸乙酯（3.0g，10mmol）、4.12g（10mmol）Lawesson试剂和100ml无水甲苯组成的溶液搅拌并回流9小时。浓缩该溶液，随后采用乙醚∶己烷（1∶1）作为洗提剂借助短柱硅胶（70-230目）进行提纯。获得具有明亮的琥珀色的固体m.p.125-127℃，产率2.6g（80%）。
元素分析：计算值C60.9  H4.41  N4.38
实测值C59.98  H4.43  N4.28
NMR：δ（CDCl3）1.36（3H，t），4.34（2H，m），7.3-8.1（8H，m），9.23（1H，bs）
实施例34
2-氯-5-（苯基硫代甲基）氨基苯甲酸1-甲基乙基酯
将由5-（苯甲酰氨基）-2-氯-苯甲酸1-甲基乙基酯（3.2g，10mmol）、4.04g  Lawesson试剂和150ml无水甲苯组成的溶液搅拌并回流40小时。浓缩该溶液，随后采用乙醚∶己烷（1∶3）作为洗提剂借助短柱氧化铝进行提纯。浓缩该琥珀色溶液，得到亮琥珀色固体m.p.93-94℃产率1.5g（44.6%）。
NMRδ（CDCL3）1.30-1.40（d，6H），5.23（m，1H）7.2-8.1（m，8H），9.30（bs，1H）
元素分析：计算值C61.16  H4.83  N4.20
实测值C61.24  H4.84  N4.52
实施例35
2-氯-5-（3-甲基-1-硫代-2-丁烯基）氨基苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物67）
将由2-氯-（3-甲基-1-氧-2-丁烯基）氨基苯甲酸1-甲基乙基酯（3.7g，12.5mmol）、Lawesson试剂（5.1g，12.5mmol）和100ml无水甲苯组成的溶液搅拌和回流40小时。浓缩该溶液并且采用乙醚作为洗提剂借助短柱硅胶（70-230目）提纯，得到橙色油状物（5g）。借助氧化铝柱采用乙醚∶己烷（1∶3）作为洗提剂进一步提纯粗产物。得到浅琥珀色溶液，浓缩后得到浅琥珀色固体m.p.85-86℃，产率2.8g（72%）。
元素分析：计算值C57.78  H5.82  N4.49
实测值C57.05  H5.54  N5.70
NMR：δ（CDCl3）1.33，1.40（d，6H）;1.83-2.03（dd，6H）5.26（m，1H），6.13（未拆解m，1H），7.23-7.8（m，3H）7.9（bs，1H）
实施例36
2-氯-5-〔〔（1-甲基乙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯（化合物32）
采用1，3-二环己基碳化二亚胺制备化合物32。将由2-氯-5-〔〔（1-甲基乙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（2g，0.007mol）、异丙醇（1.3g，0.02mol）、4-二甲氨基吡啶（0.85g，0.007mol）和25ml二氯甲烷组成的混合物放在冰浴中搅拌并且加入1，3-二环己基碳化二亚胺（1.7g，0.008mol）。使该混合物加热至室温并且将其搅拌过夜。滤除沉淀的固体并且用稀盐酸和5%碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。用硫酸镁干燥后，过滤并且脱除二氯甲烷，产物自甲苯/石油醚中结晶。产率1.2g，m.p.89℃。含有真正的化合物32的混合物的m.p.为89-90℃。其NMR谱与真实的化合物32的NMR谱相同。
元素分析：计算值C53.33  H5.71  N4.44
实测值C53.44  H5.62  N4.42
NMR：δ（CDCl3）1.35（6H，d），1.45（6H，d）;5.0-5.8（2H，m）7.28-7.80（3H，m），8.43（1H，s）
体外筛选结果
上述实施例的化合物通过标准国立肿瘤研究所（“NCI”）体外筛选程序，检验其抗爱滋病活性。在进行每个试验过程中，进行两个空白试验。在第一个空白试验中，将MIV和标准人细胞系培养物一起保温以测定病毒的传染性。持续6或7天后测定细胞的存活力。有一“有效”试验中，多数细胞在持续期结束之前被感染。
在第二个空白试验中，将细胞系培养物和待测化合物（但无病毒）一起保温以测定药物对细胞系的毒性。持续7天后，测得细胞的存活力是化合物浓度的函数。细胞一般在低化合物浓度下存活，而在稍高的浓度下，化合物的毒性得以表现出来，细胞死亡。导致50%细胞生长抑制的试验化合物的浓度被定义为IC50。
最后，测定了试验化合物的保护作用。将每一细胞培养物和试验化合物与病毒一起保温，持续6或7天后测得细胞的存活力是化合物浓度的函数。如果化合物在使细胞抗病毒方面具有活性，则在试验化合物到达有效浓度之前细胞存活力一般较低。在这一方面，如果化合物的毒性作用（在第二个空白试验中所测得）不产生影响，则细胞存活力可向着100%稳定增加。导致50%“控制”（即50%病毒细胞病作用的降低）的试验化合物的浓度被定义为EC50。以IC50/EC50计算治疗指数TI50。
还可以依据20～50%病毒细胞病作用的降低来确定所需的试验化合物浓度值。这类化合物被划分为中度活性物质。具有20%以下控制的化合物被认为是无活性的。
检测这些化合物以确定它们对人细胞系CEM和MT2的HIV细胞病作用的降低。通过用游离HIV（V）或预先与宿主细胞（C）一起培养过的病毒接种这些细胞系来进行试验。因此，在表Ⅲ中，CEMV是指用游离病毒接种的CEMV是指用游离病毒接种的CEM细胞系，而MT2C是指用被培养病毒感染的MT2细胞接种的MT2细胞系。在某些情况下，也用某一细胞系以及次有效量的已知HIV杀病毒剂AZT测试该化合物。这样做的目的是检验可能的协同效应。这种对CEM细胞系的试验称为CEMZ。
试验程序
1）将T4淋巴细胞（CEM细胞系）暴露于HIV，病毒与细胞之比约为0.05，在96孔微量滴定板中与非感染性对照细胞一起进行平板培养。
2）将每一候选药剂溶于二甲亚砜（除另外指明者外），然后用细胞培养基以1∶200稀释。在加入到等体积的含有感染或非感染细胞的培养基之前制备进一步的稀释液（5倍稀释）。
3）将培养物在5%二氧化碳气氛中于37℃保温7天（如果保温6天，则CEMV试验是CEM-6）。
在批量制备时使用前述鉴定器，将样品置于孔中。按规定要求将药物（或无药物）和CEM未感染细胞加到各孔中，然后加入HIV病毒，该方案被称为CEM-IW。
4）将四唑盐XTT加到所有孔中，并将培养物保温使甲 被活细胞显色。
5）用分光光度法分析各个孔以定量测定甲
Figure 901084263_IMG136
产量，此外，用显微镜观察以检测活细胞和证实保护活性。
6）用药处理过的被病毒感染的细胞与用药处理的非感染细胞和与其它合适的对照物（未处理的感染细胞和未处理的非感染细胞，含有药物而无细胞的孔等）在同一平板上进行比较。
7）进行活性测定。
具有HIV抑制作用的
试验化合物筛选数据
用以上方案检测上述实施例的化合物，所有化合物都在至少一个试验中显示出较明显的活性。在任一试验中显示出50%以上病毒抑制作用的所有化合物的全部试验结果（摩尔浓度）以EC50值示于表11中。显示出中度活性（即20%～50%左右的抑制作用）的化合物结果也示出。化合物无活性（20%以下抑制作用）的试验为Ⅰ。
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Figure 901084263_IMG138
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Figure 901084263_IMG141
Figure 901084263_IMG142
Figure 901084263_IMG143
Figure 901084263_IMG144
Figure 901084263_IMG146
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对于产生50%以上控制作用（即，具有真正的EC50）的化合物，给出各试验的EC50。产生20%～50%控制作用的化合物列为中度活性（MA）。
用CEM细胞系筛选
实施例3的化合物
使用宿主细胞的CEM细胞系和游离（HIV-1）病毒，使用宿主细胞的CEM细胞系和游离病毒接种物（CEM-V）对实施例3的化合物，即，2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯进行抗H9/HTLV-ⅢB（HIV-I）病毒的试验。导致50%细胞生长抑制作用的试验化合物浓度（IC50），在达到50%病毒细胞病作用降低方面有效的化合物浓度（EC50）和治疗指数（TI50）示于下表Ⅲ中。所有浓度均以摩尔数/升表示。
表Ⅲ
概要
指数  浓度
IC50（摩尔浓度） 1.01×10-4
EC50（摩尔浓度） 1.91×10-6
TI50（IC/EC） 5.31×10+2
结论
有活性
感染培养物  未感染培养物
剂量（摩尔浓度）  反应（%）  剂量（摩尔浓度）  反应（%）
5.47X10-8 15.3 5.47X10-886.8
1.72X10-7 23.3 1.72X10-786.8
5.46X10-7 15.7 5.46X10-784.0
5.45X10-6 78.8 1.72X10-684.6
1.72X10-5 89.2 5.45X10-6107.9
5.44X10-5 86.1 1.72X10-595.7
1.72X10-4 10.7 5.44X10-597.0
1.72X10-4  10.1
图Ⅰ绘出相同的数据。以未感染，未处理CEM对照培养的细胞百分数表示活CEM试验细胞数，对试验化合物在各种CEM细胞系培养物中的浓度作图。
在该试验中的病毒细胞病作用参考虚线表示。这条线表明在不处理情况下细胞被病毒破坏的程度并将其用作质量控制参数。该参数值低于50%被认为是目前方案所能接受的。该图表示第一个空白试验。
连接正方形符号的虚线表示用样品处理过的存活未感染细胞相对于同样未感染，未处理对照物的百分比。这条线表示样品的体外生长抑制特性并代表第二个空白试验。因此该图示出了试验化合物对细胞系的毒性，在试验化合物的浓度达到对宿主细胞产生毒性之前，未感染处理过的培养物存活。
连接正方形符号的实线表示用样品（在所示浓度下）处理过的存活HIV感染细胞相对于未感染，未处理对照物的百分比。这条线表示样品的体外抗-HIV活性。
直到第5点，获得低细胞存活力。从第5点后开始，获得有效的试验化合物浓度，细胞存活力迅速增至第6点，超过第6点后，高浓度的试验化合物毒害CEM细胞。
