KR20000065885A - 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20000065885A
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Abstract

본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용한 다음 일반구조식 (I)의 피리미딘다이온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조방법을 제공한다.
(I)
상기 식에서, R은 사이클로프로필기; 사이클로부틸기; 사이클로헥실기; 하이드록시기, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 아미노기 또는 C1∼C4의 알킬기가 치환된 아미노기가 단일, 이중 또는 삼중으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자가 치환되거나 치환되지 않은 피리딘일기; 옥시란기; 2 또는 3-테트라하이드로퓨란기; 2, 3, 4 또는 5-의 2,3-다이하이드로퓨란기; 2 또는 3-의 2,5-다이하이드로퓨란기; 2, 3 또는 4-테트라하이드로피란기; 2, 3, 4, 5 또는 6-의 3,4-다이하이드로-2H-피란기; 2 또는 4-다이옥솔레인기; 2, 4 또는 5-의 1,3-다이옥산기; 2 또는 3-티올레인기; 2 또는 3-다이티올레인기; C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 할로겐화 알킬기 또는 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기를 나타내며,
R1은 할로겐 원자, C1∼C4의 알킬기, C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 나타내며,
R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기, C1∼C4의 에스테르기, C1∼C4의 티오알콕시기를 나타내고,
X는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, Y는 산소원자, 황원자 또는 카르보닐기를 나타낸다.

Description

항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법{Antiviral pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof}
본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용한 피리미딘다이온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
현재, 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 FDA의 승인을 받아 사용되고 있는 화학요법제는 13종이 있다. 이러한 화학요법제들은 바이러스 복제를 방해하는 작용기전을 갖는 것으로 알려져 있고, 약물 독성 및 약물에 대한 내성의 발현이 지적되고 있다. 따라서 상기 문제점을 해결하기 위한 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다.
후천성 면역결핍증을 치료하기 위한 항바이러스제 중 피리미딘다이온 유도체 연구가 매우 활발히 진행되고 있으며, 따라서 본 발명자는 N-1 위치에 호모 사이클릭을 도입한 새로운 유도체들과 알킬 또는 아릴 카르보닐메틸기를 도입한 유도체들을 합성하여 약리실험을 진행시킨 결과 HIV(Human immunodeficiency virus)에 강한 생리활성도를 가졌고, 독성이 적다는 사실을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 HIV에 대한 강한 생리활성을 갖는 피리미딘다이온 유도체로 하기일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 데 있다.
(I)
상기 일반구조식(I)에서 R은 사이클로프로필기; 사이클로부틸기; 사이클로헥실기; 하이드록시기, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 아미노기 또는 C1∼C4의 알킬기가 치환된 아미노기가 단일, 이중 또는 삼중으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자가 치환되거나 치환되지 않은 피리딘일기; 옥시란기; 2 또는 3-테트라하이드로퓨란기; 2, 3, 4 또는 5-의 2,3-다이하이드로퓨란기; 2 또는 3-의 2,5-다이하이드로퓨란기; 2, 3 또는 4-테트라하이드로피란기; 2, 3, 4, 5 또는 6-의 3,4-다이하이드로-2H-피란기; 2 또는 4-다이옥솔레인기; 2, 4 또는 5-의 1,3-다이옥산기; 2 또는 3-티올레인기; 2 또는 3-다이티올레인기; C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 할로겐화 알킬기 또는 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기를 나타낸다.
R1은 할로겐 원자, C1∼C4의 알킬기, C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 나타낸다.
R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기, C1∼C4의 에스테르기, C1∼C4의 티오알콕시기를 나타낸다.
X는 산소원자 또는 황원자를 나타내며,
Y는 산소원자, 황원자 또는 카르보닐기를 나타낸다.
C1∼C4의 알킬기란 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 또는 t-부틸기를 의미한다.
C1∼C4의 알콕시란 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 또는 t-부톡시기를 의미한다.
C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬기란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로프로필, 메틸사이클로부틸 또는 메틸사이클로펜틸을 의미한다.
C1∼C4의 에스테르기란 C1∼C4의 알킬기에 의해서 에스테르화된 기를 의미한다.
C1∼C4의 티오알콕시기란 티오메톡시, 티오에톡시, 티오 n-프로폭시, 티오아이소프로폭시, 티오부톡시, 티오아이소부톡시 또는 티오 t-부톡시기를 의미한다.
본 발명의 다른 목적은 일반 구조식(I)의 화합물 및 그 부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반 구조식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스 활성을 갖는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 일반구조식 (I)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
반응식 1)
상기 반응식(1)에서 R, R1, R2, R3및 Y는 전술한 바와 같고, X는 산소원자이고, Lie는 할로겐 원자, 알킬 또는 아릴설포닐옥시기 같은 이탈기이다.
상기 반응은 무수 탄산수소나트륨, 무수 탄산나트륨, 수소화나트륨 또는 무수 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하고, 유기용매로는 다이메틸포름아마이드와 같은 극성용매를 사용하고, 촉매로는 요오드화칼륨 또는 요오드화리튬을 사용함이 바람직하다.
이 반응은 10∼100℃에서 1∼48시간 동안 반응시킨다.
