CN1090612C - 氧代和羟基取代的烃的胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)化合物或其药物可接受的盐：其中各基团定义如说明书中所述。本发明化合物可用作逆转录病毒蛋白酶的抑制剂，并能有效地治疗以这些酶的有害活性为特征的疾病，如获得性免疫缺陷综合征。

Description

氧代和羟基取代的烃的胺衍生物
本发明涉及某些胺衍生物及其在抑制人的免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶和治疗HIV病毒感染如获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)中的用途。
人的免疫缺陷病毒(HIV)是引起艾滋病及其相关疾病的致病逆转录病毒。自发现HIV以来，对抗艾滋病的抗病毒化学疗法的发展已经成为深入研究计划的目标。(关于艾滋病治疗的分子靶的最近的综述见Mitsua等人，Science，1990，pp1533-1544)。 HIV蛋白酶(HIV PR)和天冬氨酰基蛋白酶是首先由Kramer等人提出作为治疗艾滋病的潜在的靶(Science，231，1580，1986)。自此人们已普遍认识到HIV PR抑制剂作为治疗艾滋病的有效剂的潜在作用(HIVPR作为治疗靶的综述见Tomaselli等人Chimica Oggi.1991年5月，pp6-27和Huff J.R.，J.Med.Chem.，1991，34，2314-2327)。在对天冬氨酰基蛋白酶的经典过渡态模拟中，羟基乙烯、二羟基乙烯、羟乙基胺和次膦酸电子等排物提供了对HIV PR的最大的亲合性。HIV PR的许多抑制剂已显示出在纳摩尔范围的浓度下在不同的细胞体系中具有抗病毒活性，它们被描述于专利文献中。
本发明提供了一类新的化合物，它们可用作逆转录病毒蛋白酶，特别是天冬氨酰基蛋白酶并且尤其特别是HIV蛋白酶的抑制剂，它们可有效地治疗以这些酶的有害活性为特征的疾病，特别是获得性免疫缺陷综合征。
本发明第一方案是关于通式(I)化合物或其药物可接受的盐：
Figure C9311907900141
其中：
R1是基团R，R选自氢、-R’H、-R’C(O)OR”、-R’C(O)NH2、-R’C(O)NHR”、-R’C(O)NR”R_、-R’NHC(O)R”、-R’NR_C(O)R”或-R’C(O)R”，其中R”和R_独立地为任意取代的(C1-C18)烷基，特别是(C1-C12)烷基；(C3-C18)环烷基，特别是(C3-C12)环烷基；(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基，特别是(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基；(C5-C24)芳基，特别是(C6-C16)芳基；(C7-C25)芳烷基，特别是(C7-C16)芳烷基；(C2-C18)烯基，特别是(C2-C12)烯基；(C8-C26)芳烯基，特别是(C8-C16)芳烯基；(C2-C18)炔基，特别是(C2-C12)炔基；(C8-C26)芳炔基，特别是(C6-C16)芳炔基；或杂环基，其中R’是由下列基团衍生的任意取代的二价基：(C1-C18)烷基，特别是(C1-C12)烷基，(C3-C18)环烷基，特别是(C3-C12)环烷基；(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基，特别是(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基；(C6-C24)芳基，特别是(C6-C16)芳基；(C7-C25)芳烷基，特别是(C7-C16)芳烷基；(C2-C18)烯基，特别是(C2-C12)烯基；(C8-C26)芳烯基，特别是(C8-C16)芳烯基；(C2-C18)炔基，特别是(C2-C12)炔基；(C8-C26)芳炔基，特别是(C8-C16)芳炔基；或杂环基，
或R1是
Figure C9311907900151
其中R4、R5和R6独立地为如上定义的基团R，或R4具有如上定义的R的意义，R5和R6一起为-O、＝S、＝NH或＝NR；
R2是其中R如上所定义；D是O或S；Y是氢、-R或-OR，其中R如上所定义，或是氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基，其中存在的任何官能基可任意地被保护；B任选地可不存在或是(C1-C6)亚烷基，其中任何一个或多中-CH2-基可被-NR-、-NH、-O-或-S-替代，条件是式(I)化合物不包含不是碳的三个或多个原子的链，并且其中任何H原子可被如上定义的基团R取代；以及任选地N*、N、R1和R一起形成下式的环二氮杂烷烃：
Figure C9311907900153
其中P是1至3，每个R独立地如上所定义，R8是R、-NH2、-NHR、-NR2、-COOH、-COOL、-CHO、-C(O)R、-CN、卤素、-CF3、-OL、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、＝O、＝S或-NHNH2，其中每个R独立地如上所定义，每个L独立地为R或在体内不稳定的羟基保护基；
或R2、N*、R4一起形成如下所定义的可再被-C(O)Y取代的饱和或不饱和的环、双环或稠环系，其中Y如上所定义。
以及R3是X-W-A’-Q-A-，其中：
A’和A独立地不存在，或是可被一个或多个如上所定义的取代基R取代的(C1-C8)亚烷基，特别是(C1-C4)亚烷基；
Q是
Figure C9311907900161
其中L和每个R彼此独立地为如上所定义的基团，
以及任选地Q和A一起，或Q和A’一起，或A’、Q和A一起形成如下文所定义的饱和或不饱和的环、双环或稠环系部分；
W不存在或是N(R)、O或S，其中R如上所定义；
以及X是氢或X1，其中X1是Ra或RbC(O)-或RbS(O)z-，其中z是1或2，Ra和Rb独立地是(C1-C18)烷基，特别是(C1-C12)烷基；(C3-C16)环烷基，特别是(C3-C12)环烷基；(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基，特别是(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基；杂环基，(C1-C18)烷基杂环基，特别是(C1-C12)烷基杂环基；杂环基(C6-C24)芳氧基，特别是杂环基(C6-C16)芳氧基；(C1-C18)烷氧基，特别是(C1-C12)烷氧基；(C1-C18)烷氧基(C1-C18)烷基，特别是(C1-C12)烷氧基(C1-C12)烷基；(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷基，特别是(C6-C16)芳氧基(C1-C12)烷基；(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷氧基，特别是(C6-C16)芳氧基(C1-C12)烷氧基；(C6-C24)芳基，特别是(C6-C16)芳基；(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基，特别是(C6-C16)芳基(C1-C12)烷基；(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基杂环基，特别是(C6-C16)芳基(C1-C12)烷基杂环基；杂环氧基(C1-C18)烷基，特别是杂环氧基(C1-C12)烷基；(C1-C18)烷基氨基，特别是(C1-C12)烷基氨基；二(C1-C18)烷基氨基，特别是二(C1-C12)烷基氨基；(C6-C24)芳基氨基，特别是(C6-C16)芳基氨基；二(C6-C24)芳基氨基，特别是二(C6-C26)芳基氨基；(C7-C25)芳烷基氨基，特别是(C7-C12)芳烷基氨基；或二(C7-C25)芳烷基氨基，特别是二(C7-C12)芳烷基氨基；任何上述基团可被下面定义的取代基或被基团Re任选地取代，其中Re是下式基团：
Figure C9311907900171
其中Z具有Ra或Rb的意义或是酰化的氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基，Rf是天然氨基酸侧链，其中存在的任何官能基可被任意地保护起来；
或X是如上所定义的Re，或X是任意保护的氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基；或
当W是N(R)时，X、N和N上的取代基R可一起形成如下文定义的饱和或不饱和环、双环或稠环系，或N、A’和N上的取代基R可一起形成如下文定义的饱和或不饱和环、双环或稠环系。
在本发明范围内还包括的化合物是其中不必相邻的两个R取代基一起为任意取代的(C2-C18)亚烷基，特别是(C2-C8)亚烷基。
在本发明范围内还包括的化合物是其中所示出的Z-NH键被改形的电子等排键所替代，如CH3-NRa-、RaCH2-NRa-、CH3-CHRa-、HCH＝CRa、RaCH＝CRa、HCOCHRa-、RaCOCHRa-、HCHOHCHRa-、RaCHOHCHRa-、HNRaCO-、HCF＝CRa-、RaCF＝CRa-、RaS(O)-、RaS(O)2-、RaP(O)ORa-、RaP(O)(ORa)CH2-、RaP(O)(ORa)O-、RaP(O)(ORa)S-，其中每个Ra独立地如上所定义。
本文所用的术语“任意取代的”是指一个或多个氢原子可被选自下面的一个基团或多个基团所替代：-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OH、-ORIV、-NH2、-NHRIV、-NRIVRV、-CN、-NO2、-SH、SRIV、-SORIV、SO2RIV、＝O、＝S、＝NOH、＝NORIV、-NHOH、-NHORIV、-CHO，其中RIV和RV独立地为(C1-C18)烷基，特别是(C1-C12)烷基；(C3-C18)环烷基，特别是(C3-C12)环烷基；(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基，特别是(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基；(C6-C24)芳基，特别是(C6-C16)芳基；(C7-C25)芳烷基，特别是(C7-C16)芳烷基；(C2-C18)烯基，特别是(C2-C12)烯基；(C8-C28)芳烯基，特别是(C8-C16)芳烯基；(C2-C18)炔基，特别是(C2-C12)炔基；(C8-C26)芳炔基，特别是(C8-C16)芳炔基；或杂环基。
本文所用的术语“烷基”在其含义中包括直链和支链烷基。这类基团的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3--二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基、1-，2-，3-，4-或5-乙基庚基，1-，2-或3-丙基己基，癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-甲基壬基，1-，2-，3-，4-，5-，或6-乙基辛基，1-，2-，3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-甲基癸基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基，1-，2-，3-，4-或5-丙基辛基、1-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-、9-或10-甲基十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1-，2-，3-，4-，5-或6-丙基壬基、1-，2-，3-或4-丁基辛基、1-或2-戊基庚基，等等。
本文所用的术语“环烷基”是指单或多环烷基或烷基取代的环烷基。这类基团的实例包括环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、乙基环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、十氢化萘基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等等。
本文所用的术语“环烷基烷基”是指被如上所定义的环烷基取代的烷基。
本文所用的术语“烯基”在其含义中包括烯基化的单、二或多不饱和的如上所定义的烷基或环烷基。这类烯基的实例有乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。
本文所用的术语“炔基”在其含文中包括炔基化的如上所定义的烷基。这类炔基的实例有乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、正己炔基、甲基戊炔基、(C7-C12)炔基和(C7-C12)环炔基。
本文所用的术语“亚烷基”是指任选为不饱和的二价烷基。这类基团的实例有-CH2-、-CH2CH2、-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-C(＝CH2)CH2-、-CH2CH＝CH-、-(CH2)4-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-和-(CH2)r-，其中r为5-8。该术语也指这样的基团，其中该基团的一个或多个键来自环系部分。这类基团的实例是下列结构的基团及类似的基团，其中任何N或O原子可被S替代：
Figure C9311907900211
本文所用的术语“芳基”是指芳烃或芳杂环系的单核、多核、共轭及稠合的基团。这类基团的实例有苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、奥基、屈基、吡啶基、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等等。在所有情况下，稠合或共轭双环系的任何可用的位置均可用于连接式(I)分子的其余部分。
本文所用的术语“芳烷基”是指被如上所定义的一个或多个芳基取代的烷基。这类基团的实例有苄基、2-苯基乙基和1-苯基乙基。
本文所用的术语“芳烯基”和“芳炔基”是指分别被如上所定义的一个或多个芳基取代的烯基和炔基。这类基团的实例有苯乙烯基、苯乙炔基和2-苯基-2-丁烯基。
本文所用的术语“饱和或不饱和的环、双环或稠环系”是指具有多至16个碳原子、其中多至3个碳原子可被O、S或N替代的环系，这些环系可以被一个或多个下列基团取代：R、-NH2、-NHR、-NR2、-COOH、-COOL、-CHO、-C(O)R、-CN、卤素、-CF3、-OL、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、＝O、＝S或-NHNH2；其中每个L和R独立地为如上所定义的基团。这类环系的实例有上文例举的那些环亚烷基和下列基团：
本文所用的术语“杂环基”是指任何3至16员的单环、双环或多环，对于3和4员环包含一个杂原子；对于5员环包含一个或两个杂原子；对于6和7员环包含二至三个杂原子；对于8和9员环包含一至四个杂原子；对于10和11员环包含一至五个杂原子；对于12和13员环包含一至六个杂原子；对于14和15员环包含一至七个杂原子；对于16员环包含一至八个杂原子；杂原子独立地选自氧、氮和硫。术语“杂环基”包括其中杂环被稠合到苯环上的任何基团。杂环基的实例有吡咯基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、哌啶基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、四氢呋喃基、咪啉基、噁唑基、噻唑基、芘基、噁唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、糠基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、四唑基、三唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吡咯啉基、奎宁环基、氮杂降冰片基、异奎宁环基等等。含氮的杂环基可以在氮上被氧原子取代。含硫的杂环基可以在硫上被一个或两个氧原子取代。
在“杂环基”或“饱和或不饱和环、双环或稠环系”的定义范围内不包括会产生不稳定杂环的构型。
本文中所用的术语“烷基杂环基”是指被如上所定义的烷基取代的如上所定义的杂环基。
本文中所用的术语“杂环氧基烷基”是指式杂环基-O-烷基的基团，其中杂环基和烷基如上所定义。
本文中所用的术语“烷氧基”是指式烷基-O-基团，其中烷基如上所定义。
本文中所用的术语“芳氧基”是指式芳基-O-基团，其中芳基如上所定义。
本文中所用的术语“链烷酰氧基”是指式烷基-C(O)O-基团，其中烷基如上所定义。
本文中所用的术语“氨基酸”是指合成的或天然存在的式H2NCH(R)COOH化合物，其中R如上所定义。
本文中所用的术语“氮杂氨基酸”是指其中CH(R)基已被基团-N(R)-替代的氨基酸，其中R如上所定义。
式(I)化合物的适宜的药物可接受的盐是药物可接受的无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐、硼酸盐、氨基磺酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，或药物可接受的有机酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、半乳糖二酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苯乙酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、乙二胺四乙酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、月桂酸盐、泛酸盐、单宁酸盐、抗坏血酸盐或戊酸盐。