从图1可以看出实施例3的化合物在大约5.5×10-7M的浓度下开始显示出病毒细胞病作用的抑制（第5点）并在大约1.7×10-5M的浓度下显示出最大效果（第6点）。因此预计该化合物可在这两个值之间有效而安全地使用。实施例3的化合物还在P24和SFU试验中进行了检测以证实其对HIV病毒的活性。
P24是一种特异性抗体/抗原试验，可经与病毒核心蛋白连接而测定病毒蛋白在细胞中的量。与上述以前的试验不同，该试验可测定病毒的存活率，而以前的试验是测定宿主细胞的存活率。
SFU（合胞体形成单位）试验表明病毒感染宿主细胞的广泛程度。在正常情况下，HIV病毒中的蛋白可与宿主细胞中的蛋白相结合。然后该蛋白在宿主细胞表面得以表达，从而导致细胞间的融合。形成巨大的凝聚物，可方便地计数。
本发明化合物的活性得到了这些试验的证实，如图2和3所示。
用小鼠对实施例1化合物的毒性进行了初步研究。这些试验概括于下表Ⅳ中。
表  Ⅳ
剂量（mg/kg/天）
共5天  每天给药次数  试验类型  结果（毒性）
10  2  IV  无可见征兆
100  2  IP  无可见征兆
750  1  口服  无可见征兆
此外，业已发现实施例3的化合物在病毒感染后长达8小时内显示出完全HIV抗病毒活性，延迟至20小时后仍可提供同样保护。这与AZT形成对照，AZT在感染后大约过4小时即不再有效。
前述只作为实施例，本发明范围仅限于所附权利要求书的范围。

Claims (53)

1、一种抑制人免疫缺陷病毒生长或复制的方法，该方法包括施用有效量的下式化合物
Figure 901084263_IMG2
其中：
R1是氢、卤、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2是氢、卤、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、一-、二-或三卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基；
R3是
ⅰ)-SO2NRaRb，式中Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基或共同形成其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环；
ⅱ)-CO2R5，式中R5是烷基、C3-C6链烯基或炔基、被1-6个卤原子取代的烷基、烷氧烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-C12芳基羧基烷基、烷氨基烷基或二烷氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，每个上述烷基部分都具有1-8个碳原子；苯基、萘基、C1-C6烷基苯基、C7-C12芳基烷基或烷芳基烷基、C3-C8碳环基、C1-C4烷基C3-C8碳环基、或杂环基烷基，其中杂环部分是吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、呋喃基或四氢呋喃基；
ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，式中
n3为0或1；
Y是O，S，SO，SO2或NH；
Rd是C1-C6烷基，C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5，
条件是Y不能是SO2，或-COR3，式中
R5和Ra定义同上；
ⅳ)-G-CO2R5，式中
G是-CH-，-CH2CH2-或-CH=CH-，R5定义同上；
ⅴ)-CH=NORa，式中Ra定义同上；
ⅵ)-CS2R5，式中R5定义同上；
ⅶ)-COSR5，式中R5定义同上；
ⅷ)
Figure 901084263_IMG3
式中
n为1或2，
Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
ⅸ)-CORa，式中Ra定义同上；或
Figure 901084263_IMG4
R4是氢、卤、甲基或一-、二-或三卤代甲基；
R是
ⅰ)
Figure 901084263_IMG5
式中
Y1是O、S、NH或NRa，其中Ra定义同上；
ⅱ) 或ⅳ)R2-NH-，式中R18是直链或支链C1-C6烷基或烷氧烷基，其中烷基是C1-C6，C3-C8环烷基或一-，二-或三-卤代C1-C6烷基；
Y3是O或S；
Ra定义同上；或
ⅲ)RZ-NH-，式中R2是
a)
Figure 901084263_IMG7
其中
Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
Z′是O或S；
b)氰基；
c)
Figure 901084263_IMG8
其中
Y1是如上定义的；或
d) ，其中
Z2是O，S，NH，NRa或NC三N；
其中Ra是如上定义的；
RA是
1) 其中
R7、R8和R9独立地为氢或C1-C6烷基，或R7和R8与N共同形成C2-C6杂环；
2)
Figure 901084263_IMG11
其中
R7、R8和R9独立地为氢或C1-C6烷基，或R7和R8与碳原子一起形成C3-C7碳环；
3)a)完全不饱和的，部分或完全还原或取代的氧硫杂环已二烯基；呋喃基；二硫杂环已二烯基；二氧杂环已二烯基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻二唑基；吡唑基；吡咯基；吡喃基；噁噻嗪基；噁二唑基；或吲哚基；噻唑基
b)取代或未取代的，直链或支链C1～C8烷基；C2～C8链烯基；C2～C8炔基；C1～C8一-或二-烷基氨基；C3～C7环烷基；C3～C7环烷基C1～C6烷基；C3～C7环烯基(未取代或被C1～C6烷基取代)；或C7～C8苯基烷基；或
e)芳基，C7～C10芳烷基或芳氧烷基或C3～C8环烷基芳氧基，其中该基团的芳基部分是萘基、苯基或被一个或多个下列基团取代的苯基：卤原子、C1～C8烷基、羧基、C1～C8卤代烷基、C1～C8烷硫基、苯基、硝基、氨基、C1～C8烷羰基氨基、羟基、乙酰、乙酰氧基、苯氧基；C1～C8烷氧羰基或C1～C8烷基羰基；
4)R10-W，其中
W是O，NH或NRf(Rf是C1～C4烷基)；
R10是
ⅰ)直链或支链，未取代或卤代C1～C8烷基，C2～C8链烯基，C2～C8炔基；C3～C7环烷基，C3～C7环烷基C1～C6烷基，C3～C7环烯基(未取代或被C1～C6烷基取代)；未取代的苯基或被下列基团取代的苯基：卤原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、C1～C8卤代烷基、C3～C7环烷基、C1～C8烷硫基、苯基、硝基、氨基、羟基、乙酰基、乙酰氧基、苯氧基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8烷基羰基、呋喃基烷基、四氢呋喃基烷基、氧杂环丁烷基烷基或环氧乙基烷基；
ⅱ)R11-W1-Re，其中
Re是直链或支链C1～C6亚烷基；
W1是O或S；
R11是直链或支链C1～C4烷基；
ⅲ)R13R12-N-Re，其中
Re定义同上；
R12和R13独立地为直链或支链C1～C4烷基；
ⅳ)
Figure 901084263_IMG12
其中
Re定义同上；
W2是O、S、NH、NR14或CR15R16；
其中R14是直链或支链C1～C4烷基；R15和R16独立地为氢、直链或支链C1～C4烷基；
n1和m独立地为1，2或3；
ⅴ)R17O2C-Re，其中
Re定义同上；
R17是直链或支链C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基或C3～C7环烷基；C3～C7环烷基C1～C6烷基；C2～C7环烯基(未取代或被C1～C6烷基取代)；
ⅵ)U-Re，其中
Re定义同上；
U是羟基、酰氧基、芳酰氧基、芳基磺酰氧基、NO2、CN或Si(CH3)3；
ⅶ)1-金刚烷基、2-金刚烷基或冰片基；
ⅷ)Ar1-Re，其中
Re定义同上；
Ar1是苯基或独立地被下列基团取代的苯基：1-3个卤原子、一-，二-或三-卤代甲基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯氧基、或C2-C4炔氧基；或
5)C3-C6糖衍生物。
2、一种抑制人免疫缺陷病毒生长或复制的方法，该方法包括施用有效量的下式化合物：
（Ⅱ） 其中
Z为O或S;
RA是
a）完全不饱和的，部分或完全还原或取代的氧硫杂环己二烯基;呋喃基;二硫杂环己二烯基;二氧杂环己二烯基;噻吩基;噻唑基;噁唑基;异噁唑基;噻二唑基;吡唑基;吡咯基;呋喃基;噁噻嗪基;或噁二唑基;
b）直链或支链C1-C8烷基;C2-C8链烯基;C2-C8炔基;C1-C8烷氧基;C2-C8链烯氧基;C2-C8炔氧基;C3-C8环烷氧基;C3-C8环烷基烷氧基;C1-C8烷氨基;C3-C6环烷基;C3-C6环烯基;C7-C8苯基烷基;C7-C8苯氧烷基或苯氧基;或
c）苯基或被1个或多个下列基团取代的苯基：卤原子、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷硫基、苯基、C1-C8烷基羰基氨基、氨基、羟基、乙酰基、乙酰氧基、苯氧基;C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷基羰基;
R1是氢、卤、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氢、卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、一-、二-或三-卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酰氧基或二甲氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自为氢或C1-C6烷基或共同形成杂环，其中杂环部分是吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基;
ⅱ）-CO2R5，其中