상기 반응식(1)에서 X가 황원자인 경우 하기 반응식(2)와 같이 일반구조식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2)
상기 반응식(2)에서 R, R1, R2, R3및 Y는 전술한 바와 같고, X는 황원자이다. 상기 반응은 Lawesson's reagent를 피리딘 용매하 20∼120℃에서 4∼72시간 동안 반응시킴이 바람직하다.
일반구조식(II)에서 사용된 6-치환된 피리미딘다이온 유도체는 WO93/ 02044, WO95/18109 등에 기술된 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일반구조식(I)의 화합물과 염기와 반응하여 부가염을 형성할 수 있다. 염기는 약제학적으로 허용될 수 있는 알카리 및 알카리토금속염으로 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 부형제등과 혼합하여 약학적으로 통상으로 사용되는 약학적 제제의 제조방법에 따라서 약학적 제제를 제조하여 여러 종류의 바이러스 예방과 치료에 사용될 수 있다.
이하 다음 표들에서 정의되는 바와 같이 본원발명에 따른 화합물들을 제조하는 실시예를 기술한다.
실시예번호 R R1 R2 R3 X Y
1 Et Me Me O S
2 iPr Me Me O S
3 Et Me Me O O
4 iPr Me Me O O
5 Et Me Me O C=O
6 iPr Me Me O C=O
7 Et Me Me O S
8 iPr Me Me O S
9 Et Me Me O O
10 iPr Me Me O O
11 Et Me Me O C=O
12 iPr Me Me O C=O
13 Et Me Me O S
14 iPr Me Me O S
15 Et Me Me O O
16 iPr Me Me O O
17 Et Me Me O C=O
18 iPr Me Me O C=O
실시예번호 R R1 R2 R3 X Y
19 Et Me Me O S
20 iPr Me Me O S
21 Et Me Me O O
22 iPr Me Me O O
23 Et Me Me O C=O
24 iPr Me Me O C=O
25 Et Me Me O S
26 iPr Me Me O S
27 Et Me Me O O
28 iPr Me Me O O
29 Et Me Me O C=O
30 iPr Me Me O C=O
실시예번호 R R1 R2 R3 X Y
31 Et Me Me O S
32 iPr Me Me O S
33 Et Me Me O O
34 iPr Me Me O O
35 Et Me Me O C=O
36 iPr Me Me O C=O
37 Et Me Me O S
38 iPr Me Me O S
39 Et Me Me O O
40 iPr Me Me O O
41 Et Me Me O C=O
42 iPr Me Me O C=O
실시예번호 R R1 R2 R3 X Y
43 Et Me Me O C=O
44 iPr Me Me O C=O
45 Et Me Me O O
46 iPr Me Me O O
47 Et Me Me O C=O
48 iPr Me Me O C=O
49 Et Me Me O S
50 iPr Me Me O S
51 Et Me Me O C=O
52 iPr Me Me O C=O
53 Et Me Me O C=O
실시예번호 R R1 R2 R3 X Y
54 Et Me Me O O
55 iPr Me Me O O
56 Et Me Me O C=O
57 iPr Me Me O C=O
58 Et Me Me O O
59 iPr Me Me O O
60 Et Me Me O C=O
61 iPr Me Me O C=O
62 Et Me Me O O
63 iPr Me Me O O
64 Et Me Me O C=O
65 iPr Me Me O C=O
실시예 1) 1-(사이클로프로판)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온(276밀리그램, 1.0밀리몰)과 브로모메틸사이클로프로판(160밀리그램, 1.0밀리몰, 85%)을 다이메틸포름아마이드(5밀리리터)에 녹인 후, 탄산수소나트륨(126밀리그램, 1.50밀리몰)과 리튬아이오다이드(13.0밀리그램, 0.10밀리몰)를 가하고 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다이메틸포름아마이드를 감압증류하여 제거하고 관크로마토그래피로 분리정제하여 흰색의 고체로 상기화합물(152밀리그램)을 얻었다.
수율 : 46.0%
융점 : 161∼163℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.42(2H,m), 0.47(2H,m), 1.04(3H,t), 1.20(1H,m), 2.28(6H,s), 2.70(1H,q), 3.90(2H,d), 6.75(2H,s), 6.87(1H,s), 9.11(1H,s)
실시예 2) 1-(사이클로프로판)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 브로모메틸사이클로프로판을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(170밀리그램)을 얻었다.
수율 : 49.4%
융점 : 139∼141℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.42(2H,m), 0.46(2H,m), 1.22(3H,s), 1.23(3H,s), 1.36(1H,m), 2.28(6H,s), 3.51(1H,m), 3.95(2H,d), 6.77(2H,s), 6.86(1H,s), 9.39(1H,s)
실시예 3) 1-(사이클로프로판)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 브로모메틸사이클로프로판을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(146밀리그램)을 얻었다.
수율 : 46.4%
융점 : 190∼192℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.35(2H,m), 0.49(2H,m), 0.95(3H,t), 1.18(1H,m), 2.21(2H,q), 2.31(6H,s), 3.62(2H,d), 6.55(2H,s), 6.77(1H,s), 8.84(1H,s)
실시예 4) 1-(사이클로프로판)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시) -2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 브로모메틸사이클로프로판을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(132밀리그램)을 얻었다.