本文所用的术语“保护的”是指通过替代反应性基团的氢原子使反应性基团如羟基或氨基被取代，以便在合成过程中保护这类基团和/或在对病人给药之后而化合物到达所需的作用部位之前防止式(1)化合物的过早代谢。适用于羟基取代基的保护基包括取代的甲基酯(例如甲氧基甲基、苄氧甲基等等)、乙烯基、酰基和碳酸酯基。适用于氨基取代基的保护基包括酰基如乙酰基、叔丁基乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苯甲氧甲酰羰基、苄氧羰基、吡啶甲氧羰基、喹啉-2-羰基或氨基酰残基。包含在式(I)化合物中保护基必须适合于体内的水解或代谢裂解。
一般地，通式(I)化合物具有式(IA)所表示的结构：
Figure C9311907900251
其中X、Q、Y和每个R独立地为上面所定义的基团，a和b独立地是0至4，c是0至6，或者其中两个不必相邻的R基一起为-(CHR18)m-，其中m为2-8，R18具有R的意义。
更一般地，通式(I)化合物具有式(IB)所表示的结构：其中X、R、A’、Q、A和Y如上所定义，或者A和A’两者之一不存在或两者都不存在，R19和R20具有R的意义，或其中R19、N*、N和R20一起形成如上所定义的环二氮杂烷烃。
最一般地，通式(I)化合物具有式(IC)或(ID)所表示的结构：其中：
R如上所定义；
R21是氢；任意取代的(C1-C12)烷基；任意取代的(C6-C12)芳基；任意取代的(C7-C16)芳烷基；
R22是氢；(C1-C8)烷基；(C7-C16)芳烷基；或其中R21和R22一起为-(CH2)n-，其中n是2-8；
R23是氢；任意取代的(C1-C12)烷基；(C8-C12)芳基；(C7-C16)芳烷基；或其中R22和R23一起为-(CHR25)m-，其中m是3-6而R25具有R10的意义；
R24是氢；任意取代的(C1-C12)烷基；任意取代的(C7-C16)芳烷基；或任意取代的(C6-C12)芳基；
或其中NR23和NR24一起为如上所定义的环二氮杂烷烃；以及
X和Y如上所定义。
本发明的代表性化合物是：
(i)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(ii)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(iii)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(iv)3-异丙基-3-[(3S)-2-氧代-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(v)3-(1-甲基-3-苯基丙烯-3-基)-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(vi)3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(vii)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
(viii)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
(ix)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
(x)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基羰基]-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
(xi)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
(xii)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-谷氮酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
(xiii)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-苏氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
(xiv)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，
(xv)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(xvi)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(xvii)2-[N-(1S)(2-甲基-1-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基]-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(xviii)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(ixx)1-[2-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨基]苯甲酰基-2-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼，
(xx)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘，
(xxi)1-三甲基乙酰基-2-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼，
(xxii)1-三甲基乙酰基-2-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼，
(xxiii)1-(叔丁氨基)羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼，
(xxiv)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxv)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxvi)3-苄基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxvii)3-苄基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxviii)3-环己基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxix)3-环己基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxx)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-(1-氨基甲酰基甲基)丙烯酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxxi)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(2(RS)-3-叔丁基硫基-2-氨基甲酰基甲基丙酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxxii)3-异丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-1-苯甲酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，
(xxxiii)1-叔丁氧基羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氢哒嗪，
(xxxiv)1-叔丁氧基羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]六氢哒嗪，
(xxxv)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-3-氰基-L-丙氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷，
具有代表性的本发明化合物的结构如下：
Figure C9311907900311
Figure C9311907900321
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物可以任意的旋光异构体形式存在，而且以各种比例的所有这些形式(包括全部为非对映体和外消旋混合物)均包括在本发明范围内。
式(I)化合物可以通过合成取代胺的已知方法来制备。例如，下式化合物
Figure C9311907900322
可以通过下式的胺与下式的取代的烷基卤化物反应来制备
式(IA)化合物可以通过下式的胺与下式的卤化物反应来制备
Figure C9311907900332
式(IB)化合物可以通过下式的胺与下式的卤化物反应来制备
式(IC)化合物可以通过式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备
Figure C9311907900341
其中X、R21、R22和R具有前面给出的意义，
Figure C9311907900342
其中R23、R24和Y具有前面给出的意义。
式(ID)化合物可以根据将醇氧化转化为酮的已知方法通过氧化式(IC)化合物而制得。
(ID)化合物也可以通过式(IIa)化合物与式(III)化合物反应来制得，
Figure C9311907900343
其中X、R、R21和R22如前面所定义，Hal是选自-Cl、-Br、-I或-OS(O)2R的基团。
式(IC)和(ID)化合物的制备方法可以由下面一般的反应流程1至3来表示。在本文所给出的反应流程中采用下列缩写：
AA指氨基酸或氨基酸残基；AcCN指乙腈；BOP指苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻氟磷酸盐；CBZ指苄氧羰基；CDI指NN’-羰基二咪唑；DMF指二甲基甲酰胺；DMSO指二甲亚砜；HBT指1-羟基苯并三唑；Py指吡啶；Py·xSO3指三氧化硫的吡啶配合物；RT指室温及L-Val指L-缬氨酸。反应流程1反应流程2
Figure C9311907900362
反应流程3
Figure C9311907900371
所列出的反应流程可以通过下文例举的常用的已知方法来进行。用于合成本发明化合物的氨基酸或肽模拟物通常是市场上可买到的，或者可以通过有机化学的常规方法来制备。
中间体(II)、(IIa)和(III)的合成路线是很容易得到的。式(II)的手性氨基烷基烷基环氧化物可以用下列文献中所述的方法来制得：
(a)Evans，B.E.，等人，J.Org.Chem.，50.4615-4625(1985)；
(b)Luly，J，R.，等人，J.Org.Chem.，52.1487-1492(1987)；
(c)Handa，B.K.，等人，欧洲专利申请No.346,847-A2(1989)和
(d)Marshall，G.R.，等人，国际专利申请NoWO91/08221.
N-保护的氨基烷基卤代甲基酮(IIa)是市场上可买到的，或者可以用下列文献中所述方法来制备：
(e)Rich，等人，J.Med.Chem.，33.1285-1288(1990)和
(f)上面文献(d)
酰肼中间体(III)可以用如下列文献中所述方法来制得：
(g)Dutta，A.S.，等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.(1975)1712-1720，
(h)Ghall，N.I.，等人，J.Org.Chem.，46，5413-5414(1981)，
(l)Gante，J.，Synthesls(1989)405-413和
(j)Houben-Weyl’s Methoden der Organische Chemie，vol，16a，Part 1，pp 421-855；Georg Thleme Verlag，Stuttgart(1990)
本发明的第二方案是关于药物组合物，它包括式(I)化合物和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、辅助剂和/或赋形剂。
本发明的第三方案是提供在需要这种抑制作用的哺乳动物中抑制逆转录病毒蛋白酶的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的第一方案的化合物或第二方案的组合物。在第三方案的一种形式中提供治疗或预防HIV病毒感染如艾滋病的方法。
为抑制逆转录病毒蛋白酶或治疗HIV病毒感染，第二方案的组合物可被口服、局部、肠胃外给药，例如通过注射和内动脉输注、通过直肠或吸入喷雾给药。
对于口服给药，药物组合物可以是片剂、锭剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、酏剂、粉剂、粒剂、悬浮液、乳浊液。糖浆剂和酊剂的形式。也可以制成缓慢释放或迟缓释放形式，例如以包衣颗粒、多层片剂或微粒形式。
用于口服给药的固体形式可以包括药物可接受的结合剂、增甜剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。适宜的结合剂包括阿拉伯树胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。适宜的增甜剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯或糖精。适宜的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、呫吨胶、膨润土、藻酸或琼脂。适宜的稀释剂包括乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸氢二钙。适宜的调味剂包括薄荷油，冬青油，樱桃、桔子或木莓调味剂。适宜的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、紫胶或谷蛋白。适宜的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。适宜的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服给药的液体形式除上面的试剂外可以包括液体载体。适宜的液体载体包括水、油如橄榄油、花生油、芝麻油、向日癸油、红花油、花生油、椰子油、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、三酸甘油酯或其混合物。
用于口服给药的悬浮液还可以包含分散剂和/或悬浮剂。适宜的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠或鲸蜡醇。适宜的分散剂包括卵磷脂，聚氧乙烯脂肪酸(如硬脂酸)酯，聚氧乙烯山梨糖醇单或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯，等等。
用于口服给药的乳浊液还可以包含一种或多种乳化剂。适宜的乳化剂包括如上例举的分散剂或天然树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍树胶。
对于局部给药，药物组合物可以是乳油、软膏、凝胶、胶状物、酊剂、悬浮液或乳浊液的形式。药物组合物可包含如上所例举的药物可接受的结合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂和/或乳化剂。
对于肠胃外给药，可将式(I)化合物或其盐制成无菌水溶液或油脂性溶液或悬浮液。适宜的单毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂包括水，林格氏溶液，等渗盐溶液，1，3-丁二醇，乙醇，丙二醇或聚乙二醇类与水的混合物。含水溶液或悬浮液还可以包含一种或多种缓冲剂。适宜的缓冲剂包括例如乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或酒石酸钠。
对于直肠给药，式(I)化合物适宜以灌肠剂或栓剂形式给药。适宜的栓剂可以通过将活性物质与非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固体但在直肠内会溶解。适宜的这类物质是可可脂和聚乙二醇类。适宜的灌肠剂可以包含如上对于局部给药形式所例举的试剂。
适宜地，包含式(I)化合物的吸入喷雾剂是如上例举的溶液、悬浮液或乳浊液形式。吸入喷雾组合物还可以包含低毒性的吸入推进剂。适宜的推进剂包括二氧化碳或一氧化二氮。
式(I)化合物的剂型包含0.01％至99％(重量)的活性物质。通常本发明剂型含有0.1％至约10％(重量)的活性物质。
式(I)化合物可以与已知的或认为对治疗HIV病毒感染有效的一种或多种其他活性物质一起或随后给药。这类其他活性物质的实例包括AZT和acyclovir。
制备式(IC)化合物的方法描述于下列反应流程1a和2a中：反应流程1a
Figure C9311907900421
反应流程2a
Figure C9311907900422
反应流程3a给出了制备式(IC)和(ID)化合物的另一方法：
Figure C9311907900431
第二方案的组合物可以通过本领域已知的制备药物组合物的方法来制备，包括将式(I)化合物与选择的赋形剂、载体、辅助剂和/或稀释剂一起混合、研磨、均化、悬浮、溶解、乳化、分散和搅拌混合。
在本发明第三方案治疗HIV病毒感染的方法中，第一方案的化合物一般通过口服或注射给药。适宜的治疗包括将单剂量或多剂量的式(I)化合物或第二方案的组合物给药。一般地，该治疗包括将每日一至五个剂量的式(I)化合物给药一天至数年，多达病人的一生。最一般地，该治疗包括将式(I)化合物给药一天至一年。
式(I)化合物的给药剂量可以变化并依赖于多种因素如病人的病情。剂量范围为每千克体重0.01mg至200mg。通常活性物质的剂量为每千克体重0.01mg和10mg。