R5是烷基、C3-C6链烯基或炔基、被1-6个卤原子取代的烷基、烷氧烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-C12芳基羧基烷基、烷氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，每个上述烷基部分都具有1-8个碳原子;苯基、萘基、C1-C6烷基苯基、C7-C12芳烷基或烷芳烷基、C3-C8碳环基、C1-4烷基C3-8碳环基、或杂环烷基，其中杂环部分是吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中
n3为0或1;
Y是O、S、SO、SO2或NH;
Rd是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5，条件是Y不能是SO2、或-CORa，其中R5和Ra定义同上;
ⅳ）-G-CO2R5，其中
G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5是如上定义的;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra定义同上;
ⅵ）-CS2R5，其中R5定义同上;
ⅶ）-COSR5，其中R5定义同上;
ⅷ）
其中
n是1或2，
Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra定义同上;或
Ⅹ）
Figure 901084263_IMG15
R4是氢、卤、甲基或一-、二-或三-卤代甲基。
3、权利要求2所述的方法，其中
Z是O或S;
RA是
（a）二氢-3-氧硫杂环己二烯基;呋喃基;二氢呋喃基;噻吩基;二氢-2-二硫杂环己二烯基;或二氢-2-二氧杂环己二烯基;其可被1-3个烷基或烷氧烷基取代，其中烷基是C1-C4;
（b）苯基;或被选自以下基团之一取代的苯基：C1-C8烷基;卤原子;C1-C8卤代烷基;C1-C8烷硫基;羧基;氨基;C1-C8烷氧基;C1-C8烷氧羰基;羟基;C1-C8烷基羧基;苯基或苯氧基;
（c）直链或支链C1-C8烷基;C2-C8链烯基;C2-C8炔基;C1-C8烷氧基;C2-C8链烯氧基;C2-C8炔氧基;C3-C8环烷氧基;C3-C8环烷基烷氧基;C1-C8烷基氨基;C3-C7环烷基;C3-C7环烷基C1-C6烷基;C3-C7环烯基（未取代或被C1-C6烷基或苯氧基取代）。
4、权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式
Figure 901084263_IMG16
其中
Z是O或S;
R6是烷基或烷氧烷基，其中烷基独立地为C1-C4。
5、按照权利要求4所述的方法，其中
Figure 901084263_IMG17
式中
Z为O或S;
R1为氢、氟或甲基;
R2为氢、氯、氟或甲基;
R3为其中R5为C1-6烷基的COOR5;
R4为氢;
R6为甲基、乙基或丙基。
6、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示：
Figure 901084263_IMG18
式中Z为O或S，R7和R8分别为氢或甲基;R18为氢、甲基或乙基;R1为氢、卤原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;R2为氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、一、二或三卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基或者共同形成其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5为烷基、C3-6烯基或炔基、一至六卤代烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8个碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳环基、C1-4烷基C3-8碳环基或其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、环氧丙基、呋喃基或四氢呋喃基的杂环烷基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中
n3为0或1;
Y为O、S、SO、SO2或NH;
Rd为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5（条件是Y不得为SO2）、或-CORa，R5和Ra如上所限定;
ⅳ）-G-CO2R5，其中
G为-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上所限定;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上所限定;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG19
其中
n为1或2，
Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上所限定;
R4为氢、卤原子、甲基或者一、二或三卤代甲基。
7、按照权利要求6所述的方法，其中R1和R4为氢，R2为卤原子，R3为其中R5为C1-6烷基的COOR5。
8、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示：
Figure 901084263_IMG21
式中
Z为O或S;
R1为氢、卤原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R2为氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、一、二或三卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;
R3为
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基或者共同形成其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5为烷基、C3-6烯基或炔基、一至六卤代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8个碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳环基、C1-4烷基C3-8碳环基或其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、环氧丙基、呋喃基或四氢呋喃基的杂环烷基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中
n3为0或1;
Y为O、S、SO、SO2或NH;
Rd为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5（条件是Y不得为SO2）、或-CORa，R5和Ra如上所限定;
ⅳ）-G-CO2R5，其中
G为-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上所限定;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上所限定;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG22
其中
n为1或2，Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上所限定;
R4为氢、卤原子、甲基或者一、二或三卤代甲基;
R10、R11、R12和R13分别为氢或卤素;
R14为氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷硫基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、羟基、乙酰基、乙酸基或乙酰氨基。
9、按照权利要求8所述的方法，其中R1为氢或氟，R10、R11、R12和R13为氢，R14为氢、甲基、乙基、氯、碘、氨基、乙酰氨基、溴、氟、甲硫基、甲氧基或羟基。
10、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示：
Figure 901084263_IMG24
式中
Z为O或S;
R1为氢、卤原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R2为氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、一、二或三卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲基氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基或者共同形成其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5为烷基、C3-6烯基或炔基、被1～6个卤原子取代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8个碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳环基、C1-4烷基C3-8碳环基或其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、环氧丙基、呋喃基或四氢呋喃基的杂环烷基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中
n3为0或1;
Y为O、S、SO、SO2或NH;
Rd为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5（条件是Y不得为SO2）、或-CORa，R5和Ra如上所限定;
ⅳ）-G-CO2R5，其中
G为-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上所限定;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上所限定;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG25
其中
n为1或2，
Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上所限定;
Figure 901084263_IMG26
R4为氢、卤原子、甲基或者一、二或三卤代甲基。
11、按照权利要求10所述的方法，其中R1和R4为氢，R3为COOR5。
12、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示：
Figure 901084263_IMG27
式中R15为直链或支链C3-6烷基、C2-6烯基或炔基、C7-8芳烷基或芳氧基烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基或炔氧基、C1-8芳氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、未被取代或被C1-6烷基取代的C3-7环烯基、C3-8环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基芳氧基或烷基氨基;
Z为O或S;
R1为氢、卤原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R2为氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、一、二或三卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基或者共同形成其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5为烷基、C3-6烯基或炔基、被1～6个卤原子取代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8个碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳环基或其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、环氧丙基、呋喃基或四氢呋喃基的杂环烷基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中
n3为0或1;
Y为O、S、SO、SO2或NH;
Rd为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2-CO2R5、-CO2R5（条件是Y不得为SO2），或-CORa，R5和Ra如上所限定;
ⅳ）-G-CO2R5，其中
G为-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上所限定;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上所限定;
ⅷ）
其中
n为1或2，
Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上所限定;
R4为氢、卤原子、甲基或者一、二或三卤代甲基。
13、按照权利要求12所述的方法，其中
R1为氢或氟;
R3为COOR5;
R4为氢;
R15为C3-6烷基、C2-6烯基或炔基、C7-8苯基烷基或苯氧基烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基或炔氧基、苯氧基、C3-7环烷基、C37环烷基C1-6烷基、未被取代或被C1-6烷基取代的C3-7环烯基、C3-8环烷氧基或环烷基烷氧基、环烷基苯氧基或烷基氨基。
14、按照权利要求13所述的方法，其中R15为C3-6环烷基或环烯基。
15、按照权利要求14所述的方法，其中R1和R4为氢，R3为COOR5。
16、按照权利要求1所述的方法，其中所述化合物如下式所示：
Figure 901084263_IMG30
式中Z为O或S;
R1为氢、卤原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R2为氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、一、二或三卤代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基或者共同形成其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5为烷基、C3-6烯基或炔基、被1～6个卤原子取代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8个碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳环基、C1-4烷基C3-8碳环基或其中杂环部分为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、环氧乙基、环氧丙基、呋喃基或四氢呋喃基的杂环烷基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中
n3为0或1;
Y为O、S、SO、SO2或NH，
Rd为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5（条件是Y不得为SO2），或-CORa，R5和Ra如上所限定;
ⅳ）-G-CO2R5，其中
G为-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上所限定;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上所限定;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG31
其中
n为1或2，
Ra和Rb分别为氢或C1-6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上所限定，
ⅹ）
Figure 901084263_IMG32
R4为氢、卤原子、甲基或一、二或三卤代甲基。
17、按照权利要求16所述的方法，其中R1和R4为氢，R2为氢或氯，R3为C2-6烷氧羰基。
18、按照权利要求4所述的方法，其中所述的化合物选自：
（1）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;
（2）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯;
（3）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;
（4）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯;
（5）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯;
（6）2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;
（7）3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;
（8）2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯;
（9）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸1-甲基乙基酯;
（10）3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯;
（11）3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸乙酯;
（12）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯;
（13）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基氨基〕苯甲酸乙酯;
（14）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸2-甲氧基乙酯;
（15）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-丙基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯;
（16）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-丙基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;
（17）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2-氟苯甲酸1-甲基乙基酯;
（18）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2-甲基苯甲酸1-甲基乙基酯;
（19）2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸2-甲基丙酯;
（20）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2，4-二氟苯甲酸1-甲基乙基酯。
19、按照权利要求6所述的方法，其中所述的化合物选自：
（1）2-氯-5-〔〔（2，4，5-三甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯，
（2）2-氯-5-〔〔（3-甲基-2-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;
（3）2-氯-5-〔〔（2，4-二甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（4）2-氯-5-〔〔（2-甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（5）2-氯-5-〔〔（2.5-二甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（6）2-氯-5-〔〔（2，4，5-三甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（7）2-氯-5-〔〔（2-甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;和