수율 : 40.2%
융점 : 146∼148℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.33(2H,m), 0.46(2H,m), 1.14(3H,s), 1.15(3H,s), 1.34(1H,m), 2.18(6H,s), 2.76(1H,m), 3.57(2H,d), 6.54(2H,s), 6.77(1H,s), 9.07(1H,s)
실시예 5) 1-(사이클로프로판)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 브로모메틸사이클로프로판을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(165밀리그램)을 얻었다.
수율 : 50.6%
융점 : 234∼236℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.25(2H,m), 0.42(2H,m), 0.97(3H,t), 1.00(1H,m), 2.02(1H,m), 2.27(1H,m), 2.40(6H,s), 3.30(1H,m), 3.65(1H,m), 7.34(1H,s), 7.54(2H,s), 8.89(1H,s)
실시예 6) 1-(사이클로프로판)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일) -2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 브로모메틸사이클로프로판을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(158밀리그램)을 얻었다.
수율 : 46.4%
융점 : 193∼195℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.23(2H,m), 0.39(2H,m), 0.99(1H,m), 1.13(3H,d), 1.24(3H,d), 2.33(1H,m), 2.41(6H,s), 3.30(1H,m), 3.59(1H,m), 7.34(1H,s), 7.56(2H,s), 9.05(1H,s)
실시예 7) 1-(사이클로부탄)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로부탄)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(150밀리그램)을 얻었다.
수율 : 43.5%
융점 : 140∼142℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.02(3H,t), 1.80(4H,m), 1.96(2H,m), 2.28(6H,s), 2.61(1H,m), 2.67(2H,q), 4.03(2H,d), 6.73(2H,s), 6.88(1H,s), 9.04(1H,s)
실시예 8) 1-(사이클로부탄)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로부탄)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(147밀리그램)을 얻었다.
수율 : 41.0%
융점 : 136∼138℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.20(3H,s), 1.21(3H,s), 1.82(4H,m), 1.97(2H,m), 2.28(6H,s), 2.69(1H,m), 3.50(1H,m), 4.10(2H,d), 6.73(2H,s), 6.87(1H,s), 9.12(1H,s)
실시예 9) 1-(사이클로부탄)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로부탄)메틸 파라-톨루엔설포네이트 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(192밀리그램)을 얻었다.
수율 : 58.5%
융점 : 193∼195℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.93(3H,t), 1.73(4H,m), 1.99(2H,m), 2.19(2H,q), 2.32(6H,s), 2.67(1H,m), 3.76(2H,d), 6.53(2H,s), 6.79(1H,s), 8.59(1H,s)
실시예 10) 1-(사이클로부탄)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로부탄)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(164밀리그램)을 얻었다.
수율 : 47.9%
융점 : 106∼108℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.13(3H,d), 1.29(3H,d), 1.69(4H,m), 1.99(2H,m), 2.32(6H,s), 2.65(1H,m), 2.78(1H,m), 3.71(2H,d), 6.52(2H,s), 6.68(1H,s), 9.07(1H,s)
실시예 11) 1-(사이클로부탄)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로부탄)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(179밀리그램)을 얻었다.
수율 : 52.6%
융점 : 200∼202℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.96(3H,t), 1.64(4H,m), 1.90(2H,m), 1.99(1H,m), 2.24(1H,m), 2.40(6H,s), 2.54(1H,m), 3.23(1H,m), 3.93(1H,m), 7.34(1H,s), 7.49(2H,s), 8.47(1H,s)
실시예 12) 1-(사이클로부탄)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로부탄)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(182밀리그램)을 얻었다.
수율 : 51.3%
융점 : 171∼173℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.11(3H,d), 1.21(3H,d), 1.65(4H,m), 1.89(2H,m), 2.31(1H,m), 2.41(6H,s), 2.52(1H,m), 3.22(1H,m), 3.84(1H,m), 7.35(1H,s), 7.52(2H,s), 8.26(1H,s)
실시예 13) 1-(사이클로헥산)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로헥산)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(195밀리그램)을 얻었다.
수율 : 52.3%
융점 : 191∼193℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.03(3H,t), 1.04(2H,m), 1.15(3H,m), 1.58(2H,m), 1.71(3H,m), 2.28(6H,s), 2.32(1H,m), 2.69(2H,q), 3.83(2H,d), 6.73(2H,s), 6.86(1H,s), 8.62(1H,s)
실시예 14) 1-(사이클로헥산)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로헥산)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(210밀리그램)을 얻었다.
수율 : 54.3%
융점 : 180∼182℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.03(2H,m), 1.14(3H,m), 1.20(3H,s), 1.22(3H,s), 1.57(2H,m), 1.75(3H,m), 2.28(6H,s), 3.51(1H,m), 3.91(2H,d), 6.74(2H,s), 6.87(1H,s), 9.17(1H,s)
실시예 15) 1-(사이클로헥산)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로헥산)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(185밀리그램)을 얻었다.