本发明的剂型实例如下：1.片剂
式(I)化合物               0.01 to 20mg，一般为0.1 to
                          10mg
淀粉                      10 to 20mg
乳糖                      100 to 250mg
明胶                      0 to 5mg
硬脂酸镁                  0 to 5mg2.胶囊
式(I)化合物               0.01 to 20mg，一般为0.1 to
                          10mg
甘油                      100 to 200mg
蒸馏水                    100 to 200mg
糖精                      0 to 2mg
羟苯甲酸甲酯              1 to 2mg
聚乙烯吡咯烷酮            0 to 2mg3.注射液
式(I)化合物                     0.01 to 20mg，一般为0.1 to
                                10mg
氯化钠                          8.5mg
氯化钾                          3mg
氯化钙                          4.8mg
注射用水         适量至         10ml4.酏剂
式(I)化合物                     0.01 to 20mg，一般为0.1 to
                                10mg
蔗糖                            100mg
甘油                            2ml
羧甲基纤维素                    20mg
樱桃调味剂                      2mg
水                              适量至10ml
                   实例式(I)化合物的实例是表1中所表示的式(IV)的那些化合物：
Figure C9311907900451
                   表1No.           实例         X          R27      R28     Y
          No.1.            (8)         CBZ-          
Figure C9311907900452
       t-BuO-2a.           (10)      QC-Asn-                 t-BuO-2b.           (23)      QC-Asn-            
Figure C9311907900461
               t-BuO-2b.A.         (23A)     QC-Asn-            
Figure C9311907900462
                t-BuO-3.            (9)       QC-Val-                             t-BuO-4.            (12)      QC-Gln-                             t-BuO-5.            (13)      QC-Thr-            
Figure C9311907900465
                t-BuO-6.            (11)      PC-Val-                             t-BuO-7A.           (3)       QC-Asn-        i-Pr-          H             t-BuO-7B.           (20)      QC-Asn-        i-Pr-          H             t-BuO-8.            (4)       QC-Asn-        i-Pr-          H           (2-PCNH)Ph-9.            (2)       QC-Val-        i-Pr-          H             t-BuO-10.           (16)      PC-Val-                             t-BuO-11.           (18)      QC-Asn-             
Figure C9311907900468
               t-BuO-12.           (7)       QC-Asn-    
Figure C9311907900469
         H             t-BuO-13.           (25)      QC-Asn-        i-Pr-           H             t-Bu-14.           (26)      QC-Asn-        i-Pr-           H             t-BuNH-15.           (27)      PIC-Asn-       i-Fr-           H             t-BuO-16.           (30)      QC-Asn-        Bzl-            H             t-BuO-17.           (32)      QC-Asn-        环己基          H             t-BuO-18.           (35)      BZ-Asn-        i-Pr-           H             t-BuO-19.           (37)      QC-Asn-             -(CH2)4-              t-BuO-20.           (38)      QC-CNAla-                             t-BuO-
在上述表中，CBZ表示苄氧羰基；QC表示喹啉-2-羰基；PC表示2-吡啶甲氧基羰基；ASn表示天冬酰胺；Val表示缬氨酸；Gln表示谷氨酰胺和Thr表示苏氨酸，BZ表示苯甲酰基，PIC表示甲代吡啶基和CNAla表示3-氰基-L-丙氨酸。
于浓度10nM至100μM下，在急性感染的MT2和外周血液淋巴细胞中，这些化合物具有抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶和抗HIV抗病毒性质的能力。化合物NO.2、7B、8和17已显示出对细胞具有较低毒性的对AZT(叠氮基胸苷)来说抑制HIV的类似的或增强的能力。
本发明的具有代表性的化合物的抑制HIV蛋白酶的活性通过已知方法(Brinkworth，R.l.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.176，241，(1991)；Mcleod，D.A.等人.Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(1991)653-658)已进行了试验。在这一试验中，已发现，在上文实例中所述的许多化合物能够抑制HIV-1蛋白酶，在抑制剂浓度(IC50)范围为毫微摩尔以下至微摩尔，更一般地为3nM至30μM下存在半最大抑制率。
上述试验的化合物的结果表示于表2中：
表2：式(IV)化合物的抑制HIV蛋白酶的活性
       化合物No                     IC50(nM)
         2a                         5.4±0.54
         7A                         7.3±0.7
         7B                          ＜3.5
         10                         3300±650
         11                         12.5±3.2
本发明具有代表性的化合物的抗病毒活性在澳大利亚的维多利亚州的费尔菲尔德市的费尔菲尔德医院中的抗病毒试验室已被测定。在这一试验中，每种化合物的原料溶液在二甲基亚砜中配制，然后在培养基(RF10)中将其稀释至2倍试验所需的最终浓度。二甲基亚砜的最终浓度为1％或更低。使大约250,000人来源的持续的淋巴细胞(MTZ细胞)或750,000人的外周血液淋巴细胞(PBLS)暴露于每种试验化合物的稀释剂中，然后，立即用人的免疫缺陷病毒I型(HIV)菌株#237228(由人来源得到的临床分离菌)感染。感染性滴度可以用组织培养物50％感染剂量(TClD50/ml)来表示，而1 TClD50相当于感染50％复制细胞培养物所需的上清液的量。对MT2和PBL细胞分别使用250和200 TClD50。然后，将细胞/药物/病毒混合物于37℃/CO2下在24井微量滴定平皿中保温培养。在3天时将每种药物的另加量的适当的稀释液加入到MT2和PBL培养物中。在6天时，按照下述换算法测量与在每种培养物中的试验化合物的每种浓度有关的HIV特异性致细胞病作用(CPE)的程度：
MT2细胞                             PBLs
4+：75-100％细胞显示CPE          3+：有效量CPE
3+：50-75％细胞显示CPE           2+：中等量CPE
2+：25-50％细胞显示CPE           1+：少量CPE
1+：5-25％细胞显示CPE            痕量：最小量CPE
+/-：小于5％CPE                  负值：无CPE
负值：无CPE
也可通过在培养物上清液中的抑制病毒粒子结合的逆转录酶(RT)的活性的能力来评定每种浓度下的化合物的活性。在测量CPE的时候，将每个井的上清液液体分离出来，并使用标准分析法来测定RT活性。负值、+/-(在MT2细胞中)或痕量(在PBLs中)的CPE测定值，即大于95％抑制率的RT活性被认为代表IC100(抑制病毒复制的化合物的浓度)。在每个试验中所包括的对照培养物为：
(a)没有试验化合物的HIV感染细胞。
(b)没有试验化合物的未感染细胞。
(c)由用试验化合物稀释液处理的未感染细胞组成的细胞毒性对
   照样。
在每个试验结束时，将通过锥虫兰排除法测定的这些培养物中的存活细胞与上述(b)中得到的计数比较。仅无毒性的浓度(不会导致存活细胞计数极大地减少到(b)中存在的存活细胞计数)用于确定每种试验化合物的抗病毒指数(A1)。化合物1-20阻断淋巴细胞系中急性HIV感染的扩散的能力示于表3中。
         表3：化合物1-20的抗HIV-1抗病毒的性质
                 MT2细胞    PBL细胞
No.         IC100(μM)       AI      IC100(μM)   AI
1.              10(a)        1          nd
2a.             0.1           50         0.1       100
2b.             0.1           50         0.1       100
2b.A.           0.01(b)      100        0.01      1000
3.              1             5          1         5
4.              1             10         1         10
5.              1             ＜10       1         ＜10
6.              1             ＜5        1         ＜5
7A.             1             50         1         25
7B.             0.1           200        0.1       ＞200
8.              0.1           ＞100      0.1       ＞100
9.              5             4          nd        -
10.             25            1          nd        -
11.             1             ＞10       nd        -
12.             1(b)         10         nd        -
13.             1             50         1         ＞50
14.             1             50         1         ＞50
15.             1             100        1         200
16.             1             100        1         1
17.             0.1           100        0.1       200
18.             1             10         1         ＞150
19.             1             10         0.1       200
20.             1             10         1         10
(a)IC50；(b)IC80；nd＝未做
为了进一步说明本发明，给出下列的具体实施例，当然，这些实施例仅为说明本发明，而决不是限制本发明。
在这些实施例中，在加热载物仪上测定熔点并且未校正。分别在100MHz或300MHz的Perkin Elmer R32或Bruker EM300分光计上记录质子NMR谱。化学位移是由四甲基硅烷移向低磁场的PPm。在实施例1至23中所表示的化合物的分子量是通过电喷雾质谱分析来确定的，该分析试验是在墨尔本的La Trobe大学的化学系进行的。薄层色谱(TLC)在硅胶60-F254板(Merck)上进行。化合物通过紫外线和/或2％高锰酸钾水溶液来目测。TLC溶剂体系的组成(以体积计)如下：(A)＝己烷/乙酸乙酯4∶1；(B)＝己烷/乙酸乙酯3∶2；(C)＝乙酸乙酯；(D)＝氯仿/甲醇23∶2。
                  实施例1
3-异丙基-[(2R，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯：标题化合物可通过Dutta等人(J.C.S.Perkin/1975，1712-1720)的方法或下述方法来制备：在室温下，将13.2g(0.1mol)肼基甲酸叔丁基酯和6g(0.103mol)丙酮及12.5g(0.1mol)无水硫酸镁的100ml二氯甲烷的混合物搅拌12小时，用过滤除去干燥剂后，滤液在减压下蒸发至干，由环己烷结晶后，得到16.9g(98％收率)相应的腙，其熔点为104-105℃。于温室下在氮气氛中，向2.04g(0.094mol)硼氢化锂的100ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入12ml(0.094mol)三甲基氯硅烷，30分钟后，在室温下缓慢加入13.45g(0.078mol)腙，并继续搅拌2小时。然后，小心地加入50ml甲醇，并将该混合物在减压下蒸发至干，残余物在乙醚(150ml)和水(50ml)之间分配，有机相经无水硫酸镁干燥并过滤，干燥氯化氢通过滤液并用过滤除去形成的白色固体，用一部分新鲜乙醚洗涤，干燥得到(10.5g)标题化合物的盐酸盐。通过在己烷(150ml)和20％氢氧化钾水溶液之间的分配将其转化为其游离碱形式得到8.3g(61％)产物。
步骤B：3-异丙基-[(2R，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：在室温下，将在无水二甲基甲酰胺中的0.15g(0.45mmol)N-CBZ-L-苯基丙氨酸氯甲基酮和1ml饱和碘化钠溶液的混合物搅拌15分钟。向其中加入0.074g(0.47mmol)3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯，接着加入0.095g(1.13mmol)碳酸氢钠。在室温下搅拌6小时后，加入0.051g(1.3mmol)硼氢化钠并继续搅拌另外30分钟。该溶液用乙酸乙酯稀释至30ml，并用2％硫酸氢钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并用快速色谱(硅胶；己烷/乙酸乙酯20∶5)提纯残余物，得到标题化合物，其熔点为118-119.5℃，收率为49％；R(A)＝0.11；R(B)＝0.47；NMR(CDCl3)1.0(m，6H，异丙基CH3)；1.44(S，9H，叔丁基CH3)；2.62(m，2H，丁基CH2-1)；2.75-3.2(m，3H，丁基CH-3，CH2-4)；3.47(m，1H，异丙基CH)；3.89(m，1H，丁基CH-2)；4.44(宽S，1H，OH)；4.6(宽m，1H，NH)；5.03(S，2H，甲氧基CH2)；5.3(宽S，1H，肼基甲酸酯NH)；7.23(m，10H，芳H)。
               实施例2