（8）2-氯-5-〔〔（2，5-二甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）。
20、权利要求8的方法，其中所述的化合物选自：
（1）5-（苯甲酰氨基）-2-氯-4-氟苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（2）2-氯-5-〔（2-甲氧苯甲酰基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（3）2-氯-5-〔（2-甲基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（4）2-氯-5-〔（2-甲基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸丙基酯;
（5）2-氯-5-〔（2-氟苯甲酰基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（6）2-氯-5-〔（2-碘苯甲酰基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（7）5-〔（2-溴苯甲酰基）氨基〕-2-氯苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（8）2-氯-5-〔（2-甲氧苯甲酰基）氨基〕苯甲酸乙基酯;
（9）5-〔（2-氨基苯甲酰基）氨基〕-2-氯苯甲酸乙酯;
（10）5-（苯甲酰氨基）-2-氯苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
21、权利要求10的方法，其中所述的化合物是：2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二氧杂环己二烯-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）。
22、权利要求12的方法，其中所述的化合物是：（1）2-氯-5-〔〔（1-甲基乙氧基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）或（2）5-〔（丁氧羰基）氨基〕-2-氯苯甲酸（1-甲基乙基酯）。
23、权利要求16的方法，其中所述的化合物是：2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环己二烯-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）。
24、权利要求1的方法，其中所述的化合物选自：
（1）2-氯-5-〔〔（1-甲基乙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（2）2-氯-5-〔（乙氧基硫代甲基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（3）5-〔〔（丁氧基）硫代甲基〕氨基〕-2-氯苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（4）2-氯-5-〔（丙氧基硫代甲基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（5）2-氯-5-〔〔（戊氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（6）2-氯-5-〔〔（2-丙烯氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（7）2-氯-5-〔〔（2-环己烯-1-氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（8）2-氯-5-〔〔（环己氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙基酯）;
（9）2-氯-5-〔〔（环丙基甲氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;和
（10）2-氯-5-〔〔（2-甲氧乙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）。
25、权利要求1的方法，其中包括一种选自以下的化合物：
（1）2-氯-5-〔〔（3-甲基-2-噻吩基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（2）2-氯-5-〔（苯基硫代甲基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（3）2-氯-5-〔〔（2-甲氧苯基）氨基〕羰基〕氨基〕苯甲酸环戊基酯;
（4）2-氯-5-〔（1-甲基乙氧基）甲硫基）甲基亚氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;和
（5）2-氯-5-〔〔〔（1-甲基乙氧基）丙硫基〕亚甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）。
26、权利要求1的方法，其中包括服用有效量的所述化合物和叠氮基胸苷（AZT）。
27、式（Ⅰ）所示的化合物：
Figure 901084263_IMG33
式中R1是氢，卤素，C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羟基，单-、二-或三卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3是ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一个杂环部分是吗啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5是烷基，C3-C6烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述的每个烷基含有一至八个碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3-C8碳环基，C1-C4烷基C3-C8碳环基，或杂环烷基，其中杂环部分是吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，其中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;Rd是C1～C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不是SO2），或者是-CORa，其中R5和Ra如上定义;
ⅳ）-G-CO2R5，其中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-;R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上定义;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上定义;
ⅷ）
式中n是1或2，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基;
ⅸ）-CORa，式中Ra如上定义;或
ⅹ）
Figure 901084263_IMG35
R4是氢，卤素，甲基或单-、二-或三卤代甲基;
R是：
ⅰ）
Figure 901084263_IMG36
式中Y1是O，S，NH或NRa，其中Ra如上定义：
ⅱ）
Figure 901084263_IMG37
式中R18是直链的或支链的C1～C6烷基或烷氧烷基，其中烷基是C1～C6，C3-C8环烷基或单-，二-或三-卤代C1～C6烷基;Y3是O或S;以及Ra如上定义;或者
ⅲ）Rz-NH-，其中Rz是
a）
Figure 901084263_IMG38
式中Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基;Z1是O或S;
b）氰基;
c）
式中Y1如上定义;或
d）
式中Z2是O，S，NH，NRa或NC＝N;其中Ra如上定义;以及RA是
1）
Figure 901084263_IMG41
式中R7，R8和R9独立地为氢或C1～C6烷基，或者R7和R8与N一起形成C2～C6杂环;
2）
Figure 901084263_IMG42
式中R7，R8和R9独立地是氢或C1～C6烷基，或者R7和R8与碳原子一起形成一个C3～C7碳环;
3）a）完全不饱和的，部分或完全还原的或取代的氧硫杂环己二烯基，呋喃基，二硫杂环己二烯基，二氧杂环己二烯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，吡唑基，吡咯基，吡喃基，噁噻嗪基，噁二唑基，吡啶基或吲哚基，条件是当氧硫杂环己二烯基被甲基或乙基于邻位取代时，R1和R2不能同时为氢;
b）取代的或未取代的、直链的或支链的C1～C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C1～C8单-或二-烷基氨基，C3～C7环烷基，C3～C7环烷基C1～C6烷基，被C1～C6烷基取代或未被取代的C3～C7环烯基，或C7～C8苯基烷基;或者
c）芳基，C7～C10芳烷基或芳氧基烷基或C3～C8环烷基芳氧基，其中的芳基部分是萘基，苯基或者是被下列基团单取代或多取代的苯基：卤素，C1～C8烷基，羧基，C1～C8卤代烷基，C1～C8烷硫基，苯基，硝基，氨基，C1-C8烷基羰基氨基，羟基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，C1～C8烷氧羰基或C1～C8烷羰基;
4）R10-W-
式中W是O，NH或NRf，其中Rf是C1～C4烷基;