수율 : 51.9%
융점 : 194∼196℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.94(3H,t), 0.98(2H,m), 1.18(3H,m), 1.63(2H,m), 1.76(3H,m), 2.22(2H,q), 2.31(6H,s), 3.54(2H,d), 6.52(2H,s), 6.75(1H,s), 8.64(1H,s)
실시예 16) 1-(사이클로헥산)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로헥산)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(201밀리그램)을 얻었다.
수율 : 54.3%
융점 : 171∼173℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.14(3H,s), 1.15(3H,s), 1.18(2H,m), 1.27(3H,m), 1.60(2H,m), 1.72(3H,m), 2.31(6H,s), 2.80(1H,m), 3.47(2H,d), 6.51(2H,s), 6.77(1H,s), 8.89(1H,s)
실시예 17) 1-(사이클로헥산)메틸-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로헥산)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(233밀리그램)을 얻었다.
수율 : 63.2%
융점 : 177∼179℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.87(3H,m), 0.97(3H,t), 1.09(3H,m), 1.48(2H,m), 1.57(3H,m), 2.03(1H,m), 2.26(1H,m), 2.40(6H,s), 3.06(1H,m), 3.74(1H,m), 7.34(1H,s), 7.44(2H,s), 8.75(1H,s)
실시예 18) 1-(사이클로헥산)메틸-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 (사이클로헥산)메틸 파라-톨루엔설포네이트를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(212밀리그램)을 얻었다.
수율 : 55.4%
융점 : 160∼162℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.85(2H,m), 1.07(2H,m), 1.11(3H,d), 1.22(3H,d), 1.43(4H,m), 1.75(2H,m), 2.33(1H,m), 2.41(6H,s), 3.07(1H,m), 3.68(1H,m), 7.35(1H,s), 7.52(2H,s), 8.47(1H,s)
실시예 19) 1-벤질-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(275밀리그램)을 얻었다.
수율 : 75.0%
융점 : 202∼204℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.01(3H,t), 2.25(6H,s), 2.68(2H,q), 5.21(2H,s), 6.69(2H,s), 6.85(1H,s), 7.25(5H,m), 8.66(1H,s)
실시예 20) 1-벤질-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(300밀리그램)을 얻었다.
수율 : 79.0%
융점 : 196∼198℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.19(3H,s), 1.21(3H,s), 2.25(6H,s), 3.49(1H,m), 5.27(2H,s), 6.67(2H,s), 6.84(1H,s), 7.24(5H,m), 8.51(1H,s)
실시예 21) 1-벤질-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(285밀리그램)을 얻었다.
수율 : 72.5%
융점 : 192∼194℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.91(3H,t), 2.19(2H,q), 2.27(6H,s), 4.92(2H,s), 6.46(2H,s), 6.71(1H,s), 7.27(5H,s), 8.99(1H,s)
실시예 22) 1-벤질-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(264밀리그램)을 얻었다.
수율 : 72.5%
융점 : 200∼202℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.10(3H,s), 1.12(3H,s), 2.28(6H,s), 2.77(1H,m), 4.87(2H,s), 6.47(2H,s), 6.75(1H,s), 7.26(5H,m), 8.76(1H,s)
실시예 23) 1-벤질-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(289밀리그램)을 얻었다.
수율 : 79.8%
융점 : 202∼204℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.93(3H,t), 2.00(1H,m), 2.22(1H,m), 2.27(6H,s), 4.63(1H,d), 5.05(1H,d), 7.05(2H,m), 7.11(3H,m), 7.19(1H,s), 7.26(2H,s), 8.80(1H,s)
실시예 24) 1-벤질-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(293밀리그램)을 얻었다.
수율 : 78.0%
융점 : 188∼190℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.08(3H,d), 1.21(3H,d), 2.27(6H,s), 2.31(1H,m), 4.58(1H,d), 5.05(1H,d), 7.04(2H,m), 7.10(3H,m), 7.18(1H,s), 7.26(2H,s), 8.93(1H,s)
실시예 25) 1-(3,5-다이메틸벤질)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이메틸벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(265밀리그램)을 얻었다.
수율 : 67.2%
융점 : 180∼182℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.02(3H,t), 2.24(6H,s), 2.70(2H,q), 5.16(2H,s), 6.67(2H,s), 6.76(2H,s), 6.83(2H,s), 9.16(1H,s)
실시예 26) 1-(3,5-다이메틸벤질)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이메틸벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(230밀리그램)을 얻었다.
수율 : 56.3%
융점 : 164∼166℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.14(3H,s), 1.15(3H,s), 2.21(12H,s), 2.80(1H,m), 5.22(2H,s), 6.59(2H,s), 6.72(2H,s), 6.80(2H,s), 9.21(1H,s)
실시예 27) 1-(3,5-다이메틸벤질)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이메틸벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(217밀리그램)을 얻었다.
수율 : 57.3%
융점 : 130∼132℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.02(3H,t), 2.12(2H,q), 2.28(6H,s), 5.09(2H,s), 6.49(2H,s), 6.60(2H,s), 6.75(2H,s), 9.05(1H,s)
실시예 28) 1-(3,5-다이메틸벤질)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이메틸벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(260밀리그램)을 얻었다.