3-异丙基-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：N-喹哪啶酰基-L-缬氨酸：在室温下，将在1ml无水1，4-二噁烷中的0.62g(3.6mmol)喹哪啶酸和0.61g(3.76mmol)1，1’-羰基二咪唑的混合物搅拌30分钟。向其中加入0.43g(3.7mmol)L-缬氨酸和0.155g(3.7mmol)氢氧化锂的1ml水的溶液，所得混合物于室温下剧烈搅拌约4小时。该混合物用水稀释至10ml，冷却(冰水浴)，然后用1N盐酸酸化至PH约3，并在4℃下将其放置2小时。用过滤除去形成的晶体，将其用5ml冷水洗涤3次并在高真空下经五氧化二磷干燥得到0.75g产物。收率＝76％；熔点为134-136℃；NMR(DMSO-d6)1.03(d，6H，Val CH3)；2.3(m，1H，Val CH-β)；3.35(宽S，1H，OH)；4.49(q，1H，Val CH-α)；7.5-8.3(m，5H，芳H)；8.5-8.76(m，2H，芳H，NH)。
步骤B：3-异丙基-3-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：在氮气氛下，向0.113g(0.24mmol)实施例1的产物的2ml甲醇的冷却溶液中加入0.1g10％钯/活性炭，接着加入0.1g硼氢化钠。使反应物升温至室温并搅拌1小时，然后过滤除去催化剂，并用一部分新鲜甲醇洗涤。合并的滤液用1ml 0.1N盐酸水溶液处理并在减压下蒸发至干。残余物用5ml 0.1N氢氧化钾处理，该产物用30ml乙醚溶解。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压蒸发得到0.0797g(99％收率)步骤B产物，该产物在没有进一步提纯情况下用于下一步骤。
步骤C：3-异丙基-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：向在0.5ml无水二甲基甲酰胺中的0.0643g(0.24mmol)来自步骤A的酸、0.0797g(0.236mmol)来自步骤B的胺和0.032g(0.24mmol)1-羟基苯并三唑的混合物中加入0.071g(0.24mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺甲碘化物。于室温下搅拌一夜后，混合物用乙酸乙酯稀释至30ml，依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、2％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶2)提纯残余物，得到0.091g(65％收率)标题化合物，其熔点为186-189℃：Rf(B)＝0.19；Rf(C)＝0.83；NMR(CDCl3)1.0(m，12H，Val和异丙基CH3)；1.71(S，9H，叔丁基CH3)；2.3(m，1H，ValCH-β)；2.5-3.27(m，3H，丁基CH-3，CH2)；3.5(m，1H，异丙基CH)；4.31(m，2H，Val CH-2，OH)；5.43(宽S，1H，肼基甲酸酯NH)；6.22(宽d，1H，丁基NH)；6.7-8.73(m，12H，芳H，NH)。
                实施例3
3-异丙基-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺：当用天冬酰胺代替实施例2的步骤A中的L-缬氨酸时，用相同的方法得到标题化合物，其熔点为200-203℃，收率为85％。NMR(DMSO-d6)3.0(m，2H，aSn CH2)；5.0(m，1H，aSn CH-2)；6.3(宽S，1H，OH)；6.55(宽2，1H，NH2)；7.3(宽S，1H，NH2)；7.55-8.6(m，6H，芳H)；9.22(d，1H，NH)。
步骤B：3-异丙基-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：向步骤A的产物(0.111g；0.386mmol)、实施例2步骤B产物(0.13022g；0.386mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻氟磷酸盐(0.205g；0.46mmol)和1-羟基苯并三唑(0.052g；0.384mmol)的1ml无水二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.24ml，1.38mmol)。于室温下搅拌12小时后，反应物用乙酸乙酯稀释至30ml，并用水、2％硫酸氢钾、5％碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)提纯残余物得到0.152g(65％收率)标题产物，其熔点为109-114℃；Rf(C)＝0.36；Rf(D)＝0.37；NMR(CDCl3)1.0(m，6H，Val，异丙基CH3)；1.42(S，9H，叔丁基CH3)；2.5-3.1(m，7H，aSn CH2，丁基CH2-1，-4，CH-3)；3.44(m，1H，异丙基CH)；4.21(m，1H，丁基CH-2)；4.55(S，1H，OH)；4，94(m，1H，aSn CH-2)；5.4-6.2(m，3H，酰胺)；6.7-8.4(m，11H，芳H)；9.25(m，1H，NH)。
                 实施例4
1-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴酰基-2-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼
步骤A：(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴酸：将光气通过10g(66mmol)氨茴酸甲酯的15ml无水甲苯的溶液回流鼓泡2小时。然后减压蒸出溶剂，得到11.7g(100％)2-甲氧基羰基苯基异氰酸酯；NMR(CDCl3)3.89(S，3H，CH3)；7.0-7.63(m，3H，苯基H-3，-4，-5)；8.0(dd，1H，苯基H-6)。用与等摩尔量的2-吡啶甲醇缩合，接着用1N氢氧化钠皂化所得到的酯并使反应混合物酸化至PH4，这样将其转化成标题化合物，总收率为34％。通过由乙酸乙酯结晶来提纯粗产物，其熔点为172-175℃；NMR(DMSO-d6)5.2(S，2H，甲氧基CH2)；6.8-8.8(m，9H，芳H，NH)；10.8(宽S，1H，OH)。
步骤B：2-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼：将氯化氢通过在二氯甲烷中的0.1g(0.165mmol)实施例3产物的10ml 1％甲醇溶液的溶液于室温下鼓泡30分钟。用氮气冲洗过量的HCl后，减压除去溶剂，得到0.089g(100％)白色固体的标题化合物。
步骤C：1-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴酰基-2-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼：使用实施例3步骤B中概述的通常的方法，使步骤A和B的产物偶合，得到标题化合物，之后用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)提纯，收率为24％，熔点＝96-112℃；Rf(C)＝0.13；Rf(D)＝0.36；NMR(CDCl3)1.18(m，6H，异丙基CH3)；1.8-3.4(m，8H，aSn CH2，丁基CH2-1，-4，CH-3，OH)；3.6(m，1H，异丙基CH)；4.2(m，1H，丁基CH-3)；4.5-5.18(m，2H，aSn CH-α，酰肼NH)；5.35(S，2H，甲氧基CH2)；5.3-6.5(宽m，2H，aSn NH2)；6.8-8.8(m，20H，芳H，丁基NH)；9.14(m，1H，aSn NH)；10.36(S，1H，氨茴酸NH)。
                 实施例5
3-异丙基-3-[(2-氧代-3(S)-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
向1ml无水DMSO中的0.0533g(0.088mmol)实施例3的产物和0.049g(0.31mmol)三氧化硫吡啶配合物的混合物中加入0.043ml(0.31mmol)三乙胺。于室温下搅拌45分钟后，反应混合物注入冰中，使其升温至室温，过滤除去形成的沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥一夜，得到0.044g(83％收率)标题化合物，其可由甲醇水溶液结晶来进一步提纯。熔点＝146-150℃；Rf(D)＝0.32；NMR(CDCl3)1.0(d，6H异丙基CH3)；1.38(S，9H，叔丁基CH3)；2.5-3.3(m，5H，aSn CH2，丁基CH2，异丙基CH)；3.7(S，2H，丁基CH2)；4.6-5.3(m，2H，aSn CH，丁基CH-3)；5.6(宽S，1H，NH)；6.09(宽m，2H，2XNH)；6.9-8.4(m，12H，芳H，NH)；9.2(宽d，1H，aSn NH)。
               实施例6
3-(1-甲基-3-苯基丙烯-3-基)-3-[(2R和S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：2(R，S)-3(S)-1，2-环氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷：向6g(18mmol)N-CBZ-L-苯基丙氨酸氯甲基酮的30ml 50％甲醇的四氢呋喃的溶液中加入0.68g硼氢化钠，于室温下搅拌30分钟后，混合物小心地用1N盐酸酸化并在减压下蒸发至干。残余物用二氯甲烷稀释至50ml，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。蒸发得到6.02g(100％)2(R，S)-3(S)-1-氯-2-羟基-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷，其为白色固体。将其溶于50ml异丙醇中，并于室温下加入9ml 2N甲醇的氢氧化钾溶液。于室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物在50ml乙酸乙酯和20ml水之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发至干，正如由赤-NCH(3.74ppm；72％)和苏-NCH(4.2；28％)的相对积分测定的那样，得到5.3g(99％收率)以2(S)立体异构体为主的标题化合物；NMR(CDCl3)2.42-3.17(m，5H，丁烷CH2-1，-4，CH-2)；3.74(m，0.72H，丁烷CH-3)；4.2(m，0.28H，丁烷CH-3)；4.73(宽m，1H，NH)；5.08(S，2H，甲氧基CH2)；7.3(m，10H，芳H)。
步骤B：3-(1-甲基-3-苯基丙烯-2-基)肼基甲酸叔丁基酯：该化合物通过Ghali等人(J.Org.Chem.，1981，46，5413-5414)的方法，由反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮和肼基甲酸叔丁基酯来制备，之后粗产物由已烷结晶，总收率为65％；其熔点＝76-79℃；NMR(CDCl3)1.24(d，3H，CH3)；1.45(S，9H，叔丁基CH3)；3.78(m，2H，丙烯基CH-1，肼基甲酸酯NH-3)；5.8-6.29(m，2H，肼基甲酸酯NH-2，丙烯基CH-2)；6.53(d，1H，丙烯基CH-3)；7.3(m，5H，芳H)。
步骤C：3-(1-甲基-3-苯基丙烯-3-基)-3-[(2R和S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：于室温下，将约15ml无水乙醚中的0.57g步骤A的环氧化物加入到用1g(3.81mmol)步骤B的产物浸渍的8g氧化铝(E，Merck 1)的剧烈搅拌的悬浮液中。搅拌继续进行16小时，用过滤除去催化剂并用乙酸乙酯(3×25ml)洗涤。将合并的滤液在减压下蒸发至干，分离出残余物并用柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯。产物馏分在真空中蒸发得到2R，3S异构体(0.298g；28％)和2S，3S异构体(0.1g；9％)的标题化合物，其为白色固体。
异构体2R，3S：熔点＝101-104℃；Rf(A)＝0.19；NMR(CDCl3)1.27(dd，3H，CH3)；1.42(s，9H，叔丁基CH3)；2.67(m，2H，丁基CH2-1)；3.0(m，2H丁基CH2-4)；3.5(m，2H，丙烯基CH-1，丁基CH-3)；3.91(m，1H，丁基CH-2)；4.4，4.82，5.38(宽m，3XH，酰胺NH，OH)；5.0(S，2H，甲氧基CH2)6.09(dd，1H，丙烯基CH-2)；6.5(d，1H，丙烯基CH-3)；7.22(m，15H，芳H)。
异构体2S，3S：熔点＝128-130℃；Rf(A)＝0.26；NMR(CDCl3)1.22(m，3H，CH3)；1.4(S，9H，叔丁基CH3)；2.55(宽m，2H，丁基CH2-1)；2.95(d，2H，丁基CH2-4)；3.5(m，3H，丙烯基CH-2，丁基CH-2，-3)；4.44(m，1H，OH)；5.05(m，2H，甲氧基CH2)；5.34(m，2H，NH)；6.08(dd，1H，丙烯基CH-2)；6.5(d，1H，丙烯基CH-3)；7.3(m，15H，芳H)。
              实施例7
3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：使用实施例2步骤B中所述的方法，通过氢解实施例6步骤C的异构体2R，3S产物来制备该化合物，其为白色固体，收率为98％。
步骤B：3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：在实施例3的步骤B中给出的条件下，将来自步骤A的胺(0.0835g；0.195mmol)与N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺(实施例3，步骤A)(0.0563g；0.196mmol)缩合，由柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇23∶2)提纯后，得到0.11g(81％收率)标题化合物；熔点＝141-143℃；
                                              Rf(C)＝0.53，Rf(D)＝0.38；NMR(CDCl3)0.7-2.1(m，15H，CH3，叔丁基CH3，丙基CH2-2，OH)；2.4-3.26(m，8H，丁基CH2-1，-4，asn CH2，丙基CH2-3)；3.5(m，1H，丙基CH-1)；4.22(m，1H，丁基CH-3)；4.7(m，1H，肼基甲酸酯NH)；4.95(m，1H，asn CH-α)；5.24-6.4(m，3H，NH2，NH)；6.5-8.5(m，16H，芳H)；9.14(d，1H，asn NH).
                 实施例8
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
步骤A：顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷：用通常的方法(Vogel′s Textbook ofPractical Organic Chemistry，第4版，P393，Longman GroupLimited，London 1978)，将顺式-1，2-环己烷二甲基醇定量地转化成顺式-1，2-环己烷二甲基碘化物。通过Dutta等人的方法(J.C.S.Perkin 1，1975，1712-1720)，在2当量氢化钠存在下，用顺式-1，2-环己烷二甲基碘化物将1-苄氧基羰基-2-叔丁氧基羰基肼烷基化(Dutta等人，J.C.S.Perkin 1，1975，1712-1720)，得到顺式-1，6-4-苄氧基羰基-3-叔丁氧基羰基-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷，之后用柱色谱(硅胶，已烷)提纯，收率为24％，熔点＝68-69.5℃；NMR(CDCl3)1.0-2.2(m，19H，CH2-7，8，9，10，CH-1，6)；3.15(m，2H，CH2-5)；3.82(m，2H，CH2-2)；5.11(m，2H，苄基CH2)；7.3(S，5H，芳H)。使用如实施例2的步骤B中所述的方法，通过氢解将其转化成标题化合物，收率为95％。熔点＝55-63℃；NMR(CDCl3)1.0-2.05(m，19H，CH2-7，8，9，10，CH-1，6)；2.82(m，2H，CH2-5)；3.33(m，2H，CH2-2)；4.0(宽S，1H，NH)。
步骤B：顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷：当用步骤A的产物代替实施例6的步骤C中的3-(1-甲基-3-苯基丙烯-2-基)肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，之后用柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯。熔点98-103℃；收率为42％；
                                Rf(A)＝0.2，0.3；Rf(B)＝0.55，0.63；NMR(CDCl3)1.0-2.18(m，19H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3)；2.42(m，2H，癸烷CH2-5)；2.78-4.5(m，9H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，癸烷CH2-2，OH)；4.8(宽m，1H，NH)；5.0(s，2H，甲氧基CH2)；7.22(m，10H，芳H).