R10是ⅰ）直链的或支链的，未取代的或被卤素取代的C1～C8烷基，C2～C8烯基，C2～C8炔基;C3～C7环烷基，C3～C7环烷基C1～C6烷基，被C1～C6烷基取代或未取代的C3～C7环烯基;未被取代的苯基，或被卤素，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，羧基，C1～C8卤代烷基，C3～C7环烷基，C1～C8烷硫基，苯基，硝基，氨基，羟基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，C1～C8烷氧羰基，C1～C8烷基羰基，呋喃基烷基，四氢呋喃基烷基，氧杂环丁烷基烷基或环氧乙烷基烷基取代的苯基;
ⅱ）R11-W1-Re，式中Re是直链或支链C1～C6亚烷基;W1是O或S;R11是直链或支链C1～C4烷基;
ⅲ）R13R12-N-Re，式中Re如上定义;R12和R13独立地为直链或支链C1～C4烷基;
ⅳ）
Figure 901084263_IMG43
式中Re如上定义;W2是O，S，NH，NR14或CR15R16;其中R14是直链或支链C1～C4烷基;R15和R16独立地为氢，直链或支链C1～C4烷基;n1和m独立地为1，2或3;
ⅴ）R17O2C-Re，
式中Re如上定义;R17是直链或支链C1～C6烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基或C3～C7环烷基;C3～C7环烷基C1～C6烷基;未被取代的或被C1～C6烷基取代的C3～C7环烯基;
ⅵ）U-Re-
式中Re如上定义;U是羟基，酰氧基，芳酰氧基，芳基磺酰氧基，NO2，CN或Si（CH3）3;
ⅶ）1-金刚烷基，2-金刚烷基或冰片基;
ⅷ）Ar1-Re-
式中Re如上定义;Ar1是苯基，或独立地被卤素，单-、二-或三-卤代烷基，硝基，C1～C4烷基，C2～C4烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基或C2～C4炔氧基一至三取代的苯基;或者
5）C3～C6糖衍生物。
28、具有式（Ⅱ）所示结构的化合物，
Figure 901084263_IMG44
式中Z是O或S;
RA是：
a）完全不饱和的，部分或完全还原的或取代的氧硫杂环己二烯基，呋喃基，二硫杂环己二烯基，二氧杂环己二烯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，吡唑基，吡咯基，吡喃基，噁噻嗪基或噁二唑基;条件是，当氧硫杂环己二烯基被甲基或乙基于邻位取代时，R1和R2不能同时为氢;
b）直链或支链C1～C8烷基，C2～C8烯基，C2～C8炔基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基，C2～C8炔氧基，C3～C8环烷氧基，C3～C8环烷基烷氧基，C1～C8烷基氨基，C3～C6环烷基，C3～C6环烯基，C7～C8苯烷基，C7～C8苯氧基烷基或苯氧基;或者
c）苯基或被一个或多个卤素，C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，羧基，C1～C8卤代烷基，C1～C8烷硫基，苯基，氨基，羟基，乙酰基，乙酰氧基或苯氧基取代的苯基;C1～C8烷氧基羰基或C1～C8烷基羰基取代的苯基;
R1是氢，卤素，C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羟基，单-、二-或三-卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3是：
ⅰ）-SO2NRaRb，式中Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一个杂环部分是吗啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，式中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷氨基烷基，二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每个烷基含有1～8个碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳环基，C1～C4烷基C3～C8碳环基，或杂环烷基，其中杂环部分是吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n8-Y-Rd，式中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;Rd是C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不能是SO2），或-CORa，其中R5和Ra如上定义：
ⅳ）-G-CO2R5，式中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NORa，式中Ra如上定义;
ⅵ）-CS2R5，式中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，式中R5如上定义;
ⅷ）
式中n是1或2，Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基;
ⅸ）-CORa，式中Ra如上定义;或者
ⅹ）
R4是氢，卤素，甲基或单-、二-或三-卤代甲基。
29、权利要求28的化合物，其中：
Z是O或S;
RA是：
（a）二氢-3-氧硫杂环己二烯基，呋喃基，二氢呋喃基，噻吩基，二氢-2-二硫杂环己二烯基，或二氢-2-二氧杂环己二烯基，上述基团可以被1～3个烷基或烷氧基烷基取代，其中的烷基是C1～C4烷基;条件是，当氧硫杂环己二烯基被甲基于2-位取代时，R1和R2不能均为氢;
（b）苯基，或被以下基团取代的苯基：C1～C8烷基，卤素，C1～C8卤代烷基，C1～C8烷硫基，羧基，氨基，C1～C8烷氧基，C1～C8烷氧羰基，羟基，C1～C8烷基羧基，苯基或苯氧基;
（c）直链或支链C1～C8烷基，C2～C8烯基，C2～C8炔基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基，C2～C8炔氧基，C3～C8环烷氧基，C3～C8环烷基烷氧基，C1～C8烷基氨基，C3～C7环烷基，C3～C7环烷基C1～C6烷基，未被取代或被C1～C6烷基或苯氧基取代的C3～C7环烯基。
30、具有式（Ⅲ）所示结构的权利要求27的化合物：
式中Z是O或S;
R6是烷基或烷氧基，其中的烷基独立地为C1～C4烷基，条件是，当氧硫杂环己二烯基被甲基或乙基于邻位取代时，R1和R2不能均为氢。
31、具有式（Ⅳ）所示结构的权利要求30的化合物：
Figure 901084263_IMG48
式中Z是O或S;
R1是氢，氟或甲基;
R2是氢，氯，氟或甲基;
R3是COOR5，其中R5是具有1～6个碳原子的烷基;
R4是氢;和
R6是甲基，乙基或丙基，条件是，当R6是甲基时，R1和R2不能均为氢。
32、权利要求27的化合物，其中所述的化合物具有结构式：
Figure 901084263_IMG49
式中Z是O或S;
R7和R8独立地为氢或甲基;
R18是氢，甲基或乙基;
R1是氢，卤素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羟基，单-、二-或三-卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，式中Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一个杂环部分为吗啉基，哌啶基基，吡咯烷基或哌嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，式中，R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每个烷基部分具有1～8个碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳基烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳环基，或杂环基烷基，其中的杂环基部分是吗啉基，
Figure 901084263_IMG50
啶基，吡咯烷基， 嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，
式中n3是0或1;
Y是O，S，SO，SO2或NH;和
Rd是C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不能是SO2），或-CORa，其中R5和Ra如上定义;
ⅳ）-G-CO2R5，式中，
G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-;
R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NORa，式中Ra如上定义;
ⅵ）-CS2R5，式中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，式中R5如上定义;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG52
其中
式中n是1或2;
Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基;
ⅸ）-CORa，式中Ra如上定义;以及
ⅹ）
R4是氢，卤素，甲基或单-、二-或三卤代甲基。
33、权利要求32的化合物，其中R1和R4是氢;R2是卤素;R3是COOR5，其中R5是C1～C6烷基。
34、权利要求27的化合物，其中所述的化合物具有结构式：
Figure 901084263_IMG54
式中Z是O或S;
R1是氢，卤素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羟基，单-、二-或三-卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3是：
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基或者Ra和Rb一起形成一个其中杂环部分是吗啉基， 啶基，吡咯烷基或 嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，式中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每个烷基部分具有1～8个碳原子;苯基，C1～C6烷基苯基，萘基，C7～C12芳基烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳环基，C1～C4烷基C3～C8碳环基，或杂环烷基，其中的杂环部分是吗啉基，