수율 : 66.2%
융점 : 175∼177℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.13(3H,s), 1.15(3H,s), 2.25(12H,s), 2.65(1H,m), 5.25(2H,s), 6.50(2H,s), 6.62(2H,s), 6.79(2H,s), 9.01(1H,s)
실시예 29) 1-(3,5-다이메틸벤질)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이메틸벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(288밀리그램)을 얻었다.
수율 : 73.8%
융점 : 188∼190℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.92(3H,t), 2.00(1H,m), 2.09(6H,s), 2.21(1H,m), 2.25(6H,s), 4.37(1H,d), 5.23(1H,d), 6.58(2H,s), 6.67(1H,s), 7.15(2H,s), 7.26(1H,s), 8.71(1H,s)
실시예 30) 1-(3,5-다이메틸벤질)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이메틸벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(322밀리그램)을 얻었다.
수율 : 79.5%
융점 : 228∼230℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.08(3H,d), 1.20(3H,d), 2.08(6H,s), 2.25(6H,s), 2.29(1H,m), 4.32(1H,d), 5.25(1H,d), 6.58(2H,s), 6.65(1H,s), 7.14(2H,s), 7.21(1H,s), 9.13(1H,s)
실시예 31) 1-(3,5-다이플로로벤질)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이플로로벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(196밀리그램)을 얻었다.
수율 : 48.7%
융점 : 219∼221℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 32) 1-(3,5-다이플로로벤질)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이플로로벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(205밀리그램)을 얻었다.
수율 : 49.2%
융점 : 203∼205℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 33) 1-(3,5-다이플로로벤질)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이플로로벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(195밀리그램)을 얻었다.
수율 : 50.5%
융점 : 178∼180℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 34) 1-(3,5-다이플로로벤질)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시) -2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이플로로벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(180밀리그램)을 얻었다.
수율 : 45.0%
융점 : 186∼189℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 35) 1-(3,5-다이플로로벤질)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이플로로벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(236밀리그램)을 얻었다.
수율 : 59.2%
융점 : 165∼167℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.96(3H,t), 2.03(1H,m), 2.25(1H,m), 2.32(6H,s), 4.58(1H,d), 4.97(1H,d), 6.56(3H,m), 7.25(1H,s), 7.26(2H,s), 8.92(1H,s)
실시예 36) 1-(3,5-다이플로로벤질)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일) -2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 3,5-다이플로로벤질브로마이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(220밀리그램)을 얻었다.
수율 : 53.3%
융점 : 207∼209℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 37) 1-(벤조옥사졸-2-메틸)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸벤조옥사졸을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(176밀리그램)을 얻었다.
수율 : 43.2%
융점 : 104∼106℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 38) 1-(벤조옥사졸-2-메틸)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸벤조옥사졸을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(189밀리그램)을 얻었다.
수율 : 44.8%
융점 : 107∼109℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 39) 1-(벤조옥사졸-2-메틸)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸벤조옥사졸을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(215밀리그램)을 얻었다.
수율 : 54.9%
융점 : 121∼123℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 40) 1-(벤조옥사졸-2-메틸)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸벤조옥사졸을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(207밀리그램)을 얻었다.
수율 : 51.1%
융점 : 200∼202℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.14(3H,s), 1.15(3H,s), 2.15(6H,s), 2.78(1H,m), 5.22(2H,s), 6.49(2H,s), 6.54(1H,s), 7.29(2H,m), 7.43(1H,m), 7.63(1H,m), 9.25(1H,s)
실시예 41) 1-(벤조옥사졸-2-메틸)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸벤조옥사졸을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(241밀리그램)을 얻었다.
수율 : 59.7%
융점 : 218∼220℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.98(3H,t), 2.01(1H,m), 2.21(1H,m), 2.48(6H,s), 4.80(1H,d), 5.42(1H,d), 6.90(1H,m), 7.15(2H,m), 7.52(2H,m), 7.60(2H,s), 9.21(1H,s)
실시예 42) 1-(벤조옥사졸-2-메틸)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)- 2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸벤조옥사졸을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(236밀리그램)을 얻었다.
수율 : 56.5%
융점 : 138∼140℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.15(3H,d), 1.17(3H,d), 2.20(6H,s), 2.52(1H,m), 4.88(1H,d), 5.40(1H,d), 6.98(1H,m), 7.20(2H,m), 7.43(2H,m), 7.52(2H,s), 9.01(1H,s)
실시예 43) 1-(3-피콜릴)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 3-피콜릴클로라이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(120밀리그램)을 얻었다.
수율 : 33.0%
융점 : 170∼172℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.95(3H,t), 2.01(1H,m), 2.24(1H,m), 2.31(6H,s), 4.73(1H,d), 4.90(1H,d), 7.13(1H,m), 7.26(2H,s), 7.34(1H,s), 7.51(1H,d), 8.29(1H,s), 8.41(1H,d), 9.09(1H,s)
실시예 44) 1-(3-피콜릴)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 3-피콜릴클로라이드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(152밀리그램)을 얻었다.