                 实施例9
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
当实施例8的产物代替实施例2中的3-异丙基-3-[(2R，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯时，使用相同的方法得到标题化合物，之后用柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶2)提纯。熔点95-101℃；
                                    Rf(B)＝0.32；Rf(C)＝0.85；NMR(CDCl3)0.64-1.93(m，25H，val CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3)；2.38(m，3H，癸烷CH2-5，val CH-B)；2.73-3.82(m，7H，癸烷CH2-2，丁基CH2-1，4，CH-3)；3.82-5.35(m，3H，val CH-α，丁基CH-2，OH)；6.0-9.0(m，13H，芳H，NH).
               实施例10
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
按照实施例2步骤B的方法，实施例8的产物定量地转化成顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷。用与实施例3步骤B相同的方法，该物质与N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺(实施例3步骤A)偶合，得到标题化合物，收率为52％；熔点＝111-114℃；
                                           Rf(C)＝0.44；Rf(D)＝0.46；NMR(CDCl3)1.0-2.2(m，19H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3)；2.2-3.83(m，11H，癸烷CH2-2.5，丁基CH2-1，4，CH-3)；4.13(m，2H，丁基CH-2，OH)；4.95(m，1H，asn CH)；5.73，6.24(s，s，2H，NH2)；6.7-7.33(m，6H，芳H，NH)；7.4-8.42(m，6H，芳H)；9.2(宽m，1H，NH).
                实施例11
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
步骤A：N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-缬氨酸：于80-90℃，在氮气氛中，将(2-吡啶基)甲醇(3g)和L-2-异氰酸根-3-甲基丁酸甲酯(4.32g)的等摩尔混合物(Fankhauser P.等人，Helv.Chim.Acta，1970，2298-2313)搅拌12小时，得到7.32g(100％)N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-缬氨酸甲酯，其为无色浆状物；
                                                              NMR(CDCl3)0.94(m，3H，val CH3)；2.17(m，1H，val CH-B)；3.71(s，3H，OCH2)，4.27(m，1H，val CH-α)；5.18(s，2H，CH2)；5.43(m，1H，NH)；6.85-7.82(m，3H，芳H)；8.45(m，1H，芳H).该物质用甲醇稀释至25ml并加入6.04ml 5M氢氧化钾水溶液。所得混合物回流搅拌1小时，然后冷至室温并在真空中蒸发至干。残余物用水稀释至25ml并用乙醚洗涤。水相在冰浴中冷却并酸化至PH＝5，然后于4℃下将其放置一夜。过滤出形成的沉淀物，用小部分冷水(3×15ml)洗涤，在真空中经五氧化磷干燥得到4.92g(71％收率)标题化合物，熔点为116-118℃；
                                         NMR(DMSO-d6)0.93(d，6H，val CH3)；2.1(m，1H，val CH-β)；3.4(宽s，1H，OH)；3.93(m，1H，val CH-α)；5.13(s，2H，CH2)；7.17-8.0(m，4H，芳H，NH)；8.5(m，1H，芳H).
步骤B：顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷：
当步骤A的产物代替实施例10中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，之后在实施例9中给出的条件下提纯，熔点为82-87℃，收率为38％。
            Rf(B)＝0.08；Rf(C)＝0.64；Rf(D)＝0.66；NMR(CDCl3)0.82(m，6H，val CH3)；1.05-2.73(m，22H，癸烷CH2-5，7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3，val CH-β)；2.73-4.6(m，9H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，癸烷CH2-2，val CH-α)；5.05-5.5(m，3H，CH2，OH)；5.5-6.78(m，2H，NH)；7.0-7.9(m，8H，芳H)；8.57(m，1H，芳H).
              实施例12
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-谷氨酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
步骤A：N-喹哪啶酰基-L-谷氨酰胺：
当L-谷氨酰胺代替实施例2步骤A中的L-缬氨酸时，用相同的方法得到标题化合物，熔点为188-190℃，收率为72％；
                               NMR(CDCl3/DMSO-d61∶1)2.34(m，4H，gln CH2)；4.7(m，1H，gln CH-α)；6.3，7.15(宽ss，2H，NH2)；7.4-8.51(m，7H，芳H cOH)；8.82(d，1H，NH).
步骤B：顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-谷氨酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷：当步骤A的产物代替实施例10中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，熔点为106-115℃；收率为18％；
                Rf(C)＝0.27；Rf(D)＝0.30；NMR(CDCl3)0.8-2.7(m，26H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，gln CH2，叔丁氧基CH3，丁基CH-3)；2.7-3.8(m，6H，癸烷CH2-2，5，丁基CH2-4)；4.36(m，1H，丁基CH-2)；4.6(m，1H，gln CH)；5.1(宽s，1H，OH)；5.4(m，1H，NH)；6.07，6.6(d，d，2H，NH2)；6.8-8.5(m，11H，芳H)；8.8(m，1H，gln NH).
                实施例13
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-苏氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
步骤A：N-喹哪啶酰基-L-苏氨酸：当L-苏氨酸代替实施例2的步骤A中的L-缬氨酸时，用相同的方法得到标题化合物，熔点为184-185℃；收率为74％；
                                             NMR(CDCl3/DMSO-d61∶1)1.29(m，3H，CH3)；4.5(m，1H，thr CHβ)；4.68(dd，1H，苏氨酸CH-α)；7.4-9.27(m，9H，芳H，a酸OH，2-OH，NH).
步骤B：顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-苏氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷：当步骤A的产物代替实施例10中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，熔点为102-112℃；收率为36％；
                Rf(C)＝0.72；Rf(D)＝0.61，0.7；NMR(CDCl3)1.0-2.75(m，25H，叔丁氧基CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，丁基CH2-4，OH)；2.75-4.0(m，8H，癸烷CH2-2，5，丁基CH2-4，OH)；4.0-4.7(m，3H，苏氨酸CH-α，丁基CH-3)；6.5-7.4(m，6H，芳H，NH)；7.4-8.5(m，6H，芳H)；8.8(m，1H，thr NH).
                  实施例14
2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚-5-烯
步骤A：2-叔丁氧基羰基-3-苯基甲氧基羰基-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚-5-烯：于0℃下，向1g(4.34mmol)1-苄氧基羰基-2-叔丁氧基羰基肼(Dutta等人，J.C.S.Perkin 1，1975，1712-1720)的30ml无水二氯甲烷的搅拌混合物中加入1.55g(8.7mmol)N-溴丁二酰亚胺，搅拌继续1小时，同时在冰浴中进行表面冷却。反应混合物用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空中蒸发至干。残余物再溶于15ml无水乙醚中，加入0.57g(8.7mmol)新鲜蒸馏的环戊二烯，该混合物于室温下放置1小时。减压蒸发至干，得到0.77g(54％收率)无色浆状的标题化合物；
           NMR(CDCl3)1.44(s，9H，叔丁氧基CH3)；1.7(m，2H，CH2-7)；5.06(m，2H，CH-1，4)；5.15(s，2H，甲氧基CH2)；6.4(m，2H，CH-5，6)；7.24(m，5H，芳H).
步骤B：2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚-5-烯：0.2g(0.6mmol)步骤A的产物和0.8ml 1N氢氧化钾水溶液在5ml甲醇中的混合物在氮气氛中回流4小时。所得混合物部分蒸发，用水稀释至10ml，并用乙醚(3×10ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发至干。残余物用柱色谱(硅胶；己烷/乙酸乙酯3∶2)提纯，得到0.05g(42％收率)2-叔丁氧基羰基-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚-5-烯。该物质(0.049g，0.25mmol)溶于含有0.0744g(0.25mmol)2(R，S)-3(S)-1，2-环氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷(实施例6的步骤A)的2ml异丙醇中，于80±5℃，在氮气氛中，所得混合物搅拌15小时。该混合物冷至室温，在真空中蒸发至干，并用柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯，得到0.054g(44％收率)标题产物，熔点＝111-113℃；
                        Rf(A)＝0.07；Rf(B)＝0.31；NMR(CDCl3)1.43(s，9H，叔丁氧基CH3)；1.8(m，2H，CH2-7)；2.4-3.15(m，4H，丁基CH2-1，4)；3.2-4.2(m，3H，丁基，CH-2，3，OH)；4.5-5.33(m，5H，CH-1，4，甲氧基CH2，NH)；6.2-6.6(m，2H，CH-5，6)；7.2(m，10H，芳H).
                 实施例15
2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚烷
当实施例14的步骤A的产物代替实施例8中的顺式-1，6-4-苄氧基羰基-3-叔丁氧基羰基-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷时，用相同的方法得到标题化合物，收率31％；熔点＝119-126℃；
                       Rf(A)＝0.12；Rf(B)＝0.34，0.39；NMR(CDCl3)1.2-2.1(m，15H，叔丁氧基CH3，CH2-5，6，7)；2.5-3.2(m，4H，丁基CH2-1，4)；3.2-4.4(m，4H，丁基CH-2，3，CH-1，6)；4.7-5.5(m，4H，甲氧基CH2，NH，OH)；7.26(m，10H，芳H).
                 实施例16
2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚烷
按照实施例2步骤B的方法，实施例15的产物定量地转化成2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚烷。用与实施例3步骤B相同的方法，使该物质与N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-缬氨酸(实施例11步骤A)偶合，得到标题化合物，收率为51％；熔点＝73-77℃；
                  Rf(C)＝0.45；Rf(D)＝0.49；NMR(CDCl3)0.7-1.0(m，6H，val CH3)；1.25-2.15(m，16H，叔丁氧基CH3，valCH-β，CH2-5，6，7)；2.55-3.1(m，4H，丁基CH2-1，4)；3.3-3.7(丁基CH-2，3)；3.91(m，1H，val CH-α)；4.1-4.4(m，2H，CH-1，4)；4.9-5.4(m，4H，甲氧基CH2(s，5.26)，OH，NH)；6.6(m，1H，NH)；7.26，7.7，8.57(m，7H，1H，1H，芳H).
             实施例17
2-[N-(1S)(2-甲基-1-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基]-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚烷
按照实施例4步骤B的方法，实施例16的产物定量地转化成3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚烷的盐酸盐。该物质(0.06g；0.113mmol)和等摩尔量的L-2-异氰酸根-3-甲基丁酸甲酯溶于0.4ml无乙醇的氯仿中，并向其中加入0.031ml二异丙基乙胺。所得混合物于室温下在氮气氛中放置12小时。然后用乙酸乙酯稀释至15ml，并用水洗涤和经硫酸镁干燥。在真空中蒸发并用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)提纯，得到0.051g(66％)标题化合物；熔点＝79-84℃；
    Rf(C)＝0.2；Rf(D)＝0.46；NMR(CDCl3)；0.5-1.0(m，12H，valCH3)；1.0-2.5(m，10H，val CH-β，丁基CH2-1，CH2-5，6，7)；2.5-3.33(m，3H，丁基CH2-4，CH-3)；3.33-4.05(m，6H，val CH-α，CH-4，OCH3)；4.05-5.5(m，6H，丁基CH-3，OH，CH-1，NH，甲氧基CH2)：5.82-6.7(m，2H，val NH)；6.9-7.9，8.6(m，m，8H，1H，芳H).
                 实施例18
2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基]氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘
步骤A：2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘：在氮气氛中，向0.19g(1.11mmol)1，2，3，4，-四氢-2，3-二氮杂萘的盐酸盐[Groszkowskiand Wesolowska，Arch，Pharm.(Weinheim)314.880(1981)]和0.23g(1.05mmol)碳酸二叔丁基酯的5ml氯仿的混合物中加入0.147ml(1.05mmol)三乙胺。于室温下搅拌5小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释至30ml，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸镁干燥。在真空中蒸发溶剂并用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯残余物，得到0.0921g(37％)2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，-四氢-2，3-二氮杂萘；
    NMR(CDCl3)1.5(s，9H，叔丁氧基CH3)；4.0(s，2H，CH2-4)；4.47(宽s，1H，NH)；4.64(s，2H，CH2-1)；6.95(m，4H，芳H).当该物质代替实施例14的步骤B的2-叔丁氧基羰基-2，3-二氮杂二环[2，2，1]庚-5-烯时，用相同的方法得到标题化合物，之后用柱色谱(氧化铝，氯仿/乙酸乙酯95∶5)提纯，收率为24％；熔点＝68-71℃；
                                                            NMR(CDCl3)1.5(s，9H，叔丁氧基CH3)；2.18-3.15(m，4H，丁基CH2-1，4)；3.3-5.5(m，10H，丁基CH-2，3，CH2-1，4，甲氧基CH2，OH，NH)；7.22(m，14H，芳H).