Figure 901084263_IMG57
啶基，吡咯烷基， 嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，
式中n，是0或1;
Y是O，S，SO，SO2或NH;以及
Rd是C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不能为SO2），或-CORa，其中的R5和Ra如上定义;
ⅳ）-G-CO2R5
式中G是-CH2-，-CH2CH2-，或-CH＝CH-，以及R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NORa，式中Ra如上定义;
ⅵ）-CS2R5，式中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，式中R5如上定义;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG59
其中
式中n是1或2，
Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上定义;以及
ⅹ）
Figure 901084263_IMG60
R4是氢，卤素，甲基或单-、二-或三-卤代甲基;
R10，R11，R12，和R13独立地为氢或卤素;以及
R14是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4烷硫基，氨基，C1～C8烷基羰基氨基，羟基，乙酰基，乙酰氧基，或乙酰氨基。
35、权利要求34的化合物，其中R1是氢或氟;R10，R11，R12和R13独立地为氢;R14是氢，甲基，乙基，氯，碘，氨基，溴，氟，甲硫基，甲氧基或羟基。
36、权利要求27的化合物，其中所述的化合物具有结构式：
Figure 901084263_IMG61
式中Z是O或S;
R1是氢，卤素或C1-C4烷基或C1～C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羟基，单-、二-或三-卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一个其杂环部分为吗啉基，
Figure 901084263_IMG62
啶基，吡咯烷基或
Figure 901084263_IMG63
嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六卤代基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基，或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每个烷基部分具有1～8个碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳环或杂环烷基，其中的杂环部分是吗啉基， 啶基，吡咯烷基，
Figure 901084263_IMG65
嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，
式中n3是0或1;
Y是O，S，SO，SO2或NH;以及
Rd是C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不能为SO2），或为-CORa，其中
R5和Ra如上定义;
ⅳ）-G-CO2R5，
式中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，以及
R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上定义;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上定义;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG66
其中
式中n是1或2;
Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上定义;以及
ⅹ）
Figure 901084263_IMG67
R4是氢，卤素，甲基或单-、二-或三卤代甲基。
37、权利要求36的化合物，其中R1和R4是氢;R3是COOR5。
38、权利要求27的化合物，其中所述的化合物具有结构式：
式中R15是直链或支链C3～C6烷基，C2～C6烯基或炔基，C7～C8芳烷基或芳氧基烷基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基或炔氧基，C1～C8芳氧基，C3～C7环烷基，C3～C7环烷基C1～C6烷基，未被取代或被C1～C6烷基取代的C3～C7环烯基，C3～C8环烷氧基环烷基烷氧基，环烷基芳氧基或烷基氨基;
Z是O或S;
R1是氢，卤素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羟基，单-、二-或三卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，式中Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一个其杂环部分为吗啉基，
Figure 901084263_IMG69
啶基，吡咯烷基或 嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，其中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每个烷基部分具有1～8个碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳基烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳环基，C1～C4烷基C3～C8碳环基，或杂环烷基，其中的杂环部分是吗啉基， 啶基，吡咯烷基，
Figure 901084263_IMG72
嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，
式中n3是0或1;
Y是O，S，SO，SO2或NH;以及
Rd是C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不能为SO2），或-CORa，其中R5和Ra如上定义;
ⅳ）-G-CO2R5，
式中G是-CH2-，-CH2CH2-，或-CH＝CH-，以及R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上定义;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上定义;
ⅷ）
ⅷ） 其中
式中n是1或2，
Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上定义;以及
ⅹ）
Figure 901084263_IMG74
R4是氢，卤素，甲基或单-、二-或三卤代甲基。
39、权利要求38的化合物，其中
R1是氢或氟;
R3是COOR5;
R4是氢;以及
R15是C3～C6烷基，C2～C6烯基或炔基，C7～C8苯基烷基或苯氧基烷基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基或炔氧基，苯氧基，C3～C7环烷基，C3～C7环烷基C1～C6烷基，未被取代的或被C1～C6烷基取代的C3～C7环烯基，C3～C8环烷氧基或环烷基烷氧基，环烷基苯氧基或烷基氨基。
40、权利要求39的化合物，其中R15是C3～C6环烷基或环烯基。
41、权利要求40的化合物，其中R1和R4是氢，R3是COOR5。
42、权利要求27的化合物，其中所述的化合物具有结构式：
Figure 901084263_IMG75
式中Z是O或S;
R1是氢，卤素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;
R2是氢，卤素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羟基，单-、二-或三卤代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3是
ⅰ）-SO2NRaRb，式中Ra和Rb独立地为氢或C2～C6烷基或者Ra和Rb一起形成一个其杂环部分为吗啉基，
Figure 901084263_IMG76
啶基，吡咯烷基或 嗪基的杂环;
ⅱ）-CO2R5，式中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六卤代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每个烷基部分具有1～8个碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳环基，C1～C4烷基C3～C8碳环基，或杂环基烷基，其中所述杂环部分是吗啉， 啶，吡咯烷基，
Figure 901084263_IMG79
嗪基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基或四氢呋喃基;
ⅲ）-（CH2）n3-Y-Rd，
式中n3是0或1;
Y是O，S，SO，SO2或NH;以及
Rd是C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5（条件是Y不能是SO2），或-CORa，其中R5和Ra如上定义;
ⅳ）-G-CO2R5，
式中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-;以及
R5如上定义;
ⅴ）-CH＝NORa，其中Ra如上定义;
ⅵ）-CS2R5，其中R5如上定义;
ⅶ）-COSR5，其中R5如上定义;
ⅷ）
Figure 901084263_IMG80
其中
式中n是1或2，