수율 : 40.3%
융점 : 178∼180℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.10(3H,d), 1.21(3H,d), 2.31(6H,s), 2.32(1H,m), 4.69(1H,d), 4.90(1H,d), 7.11(1H,m), 7.25(2H,s), 7.35(1H,s), 7.51(1H,d), 8.27(1H,d), 8.40(1H,d), 9.72(1H,s)
실시예 45) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
45-1) 1-알릴-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온(258밀리그램, 1.0밀리몰)과 알릴브로마이드(121밀리그램, 1.0밀리몰)를 다이메틸포름아마이드(5밀리리터)에 녹인 후, 탄산수소나트륨(126밀리그램, 1.50밀리몰)과 리튬아이오다이드(13.0밀리그램, 0.10밀리몰)를 가하고 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다이메틸포름아마이드를 감압증류하여 제거하고 관크로마토그래피로 분리정제하여 흰색의 고체로 상기화합물(157밀리그램)을 얻었다.
수율 : 52.3%
융점 : 214∼216℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.98(3H,t), 2.21(2H,q), 2.40(6H,s), 4.25(2H,d), 5.02(1H,m), 5.20(1H,s), 5.45(1H,m), 6.44(2H,s), 6.70(1H,s), 8.45(1H,s)
45-2) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
1-알릴-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온(157밀리그램, 0.52밀리몰)을 다이클로로메탄(10밀리리터)에 녹인 후, 클로로퍼벤조산(385밀리그램, 1.56밀리몰)을 가하고 24시간 동안 환류교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 씻어주고, 감압증류하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 흰색의 고체로 상기화합물(57밀리그램)을 얻었다.
수율 : 35.0%
융점 : 153∼155℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.95(3H,t), 2.22(2H,q), 2.31(6H,s), 2.58(1H,m), 2.77(1H,t), 3.17(1H,m), 3.86(1H,m), 4.11(1H,m), 6.57(2H,s), 6.79(1H,s), 8.95(1H,s)
실시예 46) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)- 2,4-피리미딘다이온
46-1) 1-알릴-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 알릴브로마이드를 실시예 45-1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(225밀리그램)을 얻었다.
수율 : 71.5%
융점 : 136∼138℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.10(3H,s), 1.24(3H,s), 2.42(6H,s), 2.79(1H,m), 4.19(2H,d), 5.09(1H,m), 5.21(1H,s), 5.39(1H,m), 6.50(2H,s), 6.78(1H,s), 8.29(1H,s)
46-2) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
1-알릴-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온을 실시예 45-2와 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(80밀리그램)을 얻었다.
수율 : 37.2%
융점 : 172∼174℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.15(3H,s), 1.19(3H,s), 2.31(6H,s), 2.58(1H,m), 2.77(2H,m), 3.16(1H,m), 3.82(1H,m), 3.96(1H,m), 6.55(2H,s), 6.84(1H,s), 9.06(1H,s)
실시예 47) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
47-1) 1-알릴-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 알릴브로마이드를 실시예 45-1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(190밀리그램)을 얻었다.
수율 : 60.8%
융점 : 177∼179℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.97(3H,t), 2.05(1H,m), 2.21(1H,m), 2.43(6H,s), 4.15(2H,m), 5.00(1H,m), 5.19(1H,s), 5.40(1H,m), 7.42(1H,s), 7.65(2H,s), 8.75(1H,s)
47-2) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
1-알릴-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온을 실시예 45-2와 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(73밀리그램)을 얻었다.
수율 : 40.3%
융점 : 188∼190℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.98(3H,t), 2.05(1H,m), 2.28(1H,m), 2.41(6H,s), 2.51(1H,m), 2.71(1H,m), 3.09(1H,m), 3.56(1H,m), 3.87(1H,m), 7.36(1H,s), 7.54(2H,s), 9.12(1H,s)
실시예 48) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)- 2,4-피리미딘다이온
48-1) 1-알릴-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 알릴브로마이드를 실시예 45-1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(211밀리그램)을 얻었다.
수율 : 64.3%
융점 : 175∼177℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.12(3H,d), 1.25(3H,d), 2.40(6H,s), 2.70(1H,m), 4.12(2H,m), 5.04(1H,m), 5.10(1H,s), 5.50(1H,m), 7.48(1H,s), 7.79(2H,s), 8.65(1H,s)
48-2) 1-(2,3-에폭시프로필)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
1-알릴-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온을 실시예 45-2와 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(86밀리그램)을 얻었다.
수율 : 39.0%
융점 : 163∼165℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.14(3H,d), 1.23(3H,d), 2.36(1H,m), 2.41(6H,s), 2.46(1H,m), 2.70(1H,m), 3.08(1H,m), 3.55(1H,m), 3.84(1H,m), 7.37(1H,s), 7.56(2H,s), 9.26(1H,s)
실시예 49) 1-(1,3-다이옥소레인-2-메틸)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오- 2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸-1,3-다이옥소레인을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(148밀리그램)을 얻었다.
수율 : 41.0%
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 50) 1-(1,3-다이옥소레인-2-메틸)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페닐)티오-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸-1,3-다이옥소레인을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(176밀리그램)을 얻었다.
수율 : 47.0%
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 51) 1-(1,3-다이옥소레인-2-메틸)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)- 2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸-1,3-다이옥소레인을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(155밀리그램)을 얻었다.