步骤B：2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基]氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘：当步骤A的产物代替实施例10中的顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷时，用相同的方法得到标题化合物，收率为70％；熔点＝108-112℃；
                                    Rf(C)＝0.44；Rf(D)＝0.39；NMR(CDCl3)1.47(m，9H，权丁基CH3)；2.3-3.11(m，6H，asnCH2，丁基CH2-1，4)；3.2-5.14(m，8H，丁基CH-2，3，asn CH-α，CH2-1，4，OH)；5.14-6.1(m，2H，NH)；6.6-7.4(m，10H，芳H，NH)；7.62，7.77，7.87(3×m，1H，1H，1H，芳H)；8.1-8.4(m，3H，芳H)；9.11(m，1H，asn NH).
              实施例19
3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：2(R)-3(S)-1，2-环氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷：在氮气氛中，向6.02g(40mmol)碘化钠的50ml无水乙腈的搅拌溶液中加入2.6ml(22mmol)三甲基氯硅烷。搅拌10分钟后，加入6g(20.1mmol)主要为赤异构体的2(R，S)-3(S)-1，2-环氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷(实施例6步骤A)，搅拌继续另外1小时。向该混合物中加入4g(61.2mmol)锌粉，接着加入6ml乙酸。所得混合物于室温下剧烈搅拌约5小时并过滤除去固体物质。滤液在真空中蒸发至干，残余物用乙醚稀释至75ml，用水和5N硫代硫酸钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在真空中蒸发并用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯，得到5.1g(90％)(S)-2-(苯基甲氧基羰基)氨基-1-苯基丁-3-烯；Rf(A)＝0.5；熔点＝87-88℃(己烷)；
  NMR(CDCl3)2.87(d，2H，buteneCH2-1)；4.77(m，2H，丁烯CH2-4)；5.0(m，1H，NCH)；5.06(s，2H，甲氧基CH2)；5.18(宽d，1H，NH)；5.55-6(m，1H，丁烯CH-3)；7.19，7.27(m，s，5H，5H，芳H).该物质(2.23g；7.93mmol)溶于25ml无水二氯甲烷中，并在+4℃下加入4.5g(22.1mmol)85％3-氯过氧苯甲酸。所得混合物在上述温度下搅拌2天，然后用乙醚稀释至50ml，依次用0℃10％亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，粗产物用己烷/二氯甲烷的混合物结晶，得到2.1g(89％收率)主要为苏式立体化学结构的标题环氧化物；熔点＝83-84℃；
                      NMR(CDCl3)2.47(m，5H，丁烯CH2-1，4，CH-2)；3.74(m，0.15H，NCH)；4.2(m，0.85H，NCH)；4.53(宽d，1H，NH)；5.03(m，2H，甲氧基CH2)；7.3(m，10H，芳H).
步骤B：3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：在氮气氛中，2.03g(6.83mmol)步骤A的产物和1.2g(7.6mmol)3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯的8ml异丙醇的混合物于70±5℃下搅拌12小时。在真空中蒸发溶剂后，固体残余物用己烷重结晶，得到2.6g(80％收率)标题化合物，熔点为114-115℃；
  Rf(A)＝0.2；Rf(B)＝0.61；NMR(CDCl3)0.95(m，6H，异丙基CH3)；1.42(s，9H，叔丁基CH3)；2.44(m，2H，丁基CH2-1)；2.94(m，3H，丁基CH2-4，CH-3)；3.33-3.93(m，2H，异丙基CH，丁基CH-2)；4.4(宽m，1H，OH)；5.05(s，2H，甲氧基CH2)；5.33(宽m，2H，NH)；7.18，7.27(m，s，5H，5H，芳H).
               实施例20
3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
当实施例19的产物代替实施例3中的3-异丙基-[(2R，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为66％；熔点＝203-204℃(氯仿)；
                                                 Rf(C)＝0.36；Rf(D)＝0.37：NMR(5％CD3OD ln CDCl3)；1.0(m，6H，异丙基CH3)；1.4(s，9H，叔丁基CH3)；2.53(d，2H，丁基CH2-1)；2.87(m，4H，asnCH2，丁基CH2-4)；3.13(s，6H，CD3OH)；3.42(m，2H，异丙基CH，丁基CH-3)；4.0(m，1H，丁基CH-2)；4.89(m，1H，asn CH-α)；7.11(m，5H，苯基)；7.41-8.47(m，6H，喹哪啶酰基)，
               实施例21
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
当实施例8步骤A的产物代替实施例19步骤B中的3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为78％；熔点＝110-111℃(己烷)；
                                              Rf(A)＝0.28；Rf(B)＝0.63；NMR(CDCl3)1.0-2.18(m，19H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3)；2.4(m，2H，癸烷CH2-5)；2.75-4.1(m，8H，癸烷CH2-2，丁基CH2-1，4，CH-2，3)；4.93(宽s，1H，OH)；5.07(s，2H，甲氧基CH2)；5.31(宽m，1H，NH)；7.22，7.32(m，s，5H，5H，芳H).
                实施例22
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷
按照实施例2步骤B的方法，实施例21的产物(2g；0.037mol)定量地转化成标题化合物(1.5g浓缩浆状物)；
            NMR(CDCl3)：1.0-2.32(m，19H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3)；2.32-4.54(m，13H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，癸烷CH2-2，5，NH2，OH)；7.28(m，5H，芳H)，
上述产物由己烷分级结晶得到0.74g无色固体的异构体A，熔点为123-124℃；
                                   NMR(CDCl3)1.0-2.25(m，21H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3，NH2)；2.35-3.0(m，5H，丁基CH2-1，4，CH-3)；3.05-3.4(m，3H，丁基CH-2，癸烷；CH2-5)；3.5(m，2H，癸烷CH2-2)；3.82(d，1H，OH)；7.27(m，5H，芳H).
蒸发溶剂后，己烷馏分得到0.76g异构体B。该物质用柱色谱(硅胶，在二氯甲烷中的8％甲醇；Rf＝0.16)提纯得到0.72g无色浆状的纯异构体B；
           NMR(CDCl3)1.0-2.4(m，21H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3，NH2)；2.4-3.1(m，6H，丁基CH2-1，4，CH-2，3)；3.22-3.4(m，2H，)癸烷CH2-5)；3.52(m，2H，癸烷CH2-2)；3.76(d，1H，OH)；7.27(m，5H，芳H).
               实施例23
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷
当实施例22的产物(异构体A和B的混合物)代替实施例10中的顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷时，用相同的方法得到标题化合物，收率为72％；熔点＝108-110℃；
   Rf(C)＝0.44；Rf(D)＝0.46；NMR(CDCl3)0.71-2.18(m，19H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3)；2.18-4.48(m，12H，asn)CH2，癸烷CH2-2，5，丁基CH2-1，4，CH-2，3)；4.95(m，2H，asn CH，OH)；5.55，6.13(宽m，m，2H，NH)；6.84-7.4(m，6H，芳H，NH)；7.4-8.39(m，6H，芳H)；9.22(m，1H，NH).
通过反相(Whatman Ca半制备柱)高压液相色谱将该产物的试样分离成两种异构体，其使用在含有0.07％三氟乙酸和10％水的乙腈中的0.1％三氟乙酸的37％的含水溶液用于洗脱；异构体A，Rf＝16.8分；异构体B，Rf＝18.3分。
当使用实施例22的产物的异构体A和B来代替混合物时，得到标题化合物的相应异构体。
异构体A：收率为69％；熔点＝110-116；NMR(CDCl3)；1.0-1.8(m，19H，叔丁基CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6)；2.2-2.6(m，2H，丁基CH2-1)；2.7-3.3(m，7H，asn CH2，丁基CH2-4，CH-3，癸烷CH2-5)；3.56(m，2H，癸烷CH2-2)；4.07(m，1H，丁基CH-2)；5.0(m，1H，asnCH)；5.4-5.75(m，2H，NH，OH)；6.1(m，1H，NH)；7.14(m，6H，芳H，NH)；7.63，7.8，8.22(m，m，m，1H，2H，3H，芳H)；9.21(m，1H，asnNH).异构体B：收率为78％；熔点＝122-126℃；
                                               NMR(CDCl3)：1.1-1.71(m，19H，叔丁基CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6)；2.2-2.6(m，2H，丁基CH2-1)；2.7-3.15(m，6H，asn CH2，丁基CH2-4癸烷CH2-5)；3.43(m，3H，丁基CH-3，癸烷CH2-2)；4.1(m，1H，丁基CH-2)；4.94(m，1H，OH)；5.0(m，1H，asn CH)；5.55，6.2(m，m，1H，1H，NH2)；7.14(m，6H，芳H，NH)；7.63，7.8，8.22(m，m，m，1H，2H，3H，芳H)；9.27(m，1H，asn NH).
                 实施例24
1-三甲基乙酰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼
步骤A：1-三甲基乙酰基-2-异丙基肼：10g(0.086mol)三甲基乙酸甲酯和3.2g(0.1mol)无水肼的混合物回流12小时，然后在减压下蒸发至干。该残余物通过由乙醚/己烷混合物结晶来提纯，得到9g(90％收率)三甲基乙酰基肼，熔点为190-191℃。当该产物代替实施例1的步骤A中的肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到无色晶体的标题化合物，收率为67％；
           NMR(CDCl3)1.03(d，6H，异丙基CH3)；1.18(s，9H，三甲基(CH3)；3.07(m，1H，异丙基CH)；4.62(宽s，1H，NH)；7.4(宽s，1H，NH酰胺).
步骤B：1-三甲基乙酰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼：当步骤A的产物代替实施例19的步骤B中的3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯时，用相同方法得到标题化合物，收率为69％；熔点＝132-134℃；
               Rf(A)＝0.07；Rf(B)＝0.33；NMR(CDCl3)0.72-1.3(m，15H，异丙基CH3，叔丁基CH3)；2.1-3.16(m，5H，丁基CH2-1.4，CH-3)；3.16-4.0(m，2H，丁基CH-2，异丙基CH)；4.86(s，1H，OH)；5.08(s，2H，甲氧基CH2)；5.4(d，1H，NH)；6.1(s，1H，NH)；7.2，7.31(m，s，5H，5H芳H).
                实施例25
1-三甲基乙酰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼
当实施例24的产物代替实施例3中的3-异丙基-[(2R，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为65℃；熔点＝222-223.5℃；
                   Rf(C)＝0.1；Rf(D)＝0.49；NMR(在CDCl3中的10％ CD3OD)：0.7-1.31(m，15H，三甲基CH3，异丙基CH3)；2.0-3.6(m，9H，asn CH2，丁基CH2-1，4，CH-2，3，异丙基CH)；4.05(s，CD3OH)，5.0(m，H，asn CH)；6.64-8.5(m，11H，芳H).
                 实施例26
1-(叔丁基氨基)羰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼
向0.33g(0.0103mol)无水肼的50ml无水乙醚的剧烈搅拌的混合物中加入1g(0.01mol)异氰酸叔丁基酯。所得混合物于室温下搅拌2小时，然后于4℃下保持一夜。滤出形成的晶体，用小部分乙醚洗涤并干燥得到0.94g(72％收率)(叔丁基氨基)羰基肼，熔点为192-193℃。当该物质代替实施例1的步骤A中的肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到1-(叔丁基氨基)羰基-2-异丙基肼，其为白色固体，收率为58％；NMR(CDCl3)；1.03(d，6H，异丙基CH3)；1.33(S，9H，叔丁基CH3)；3.9(宽S，1H，NH)；6.02(宽S，2H，NH酰胺)。当该物质代替实施例19的步骤B中的3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到1-(叔丁基氨基)羰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-异丙基肼，其为白色固体，收率为68％；
         NMR(CDCl3)；1.0(m，6H，异丙基CH3)；1.3(s，9H，叔丁基CH3)；2.33-4.22(m，8H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，OH，异丙基CH)；5.05(s，2H，甲氧基CH2)；5.3(m，2H，NH)；5.91(m 1H，NH)；7.2，7.35(m，s，5H，5H，芳H).当该物质代替实施例3中的3-异丙基-[(2R，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为67℃；熔点＝119-125℃；
                                    Rf(C)＝0.06；Rf(D)＝0.43；NMR(CDCl3)：1.0(m，6H，异丙基CH3)；1.32(s，9H，叔丁基CH3)；2.24-3.38(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2)；3.38-4.63(m，3H，丁基CH-2，OH，异丙基CH)；5.09(m，1H，asn CH)；5.63-8.4(m，16H，芳H，NH)；9.0(d，1H，asn NH).
              实施例27
3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：N-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺：当吡啶甲酸代替实施例3的步骤A中的喹哪啶酸时，用相同的方法得到标题化合物，收率为68％；熔点为171-172℃；
                                   NMR(DMSO-d6)2.75(m，2H，asn CH2)；4.8(m，1H，asn CH)；6.7-8.8(m，6H，芳H，NH2)；9.0(d，1H，NH)；12.7(宽s，1H，OH).