Ra和Rb独立地为氢或C1～C6烷基;
ⅸ）-CORa，其中Ra如上定义;以及
R4是氢，卤素，甲基或单-、二-或三卤代甲基。
43、权利要求42的化合物，其中R1和R4是氢;R2是氢或氯;以及R3是C2～C6烷氧羰基。
44、权利要求30的化合物，其中所述的化合物选自：
（1）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（2）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基-4-氟苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（3）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;
（4）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯;
（5）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯;
（6）2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（7）3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（8）2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基〕羰基）氨基〕苯甲酸乙酯;
（9）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己乙烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（10）3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（11）3-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-4-甲苯苯甲酸乙酯;
（12）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯;
（13）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯;
（14）2-氯-5-〔〔5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（2-甲氧基乙酯）;
（15）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-丙基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基）氨基〕苯甲酸乙酯;
（16）2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-2-丙基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;
（17）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2-氟苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（18）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2-甲基苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（19）2-氯-5-〔〔（2-乙基-5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（2-甲基丙酯）;
（20）5-〔〔（5，6-二氢-2-甲基-1，4-氧硫杂环己二烯-3-基）羰基〕氨基〕-2，4-二氟苯甲酸（1-甲基乙酯）。
45、权利要求32的化合物，其中所述化合物选自：
（1）2-氯-5-〔〔（2，4，5-三甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（2）2-氯-5-〔〔（3-甲基-2-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（3）2-氯-5-〔〔（2，4-二甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（4）2-氯-5-〔〔（2-甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（5）2-氯-5-〔〔（2，5-二甲基-3-呋喃基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（6）2-氯-5-〔〔（2，4，5-三甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（7）2-氯-5-〔〔（2-甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;以及
（8）2-氯-5-〔〔（2，5-二甲基-3-呋喃基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）。
46、权利要求34的化合物，其中所述化合物选自：
（1）5-（苯甲酰基氨基）-2-氯-4-氟苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（2）2-氯-5-（（2-甲氧苯甲酰基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（3）2-氯-5-（（2-甲基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（4）2-氯-5-〔（2-甲基苯甲酰基）氨基〕苯甲酸丙酯;
（5）2-氯-5-〔（2-氟苯甲酰）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（6）2-氯-5-（（2-碘苯甲酰）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（7）5-〔（2-溴苯甲酰）氨基〕-2-氯苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（8）2-氯-5-〔（2-甲氧苯甲酰）氨基〕苯甲酸乙酯;
（9）5-〔（2-氨基苯甲酰）氨基〕-2-氯苯甲酸乙酯;
（10）5-（苯甲酰氨基）-2-氯苯甲酸（1-甲基乙酯）。
47、权利要求36的化合物，其中所述的化合物是：2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二氧杂环己二烯-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）。
48、权利要求38的化合物，其中所述化合物是（1）2-氯-5-〔〔（1-甲基乙氧基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）或（2）5-〔（丁氧羰基）氨基〕-2-氯苯甲酸（1-甲基乙酯）。
49、权利要求42的化合物，其中所述的化合物是2-氯-5-〔〔（5，6-二氢-3-甲基-1，4-二硫杂环己二烯-2-基）羰基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）。
50、权利要求27的化合物，其中所述的化合物选自：
（1）2-氯-5-〔〔（1-甲基乙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（2）2-氯-5-〔（乙氧基硫代甲基）氨基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（3）5-〔（丁氧基硫代甲基）氨基〕-2-氯苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（4）2-氯-5〔（丙氧基硫代甲基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（5）2-氯-5〔〔（戊氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（6）2-氯-5-〔〔（2-丙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（7）2-氯-5-〔〔（2-环己烯-1-氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（8）2-氯-5-〔〔（环己氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（9）2-氯-5-〔〔（环丙基甲氧基）硫代甲基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（10）2-氯-5-〔〔（2-甲氧乙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）。
51、权利要求27的化合物，其中所述的化合物选自：
（1）2-氯-5-〔（3-甲基-2-噻吩基羰基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（2）2-氯-5-〔（苯基硫代甲基）氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;
（3）2-氯-5-〔〔（2-甲氧基苯基）氨基〕羰基〕氨基〕苯甲酸环戊酯;
（4）2-氯-5-〔〔〔（1-甲基乙氧基〕甲硫基〕亚甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）;和
（5）2-氯-5-〔〔〔（1-甲基乙氧基）丙硫基〕亚甲基〕氨基〕苯甲酸（1-甲基乙酯）。
52、中间体化合物2-氯-5-〔〔（1-甲基乙氧基）硫代甲基〕氨基〕苯甲酸。
53、一种抑制HIV生长或复制的药物制剂，包括有效量的权利要求27的化合物以及药物学上可接受的载体。
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