수율 : 43.2%
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 52) 1-(1,3-다이옥소레인-2-메틸)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸-1,3-다이옥소레인을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(173밀리그램)을 얻었다.
수율 : 46.5%
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 53) 1-(1,3-다이옥산-4-메틸)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로메틸-1,3-다이옥소레인을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(136밀리그램)을 얻었다.
수율 : 36.5%
융점 : 162∼164℃
1H NMR(CDCl3) : δ
실시예 54) 1-(아세톤일)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 클로로아세톤을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(172밀리그램)을 얻었다.
수율 : 54%
융점 : 162∼165℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.93(3H,t), 2.12(3H,s), 2.18(2H,q), 2.30(6H,s), 4.55(2H,s), 6.55(2H,s) 6.79(1H,s), 8.56(1H,s)
실시예 55) 1-(아세톤일)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 클로로아세톤을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(180밀리그램)을 얻었다.
수율 : 55%
융점 : 203∼205℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.13(3H,s), 1.14(3H,s), 2.10(3H,s), 2.31(6H,s), 2.77(1H,m), 4.50(2H,s), 6.53(2H,s), 6.78(1H,s), 8.91(1H,s)
실시예 56) 1-(아세톤일)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 클로로아세톤을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(145밀리그램)을 얻었다.
수율 : 44%
융점 : 186∼189℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.96(3H,t), 2.00(3H,s), 2.13(2H,br), 2.40(6H,s), 4.34(2H,br), 7.34(1H,s), 7.55(2H,s), 8.52(1H,s)
실시예 57) 1-(아세톤일)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 클로로아세톤을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(155밀리그램)을 얻었다.
수율 : 45%
융점 : 181∼183℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.31(3H,d), 1.21(3H,d), 1.98(3H,s), 2.31(1H,m), 2.40(6H,s), 4.24(2H,dd), 7.34(1H,s), 7.57(2H,s), 8.41(1H,s)
실시예 58) 1-(2-부탄온-1-일)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 1-브로모-2-부탄온을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(185밀리그램)을 얻었다.
수율 : 56%
융점 : 116∼118℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(3H,t), 1.04(3H,t), 2.19(2H,q), 2.30(6H,s), 2.35(2H,q), 4.53(2H,s), 6.54(2H,s), 6.78(1H,s), 8.43(1H,s)
실시예 59) 1-(2-부탄온-1-일)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 1-브로모-2-부탄온을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(179밀리그램)을 얻었다.
수율 : 49%
융점 : 135∼138℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.03(3H,t), 1.13(6H,d), 2.30(6H,s), 2.33(2H,q), 2.78(2H,q), 4.49(2H,s), 6.52(2H,s), 6.77(1H,s), 8.50(1H,s)
실시예 60) 1-(2-부탄온-1-일)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 1-브로모-2-부탄온을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(182밀리그램)을 얻었다.
수율 : 53%
융점 : 124∼126℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(3H,t), 0.96(3H,t), 2.22(4H,br), 2.39(6H,s), 4.51(2H,br), 7.33(1H,s), 7.54(2H,s), 8.53(1H,s)
실시예 61) 1-(2-부탄온-1-일)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 1-브로모-2-부탄온을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(196밀리그램)을 얻었다.
수율 : 55%
융점 : 174∼176℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.89(3H,t), 1.14(3H,d), 1.21(3H,d), 2.14(1H,m), 2.30(2H,m), 2.40(6H,s), 4.23(2H,dd), 7.33(1H,s), 7.55(2H,s), 8.67(1H,s)
실시예 62) 1-(펜아실)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로아세토페논을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(164밀리그램)을 얻었다.
수율 : 43%
융점 : 267∼269℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.96(3H,t), 2.22(2H,q), 2.26(6H,s), 5.18(2H,s), 6.53(2H,s), 6.74(1H,s), 7.47(2H,t), 7.60(1H,t), 7.85(2H,d), 8.40(1H,s)
실시예 63) 1-(펜아실)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸페녹시)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로아세토페논을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(181밀리그램)을 얻었다.
수율 : 46%
융점 : 238∼241℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.16(3H,s), 1.17(3H,s), 2.25(6H,s), 2.80(1H,m), 5.12(2H,s), 6.49(2H,s), 6.73(1H,s), 7.46(2H,t), 7.60(1H,t), 7.83(2H,d), 8.09(1H,s)
실시예 64) 1-(펜아실)-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로아세토페논을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(210밀리그램)을 얻었다.
수율 : 54%
융점 : 246∼248℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.98(3H,t), 2.22(2H,br), 2.35(6H,s), 4.89(2H,br), 7.25(1H,s), 7.40(2H,t), 7.55(3H,m), 7.72(2H,d), 8.57(1H,s)
실시예 65) 1-(펜아실)-5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온
5-아이소프로필-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온과 2-클로로아세토페논을 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 상기화합물(164밀리그램)을 얻었다.