步骤B：3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：当步骤A的产物代替实施例20中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，收率为58％；熔点＝101-108℃；Rf(C)＝0.16；Rf(D)＝0.48；NMR(CDCl3)：1.0(m，6H，异丙基CH3)；1.4(s，9H，叔丁基CH3)；2.15-3.23(m 7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2；3.23-4.53(m，3H，丁基CH-2，异丙基CH，OH)；4.94(m，1H，asn CH)；5.1-6.41(m，3H，NH)；6.7-8.7(m，10H，芳H，NH)；9.05(m，1H，asn NH).
              实施例28
3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-吡啶基)甲氧基羰基氨茴酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
当实施例4的步骤A的产物代替实施例20中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，收率为61％；熔点＝155-157℃；
                                  Rf(C)＝0.79；Rf(D)＝0.78；NMR(CDCl3)：1.0(m，6H，异丙基CH3)；1.42(s，9H，叔丁基CH3)；2.33-3.22(m，5H，丁基CH2-1，4 CH-2)；3.62(m，1H，丁基CH-3)；4.25(m，1H，异丙基CH)；4.67(宽s，1H，OH)；5.3(s，2H，甲氧基CH2)；6.52-8.44(m，15H，芳H，NH)；8.55(m，1H，NH).
             实施例29
3-苄基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：3-苄基肼基甲酸叔丁基酯：当苯甲醛代替实施例1的步骤A中的丙酮时，用相同方法得到浓缩无色浆状的标题化合物，收率为69％；
                                 NMR(CDCl3)；1.44(s，9H，叔丁基CH3)；3.63(宽s，1H，NH)；4.0(s，2H，CH2)；6.08(s，1H，NH)；7.3(s，5H，芳H).
步骤B：3-苄基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：当步骤A的产物代替实施例19中的步骤B中的3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为72％；熔点＝142-143℃；
        Rf(A)＝0.16；Rf(B)＝0.59；NMR(CDCl3)1.31(s，9H，t-丁基CH3)；2.12-3.12(m，5H，丁基CH2-1，4，CH-3)；3.35-4.11(m，3H，苄基CH2，丁基CH-2)；4.41(宽s，1H，OH)；5.05(s，2H，甲氧基CH2)；5.2(m，2H，NH)；7.22(m，15H，芳H).
              实施例30
3-苄基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
当实施例29的产物代替实施例20中的3-异丙基-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为71％；熔点＝150-153℃；
                Rf(C)＝0.38；Rf(D)＝0.53；NMR(CDCl3)；1.3(s，9H，叔丁基CH3)；2.13-3.2(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2)；3.2-4.73(m，4H，苄基CH2，丁基CH-2，OH)；5.0(m，1H，asn CH)；5.14-6.7(m，4H，NH)；6.7-8.35(m，16H 芳H)；9.25(宽m，1H，asnNH).
              实施例31
3-环己基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：3-环己基肼基甲酸叔丁基酯：当环己酮代替实施例1的步骤A中的丙酮时，用相同的方法得到无色固体的标题化合物，收率为59％；
                                    NMR(CDCl3)：0.75-2.2(m，19H，叔丁基CH3，环己基CH2)；2.75(m，1H，环己基CH)；3.75(宽s，1H，NH)；6.27(宽s，1H，NH).
步骤B：3-环己基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：当步骤A的产物代替实施例18的步骤B中的3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为76％；熔点＝142-143℃；
       Rf(A)＝0.28；Rf(B)＝0.7；NMR(CDCl3)：0.73-2.0(m，19H，叔丁基CH3，环己基CH2)；2.53(m，3H，丁基CH2-1，CH-3)；3.0(d，2H，丁基CH2-4)；3.35-4.0(m，2H，丁基CH-2，环己基CH)；4.49(宽s，1H，OH)；5.13(s，2H，甲氧基CH2)；5.35(m，2H，NH)；7.3，7.4(m，s，5H，5H，芳H).
              实施例32
3-环己基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
当实施例31的产物代替实施例20中的3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为75％；熔点＝140-144℃；
                       Rf(C)0.42；Rf(D)＝0.56；NMR(CDCl3)：0.7-2.17(m，19H，叔丁基CH3，环己基CH2)；2.17-3.29(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3 asn CH2)；3.3-4.87(m，3H，丁基CH-2，环己基CH，OH)；4.95(m，1H，asn CH)；5.14-6.4(m，3H，NH)；6.62-8.3(m，12H，芳H，NH)；8.15(d，1H，asn NH).
               实施例33
3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-(1-氨基甲酰基甲基)丙烯酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：(1-氨基甲酰基甲基)丙烯酸：向3g(0.027mol)衣康酸酐的30ml四氯呋喃的混合物中加入3ml 28％氢氧化铵，1小时后反应混合物减压蒸发至干。残余物溶于15ml水中，然后用浓盐酸酸化至PH2，并于4℃下将其放置一夜。过滤出形成的沉淀物，用小部分冷水洗涤并干燥得到1.4g(40％收率)标题化合物，熔点为153-154℃；
                  NMR(DMSO-d6)：3.11(s，2H，CH2)；5.67，6.13(s，s，1H，1H，CH)；6.7，7.9(宽s，s 1H，1H，NH)；12.15(宽s，1H，OH).
步骤B：3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-(1-氨基甲酰基甲基)丙烯酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：当步骤A的产物代替实施例20中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，收率为61％；熔点＝118-122℃；
Rf(C)＝0.27；Rf(D)＝0.49；NMR(CDCl3)：1.0(m，6H，异丙基CH3)；1.4(s，9H，叔丁基CH3)；2.49(m，2H，丁基CH2-1)；3.0(m，3H，丁基CH2-4，CH-3)；3.2(s，2H，甲基CH2)；3.6(m，1H，异丙基CH)；4.07(m，1H，丁基CH-2)；4.6(宽s，1H，OH)；5.2-5.8(m，4H，丙烯酰基CH，NH)；6.4-7.0(m，2H，NH2)；7.2(m，5H，芳H).
              实施例34
3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-2-(RS)-3-叔丁基硫基-2-氨基甲酰基甲基丙酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
向0.057g(0.127mmol)实施例33的产物和0.0172ml(0.152mmol)叔丁基硫醇的0.5ml无水甲醇的混合物中加入1滴新配制的在甲醇中的20％甲醇钠溶液，于室温下搅拌12小时后，该混合物蒸发至干。然后用乙醚稀释至10ml并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发乙醚，残余物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯)提纯，得到0.032g(47％收率)标题化合物；熔点＝116-120℃；
           Rf(C)＝0.42；Rf(D)＝0.56；NMR(CDCl3)；0.6-1.63(m，24H，叔丁基CH3，异丙基CH3)；2.0-4.47(m，13H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，异丙基CH，甲基CH2，异丙基CH2，CH，OH)；4.82-6.78(m，4H，NH2，NH)；7.11(m，5H，芳H)
               实施例35
3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-苯甲酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯
步骤A：N-苯甲酰基-L-天冬酰胺：于室温下向2g(0.013mol)L-天冬酰胺-水合物和2.02g(0.014mol)碳酸钾的15ml水的剧烈搅拌的溶液中经15分钟滴加1.51ml(0.013mol)苯甲酰氯。搅拌继续进行2小时，然后混合物用10ml乙醚萃取，水相用浓盐酸酸化至PH2。过滤出白色沉淀物，用水洗涤，通过由异丙醇结晶来提纯，得到2.1g(68％收率)标题化合物，熔点190-192℃；NMR(DMSO-d6)；2.62(m，2H，CH2)；3.32(宽S，1H，OH)；4.72(m，1H，CH)；6.64-8.0(m，7H，芳H，NH2)；8.6(d，1H，NH)。
步骤B：3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-苯甲酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯：当步骤A的产物代替实施例20中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，收率为65％；熔点＝182-185℃；
    Rf(C)＝0.22；Rf(D)＝0.51；NMR(CDCl3/DMSO-d6，1∶1)：0.92(m，6H，异丙基CH3)；1.38(s，9H，叔丁基CH3)；2.19-3.11(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2)；3.11-4.57(m，3H，异丙基CH，丁基CH-2，OH)；4.83(m，1H，asn CH)；6.5-8.17(m，14H，芳HNH)；8.56(m，1H，asn NH).
                实施例36
1-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氢哒嗪
步骤A：1-叔丁氧基羰基六氢哒嗪：当1，4-二溴丁烷代替实施例8的步骤A中的顺式-1，2-环己烷二甲基碘化物时，用相同的方法得到1-叔丁氧基羰基-2-苯基甲氧基羰基六氢哒嗪，收率65％；熔点＝71-72℃；NMR(CDCl3)1.15-1.9(m，13H，叔丁基CH3；CH2-4，5)；3.0，4.15(宽m，m，2H，2H，CH2-3，6)；5.2(m，2H，甲氧基CH2)；7.35(S，5H，芳H)。使用如实施例2中所述的方法，通过氢解将该物质转化成标题化合物，收率为93％。该产物被分离成为无色浆状物。
步骤B：1-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氢哒嗪：
当步骤A的产物代替实施例19的步骤B中的3-异丙基肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到浓缩无色浆状的标题化合物，收率为71％；
                          NMR(CDCl3)1.0-1.87(m，13H，t-丁基CH3，哒嗪CH2-4，5)；2.0-4.0(m，11H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，哒嗪CH2-3，6，OH)；5.05(s，2H，甲氧基CH2)；5.47(d，1H，NH)；7.19(m，10H，芳H
                实施例37
1-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]六氢哒嗪
当实施例36的产物代替实施例20中的3-异丙基-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯时，用相同的方法得到标题化合物，收率为65％；熔点＝104-110℃；Rf(C)＝0.3；Rf(D)＝0.62；NMR(CDCl3)1.0-2.04(m，13H，叔丁基CH3，哒嗪CH2-4，5)；2.15-4.31(m，13H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，asn CH2，哒嗪CH2-3，6，OH)；4.95(m，1H，asn CH)；5.14-6.6(m，3H，NH)；6.8-8.4(m，11H，芳H)；9.21(d，1H，asn NH)。
               实施例38
顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-3-氰基-L-丙氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷
步骤A：N-喹哪啶酰基-3-氰基-L-丙氨酸：向1.98g(0.69mmol)N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺和0.24ml(1.38mmol)N，N-二异丙基乙胺的1ml氯仿的混合物中加入0.146g(0.71mmol)二环己基碳二亚胺。反应混合物于室温下搅拌24小时，然后在10ml 5％碳酸氢钠和10ml乙醚之间分配，水相酸化至PH2，并且酸用氯仿(3×10ml)萃取而被溶解。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到0.101g粗产物。该物质由小部分二氯甲烷重结晶得到0.06g标题化合物，熔点为144-146℃；NMR(在CDCl3中的5％DMSO-d6)；3.22(m，2H，丙氨酸CH2)；4.95(m，1H，丙氨酸CH)；7.2-8.57(m，7H，芳H，OH)；9.19(d，1H，NH)。
步骤B：顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-3-氰基-L-丙氨酰基氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂二环[4，4，0]癸烷：当步骤A的产物代替实施例22(异构体A)中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺时，用相同的方法得到标题化合物，收率67％；熔点为106-112℃；Rf(C)＝0.87；Rf(D)＝0.89；NMR(CDCl3)0.7-2.84(m，24H，叔丁基CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，丁基CH2-1，CH-3，氰基丙氨酰基CH2)；2.85-4.65(m，8H，丁基CH2-4，CH-2，癸基CH2-2，5，OH)；4.7-5.6(宽m，2H，氰基丙氨酰基CH，NH)；6.9-8.5(m，11H，芳H)；8.9(宽m，1H，NH)。

Claims (13)

1.通式(IX)化合物或其药物可接受的盐：
Figure C9311907900021
其中：R1是基团R，其中R选自氢、-R’H、-R’C(O)OR”、-R’C(O)NH2、-R’C(O)NHR”、-R’C(O)NR”R_、-R’NHC(O)R”和-R’NR_C(O)R”，其中R”和R_独立地为任意取代的(C1-C18)烷基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基、(C7-C24)芳烷基、(C2-C18)烯基、(C8-C26)芳烯基、(C2-C18)炔基、(C8-C26)芳炔基或杂环基、R’是由下列基团衍生的任意取代的二价基：(C1-C18)烷基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基、(C7-C24)芳烷基、(C2-C18)烯基、(C8-C26)芳烯基、(C2-C18)炔基、(C8-C26)芳炔基或杂环基，条件是，在(C1-C18)烷基上存在的任何取代基不是羟基或羰基，
或R1是
Figure C9311907900022
其中R4、R5和R6独立地为如上定义的基团R，或R4具有如上定义的R的意义，R5和R6一起为＝O、＝S、＝NH或＝NR；
R2是其中D是O或S；Y是氢、-R或-OR，其中R选自氢、-R’H、-R’C(O)OR”、-R’C(O)NH2、-R’C(O)NHR”、-R’C(O)NR”R_、-R’NHC(O)R”、-R’NR_C(O)R”和-R’C(O)R”，其中R”和R_独立地为任意取代的(C1-C18)烷基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基、(C7-C24)芳烷基、(C2-C18)烯基、(C8-C26)芳烯基、(C2-C18)炔基、(C8-C26)芳炔基或杂环基、R’是由下列基团衍生的任意取代的二价基：(C1-C18)烷基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基、(C7-C24)芳烷基、(C2-C18)烯基、(C8-C26)芳烯基、(C2-C18)炔基、(C8-C26)芳炔基或杂环基，或Y是氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基，其中存在的任何官能基可任意地被保护；B任选地可不存在或是(C1-C6)亚烷基，其中任何一个或多个-CH2-基可被-NR-、-NH-、-O-或S-替代，条件是式(IX)化合物不包含不是碳的三个或多个原子的链，并且其中任何H原子可被如上定义的基团R取代；以及其中N*、N、R1和R7一起形成下式的环二氮杂烷烃：
Figure C9311907900031
其中p是1至3，每个R独立地如上所定义，R8是R、-NH2、-NHR、-NR2、-COOH、-COOL、-CHO、-C(O)R、-CN、卤素、-CF3、-OL、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、＝O、＝S或-NHNH2，其中每个R独立地如上所定义，每个L独立地为R或在体内不稳定并且在给患者施用后防止式(IX)化合物的过早代谢的羟基保护基；
以及R3是X-W-A’-Q-A-，其中：
A’和A独立地不存在，或是可被一个或多个如上所定义的取代基R取代的(C1-C8)亚烷基；
Q是
Figure C9311907900041
其中L和每个R彼此独立地为如上所定义的基团，
以及任选地Q和A一起，或Q和A’一起，或A’、Q和A一起形成如上文所定义的饱和或不饱和的环、双环或稠环系部分；
W不存在或是N(R)、O或S，其中R如上所定义；
以及X是氢或X1、X1是Ra-或RbC(O)-或RbS(O)z-，其中z是1或2，Ra和Rb独立地是(C1-C18)烷基，(C3-C18)环烷基，(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基，杂环基、(C1-C18)烷基杂环基、杂环基(C6-C24)芳氧基、(C1-C18)烷氧基、(C1-C18)烷氧基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷氧基，(C6-C24)芳基，(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基杂环基、杂环氧基(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基，(C6-C24)芳基氨基，(C7-C18)芳烷基氨基，任何上述基团可被上面定义的取代基或被基团Re任选地取代，其中Re是下式基团：
Figure C9311907900042
其中Z是具有Ra或Rb的意义或是酰化的氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基，Rf是天然氨基酸侧链，其中存在的任何官能基可被任意地保护起来；或其中所示出的Z-NH键被改形的电子等排键所替代，如CH3-NRa-，RaCH2-NRa-、CH3-CHRa-、HCH＝CRa、RaCH＝CRa-、HCOCHRa-、RaCOCHRa-、HCHOHCHRa-、RaCHOHCHRa-、HNRaCO-、HCF＝CRa-、RaCF＝CRa-、RaS(O)-、RaS(O)2-、RaP(O)ORa-、RaP(O)(ORa)CH2-、RaP(O)(ORa)O-、RaP(O)(ORa)S-，其中每中Ra独立地如上所定义，
或X是如上所定义的Re，
或X是任意保护的氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基；或
当W是N(R)时，X、N和N上的取代基R可一起形成如上文定义的饱和或不饱和环、双环或稠环系，或N、A’和N上的取代基R可一起形成如上文定义的饱和或不饱和环、双环或稠环系；
或其中不必相邻的任何两个R取代基一起为任意取代的(C2-C18)亚烷基。
2.通式(IG)化合物或其可药用盐
其中R1是R，其中R选自氢、-R’H、-R’C(O)OR”、-R’C(O)NH2、-R’C(O)NHR”、-R’C(O)NR”R_、-R’NHC(O)R”、-R’NR_C(O)R”和-R’C(O)R”，其中R”和R_独立地为任意取代的(C1-C18)烷基，(C3-C18)环烷基；(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基、(C2-C18)烯基，(C8-C26)芳烯基，(C2-C18)炔基、(C8-C26)芳炔基或杂环基；R’为由下列基团衍生的任意取代的二价基：(C1-C18)烷基、(C3-C18)环烷基；(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；(C2-C18)烯基；(C8-C26)芳烯基；(C2-C18)炔基；(C8-C26)芳炔基或杂环基，
或R1是
Figure C9311907900061
其中R4、R5和R6独立地为如上定义的基团R，或R4具有如上定义的R的意义，R5和R6一起为＝O、＝S、＝NH或＝NR；
R2是
Figure C9311907900062
其中R7为前面所定义的基团R，D是O或S；Y是氢、-R或-OR，其中R如上所定义，或是氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基，其中存在的任何官能基可任意地被保护；B任选地可不存在或是(C1-C6)亚烷基，其中任何一个或多个-CH2-基可被-NR-、-NH-、-O-或S-替代，条件是式(IG)化合物不包含不是碳的三个或多个原子的链，并且其中任何H原子可被如上定义的基团R取代；以及任选N*、N、R1和R7一起形成下式的环二氮杂烷烃：其中p是1至3，每个R独立地如上所定义，R8是R、-NH2、-NHR、-NR2、-COOH、-COOL、-CHO、-C(O)R、-CN、卤素、-CF3、-OL、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、＝O、＝S或-NHNH2，其中每个R独立地如上所定义，每个L独立地为R或在体内不稳定并且在给患者施用后防止式(IG)化合物的过早代谢的羟基保护基；或R2、N*和R4一起形成如上所定义的可再被-C(O)Y取代的饱和或不饱和的环，双环或稠环系，其中Y是如上所定义，
以及R3是X-W-A’-Q-A-，其中：
A’和A独立地不存在，或是可被一个或多个如上所定义的取代基R取代的(C1-C8)亚烷基；
Q是其中每个R彼此独立地为如上所定义的基团，L是在体内不稳定的且在给患者施用后防止式(IG)化合物过早代谢的羟基保护基，条件是：L不是氢；
以及任选地Q和A一起，或Q和A’一起，或A’、Q和A一起形成如上文所定义的饱和或不饱和的环、双环或稠环系部分；
W不存在或是N(R)、O或S，其中R如上所定义；
以及X是氢或X1、其中X1是Ra-或RbC(O)-或RbS(O)z-，其中z是1或2，Ra和Rb独立地是(C1-C18)烷基，(C3-C18)环烷基，(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基，杂环基、(C1-C18)烷基杂环基、杂环基(C6-C24)芳氧基、(C1-C18)烷氧基、(C1-C18)烷氧基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷氧基，(C6-C24)芳基，(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基杂环基、杂环氧基(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基，(C6-C24)芳基氨基，(C7-C18)芳烷基氨基，任何上述基团可被上面定义的取代基或被基团Re任选地取代，其中Re是下式基团：
Figure C9311907900072
其中Z是具有Ra或Rb的意义或是酰化的氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基，Rf是天然氨基酸侧链，其中存在的任何官能基可被任意地保护起来；或其中所示出的Z-NH键被改形的电子等排键所替代，如CH3-NRa-，RaCH2-NRa-、CH3-CHRa-、HCH＝CRa-、RaCH＝CRa-、HCOCHRa-、RaCOCHRa-、HCHOHCHRa-、RaCHOHCHRa-、HNRaCO-、HCF＝CRa-、RaCF＝CRa-、RaS(O)-、RaS(O)2-、RaP(O)ORa-、RaP(O)(ORa)CH2-、RaP(O)(ORa)O-、RaP(O)(ORa)S-，其中每中Ra独立地如上所定义，
或X是如上所定义的Re，
或X是任意保护的氨基酸、氮杂氨基酸或肽残基；或
当W是N(R)时，X、N和N上的取代基R可一起形成如上文定义的饱和或不饱和环、双环或稠环系，或N、A’和N上的取代基R可一起形成如上文定义的饱和或不饱和环、双环或稠环系；
或其中不必相邻的任何两个R取代基一起为任意取代的(C2-C18)亚烷基。
3.通式(IE)或(IF)所表示的结构的权利要求1的化合物：
Figure C9311907900081
其中
R如权利要求1所定义；
R21是氢；任意取代的(C1-C12)烷基；任意取代的(C6-C12)芳基；或任选取代的(C7-C16)芳烷基；
R22是氢；(C1-C8)烷基或(C7-C16)芳烷基；或其中R21和R22一起为-(CH2)n-，其中n是2-8；
且中NR23和NR24一起为如权利要求1所定义的环二氮杂烷烃；
X和Y如权利要求1所定义；和
L为H或在合成和/或防止所述化合物的过早代谢的过程中保护羟基的保护基。
4.按照权利要求3的化合物，其中Y与X不同。
5.通式(IE)所表示的结构的权利要求2的化合物，其中
R如权利要求2所定义；
R21是氢；任意取代的(C1-C12)烷基；任意取代的(C6-C12)芳基；或任选取代的(C7-C16)芳烷基；
R22是氢；(C1-C8)烷基或(C7-C16)芳烷基；或其中R21和R22一起为-(CH2)n-，其中n是2-8；
R23是氢；任意取代的(C1-C12)烷基；(C6-C12)芳基；(C7-C16)芳烷基；或其中R22和R23一起为-(CHR25)m-，其中m是3-6而R25具有R的意义；
R24是氢；任意取代的(C1-C12)烷基；任意取代的(C7-C16)芳烷基；或任意取代的(C6-C12)芳基；
或其中NR23和NR24一起为如前面所定义的环二氮杂烷烃；
X和Y如权利要求2所定义；和
L为在合成和/或防止所述化合物的过早代谢的过程中保护羟基的保护基。
6.按照权利要求5所述的化合物，其中Y与X不同。
7.一种化合物，它选自下列化合物：
(i)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(ii)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(ii顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-缬氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(iv)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(v)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(vi)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)-甲氧基羰基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(vii)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-谷胺酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(viii)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-苏氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷，
(ix)2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂-二环[2.2.1]庚-5-烯，
(x)2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，
(xi)2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)-甲氧基羰基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，
(xii)2-[N-(1S)(2-甲基-1-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基]-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-缬氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，
(xiii)2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基]氨基基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘，
(xiv)1-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氢哒嗪，
(xv)1-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]六氢哒嗪；和
(xvi)顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-3-氰基-L-丙氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷。
8.化合物3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-2-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯或其可药用盐。
9.化合物顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷或其可药用盐。
10.化合物顺式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羟基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮杂-二环[4.4.0]癸烷或其可药用盐。
11.一种药物组合物，该组合物包含按照权利要求1-10中任何一项的化合物以及一种或多种可药用载体。
12.按照权利要求1-10中任何一项的化合物用于制备用于抑制需要这种蛋白酶抑制作用的哺乳动物中的HIV蛋白酶的药物方面的用途。
13.按照权利要求1-10中任何一项的化合物用于制备用于治疗或预防在需要这种治疗或预防的哺乳动物中的获得性免疫缺损综合症的药物方面的用途。
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Correction item: Claims

Correct: Claim 8:Compound 3-isopropyl-3 - [(2S, 3S) -2-carboxy-3- (N-quinacridyl-L-asparaginyl) amino-4-phenylbutyl] Butyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

False: Claim 8:Compounds 3-, isopropyl -3 - [(2S, 3S) -2-, carboxyl, -2- (N-, quinazoline, acyl, -L-, asparagine), amino group -4-, butyl], tert butyl formate or their pharmaceutically acceptable salts.

Number: 37

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Free format text: CORRECT: RIGHT-CLAIMING DOCUMENT; FROM: CLAIM OF RIGHT 8: COMPOUNDS 3 - ISOPROPYL -3 -- [(2S, 3S)-2-HYDROXIDE -2-(N-QUINA PYRIDINE ACYL-L-ASPARAGINYL) AMINO-4 -PHENYL BUTYL ] CARBAZIC TERT-BUTYL DIAZOACETATE PHARMACEUTICALLY USABLE SALT TO: CLAIM OF RIGHT 8: COMPOUNDS 3 - ISOPROPYL -3 -- [(2S, 3S)-2-HYDROXIDE -3-(N-QUINA PYRIDINE ACYL-L-ASPARAGINYL) AMINO-4 -PHENYL BUTYL ] CARBAZIC TERT-BUTYL DIAZOACETATE PHARMACEUTICALLY USABLE SALT

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Granted publication date: 20020911