수율 : 43%
융점 : 245∼247℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.16(3H,d), 1.23(3H,d), 2.32 (1H,m), 2.35(6H,s), 4.82(2H,dd), 7.25(1H,s), 7.39(2H,t), 7.55(3H,m), 7.70(2H,d), 8.37(1H,s)
실험예 : 효과시험 및 독성시험
본 발명의 화합물의 시험관내 항 HIV 억제효과 시험은 문헌에 공지된 방법에 의해 하기와 같이 수행한다 [참조문헌: J. Med. Chem., 34, 357, 1991]. 즉, 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 본 발명의 약제가 어느 정도 저해하는가를 판정한다. 배양액에 MT-4세포를 2.5 x 105세포/㎖의 농도로 분산시킨후, 1000 CCID50(세포의 50%가 감염됨)가 되도록 HIV를 접종시킨다. 즉시 여러 가지 시료약제가 들어있는 편편한 미세 역가판에 세포 분산액을 100㎕씩 옮긴다. 약 4일내지 5일동안 37℃에서 배양한 후 MTT 방법을 이용하여 약효를 판정한다. 세포독성 시험도 병행하여, 실험적으로 감염시킨 감염된 세포의 생존성을 MTT 방법으로 측정함으로서 세포독성을 판정한다.
상기 시험방법에 의해 본 발명의 화합물을 시험한 결과는 다음과 같다.
실시예 CD50(㎍/㎖) ED50(㎍/㎖) S.I.(CD50/ED50)
1 4.75 0.0027 1,740
2 12.43 ＜0.0002 ＞621,500
3 ＞100.00 0.011 ＞9,115
4 12.70 ＜0.0002 ＞635,000
5 39.4 0.0011 35,438
6 8.5 0.0022 3,895
7 11.73 0.028 412
8
9 ＞100.00 0.0756 ＞9,115
10 7.8 0.0147 527
11 89.1 0.0027 32,753
12 8.5 0.0027 3,110
13 11.10 0.27 41
실시예 CD50(㎍/㎖) ED50(㎍/㎖) S.I.(CD50/ED50)
14
15 9.17 0.069 133
16 8.3 0.065 128
17 7.1 0.013 546
18 8.0 0.0133 598
19 12.59 0.015 837
20 11.30 0.0124 909
21 16.58 0.0361 459
22 25.48 0.0149 1,710
23 8.0 0.0016 4,872
24 5.2 0.0009 5,689
25 7.48 0.014 531
26 8.70 0.015 578
27 8.01 0.126 64
28 8.20 0.098 84
29 2.5 0.0137 179
30 7.1 0.0141 502
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41 6.78 0.0029 2,302
42 7.09 0.0031 2,318
실시예 CD50(㎍/㎖) ED50(㎍/㎖) S.I.(CD50/ED50)
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54 3.6 0.0119 304
55 ＞100.00 0.0043 ＞23,240
56 11.8 0.0018 6,628
57 14.0 0.0005 29,796
58 48.0 0.018 2,669
59 41.40 0.0159 2,611
60 9.31 0.0034 2,745
61 20.58 0.0026 8,053
62 58.11 ＞58.11 ＜1
63 ＞100.00 0.7562 ＞132
64 43.31 0.0569 761
65 5.48 0.0174 315
AZT 0.696 0.00152 604
본 발명에 의한 상기 화학식 (I)의 피리미딘다이온 유도체는 강력한 항 HIV 활성을 가지는 반면, 독성이 거의 없어 새로운 항바이러스제로서 크게 기대된다.

Claims (4)

  1. 다음 일반구조식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    (I)
    상기식에서, R은 사이클로프로필기; 사이클로부틸기; 사이클로헥실기; 하이드록시기, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 아미노기 또는 C1∼C4의 알킬기가 치환된 아미노기가 단일, 이중 또는 삼중으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기 또는 할로겐 원자가 치환되거나 치환되지 않은 피리딘일기; 옥시란기; 2 또는 3-테트라하이드로퓨란기; 2, 3, 4 또는 5-의 2,3-다이하이드로퓨란기; 2 또는 3-의 2,5-다이하이드로퓨란기; 2, 3 또는 4-테트라하이드로피란기; 2, 3, 4, 5 또는 6-의 3,4-다이하이드로-2H-피란기; 2 또는 4-다이옥솔레인기; 2, 4 또는 5-의 1,3-다이옥산기; 2 또는 3-티올레인기; 2 또는 3-다이티올레인기; C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 할로겐화 알킬기 또는 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기를 나타낸다.
    R1은 할로겐 원자, C1∼C4의 알킬기, C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 나타낸다.
    R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 알콕시기, C1∼C4의 에스테르기, C1∼C4의 티오알콕시기를 나타낸다.
    X는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, Y는 산소원자, 황원자 또는 카르보닐기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서 상기 일반구조식(I)에서 R1이 에틸기 또는 아이소프로필기이고, R2, R3는 각각 독립적으로 메틸기이며, X는 산소원자, Y는 황원자, 산소원자, 카르보닐기인 일반구조식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 구조식(II)의 화합물을 구조식(III)의 화합물과 반응시켜 일반구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식들에서, R, R1, R2, R3및 Y는 청구항 1에 기재한 바와 같고, X는 산소원자이고, Lie는 이탈기이다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 일반구조식(II)의 화합물과 (III)의 화합물을 염기 및 극성용매 중에서 10∼100℃에서, 1 : 0.8 내지 1 : 3의 몰비로 1∼48시간 동안 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
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